2-Арил-5-(триметилсилил)-1-этоксипент-1-ен-4-ин-3-оны в синтезе азотистых гетероциклов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

Голубев Павел Романович

2-Арил-5-(триметилсилил)-1-этоксипент-1-ен-4-ин-3-оны в синтезе азотистых гетероциклов

Специальность 02.00.03 - органическая химия

1 9 АВГ 2015

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

005561543

Санкт-Петербург - 2015

005561543

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет»

Защита состоится 01 октября 2015 года в 15 часов на заседании совета Д 212.232.28 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199004, Санкт-Петербург, Средний пр., д. 41/43, химический факультет (БХА).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. A.M. Горького, СПбГУ, Университетская наб., д. 7/9.

Автореферат разослан « июля 2015 года.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор

Кузнецов Михаил Анатольевич доктор химических наук, профессор

Вацадзе Сергей Зурабович, доктор химических наук, профессор

Островский Владимир Аронович Институт органической химии РАН (г. Москва)

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

диссертационного совета

Учёный секретарь

/В.Н. Сорокоумов/

1. Общая характеристика работы

Актуальность темы

Линейно и кросс-сопряжённые ениноны - соединения, содержащие двойную и тронную углерод-углеродные связи в цепи сопряжения с карбонильной группой, - являются ценными предшественниками широкого крута карбо- и гетероциклических соединений. Интенсивное изучение енинонов началось лишь в начале 90-х годов XX века, однако уже описано много примеров их успешного применения в направленном органическом синтезе. Вместе с тем, практически неизученными остаются ениноны, содержащие алкокснгруппы при двойной связи. Такие соединения, являясь аналогами алкннилзамещённых дикарбонильных соединений, могут существенно отличаться по своим свойствам от других енинонов, а их взаимодействие с моно-и бинуклеофилами может приводить к труднодоступным другими методами циклическим продуктам. Поэтому изучение этих реакций представляется актуальным и важным.

Цель диссертационной работы состояла в исследовании реакций 2-арил-5-(триметил-силил)-1-этоксипент-1-ен-4-ин-3-онов с различными азотистыми моно- и бинуклеофилами как методов синтеза (поли)азотистых гетероциклов, в выяснении их региоселективности и установлении влияния стерических и электронных факторов на лёгкость и направление их протекания.

Научная новизна исследования

• Показано, что введение этоксигруппы к /í-атому углерода двойной связи изученных сопряжённых енинонов значительно повышает его электрофильные свойства, и присоединение нуклеофилов всегда протекает в первую очередь к этому атому углерода;

• установлено, что в реакциях енинонов с бинуклеофилами участвуют этоксиметиленовая и карбонильная группы, а тройная связь енинона остаётся незатронутой;

• при взаимодействии енинонов с мононуклеофилами в жёстких условиях возможно замыкание цикла и за счёт присоединения к ацетиленовому фрагменту, которое протекает в a-положение к активирующей карбонильной группе (то есть наблюдается «антимихаэлевская» региоселективность).

Практическая ценность работы

На основе превращений 2-арнл-5-(триметилсилил)-1-этокС1шент-1-ен-4-нн-3-онов предложены методы синтеза ряда не описанных ранее гетероциклических соединений:

• 1,4-дизамещённых 5-этинилпиразолов и 2,5-диарил-4-этиннлпиримидинов;

• бициклических 2,6-диарил-7-этиш1лпиразоло[1,5-а]пиримидинов;

• 1,4-дизамещённых 2-(триметилсилилметилен)пиррол-3-онов. Впервые показано, что соединения со структурным фрагментом 2-метиленпиррол-З-она обладают флуоресцентными свойствами.

Положения, выносимые на защиту

Разработка метода синтеза 2-ар11л-5-(триметилсилил)-1-этоксипет--1-ен-4-ин-3-онов.

Синтез на их основе 1,4-дизамещённых этинилпиразолов, 4-этинилпиримидинов и бициклических 7-этинилпиразоло[1,5-а]пиримидииов, а также 2-(триметилсилилметилен)-пиррол-3-онов.

Достоверность и надежность результатов

Достоверность и надежность экспериментальных данных и выводов работы обеспечены тщательностью проведения эксперимента, а также применением современных методов установления структуры полученных соединений, включая двумерные методы спектроскопии ЯМР и данные РСА. Сделанные в работе выводы логично следуют из полученных автором экспериментальных данных.

Личный вклад автора состоит в участии в формулировке цели и задач данной работы, в выработке методологии исследования, в непосредственном получении экспериментальных данных, вошедших в текст диссертации, и в интерпретации полученных результатов, а также в написании статей и подготовке докладов по этим материалам.

Апробация работы

Основные результаты исследований были представлены в докладах на международных конференциях «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск,

2011); «International congress on organic chemistry (dedicated to the 150th anniversary of the Butlerov's theory of chemical structure of organic compounds)» (Казань, 2011); «Chemistry of Nitrogen Containing heterocycles» (Украина, Харьков, 2012); «Molecular Complexity in Modern Chemistry» (Москва, 2014); «Anatolian Conference on Synthetic Organic Chemistry ACSOC-2015» (Турция, Анталия, 2015); «Innovative Applications of Chemistry in Pharmacology and Technology» (Одиша, Индия, 2015); в докладе на международном конгрессе молодых учёных «YoungChem 2013» (Польша, Познань, 2013), а также на всероссийской конференции молодых ученых, студентов и аспирантов с международным участием «Менделеев-2012» (Санкт-Петербург,

2012) и всероссийской молодежной конференции-школе «Достижения и проблемы современной химии» (Санкт-Петербург, 2014). По материалам работы опубликованы две статьи в European Journal of Organic Chemistry и одна - в The Journal of Organic Chemistry.

Диссертация выполнена при финансовой поддержке Санкт-Петербургского Государственного Университета (гранты № 12.38.16.2011, 12.38.195.2014) и Российского Научного Фонда (грант № 14-13-00126).

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы, благодарностей и приложения. Работа изложена на 148 страницах, список литературы содержит 186 наименований.

2. Основное содержание работы 2.1. Синтез исходных соединении

В соответствии с поставленной целью, в качестве объектов исследования нами были выбраны 2-арил-5-(триметилсилил)-1-этоксипент-1-ен-4-ин-3-оны 4. Такие соединения не были описаны в литературе ранее, и мы предполагали получить их в две стадии по следующей схеме.

Схема 1

,0

А1С13 _ Р нс(оа)з

тмэ

тмэ 1

О Аг С1

ТМБ =

СН2С12

тмэ-

-Аг

АСгО

//

0Е1

Аг

Ацилирование бис(триметилсилил)ацетилена (1) хлорангидридами карбоновых кислот протекает с хорошими выходами (схема 2). Соединения За-е были описаны ранее, и характеристики полученных нами препаратов хорошо согласуются с литературными данными.

Схема 2

С1

тмэ-

-тмэ

2а-е

И = Ы02 (а) С1 (Ь) Н(с) СН3 (с1) ОСН3 (е)

А1С1,

СН2С12, 5 °С

тмэ-

— 4

За-е

90% (а) 85% (Ь) 98% (с) 80% ((1) 75% (е)

Этоксиметиленовую группу в кетоны За-е мы планировали ввести по реакции с триэтилортоформиатом в уксусном ангидриде (схема 3). Несмотря на относительно невысокую активность метиленовой группы в кетонах За-е, таким путём нам удалось получить ениноны 4а-е с умеренными выходами.

Схема 3

ТМЭ-

—и

НС(ОВ)3 АсгО

Т< 120 °С

тмэ-

ЕЮ

Аг

С®

АСгО

ТМБ-

140 °С

V

ОЕ1

Аг

За-е

Аг = 4-02МС6Н4 (а) 4-С1С6Н4 (Ь) Р11 (с) 4-Н3СС6Н4 (Й) 4-Н3СОС6Н4 (е)

5а-е

4а-е

68% (а) 53% (Ь) 47% (с) 41% (с!) 50% (е)

С уверенностью можно утверждать, что реакция протекает через образование диэтоксипроизводного 5, поскольку его наличие было зафиксировано для кетонов Зс-е по спектрам ЯМР 'Н реакционных смесей. Структуре 5 соответствуют два набора сигналов протонов диастереотопных этоксигрупп и два дублета протонов фрагмента (ЕЮ)2СН-СН (<5~4.1 и 5.2 м.д., 3J = 8.7 Гц). При этом в случае акцепторнозамещенного кетона За реакция протекает значительно быстрее, чем с остальными кетонами 3, что, очевидно, связано с большей активностью его метиленовой группы.

Соединения 4 получены нами впервые, их строение и состав подтверждены данными спектроскопии ЯМР 'Н и 13С, а также масс-спектроскопии высокого разрешения. Во всех случаях ениноны 4 получены в виде единственного стереоизомера. Нам не удалось установить их пространственное строение по спектрам 2П МОЕ8У, поскольку отсутствовали кросс-пики орто-протонов бензольного кольца как с протоном при двойной связи, так и с протонами этоксигруппы. Поэтому (^-конфигурация двойной связи и структура соединения 4а были установлены по данным рентгеноструктурного анализа (см. приложение), остальным кетонам 4 та же структура была приписана по аналогии.

2.2. Реакции енинонов 4 с моноарилгидразинами

Получив ениноны 4, мы смогли приступить к изучению их реакций с нуклеофилами, и в качестве первых объектов нами были выбраны моноарилгидразины ба-с. Поскольку соединения 4 содержат три электрофильных центра, их реакции с бинуклеофилами могли протекать неоднозначно. Кроме того, необходимо учитывать, что монозамещённые гидразины являются несимметричными бинуклеофилами, и можно было ожидать образования региоизомерных продуктов. Для оптимизации условий мы провели серию реакций в масштабе 0.1 ммоль с определением соотношения и выходов продуктов по спектрам ЯМР 'Н реакционных смесей. В качестве тестовой пары реагентов были выбраны енинон 4с и 4-мегоксифенилгидразин (6с), имевшийся в наличии в виде гидрохлорида (таблица 1).

Во всех случаях были получены смеси двух региоизомерных пиразолов 7Г и 8Г Варьирование соотношения реагентов, основания и температуры позволило сделать следующие выводы:

• в отсутствие внешнего основания реакция протекала очень медленно, а продукты реакции образовывались в сопоставимых количествах;

• увеличение температуры с 20 до 80 °С не приводило ни к увеличению суммарного выхода, ни к улучшению селективности;

• напротив, использование избытка гидразина и основания приводило к значительному повышению выхода, а применение более сильного основания - к повышению региоселективности процесса.

Таблица 1. Оптимизация условий взаимодействия енинона 4с с гидразином 6с

О NHNH2*HCI Ph

TMS — ^ rr^^i основание

Wh + [ J -► TMS — % +

// EtOH N

ÖEt OMe Ar

4c 6c Ar = 4-MeOC6H4 7f

№ 4c, экв. 6c, экв. Основание, экв. T, °C 7f: 8f Общий выход, %

ll 1 - 20 1.8 : 1 52

2 1 1.5 - 20 2.0:1 65

3 1 1 AcONa, 1 20 5.3 : 1 70

4 1 1 AcONa, 1 80 6.5 : 1 66

5 1 1.5 AcONa, 1.5 20 7.5 : 1 95

6 1.5 1 AcONa, 1 20 5.0: 1 66

7 1 1 K2C03, 1 20 3.3 : 1 41

8 1 1 Et3N, 1 20 8.1 : 1 78

9 1 1.5 Et3N, 1.5 20 10.0:1 97

Лучшие результаты были достигнуты при использовании триэтиламина - в этом случае нам удалось получить смесь пиразолов в соотношении 10:1 с выходом, близким к количественному. Кроме того, интересно отметить, что только при использовании К2СО3 в реакционной смеси был зафиксирован десилилированный пиразол, а его выход составил -21%.

Установив оптимальные условия, мы провели серию экспериментов, варьируя заместители в обоих субстратах. Предварительно эти реакции также были выполнены в масштабе 0.1 ммоль с анализом реакционных смесей по данным спектроскопии ЯМР 'Н, и во всех случаях наблюдалось образование не более чем двух продуктов в соотношении не менее 9:1 с общим выходом не ниже 62%. При наличии в молекуле любого из исходных соединений нитрогруппы реакция протекала полностью региоселективно.

Затем те же реакции были проведены в препаративном масштабе. Препаративные выходы и соотношения этинилпиразолов 7 и 8 хорошо согласуются с данными, полученными при анализе спектров ЯМР 'Н тестовых реакционных смесей (таблица 2). К сожалению, нам удалось выделить минорные продукты реакции лишь в двух случаях из четырёх (пиразолы 81",¡), однако наличие двух пар региоизомерных пиразолов 7/8{ и 7/81 позволило нам однозначно установить их структуры при помощи спектроскопии NOESY. Так, в спектрах основных продуктов наблюдались кросс-пики гетероциклического протона с о/?шо-протонами только одного ароматического кольца. Напротив, в спектре минорного изомера имеются кросс-пики

этого протона с срто-протонами обоих феннльных колец. На этом основании основным продуктам можно уверенно приписать структуру 5-алкинилпиразолов И,\, а минорным -структуру 3-алкинилпиразолов 8Г,1 В остальных случаях отнесение продуктов к 5-алкинилпиразолам было сделано на основании схожести их спектров ЯМР со спектрами соединений 7Г,Г

Таблица 2. Реакции енинонов 4 с моноарилгидразинами 6

ТМЭ-

Л

СЮ

4а,с,е

Аг1 = 4-Я1С6Н4

Аг1

АГ'НШН,

ба-с

Аг2 = 4-К2С6Н4

ЕЮН 2-3

Аг:

ТМБ-

—

7ач

Аг

#

.ТМЭ

V"

веЛИ,!

Кетон Я1 Гидразин Я2 Т,°С Пиразол 7:8 (Е выход, %)" 7, %6 8, %А

4а Ы02 6а N02 80 а С 65

4а N02 6Ь Н 80 Ь 1:0 (88) 84

4а N02 6с ОСНз'' 20 с 1:0(98) 94

4с Н 6а N02 80 (1 1:0 (62) 48

4с Н 6Ь Н 80 е 12:1 (72) 74 е

4с Н 6с ОСНз'' 20 10:1 (97) 80 6

4е ОСНз 6а N02 80 г 1:0 (66) 62

4е ОСНз 6Ь Н 80 ь 10:1 (65) 63 е

4е ОСНз 6с ОСНз'' 20 9:1 (74) 61 3

" По спектру ЯМР 'Н реакционной смеси.

Препаративный выход. с Не удалось снять спектр реакционной смеси из-за низкой растворимости компонентов. а 4-Метоксифенилпщразин (6с) был использован в виде гидрохлорида. ' Не удалось выделить минорный изомер.

На примере наиболее активного енинона 4а мы решили исследовать возможность синтеза алкинилпиразолов, не замещенных по атому азота и с алкильными заместителями в первом положении. Для этого в качестве бинуклеофилов мы взяли свободный гидразин (9а) и моно-алкилгидразины 9Ь-е с различными по объему заместителями при атоме азота (таблица 3).

Реакция со свободным гидразином (9а) привела к образованию единственного продукта, пиразола 10а/11а, существующего в растворе при комнатной температуре в виде равновесной смеси двух таутомерных форм, основной из которых является 5-алкинилпиразол 10а.

Таблица 3. Реакции енинона 4а с гидразинами 9а-е

TMS-

¡ч h— N02 + RNHNHj

OEt 4a

Ar Ar,

Et0H . TMS^-O, ♦ TMS— 2-3 h N'

R

9a-e 10a-e 11a-d

Ar = 4-02NC6H4

■4- ,N N' -R

гидразин R 10,%" 11,%° 10:11

9а Н 74 -

9Ь и-Рг 29 45 0.6:1

9с Вп 46 33 1.4:1

9d i-Pr 60 15 4:1

9е /-Bu 54 0 1:0

° Препаративные выходы

Региоселективность реакций енинона 4а с алкилгидразннами 9Ь-е ожидаемо оказалась гораздо ниже, чем с арилгидразинамп ба-с, поскольку различие в нуклеофильности атомов азота в моноалкилгидразинах выражено гораздо меньше, чем в моноарилзамещенных. При этом более нуклеофильным является замешенный атом азота с донорной алкильной группой. В соответствии с этим, мы ожидали образования 3-алкинилпиразолов в качестве основных продуктов, что и наблюдалось в случае н-пропилгидразина (9Ь), где соотношение продуктов составило ~ 1.6:1 в пользу З-алкинилпиразола lib. Однако увеличение эффективного объёма заместителя в молекуле гидразина затрудняет первоначальную атаку замещённым атомом азота, изменяя региоселективность реакции в сторону образования 5-алкинилпиразолов. Так, при использовании бензилгидразина (9с) соотношение продуктов составило уже 1.4:1 в пользу пиразола 10с, переход к изопропилгидразину (9d) увеличил соотношение до 4:1 и, наконец, в случае т/ге/п-бутилгидразина (9е) 5-алкшшлпиразол 10е был получен в качестве единственного продукта.

Отнесение структур полученных продуктов было подтверждено спектрами NOESY для каждой пары изомеров. В спектрах 5-алкинилпиразолов 10 присутствуют только кросс-пики ор/яо-протонов 4-нитрофенильного кольца с гетероциклическим протоном Н3. В спектрах 3-алкинилпиразолов 11 дополнительно наблюдаются кросс-пики протона Н' с протонами при a-атоме углерода алкильного заместителя, а для пиразола lid и с протонами СНз изопропильной группы. Структура соединения 11 b дополнительно подтверждена данными РСА (см. приложение).

TMS-

R2 = TMS-

a{ iT

Ar + R1HN-NH2 OEt

_L

2 T -R1 r2 /Я N~~NHR1

R4—N к Л. ä ЬАr R2_//

Ar

ÖEt HN-NHR1

NH2 ^Ar (

N-NH2 Ar' OEt

R1

I II III IV

Ar

tms-s-O, АГК

N-N TMS " (\

I N' -R1

R1

Отсутствие в реакционных смесях продуктов присоединения к тройной связи позволяет предположить четыре различных пути протекания реакции (схема 4). Наименее вероятным представляется путь А, поскольку в этом случае сразу же должен образоваться неустойчивый интермедиат (I), содержащий геминальные амино- и гидроксигруппу, отщепление молекулы воды из которого возможно только после циклизации. Более реалистичными выглядят механизмы B-D, включающие либо первоначальное формальное замещение пиразином группы OEt, либо образование гидразона IV. Однако наши дальнейшие исследования (см. раздел 2.4) однозначно указывают на то, что первоначальное присоединение азотистых нуклеофилов протекает только к фрагменту ЕЮ-СН=. Таким образом, возможными остаются пути В и С, а значит, соотношение продуктов реакции определяется только относительной реакционной способностью каждого из атомов азота гидразинов, что вполне согласуется с полученными экспериментальными результатами. Этот вывод позволяет прогнозировать строение продуктов и в других реакциях енинонов 4 с несимметричными бинуклеофилами.

2.3. Реакции с амидинами

Следующей частью нашей работы стало исследование реакций енинонов 4а-е с симметричными 1,3-бинуклеофилами - ариламидинами 12а-е. Поскольку ранее мы установили, что в реакциях с гидразинами этоксиметиленовая и карбонильная группы соединений 4 проявили большую активность по сравнению с тройной связью, в случае амидинов мы по аналогии рассчитывали получить 4-алкинилпиримидины 13 (таблица 4).

Таблица 4. Реакции енинонов 4 с ариламидинами 12

ТМБ-

Л

( ОЕ1

4а-е

Аг1 = 4-К1С6Н,

Аг1

Аг2

12а-е

Аг2 = 4-Я2С6Н4

А МеОЫа, МеОН В: NaHCOз, ЕЮН

П., 2-15 И

Аг1

Н—==—V N \=<

V

13а-у

№ Енинон Я1 Амидин Я2 Пиримидин Метод Выход, %

1 4а ш2 12а N02 13а В 81

2 4а Ы02 12Ь С1 13Ь А 66

3 4а N02 12с Н 13с А 73

4 4а N02 12(1 СНз 13(1 А 50

5 4а Ш2 12е ОСНз 13е А 71

6 4Ь С1 12а N02 13Г В 60

7 4Ь С1 12Ь С1 13е А 85

8 4Ь С1 12с Н 1311 А 67

9 4Ь С1 12(1 СНз 13! А 79

10 41) С1 12е ОСНз 13] А 60

11 4с Н 12а N02 13к В 48

12 4с Н 12Ь С1 131 А 56

13 4с Н 12с Н 13т А 48

14 4с Н 12(1 СНз 13п А 57

15 4с Н 12е ОСНз 13о А 57

16 4(1 СН3 12а N02 13р В 65

17 4(1 СНз 12Ь С1 13ч А 54

18 4(] СНз 12с Н 13г А 62

19 4(1 СНз 12(1 СНз 13$ А 48

20 4(1 СНз 12е ОСНз 131 А 63

21 4е ОСНз 12а N02 13и В 43

22 4е ОСНз 12Ь С1 13у А 61

23 4е ОСНз 12с Н 13« А 55

24 4е ОСНз 12(1 СНз 13х А 52

25 4е ОСНз 12е ОСНз 13у А 45

В соответствии с нашими ожиданиями, 4-этинилпиримидины 13а-у оказались единственными продуктами во всех случаях. Так же как и в реакциях с гидразинами, тройная связь остаётся незатронутой, однако основность амидинов оказывается достаточной для снятия

триметилсилильной группы, и все полученные пиримнднны содержат терминальный ацетиленовый фрагмент. Это очевидно из спектров ЯМР 'Н и 13С, где отсутствуют сигналы ТМС-группы, вместо которых в спектрах 'Н наблюдаются характеристичные сигналы терминального ацетиленового протона. Окончательное установление структуры полученных пиримидинов было проведено при помощи рентгеноструктурного анализа соединений 131,V.

Поскольку удаление триметилсилильной группы действием основания в протонном растворителе является стандартной и хорошо изученной реакцией, мы предположили, что взаимодействие енинонов 4 с амидинами в апротонном растворителе может привести к сохранению фрагмента Мсз81-С=С. Для проверки этой гипотезы мы выбрали свободный бензамидин (12с), а в качестве растворителя - хлористый метилен.

Схема 5

О

ТМБ——?

Г"

4а,с,е

Аг = 4-02МС6Н4 (а) РЬ (с) 4-МеОС6Н4 (в)

В таких условиях из кетонов 4с,е нам удалось с хорошими выходами получить желаемые продукты 14, хотя в случае енинона 4с из реакционной смеси с выходом 3% был выделен и пиримидин 13т. Неожиданный результат был получен в реакции с ениноном 4а: пиримидин 14а был выделен с выходом всего 15%, в то время как основным продуктом реакции оказался этиловый эфир (4-нитрофенил)уксусной кислоты. Механизм этого превращения пока остаётся неясным.

В целом, можно утверждать, что реакции енинонов 4 с амидинами протекают аналогично реакциям с гидразинами, поскольку здесь также не было зафиксировано продуктов присоединения к тройной связи. С другой стороны, в реакциях с амидинами не так чётко прослеживается влияние электронных факторов, и выходы продуктов находятся в диапазоне ~ 50-70%.

2.4. Реакции с аминами

Следующим шагом в нашей работе стало изучение реакции енинонов 4 с первичными аминами 15. Было установлено, что на первой стадии происходит замещение этоксигруппы с образованием енаминов 16, которые при нагревании до 200 °С в дифениловом эфире циклизуются в производные 2-метиленпиррол-З-она 17 (таблица 5).

СН2С12 АГу

Н* Ж ^Лдзо^

Р11 РГГ

Р(1

12с 14а-с

15% (а) 61% (Ь) 75% (с)

Таблица 5. Реакция кетонов 4а,с,е с анилинами 15а-с

ТМЭ-

Л

А

ОЕ1

4а,с,е Аг1 = 4^1С6Н4 Аг2 = 4-^С6Н4

Аг1

Ш,

15а-с

РЬ20 80 °С

РЬ,0

80 "сьгоо °с

ТМЭ^—^ НЫ-Аг2

Аг1 16аа-еЬ

О Аг1 N

17аа-еЬ

РК

е]

200 °С

№ Кетон Я1 Анилин Я2 Пирролон Выход, %"

1 4а N02 15а ОСНз 17аа* 90

2 4а N02 15Ь н 17аЬ 88

3 4а N02 15с N02 Пас С

4 4с Н 15а ОСНз 17са 66

5 4с Н 15Ь Н 17сЬ 65

6 4е ОСН3 15а ОСНз 17еа 74

7 4е ОСНз 15Ь Н 17еЬ 70

" Препаративные выходы.

* Енамин 16аа был выделен с выходом 95%.

с В реакционной смеси зафиксированы следовые количества продукта.

Как и в реакциях с бинуклеофилами, енинон 4а оказался наиболее активным, и при его использовании были получены лучшие выходы, по сравнению с двумя другими енинонами. Незамещённый анилин (15Ь) и пара-анизидин (15а) в реакциях с каждым из кетонов 4 показали практически одинаковые результаты, в то время как яара-нитроанилин (15с) ожидаемо не взаимодействовал даже с наиболее активным ениноном 4а. В последнем случае не удалось достичь ни полной конверсии исходных соединений в енамин, ни получения продукта циклизации даже после нагревания реакционной смеси при 200 °С в течение нескольких часов. По этой причине реакции енинонов 4с,е с ил/га-нитроанилином (15с) не проводились.

Для исследования границ применимости метода мы ввели наиболее активный енинон 4а в реакции с алкиламинами, различными анилинами, включая акцепторнозамещённые, а также некоторыми аминогетероциклами (схема 6).

TMS——4

OEt

4a

Ar = 4-02NC6H4

Ar

NH, I

R

15d-r

Ph20

80 °C to 200 °C

О Ar

N

I

R

17ad-ar

I

90% (ad)

Л

Me02C

68% (ae)

ct A4

OMe 84% (ai)

90% (an)

62% (ag)

a

л

CN 65% (ah)

s

CH

84% (aj)

CH

77% (ao)

80% (ak)

45% (al)

У

73% (ар)

90% (aq)

Во всех случаях целевые продукты были получены с хорошими выходами, причём активность различных аминов соответствует ожидаемой с учётом их нуклеофильности и стерической доступности. В реакции с н-пропиламином циклизация соответствующего енамина 16 происходила при чуть меньшей, чем в остальных случаях, температуре (175 °С). Низкий выход пирролона 17а1 связан с термической нестабильностью этого соединения. Интересной представляется реакция енинона 4а с бензидином 15s, в результате которой был получен бис-пирролон 17as с общим выходом 66%.

Схема 7

THF 60 °С

OEt

16as, 92%

| Ph2Op200"С

17as, 72% Ar = 4-02NC6H4

Интересно, что в спектре ЯМР 'Н енамина 16а$ наблюдались сигналы только симметричных (ЕЯ)- и из трёх теоретически возможных.

Схема 8

H2NNMe2

OEt

NO, -

4a

THF, 40 °C

ТМЭ

Ph20,80 °C

HN-NMe,

o2n

+ H2NNHBz

16at, 96%

TMS—= N-NH

^Ph О

0,N

Ph20

130 °C

- decomposition

Наконец, рассчитывая получить Л'-амипопирролоны, мы провели реакции кетона 4а с ДУУ-диметилгидразином и бензгидразидом (схема 8). Аддукт с диметилгидразином 16а1 был выделен в чистом виде, и его структура была подтверждена спектроскопическими методами. Однако нагревание енгидразинов 16а1,аи в дифениловом эфире привело лишь к осмолению реакционных смесей.

Пирролоны 17, содержащие иарл-нитрофенильный заместитель, обладают флуоресцентными свойствами. Заместитель при атоме азота оказывает заметное влияние на интенсивность эмиссии, которая возрастает в ряду алкил < арил < гетероарил, причём наличие электронодонорного заместителя в ароматическом кольце её снижает, а акцепторного -увеличивает. Лучший результат был получен для пирролона 171, расчётный квантовый выход флуоресценции для которого составил 6±1%.

2.5. Реакции с Л'-незамещёнными 3(5)-амшюпиразоламн

Наконец, была изучена реакция ешшона 4а с аминопиразолами 18, содержащими незамещённый атом азота в кольце. С одной стороны, соединения 18 содержат первичную аминогруппу, и мы могли бы рассчитывать на образование соответствующих пирролонов типа 17. С другой стороны, они могут рассматриваться как гетероциклические аналоги амидинов, что позволяло надеяться на получение пиразолопиримидинов 19 (схема 9).

тмэ

Аг1

ТМБ-

// 4а

Аг1 = 4-02ЫС6Н4

Аг1

Н

* И

Аг2

N4,

ЕЮН

80 °С

N

18а«

Аг2 = 4-СЮ6Н4 (а) РИ(Ь) 4-Н3СС6Н„ (с)

* И

Аг2' 19а-с 94% (а) 91% (Ь) 85% (с)

Поскольку аминопиразолы 18 являются несимметричными бинуклеофилами, в этих реакциях, по аналогии с гидразинами, можно было ожидать образования смесей региоизомерных продуктов. Однако единственными продуктами реакции оказались 7-алкинилпиразоло[1,5-а]пиримидины 19. Их строение было однозначно установлено по константам спин-спинового взаимодействия N-14, полученным из спектров НЭСЭМВС 'Н-|5Ы. Окончательно структура полученных продуктов подтверждена данными рентгеноструктурного анализа соединения 19а.

3. Приложение

1. Структура енинона 4а по данным РСА

2. Структура пиразола 11Ь по данным РСА

3. Структура пирролона 17аЬ по данным РСА

4. Структура пиразолопиримидина 19а по данным РСА

4. Выводы

1. Реакции 2-арил-5-(триметилсилил)-1-этоксипеит-1-ен-4-ин-3-оиов с азотсодержащими моно- и бинуклеофштами открывают новые общие пути синтеза функционализированных пяти- и шестичленных азотистых гетероциклов. Для их реализации разработан метод синтеза этих неизвестных ранее енинонов, заключающийся в ацилировании бис(триметилсилил)ацетилена арилацетилхлорлдами и последующей конденсации кетонов с триэтилортоформиатом. Последняя реакция протекает стереоселективно, и целевые продукты образуются в виде единственного (£)-изомсра.

2. Наиболее электрофильным центром 2-арил-5-(триметилсилил)-1-этоксипент-1-ен-4-ин-3-онов является /?-атом углерода двойной связи, наименее - ТМС-замещенный /?-атом углерода тройной связи. В результате, в реакциях с бинуклеофилами (гидразины, амидины, аминопиразолы) участвуют этоксиметиленовая и карбонильная группы, а тройная связь остается незатронутой. В то же время, в случае мононуклеофилов (амины) циклизация первоначально образующихся енаминов идет только по a-атому углерода тройной связи, однако лишь в жестких условиях.

3. Региоселективность взаимодействия 2-арил-5-(триметилсилил)-1-этоксипент-1-ен-4-ин-3-онов с монозамещенными гидразинами во многом определяется характером заместителя. Так, в реакциях с моноарилгидразинами преимущественно или исключительно образуются 5-алкинилпиразолы, а для алкилгидразинов соотношение региоизомерных 3-й 5-алки-нилпиразолов определяется, по-видимому, стерическими факторами.

4. Продуктами реакции 2-арил-5-(тримет1Шсилил)-1-этоксппент-1-ен-4-ин-3-онов с амидинами являются 4-этинилпиримидины. В спиртовом растворе основность амидинов оказывается достаточной для снятия триметилсилильной группы, тогда как в апротонном растворителе в продукте реакции сохраняется (триметилсилил)этинильный фрагмент.

5. Взаимодействие 2-арил-5-(триметилсилил)-1-этоксипент-1-ен-4-ин-3-онов с аминами дает продукты формального замещения этоксигруппы - енамины, для которых возможна термическая 5-эгао-0иг-циклизация в 4-арил-2-(триметилсилилметилен)пиррол-3-оны. Полученные пирролоны обладают флуоресцентными свойствами, причём большая интенсивность эмиссии наблюдается для акцепторнозамещенных соединений (максимальный квантовый выход Ф = 6±1%).

6. Реакция 2-(4-Ш1трофеш1л)-5-(триметнлс11лил)-1-этоксипент-1-ен-4-ин-3-она с 5(3)-амино-3(5)-арилпиразолами протекает региоселективно с образованием 2,6-диарил-7-(триметилсилилэтинил)пиразоло[1,5-а]пиримидинов.

Основное содержанке работы изложено в следующих публикациях:

Список статей, опубликованных в журналах, содержащихся в Перечне ВАК РФ:

1. Pankova, A.S. Synthesis of [2-(Trimethylsilyl)ethynyl]pyrazoles Based on Bis(trimethylsilyl)-acetylene and Arylacetyl Chlorides / A.S. Pankova, P.R. Golubev, I.V. Ananyev, M.A. Kuznetsov // Eur. J. Org. Chem. -2012. - P. 5965-5971.

2. Golubev, P.R. Transition-Metal-Free Approach to 4-Ethynylpyrimidines via Alkenynones / P.R. Golubev, A.S. Pankova, M.A. Kuznetsov // Eur. J. Org. Chem. - 2014. - P. 3614-3621.

3. Golubev, P.R. Regioselective Transition-Metal-Free Synthesis of 2-(Trimethylsilylmethylene)-pyrrol-3-ones by Thermal Cyclization of Acetylenic Enamines / P.R. Golubev, A.S. Pankova, M.A. Kuznetsov // J. Org. Chem. - 2015. - Vol. 80. - P. 4545-4552.

Список других работ:

1. Панькова, А.С. Новый путь синтеза 5-алкинилпиразолов / А.С. Панькова, П.Р. Голубев // Материалы II международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». 2011, Железноводск, с. 130.

2. Pankova, A.S. Transformation of bis(trimethylsilyl)acetylene to alkynyl substituted nitrogen heterocycles / A.S. Pankova, P.R. Golubev // Материалы конференции «International congress on organic chemistry (dedicated to the 150th anniversary of the Butlerov's theory of chemical structure of organic compounds)». 2011, Казань, с. 172.

3. Голубев, П.Р. Прямой синтез 5(3)-(триметилсштил)этинилпиразолов / П.Р. Голубев, А.С. Панькова // Материалы VI всероссийской конференции молодых ученых, студентов и аспирантов с международным участием «Менделеев-2012». 2012, Санкт-Петербург, с. 5152.

4. Golubev, P.R. New Approach to the Synthesis of 4-Ethynyl-substituted Pyrimidines / P.R. Golubev, A.S. Pankova // Материалы VI международной конференции «Chemistry of Nitrogen Containing heterocycles». 2012, Харьков, Украина, с. 182.

5. Golubev, P.R. Synthesis of Acetylenic Pyrazoles and Pyrimidines / P.R. Golubev, A.S. Pankova // Материалы XI международного конгресса молодых учёных «YoungChem 2013». 2013, Познань, Польша, с. 44.

6. Golubev, P.R. Efficient conversion of alkenynones to 2-methylenepyrroIones / P.R. Golubev, A.S. Pankova // Материалы международной конференции "Molecular Complexity in Modern Chemistry". 2014, Москва, с. 153.

7. Golubev, P.R. Synthesis of pyrrolones via regioselective cyclization of enamines generated in situ from alkenynones / P.R. Golubev, A.S. Pankova // Материалы всероссийской

молодежной конференции-школы «Достижения и проблемы современной химии». 2014, Санкт-Петербург, с. 121.

8. Kuznetsov, М.А. New Ways to Functionalized Five-Membered Nitrogen Heterocycles / M.A. Kuznetsov, A.S. Pankova, P.R. Golubev // Материалы международной конференции «Innovative Applications of Chemistry in Pharmacology and Technology». 2015, Одиша, Индия, с. 7.

9. Golubev, P. 1-Ethoxypentenynones in synthesis of heterocycles / P. Golubev, A. Pankova // Материалы международной конференции «Anatolian Conference on Synthetic Organic Chemistry ACSOC-2015». 2015, Анталия, Турция, с. 60.

с\

с-

Подписано в печать 22.07.2015г. Формат А5, цифровая печать Тираж 100 экз.

Отпечатано в ЦОП «Копировальный Центр Василеостровский» Россия, Санкт-Петербург, В.О., 6-линия, д.29. тел. 702-80-90, факс: 328-61-84 e-mail: vs@copy.spb.ru