Синтез и химические превращения N-замещенных 3-имино-3Н-фуран-2-онов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Рубцов, Александр Евгеньевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Пермь
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2007
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
РУБЦОВ Александр Евгеньевич
СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ !Ч-ЗАМЕЩЕННЫХ 3-ИМИНО-ЗН-ФУРАН-2-ОНОВ
02 00 03 - Органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Пермь-2007
003071300
Работа выполнена на кафедре природных и биологически активных соединений Пермского государственного университета
Научный руководитель доктор химических наук, профессор
Залесов Владимир Васильевич
Официальные оппоненты доктор химических наук, профессор
Масливец Андрей Николаевич
доктор химических наук, доцент Машевская Ирина Владимировна
Ведущая организация Санкт-Петербургский государственный университет (СПбГУ), г Санкт-Петербург
Защита состоится « 29 » мая 2007 г в 17~ часов на заседании диссертационного совета Д 212 189 04 в Пермском государственном университете по адресу 614990, г Пермь, ГСП, ул Букирева, 15, ПермГУ
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермского государственного университета
Автореферат разослан «28» апреля 2007 г
Ученый секретарь диссертационного совета
Петухов
Общая характеристика работы
Актуальность темы. Одной из фундаментальных задач препаративной органической химии является синтез новых соединений, имеющих практическое применение в качестве биологически активных веществ или структурных блоков для построения новых соединений С этой точки зрения значительный интерес представляют З-имино-ЗН-фуран-2-оны Ы-Замещенные иминофураноны получены около ста лет назад, однако, систематическому изучении подвергались только М-замещенные 2-имино-2Н-фуран-3-оны В тоже время Ы-замещенные З-имино-ЗН-фуран-2-оны практически не изучались, как с химической, так и биологической точек зрения Вместе с тем, наличие в молекулах 3-имино-ЗН-фуран-2-онов нескольких электронодефицитных атомов приводит к возможности образования в реакциях их дециклизации и рециклизации с моно-и бинуклеофилами разнообразных ациклических и гетероциклических соединений Возможность варьирования заместителей в иминофункции и в гетеро-цикле еще более увеличивают их препаративную ценность В этой связи, работа в области синтеза и изучения химических свойств практически неописанных в литературе высокореакционноспособных гетероциклов иминофуранового ряда и получение на их основе биологически активных веществ является актуальной Цель работы. 1 Разработка методов синтеза Ы-замещенных З-имино-ЗН-фуран-3-онов 2 Исследование взаимодействия Т^-замещенных З-имино-ЗН-фуран-3-онов с моно-ОН-, ЫН-нуклеофилами 3 Изучение взаимодействия Ы-замещенных З-имино-ЗН-фуран-З-онов с бифункциональными реагентами и разработка на основе этих взаимодействий способов синтеза гетероциклических систем 4 Поиск среди продуктов синтеза перспективных биологически активных соединений
Научная новизна. Показано, что в растворах 4-арил-2-дифенилметиленгидразино-4-оксобут-2-еновые кислоты находятся в енгидра-зин-гидразонном таутомерном равновесии, а в растворах М-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот обнаруживаются 2,-, Е-формы Установлено, что Ы-замещенныс 2-амино-5-арил-4-оксобут-2-еновые кислоты цик-лизуются в среде уксусного ангидрида в Ы-замещенные 5-арил-З-имино-ЗН-фуран-2-оны Установлено, что при взаимодействии З-имино-ЗН-фуран-2-онов с водой и спиртами реализуеться нуклеофильная атака атома углерода в положении 2 фуранового цикла с образованием М-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот и их эфиров, соответственно В реакциях З-имино-ЗН-фуран-2-онов с замещенными арил- и гетериламинами, взятыми в соотношении 1 1, в результате раскрытия фуранового цикла происходит образование амидов И-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот Установлено, что 3-имино-ЗН-фуран-2-оны реагируют с производными малоновой кислоты с образованием производных пирролонов Изучены примеры необычного протекания реакции Виттига по лактонному циклу гидразоно-ЗН-фуран-2-онов Найдено, что при взаимодействии с о-фенилендиамином, Ы-фенил о-фенилендиамином происходит образование хиноксалонов В реакциях З-имино-ЗН-фуран-2-онов с гидразинами в зависимости от заместителей в иминофункции и гидразине про-
исходит образование пиридазинонов, пирролонов или гидразидов 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот
Практическая ценность. Разработаны методы синтеза N-замещенных 2-амино(гидразоно)-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот, 2-имино(гидразоно)-2-(2-гидроксифенил)уксусных кислот, 5-арил-3-имино(гидразоно)-ЗН-фуран-2-онов и их солей, 3-иминобензо[Ь]фуран-2-онов, алкиловых эфиров 2-амино(гидразоно)-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот, амидов 2-амино(гидразоно)-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот, амидов 2-имино-2-(2-гидроксифенил)уксусных кислот, амидов 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоуксусных кислот, а также 6-арил-4-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-илимино)-1,4-дигидро-2Н-пиридазин-3-онов, 5-арил-4-[1-(2,4-
динитрофениламино)-2-оксо-1,2-дигидропиррол-3-илиденамино]-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидропиразол-3-онов, гидразидов 4-арил-2-гидразоно-4-оксобут-2-еновых кислот, 3-амино-4-ароил-5-метилиден-1Н-пирол-2-онов, метиловых эфиров 2-{5-(4-арил)-3-[2-(Я-фенилметилен)гидразоно]-2-фуранилиден}уксус-ных кислот
Разработанные методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы в качестве препаративных У ряда соединений обнаружено противовоспалительное и анальгетическое действие на уровне препаратов, используемых в медицине Публикации По материалам работы опубликовано 23 работы 6 статей в центральной печати, глава в монографии, 16 тезисов конференций различного уровня
Апробации Результаты работы доложены на молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург 2000, 2002 и Новосибирск 2001, Казань 2005, Москва 2006), международной научной конференции «Органическая химия Биологически активные вещества Новые материалы» (Пермь, 2001), международной конференции «перспективы развития естественных наук в вышей школе» (Пермь, 2001), первой международной научной конференции «химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001), на 3-й конференции молодых ученых «органический синтез в новом столетии» (Санкт Петербург, 2002), отчетной конференции студентов и аспирантов Пермского государственного университета (Пермь, 2003), конференции «карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004), междунанародной конференции «modern trends m organic synthesis and problems of chemical education» (Санкт-Петербург, 2005), международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» (Пермь, 2006), конференции «техническая химия достоинства и перспективы» (Пермь, 2006), International symposium on advansed science m organic chemistry (Sudak, Ukraine, 2006), Russian-China international scientific conference on pharmacology «Fundamental pharmacology and pharmacy-clinical practice», (Perm, 2006) Структура и объем работы. Работа общим числом 150 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения, в котором приведены данные биологических испытаний полученных соединений, выво-
дов, содержит 12 таблиц Список литературы включает 120 наименований работ отечественных и зарубежных авторов
Автор выражает благодарность Фешину В П за выполнение квантово-химических расчетов и содействие в записи спектров ЯМР, Кутковой Н В , Махмудову Р Р и Одеговой Г Ф за проведение биологических испытаний
Содержание работы.
Глава 1. Является литературным обзором по методам синтеза, строению и химическим свойствам И-замещенных 2(3)-имино-2,3-дигидрофуран-3(2)-онов и 2,3 -диимино-2,3 -дигидрофуранов
Глава 2. Содержит описание результатов проведенных исследований Синтез исходных соединений.
При взаимодействии 4-арил-2-окси-4-оксобут-2-еновых кислот (1а-д) с 4-антипирил(АпО- и ариламинами были синтезированы К-замешенныс 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновые кислоты (2 а-п) с выходами от 85 до 95 %
1 r'=H (а), Ме (б), МеО (в), С! (г), Вг (д)
2 r2=Ph r'=H (a) Me (б) МеО (в) r=h, r2=4-MeOC6H4 (г), r'=C1 r2=4-CH3OC6H4 (д), r=H, R2=4-C1C6H4 (e), 4-BrC6H4 (ж), 4-n02C6H4 (з) Nph (и) , r'=Me r2=4-C1C6H„ (к) r2=4-Ant r'=H (л), Me (м), МеО (н), C1 (o), Br(n) , r2=Ph2C=N, r=h (p), Me (с), МеО (т), CI (y) Br (ф)
Аналогичным образом получены 4-арил-2-дифенилметиленгидразоно-4-оксобутановые кислоты (2 р-ф) Кислоты (2) по данным спектров ЯМР Н1 в растворах существуют в виде смеси таутомерных форм с преобладанием Z-енамино(гидразино)формы (А)
Реакцией орто-гидроксифенилглиоксалевой кислоты(З) с 4-аминоантипирином, была получена (1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро- 1Н-пиразол-4-илимино)-(2-гидроксифенил)уксусная кислота (4)
4 а (89 %)
Синтез N-замещенных З-имино-ЗН-фуран-2-онов.
При нагревании кислот (2 б, е-ф) в уксусном ангидриде в интервале температур от 50 до 139 °С происходит образование соответствующих N-замещенных 5-арил-З-имино-ЗН-фуран-2-онов (5 а-р)
О H.NV
2 6, е-ф 5 a-c (45-91 %)
5 r'=H, R2=4-C1C6H4 (a), 4-BrC6H4 (6), 4-N02C6H4 (в), Npt (r), R '=CH3, R2=Ph (д), 4-CIC6H4 (e), R2=4 Ant R=H (ж), Me (з), MeO (и), CI (к), Br (ч) , R2=Ph2C=N, R=H (m), Me (н), MeO (o), CI (n), Br (p)
Было изучено взаимодействие кислот (2 а-д) с хлористым тионилом и установлено, что в результате реакции образуется смесь продуктов, основными из которых являются гидрохлориды 5-арил-3-арилимино-ЗН-фуранонов-2 (6 а-д)
HN+- R2 '
,1
-Н,0
О ^ 2
Н' R2
2 а-д 6 а-д (75-90 %)
6 R=H, R2=P1i, (a) 4-MeOC6H4 (б), R=MeO, R2=P1i (в), r'=C1, R2^4-MeOCr,H4 (г), R'=Me, R2=Ph (д)
Первоначально енамины циклизуются в иминофурноны, которые далее образуют соли То, что иминофураноны являются промежуточными продуктами при образовании солей (6 а-д) подтверждено взаимодействием хлористого тио-нила с иминофураноном (5 д), вследствие которого получена соль (6 д) При изучении взаимодействие енамина (2 в) и енгидразина (2 р) с ацетилбромидом в безводном хлороформе при 20-25°С и эквимолекулярном соотношении реагентов образуються лабильные гидробромиды (6 е, ж), которые под действием влаги воздуха разлагаются с образованием исходных кислот
АсВг
о
н" R
н,о
Вг
2 в, р
6 R= 4-MeOC6H4 (е) Ph2C=N (ж)
6 е, ж(68-70)%
В подтверждение образования солей (6) через раствор иминофуранона (5 н) в хлороформе был пропущен ток сухого бромоводорода В результате реакции выделена соль (6 ж) Уксусная кислота, по-видимому, вследствие своей низкой рКа не образует солей с иминофуранонами (5), что и позволяет выделить их из реакционной смеси при циклизации в уксусном ангидриде Неожиданный результат был получен при попытке получить соль иминофуранона (5 б) с кислотой (3) Так, при эквимолярном соотношении реагентов в безводном хлороформе иминофуранон (5 б) взаимодействует с кислотой (3) с образованием кислоты (4 б) и 5-фенил-2,3-фурандиона (7)
5 6 3 4 6 (91 %)
Иначе протекает реакция гидразонофуранонов (5 м-о) с кислотой (3) В резуль-
Кислоты (4 а-д) в среде уксусного ангидрида при температуре 70 °С циклизу-ются в фураноны (8 а-д)
f^JLoH rv/~r
I N ff (МеС0)20 ч. / \
4 а-д 8 а-д (70-75 %)
_____,ph ____^Tol-4
4,8 R=Ant(a),4-BiC6H«(6),—'^^Об (В)~(r)r_N=\To (Д> О О о
Квантово-химические расчеты геометрического и электронного строении 5-арнл-3-имино-ЗН-фуран-2-онов
Квантово-химические расчеты для молекул (I-III) выполнены неэмпирическим методом ab initio в базисе G6-31 * Согласно расчетам, фурановый цикл соединений I, II является плоским, но значительное отклонение валентных углов от оптимальных свидетельствует о его напряжении Расчеты свидетельствуют о копланарном расположении фуранового цикла и ароматического заместителя в
положении 5 гетероцикла. Согласно расчетам, в молекулах иминофуранонов I, II имеется три электронодефицитных атома углерода С2, С3, С5 при существенно большей электронодефицитности углеродного атома лактонного карбонила Именно на атом углерода лактонного карбонила должна быть направлена атака нуклеофильного реагента в реакциях, контролируемых зарядом
I II
Распределение электронной плотности в соединении III и его геометрические характеристики позволяют считать его более лабильным и более реакционно-способным, чем иминофураноны I и II
Но 442 --у
Использование кислот в качестве катализаторов может существенным образом влиять на скорость реакции иминофуранонов с нуклеофильными реагентами
Изучение стабильности 5-арил-3-имино-ЗН-фуран-2-онов методом термогравиметрического анализа (ТГА) и под действием электронного удара.
Данные ТГА, масс- и хроматомасс-спектрометрии для 3-(4-бромфенилимино)-5-фенил-ЗН-фуран-2-она, 3-(4-антипирилимино)-5-фенил-ЗН-фуран-2-она и 3-дифенилметиленгидразоно-5-фенил-ЗН-фуран-2-она свидетельствуют о том, что при повышенных температурах и под действием электронного удара молекула первоначально распадается с элиминированием оксида углерода (И), что позволяет ожидать образования в результате термолиза иминофуранонов высо-кореакционноспособных ароилкетиминов
Гидролиз N-замещенных З-имино-ЗН-фуран-2-онов.
N-Замещенные 5-арил-3-имино-ЗН-фуран-2-оны взаимодействуют с водой в различных условиях с образованием кислот (2) Так, З-имино-ЗН-фуран-2-оны (5 а-е) взаимодействуют с влагой воздуха, а также при перекристаллизации из растворителей, содержащих воду Более стабильными являются соединения (5
ж-р), но при нагревании в смеси диоксан-вода 1 1 они также гидролизуются до исходных кислот
1,5-Диметил-4-(2-оксобензофуран-3-илиденамино)-2-фенил-1,2-дигидро-пиразол-3-он (8 а) взаимодействует уже с влагой воздуха, а также при перекристаллизации из растворителей содержащих воду с образованием кислоты (4 а) Кислоты (2, 4) являются единственными продуктами гидролиза фуранонов
(5, 8)
Взаимодействие 1Ч-замещенных З-имнно-ЗН-фуран-2-онов с со спиртами.
Первичные алифатические спирты раскрывают цикл 5-арил-З-имино-ЗН-фуран-2-онов, давая алкиловые эфиры Т^-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот (9 а-ы) Эфиры (9 ж-л, с-х) также как и кислоты (2 л-п) в растворах находятся в цис-транс равновесии, с преобладанием 2-енаминоформы
__о
,1
N—R
W #
OR
ROH
W //
OR
9 а-ы (84-94 %)
9 R= Me R=H, R2=4-CICr,H4 (а), 4-ВгС6Н4 (б) 4-1ч'02С6Н4 (в), Napht (г), R1
RO в Me, R2=Ph (д), 4-С1Сс,Н4 (е), H (м), Ме (н), МеО (о), С1 (п),Вг (р), R=Et
R"=4-Ant, R =Н (ж), Me (з) МеО (и), С1 (к), Вг (л) , R =Ph2C=N,R; R2=4-Ant, r'=H (с) Me (т) МеО (у), CI (ф), Br (х) R^-PhjON.R^H fu), Me (ч), МеО (ш), С1 (щ), Вг (ы)
Эфиры (9 а-е, м-р) были получены ранее взаимодействием метиловых эфиров 4-арил-2-окси-4-оксобут-2-еновых кислот с аминами (9 а-е), гидразоном бегоо-фенона (9 м-р) Аналогичной реакцией был проведен встречный синтез эфиров (9 ж-л, э) взаимодействием метиловых эфиров 4-арил-2-окси-4-оксо-бут-2-еновых кислот (10 а-е) с 4-аминоантипирином
Ч /Nf^V^OMeR,_i /Sf^V^OMe
О л н^
10 а-е
W ^Ant 9 ж-1, з (68-78 %)
9 К =Н (ж), СН3 (з), СН30 (и) С 1 (к) Вг (л) Г (э) 10 R1=H (а), СН3 (б), СН30 (в), С1 (г), Вг (д), Я (е)
Вторичные и третичные спирты, а также фенолы не реагируют с иминофурана-ми (5) Бетулин раскрывает цикл иминофуранона (5 б) только первичным гид-роксилом в среде кипящего безводного толуола с образованием соединения (9 ю), вовлечь вторичную спиртовую группу в реакцию не удалось
Взаимодействие ¡Ч-замещенных З-имнно-ЗН-фуран-2-онов с ариламинами.
К-Замещенные 5-арил-3-имино-ЗН-фуран-2-окы взаимодействуют с арилами-нами с образованием ариламидов М-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот (11 а-ф) Амиды (11 л-п) также как и кислоты (2 р-ф) в растворах находятся в гидразоно-енгидразонном равновесии, а амиды (11 е-к) в цис-транс
Я;-4-Ам Я-Н (е), Ме (ж) МеО (з), С1 (и), Вг (к), Я:=Р1ъС-^ Я-Н (л) Ме (м), МеО (н) С1 (о), Вг (п), Аг-4-С1С„Н4, Я"=4-Ал1, Я'-Н(р), 4-С1СйН4 (с), Аг=4-МеОС,,Н„, Я2=-4-Ат, К'=Н(т), Аг=4-НОС6Н4 К'--4-Ат я'=Н(у), Аг=4-СР3СйН4 Я"=4 Лги я'=С1(ф)
Амиды (11 а-д) были получены ранее взаимодействием анилидов 4-арил-2-окси-4-оксо-бут-2-еновых кислот с ариламинами Аналогичной реакцией был проведен встречный синтез амидов (II р-ф) взаимодействием ариламидов 4-арил-2-окси-4-оксобут-2-еновых кислот (12 а-д) с 4-аминоантипирином
12 а-д 11 р-ф (65-79 %)
Взаимодействие 1Ч-замещенных З-имино-ЗН-фуран-2-онов с гетерилами-нами.
Ы-Замещенные 5-арил-3-имино-ЗН-фуран-2-оны (5 ж, м-р) взаимодействуют с такими гетериламинами как 2-аминопиридин (2-PyNH2), 2-аминотиазол (2-ТагЫГЬ) и 1-аминотриазол (1-Тга1ч[Н2) с образованием гетериламидов Ы-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот (13 а-и)
н^ я2
5 ж, м-р 13 а И (66-91 %)
13 я'=Н, Я2=Ат, Не^г-Таг (а) 2-Ру (6), Я2=РЬ2С=^ Нес=2-Таг(в)Д'=-Ме, К2=Р112ОК, Нс1=1-Тга(г), Я2Р112ОМ, НеГ=2-Ру, Я!=Н (д), Мс (е), МеО (ж), С1 (з) Вг (и),
Соединение (8 а) с 4-аминоантипирином в среде инертных апротонных растворителей образует N-(1 ^-диметил-З-оксо^-фенил^З-дигидро-Ш-пиразол^-ил^-О.З-диметшьЗ-оксо^-фенш^З-дигидро-Ш-пиразол^-илимино)^-^-гидроксифенил)-ацетамвд (14)
ОД;
N—Ant
N— Allt
H2NAllt
об"
NHAnt
® а 14 (83 %)
С целью проведения встречного синтеза амида (14) нами реакцией кумаран-диона (15) с 4-аминоантипирином в среде инертного апротоиного растворителя был получен Ы-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-гидроксифенил)-2-оксоацетамид (16), взаимодействием которого с 4-аминоантипирином получен амид (14)
° N—Ant
„ NHAnt
NHAnt
ОН
H;NAllt
-н3о
аУ
он
16 14(75%)
Образование соединений (2, 9, 11, 13), по-видимому, происходит вследствие первоначальной нуклеофильной атаки мононуклеофила на наиболее электроотрицательный атом углерода фуранового цикла С2 с образованием промежуточного спирта (И 0 с последующим переносом протона ОН группы в четырехчленном цикле на атом О1 фуранового цикла с образованием интермедиата (И2) Разрыв связи О'-С2, образование двойной связи С=0 (И3) и переход в одну из форм (А, В, Г) производных бутановых кислот приводит к соединениям (2, 9, И, 13)
N—R2
ВН
И,
и,
\\ //
Н" R2
2 9,11,13
Образование соединения (14), вероятно происходит по аналогичному механизму При добавлении в реакционную смесь каталитических количеств трифто-руксусной кислоты скорость реакции значительно увеличивается, что, по-видимому, связано с перераспределением электронной плотности в кольце и
изменением геометрии фуранового цикла, вследствие протонирования иминно-го атома азота
Взаимодействие 1Ч-замещенных З-имино-ЗН-фуран-2-онов с о-фениленди-амином и 1Ч-фенил-о-фенилендиамином.
М-Замещенные 5-арил-3-имино-ЗН-фуран-2-оны (5 б, ж, м) взаимодействуют с орто-фенилендиаминами с образованием 3-(2-арил-2-оксоэтилиден)-3,4-дигидро-1Н-хиноксалин-2-онов (17 а, б) и амина
С мня"
с»
5 6, ж, м 17 Я2=Н (а), РЬ (б)
Хинаксолоны (17) были получены ранее взаимодействием орто-фенилендиаминов с 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионами или метиловыми эфирами 4-арил-2-окси-4-оксобут-2-еновых кислот
Взаимодействие 3-(1Ч-антипирилимино)-ЗН-фуран-2-онов с алкилгидрази-нами.
Установлено, что 1,5-диметил-4-(5-арил-2-оксофуран-3-илиденамино)-2-фенил-1,2-дигидропиразол-З-оны (5 ж-л) реагируют с метил- и этилгидразинами при эквимолярном соотношении реагентов в среде инертного апротонного растворителя при температуре 20-25° С с образованием б-арил-4-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-илимино)-1,4-дигидро-2Н-пиридазин-3-онов (18 а-к) с высокими выходами
Р\ ° р\ о
Ме О Ме о
5 ж-л 18 а-к (74-92%)
18 А1к=Ме, Аг = РЬ (а), 4-То1 (5), 4-МеОС6Н4 (в) 4-С1С6Н4 (г), 4-В!С6Н4 (д), А1к=Е1, Аг = РЬ (е), 4-То1 (ж), 4-МеОС6Н4 (з) 4-С1С«Н4 (и), 4-ВгС6Н4 (к)
Взаимодействие 3-(]У-антипнрилимш1о)-ЗН-фуран-2-онов с арилгидрази-нами.
Соединения (5 ж-л) реагируют с арилгидразинами при эквимолярном соотношении реагентов в среде инертного апротонного растворителя с образованием 6-арил-4-( 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-илимино)-1,4-дигидро-2Н-пиридазин-3-онов (18 л-н) и 4-[5-арил-1-(2,4-динитрофениламино)-2-оксо-1,2-дигидропиррол-З-илиденамино]-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидропиразол-3-онов (19 а-д)
5 ж
18 л-н(24-64 %)
19 а-д (49-61 %)
18 R=Ph, Ar=Pll (л) R=2,4 (N02)2C6H3, Ar =4-Tol (м), 4 МеОС6Н4 (н) 14 Ar = Pli (а) 4-То!(б) 4-МеОС6Н4(в) 4-С1С6Н4 (г), 4-ВгС6Н4 (д)
no2
Взаимодействие 3-(дифенилметиленгидразоно)-ЗН-фуран-2-онов с арил-гидразинами.
Фураноны (5 м-р) реагируют с фенил- и 2,4-динитрофснилгидразшюм с образованием фенил- и 2,4-динитрофенилгидразидов 2-дифенилметиленгидразино-4-оксобут-4-фенш1-2-еиовых кислот (20 а-к)
РЬ
Л \ р" R2^1HNH2
"о"
W 0
nhnhr
О
VT N
20 а-к (79-92 %) JL
Р1Г Pll
5 м р
20 r2=ph r'=H (a) Me (6), МеО(в) С1 (г), Вг(д), R2=2 4-(N02)2C6H3, R=H (е) Me (ж), MeO (з), С1 (и) Вг(к)
Взаимодействие N-замещенных З-имино-ЗН-фуран-2-оиов с гидразидами замешенных бензойных кислот.
N-Замещенные 5-арил-3-имино-ЗН-фуран-2-оны взаимодействуют с гидразидами бензойных кислот с образованием 4-(1-ароил-2-оксо-5-фенил-1,2-дигидропиррол-3-илиденамино)-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидропиразол-3-онов (21 а, б) в реакциях с К-(4-антипирил) производным (5 ж) и ароилгидрази-дов N-замещенных 4-арил-2-амино-4-оксобут-2-еновых кислоты (22 а-е) в реакциях с иминофуранонами (5 б, м-р)
R2=Allt
N—R
N—R2
RjCONHNH2
5 б ж, м-р
nhnh
22 а-е (80-87%)
16 R'=Allt Я =2-НОСбН4 (а) 4 МеОС6Н4, (б)
17 Rl=HR2=4-BrC6H4 Я3=Р)1 (а), R2=PIl2C=N Rэ=Ph, Р.'=Н (б), Ме (в} МеО (г) С1(д), Вг(е),
Образование соединений (18-22), по-видимому, происходит вследствие первоначальной нуклеофильной атаки первичной аминогруппы замещенного гидра-
зина по наиболее электроотрицательному атому углерода С2 фуранового цикла с образованием промежуточного гидразинокарбинола (И4) с последующим переносом протона ОН группы в четырехчленном цикле на атом О1 фуранового цикла с образованием интермедиата (И5) Последний далее вследствие разрыва связи О'-С2 и образования двойной связи С=0 превращается в одну из енамин-ных форм гидразида (И6), который может быть выделен из реакционной среды в случае соединений (20, 22), либо претерпевает дальнейшие превращения Так вторичная аминогруппа в интермедиате (И7) может атаковать атом С4 гидразида с образованием циклического карбиноламина (И8), который стабилизируется в результате отщепления молекулы воды с образованием соединений (18) При образовании соединений (19, 21) интермедиат (И9 ) циклизуется в результате атаки ацилированной вторичной аминогруппы на атом С4 гидразида, превращаясь в тетрагидропирролон (Ию) Элиминирование молекулы воды от интермедиата (Ию) приводит к соединениям (19, 21) Направление протекания реакции зависит от заместителей при иминном атоме азота и при атоме азота в гидразине
и» и ю 19-21
Взаимодействие ]Ч-замещенных З-имино-ЗН-фуран-2-онов с производными малоновой кислоты.
Иминофураноны (5 б, и) взаимодействуют с динитрилом малоновой кислоты и этиловым эфиром циануксусной кислоты в присутствии триэтиламина с образованием замещенных 3-амино-4-ароил-5-метилиден-1Н-пирол-2-онов (23 а-г)
<
СЫ о= ,N¡1
К' °
к* 1
5 б, и Н
23 а-г (68-89 %)
23 К'=Н, 112=4-ВгС6Н4, (а), СООЕ1 (б), я'-МеО, Я2=Ат, Я3=СК (в), СООЫ (г)
Взаимодействие 5-арил-3-дифенилметиленгидразоно-ЗН-фуран-2-онов с метоксикарбонилметилентрифенилфосфораном.
Нами изучено взаимодействие 5-арил-3-(фенилметиленгидразоно)-ЗН-фуран-2-оны (5 м, о) с метоксикарбонилметилентрифенилфосфораном в среде инертного растворителя при эквимолярном соотношении реагентов и установлено, что лактонный карбонил фуранового цикла сохраняет активность в реакции Витги-га и реакция завершается образованием метиловых эфиров 2-{5-арил-3-[2-(дифенилметилен)гидразоно]-2-фуранилиден}уксусной кислоты (24 а, б)
РЬ
- -У"
гГ - РМ"НС00М> дгрь
О^^ОМе
5 н о 24 а, 6 (34-44 %)
24 Аг= 4-То1 (а), 4 МеОС6Н4(б)
Данное превращение являеться достаточно редким примером протекания реакции Виттига по лактонному карбонилу
Глава 3 В главе приведены методики получения соединений, описанных в работе, их основные константы и спектральные характеристики
Глава 4 В главе обсуждается биологическая активность полученных соединений
Выводы
1 Разработан метод синтеза неописанных ранее 5-арил-Э-имино-ЗН-фуран-2-онов, заключающийся во внутримолекулярной циклизации И-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот под действием уксусного ангидрида и отличающийся мягкими условиями, хорошей воспроизводимостью и высокими выходами целевых продуктов Метод позволяет получать как 3-имино-, так и 3-гидразонопроизводные фуран-2-онов
2 Выполнены квантово-химические расчеты для К-замещеппых 3-имино- и 3-гидразонопроизводных 5-фенил-ЗН-фуран-2-онов, на основании которых определены приоритетные направления взаимодействий иминофуранонов в
реакциях с ОН, КН-нуклсофилами, сделаны выводы о стабильности гетеро-циклов и возможных направлениях их распада в условиях термолиза и под действием электронного удара Полученные данные согласуются с полученными экспериментальными результатами
3 Показано, что атака моно ОН, NH-нукпеофилов направлена на атом С2-гетероцикла N-замещенных 5-арил-3-имино(гидразоно)-ЗН-фуран-2-онов и сопровождается их дециклизацией с образованием ациклических продуктов N-замещенных 2-амино(гидразоно)-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот, их эфиров, амидов
4 Установлено, что в реакциях N-замещенных 5-арил-3-имино(гидразоно)-ЗН-фуран-2-онов с такими бинуклеофильными реагентами как замещенные гидразины при сохранении направления атаки нуклеофила на атом С2-гетероцикла могут быть получены как ациклические продукты P-N-замещенные гидразиды 2-амино(гидразоно)-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот, так и производные пиридазинов и пирролонов, что определяется характером N-замещения как в гидразине, так и при иминном атоме азота в положении 3 гетероцикла
5 Установлено, что с сохранением цикла N-замещенных 5-арил-З-гидразоно-ЗН-фуран-2-онов протекает реакция Виттига в ее необычном варианте по лактонному карбонилу с образованием метиловых эфиров 2-{5-арил-3-[2-(дифенилметилен)гидразоно]-2-фуранилиден}уксусной кислоты
6 Из более 100 синтезированных неописанных в литературе соединений 60 подвергнуты фармакологическому скринингу и в рядах соединений (2, 6, 7, 12, 14) обнаружены вещества, обладающие противовоспалительной активностью и вещества с анальгетической активностью, превышающей активность анальгина
Основное содержание диссертации опубликовано в работах:
1 Залесов, В.В. Синтез, строение и химические свойства N-замещенных 2(3)-имино-2,3-дигидрофуран-3(2)-онов / В В Залесов, А Е Рубцов // Пя-тичленные гетероциклы с вициальными диоксогруппами / Д Д Некрасов, А Н Масливец, Н Ю Лисовенко и др - Пермь Изд-во Перм ун-та, 2004 -Гл 7-С 140-163
2 Залесов, В.В. Синтез и химические превращения иминофуранов (литературный обзор) / В В Залесов, А Е Рубцов // Химия гетероциклических соединений -2004 -№2 - С 163-186
3 Рубцов, А.Е. Синтез 4-(5-арил-2-оксо-2,3-дигидро-3-фуранилиден)амино-2,3-диметил-5-оксо-1-фенилпиразолинов / А Е Рубцов, В В Залесов // Химия гетероциклических соединений -2001 -№8 - С 1130-1131
4 Рубцов, А.Е Синтез и внутримолекулярная циклизация N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот / А Е Рубцов, В В Залесов // Журнал органической химии -2003 -Т 39, № 6 - С 918-923
5 Рубцов, А.Е. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность производных 4-аминоантипирина / А Е Рубцов, Р Р Махмудов, Н В Ковыляева, Н И Просянник, А В Бобров, В В Залесов // Химико-фармацевтический журн -2002 -Т 36, №11 -С 31-36
6 Рубцов, А.Е. Синтез 4-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-илимино)-6-фенил-1,4-дигидро-2Н-пиридазин-3-онов / АЕ
Рубцов, В В Залесов // Химия гетероциклических соединений - 2003 - № 4 - С 625-627
7 Рубцов, А.Е. Синтез, анальгетическая и противовоспалительная активность N-гетерилпроизводных 4-амино-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-пиразол-3-она / АЕ Рубцов, HB Ковыляева, В В Залесов // Химико-фармацевтический журн -2005 -Т 39, №1 -С 13-16
8 Рубцов, А.Е. Синтез и биологическая активность производных 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / А Е Рубцов, Р Р Махмудов, В В Залесов // Тезисы докладов молодежной научной школы по органической химии, УрОРАН - Екатеринбург, 2000 - С 201
9 Рубцов, А.Е Синтез биологически активных производных 4-аминоантипирина / А Е Рубцов, Р Р Махмудов, Н В Ковыляева В В Залесов // Перспективы развития естественных наук в высшей школе труды международной научной конференции / Естественно-науч ин-т при Пермском гос ун-те - Пермь, 2001 -С 171-175
10 Рубцов, А.Е. Синтез и биологическая активность соединений полученных дециклизацией и рециклизацией производных фуран-2-онов / А Е Рубцов, Н В Ковыляева, В В Залесов // Азотистые гетероциклы и алкалоиды - М , 2001 -Т 2 - С 257
11 Рубцов, А.Е. Синтез и химические превращения N-замещенных 3-имино-5-арил-ЗН-фуран-2-онов / А Е Рубцов, Н В Ковыляева, В В Залесов // Тезисы докладов молодежной научной школы по органической химии, УрО РАН - Екатеринбург, 2002 - С 374
12 Залесов, В.В. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность замещенных 4-арил-2-метиленгидразоно-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных / В В Залесов, О А Быстрицкая, А Е Рубцов, Н А Пулина, С С Катаев, Н В Кутковая, В Н Рязанов, Н Е Гаврилова // Техническая химия достоинства и перспективы Сб докл конф - Пермь, 2006 - С 189-192
13 Roubtsov, А.Е. Synthesis of new biologically active Compounds on basis of aroylpyruvic acids and drug substance / А E Roubtsov, А V Tjuneva, E Yu Filimonova, N V Kutkovaya, V V Zalesov // Russian-China international scientific conference on pharmacology «Fundamental pharmacology and pharmacy-clinical practice» - Perm, 2006 -P 141-142
14 Рубцов, А.Е. Синтез биологически активных соединений на основе превращений о-гидроксифенилглиоксалевой кислоты / А Е Рубцов, Н В Ковыляева, Н А Пулина, В В Залесов, Перспективы развития естественных наук в высшей школе труды международной научной конференции /Естественно-науч ин-т при Пермском гос ун-те - Пермь, 2001 - С 213
15 Пулина, H.A. Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия о-гидроксифенилглиоксалевой кислоты с гетериламина-ми /НА Пулина, П А Мокин, А Е Рубцов, К В Яценко, М В Томилов, А В Трапезникова // Медицина и здоровье 2005, 11-я международная выставка Фармация и здоровье материалы международной научно-практической конференции - Пермь, 2005 - С 81-82
16 Рубцов, А.Е. Синтез и химические превращения замещенных З-имино-5-арил-ЗН-фуран-2-онов / А Е Рубцов, В В Залесов // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования итоги и перспективы тезисы докл -Пермь, 2001 -С 57
17 Рубцов, А.Е. Синтез и химические превращения N-замещенных 5-арил-З-имино-ЗН-фуран-2-онов / А Е Рубцов, В В Залесов / Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов сб науч труд - Саратов, 2004 С - 247249
18 Рубцов, А.Е. Синтез и химические превращения 5-арил-З-арилимино-ЗН-фуран-2-онов / А Е Рубцов, И Г Шардт, В В Залесов // Modern trends in organic synthesis and problems of chemical education - St Petersburg, 2005, -P 71-73
19 Шардт, И.Г Взаимодействие 4-арил-2-ариламино-4-оксо^-бут-2-еновых кислот с тионилхлоридом /ИГ Шардт, А Е Рубцов, С С Катаев, В В Залесов // VII Молодежной науч конференции по органической химии тез докл - Казань, 2005, - С 282
20 Roubtsov, А.Е. Synthesis of nitrogen-containing heterocycles recyclization N-substituted 5-aryl-3-imino-3H-furan-2-ones synthesis / A E Roubtsov, V V Zalesov // abstracts of papers third youth school-conference on organic (YSCOS-3) - Samt-Petersburg, Russia, 2002, - P 161
21 Roubtsov, A.E. Biological activity three and tetrasubstituted of pyridazines / A E Roubtsov, N V Kovylyaeva, V V Zalesov // abstracts of papers third youth school-conference on organic synthesis (YSCOS-3) - Saint-Petersburg, Russia, 2002, - P 227
22 Рубцов, А.Е. Синтез, строение и химические свойства 4-арил-2-фенилбензоилметиленнгидразино-4-оксо-7-бут-2-еновых кислот / А Е Рубцов, О А Быстрицкая, И Г Шардт, В В Залесов // VII Молодежной науч конференции по органической химии тез докл - Казань, 2005, -С 284
23 Залесов, В.В. Синтез, строение и биологическая активность амидов и гидразидов 4-арил-2-метиленгидразоно-4-оксобут-2-еовых кислот /В В Залесов, А Е Рубцов, О А Быстрицкая // abstr International symposium on advansed science in organic chemistry - Sudak, Crimea, 2006 - C-060
Подписано в печать 26 04 2007 Формат 90*60/16 Уел печ л 1,0 Бумага ВХИ Набор компьютерный Тираж 100 экз Заказ № 257к/2007
Отпечатано в типографии ИД "Пресстайм" Адрес 614025, г Пермь, ул Героев Хасана, 105
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА, СТРОЕНИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА N-ЗАМЕЩЕННЫХ 2(3)-ИМИНО-2,3-ДИГИДРОФУРАН-3(2)-ОНОВ И 2,3-ДИИМИНО-2,3-ДИГИДРОФУРАНОВ. (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).
1.1. Методы синтеза N-замещенных 2(3)-имино-2(3)Н-фуран-3(2)-онов и 2,3-диимино-2,3-дигидрофуранов.
1.1.1. Синтезы на основе фуранового гетероцикла.
1.1.2. Построение фуранового цикла с R-иминофункцией.
1.1. 2.1. Синтез N-замещенных 2-имино-2Н-фуран-3-онов (А).
1. 1. 2.2. Синтез N-замещенных З-имино-ЗН-фуран-2-онов (В).
1.1.2.3. Синтез 2,3-ДИИминопроизводных 2,3-дигидрофуранов
1.2. Спектральные характеристики иминофуранонов.
1.3. Химические свойства иминофуранонов.
1.3.1. Реакции дециклизации иминофуранонов.
1. 3. 1.1. Гидролиз иминофуранонов.
1.3.1.2. Дециклизация иминофуранонов под действием NH- и SH-нуклеофилов.
1.3.2. Реакции рециклизации иминофуранонов.
1. 3. 2.1. Рециклизации в результате гидролиза и аминолиза.
1. 3.2.2. Рециклизации под действием гидразинов.
1. 3. 2.3. Реакции рециклизации иминофуранонов под действием вицинальных диаминов.
1.3.2.4. Реакции рециклизации под действием азометинов.
1.3.3. Реакции, протекающие с участием азометиновой связи иминофуранов.
1.3. 3.1. Реакции присоединения ОН- и NH-нуклеофилов по
C=N связи.
1. 3. 3. 2. Реакции циклоприсоединения по связи C=N иминофуранов.
1.3.4. Реакции, протекающие по функциональным группам иминофуранонов.
Актуальность темы. Одной из фундаментальных задач препаративной органической химии является синтез новых соединений, имеющих практическое применение в качестве биологически активных веществ или структурных блоков для построения новых соединений. С этой точки зрения значительный интерес представляют З-имино-ЗН-фуран-2-оны. N-Замещенные иминофураноны получены около ста лет назад, однако систематическому изучению подвергались только N-замещенные 2-имино-2Н-фуран-3-оны. В тоже время N-замещенные З-имино-ЗН-фуран-2-оны практически не изучались, как с химической, так и биологической точек зрения. Вместе с тем, наличие в молекулах З-имино-ЗН-фуран-2-онов нескольких электронодефицитных атомов приводит к возможности образования в реакциях их дециклизации и рециклизации с моно- и бинуклеофи-лами разнообразных ациклических и гетероциклических соединений. Возможность варьирования заместителей в иминофункции и в гетероцикле еще более увеличивают их препаративную ценность. В этой связи, работа в области синтеза и изучения химических свойств, практически неописанных в литературе высокореакционноспособных гетероциклов иминофура-нового ряда и получение на их основе биологически активных веществ, является актуальной.
Цель работы. 1. Разработка методов синтеза разнообразных N-замещенных З-имино-ЗН-фуран-З-онов. 2. Исследование взаимодействия N-замещенных З-имино-ЗН-фуран-З-онов с моно-ОН-, NH- и СН -нуклеофилами. 3. Изучение взаимодействия N-замещенных З-имино-ЗН-фуран-З-онов с бифункциональными реагентами и разработка на основе этих взаимодействий способов синтеза гетероциклических систем. 4. Поиск среди продуктов синтеза перспективных биологически активных соединений.
Научная новизна. Показано, что в растворах 4-арил-2-дифенилметиленгидразино-4-оксобут-2-еновые кислоты находятся в ен-гидразин-гидразонном таутомерном равновесии, а в растворах N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот обнаруживаются Z-, Е-формы. Установлено, что N-замещенные 2-амино-4-арил-4-оксобут
2-еновые кислоты циклизуются в среде уксусного ангидрида в N-замещенные 5-арил-3-имино-ЭН-фуран-2-оны. Установлено, что при взаимодействии З-имино-ЗН-фуран-2-онов с водой и спиртами реализуется нуклеофильная атака атома углерода в положении 2 фуранового цикла с образованием N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот и их эфиров, соответственно. В реакциях З-имино-ЗН-фуран-2-онов с замещенными арил- и гетериламинами, взятыми в соотношении 1:1, в результате раскрытия фуранового цикла происходит образование амидов N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот. Установлено, что
3-имино-ЗН-фуран-2-оны реагируют с производными малоновой кислоты с образованием производных пирролонов. Изучены примеры необычного протекания реакции Виттига по лактонному циклу гидразоно-ЗН-фуран-2-онов. Найдено, что при взаимодействии с о-фенилендиамином, N-фенил о-фенилендиамином происходит образование хиноксалонов. В реакциях 3-имино-ЗН-фуран-2-онов с гидразинами в зависимости от заместителей в иминофункции и гидразине происходит образование пиридазинонов, пирролонов или гидразидов 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот.
Практическая ценность. Разработаны методы синтеза N-замещенных: 2-амино(гидразоно)-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот; 2-имино(гидразоно)-2-(2-гидроксифенил)уксусных кислот; 5-арил-З-имино(гидразоно)-ЗН-фуран-2-онов и их солей; 3-иминобензо[Ь]фуран-2-онов; алкиловых эфиров 2-амино(гидразоно)-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот; амидов 2-амино(гидразоно)-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот; амидов 2-имино-2-(2-гидроксифенил)уксусных кислот; амидов 2-(2гидроксифенил)-2-оксоуксусных кислот, а также 6-арил-4-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3 -дигидро-1 Н-пиразол-4-илимино)-1,4-дигидро-2Н-пиридазин-3-онов; 5-арил-4-[1-(2,4-динитрофениламино)-2-оксо-1,2-дигидропиррол-3-илиденамино]-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидропиразол-3-онов; гидразидов 4-арил-2-гидразоно-4-оксобут-2-еновых кислот; 3-амино-4-ароил-5-метилиден-1Н-пирол-2-онов; метиловых эфиров 2-{5-(4-арил)-3-[2-(К-фенилметилен)гидразоно]-2-фуранилиден}уксусных кислот.
Разработанные методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы в качестве препаративных. У ряда соединений обнаружено противовоспалительное и анальгетическое действие на уровне препаратов, используемых в медицине.
Публикации. По материалам работы опубликовано 23 работы: 6 статей в центральной печати, глава в монографии, 16 тезисов конференций различного уровня.
Апробации Результаты работы доложены на: молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург 2000,2002 и Новосибирск 2001, Казань 2005, Москва 2006); международной научной конференции «Органическая химия. Биологически активные вещества. Новые материалы.» (Пермь, 2001); международной конференции «Перспективы развития естественных наук в высшей школе» (Пермь, 2001); первой международной научной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001); на 3-й конференции молодых ученых «Органический синтез в новом столетии» (Санкт Петербург, 2002); отчетной конференции студентов и аспирантов Пермского государственного университета (Пермь, 2003); конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004); международной конференции «Modem trends in organic synthesis and problems of chemical education» (Санкт-Петербург, 2005); международной научнопрактической конференции «Фармация и здоровье» (Пермь, 2006); конференции «Техническая химия достоинства и перспективы» (Пермь, 2006); International symposium on advanced science in organic chemistry (Sudak, Ukraine, 2006); Russian-China international scientific conference on pharmacology «Fundamental pharmacology and pharmacy-clinical practice», (Perm, 2006).
Структура и объем работы. Работа общим числом 150 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения, в котором приведены данные биологических испытаний полученных соединений, выводов, содержит 12 таблиц. Список литературы включает 120 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.
Автор выражает благодарность Фешину В. П. за выполнение кван-тово-химических расчетов и содействие в записи спектров ЯМР Кутко-вой Н.В., Махмудову P.P. и Одеговой Г.Ф. за проведение биологических испытаний.
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
1. Разработан метод синтеза неописанных ранее 5-арил-З-имино-ЗН-фуран-2-онов, заключающийся во внутримолекулярной циклизации N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот под действием уксусного ангидрида и отличающийся мягкими условиями, хорошей воспроизводимостью и высокими выходами целевых продуктов. Метод позволяет получать как 3-имино-, так и 3-гидразонопроизводные фуран-2-онов.
2. Выполнены квантово-химические расчеты для N-замещенных 3-имино- и 3-гидразонопроизводных 5-фенил-ЗН-фуран-2-онов, на основании которых определены приоритетные направления взаимодействий иминофуранонов в реакциях с ОН, NH-нуклеофилами, сделаны выводы о стабильности гетероциклов и возможных направлениях их распада в условиях термолиза и под действием электронного удара. Полученные данные согласуются с полученными экспериментальными результатами.
3. Показано, что атака моно ОН, NH-нуклеофилов направлена на атом С2-гетероцикла N-замещенных 5-арил-3-имино(гидразоно)-ЗН-фуран-2-онов и сопровождается их дециклизацией с образованием ациклических продуктов: N-замещенных 2-амино(гидразоно)-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот, их эфиров, амидов.
4. Установлено, что в реакциях N-замещенных 5-арил-З-имино(гидразоно)-ЗН-фуран-2-онов с такими бинуклеофильными реагентами как замещенные гидразины при сохранении направления атаА ки нуклеофила на атом С -гетероцикла могут быть получены как ациклические продукты: p-N-замещенные гидразиды 2-амино(гидразоно)-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот, так и производные пиридазинов и пирролонов, что определяется характером Nзамещения как в гидразине, так и при иминном атоме азота в положении 3 гетероцикла.
5. Установлено, что с сохранением цикла N-замещенных 5-арил-З-гидразоно-ЗН-фуран-2-онов протекает реакция Виттига в ее необычном варианте по лактонному карбонилу с образованием метиловых эфиров 2-{5-арил-3-[2-(дифенилметилен)гидразоно]-2-фуранилиден}уксусной кислоты.
6. Из более 100 синтезированных неописанных в литературе соединений 60 подвергнуты фармакологическому скринингу и в рядах соединений (2, 6, 7, 12, 14) обнаружены вещества, обладающие противовоспалительной активностью и вещества с анальгетической активностью, превышающей активность анальгина.
1. Stoermer, R. Ueber das 1-nitrocumaron und eine eigenthumliche Um-lagerung desselben / R. Stoermer, B. Kahlert // Berichte der Deutshen chemischen Gesellshaft. - 1902. - Bd. 35. - S. 1640-1646.
2. Fries, K. Uber Cumaranderivate / K.Fries, K. Fink // Berichte der Deutshen chemischen Gesellshaft. -1908. Bd. 41. S. 4271-4279.
3. Stoermer, R. Ueber das Analogon des Isatins in der Cumaronreihe, das Cumarandion / R. Stoermer // Berichte der Deutshen chemischen Gesellshaft. -1909.-Bd. 42.-S. 199-202.
4. Fries, K. Ueber o-Pseudobromide aus o-Oxystyrol, ihre Umwandlungspro-ducte und deren Ueberfuhrung in Cumaranderivate / K. Fries, P. Moskopp // Justus Liebig's annalen der chemie. -1910. Bd. 372. - S. 187-204.
5. Fries, K. Uber Oxindigo / K.Fries, A. Hasselbach // Berichte der Deutshen chemischen Gesellshaft. -1911. Bd. 44. - S. 124-128.
6. Томчин, А.Б. Семикарбазоны и тиосемикарбазаноны гетероциклического ряда. XXIII. а-Фенилиминопроизводные 2,3-дигидробензофурана / А.Б. Томчин, И.С. Иоффе, Е.А. Русаков // Журнал органической химии.-1972. Т. 8, вып. 7. - С. 1533-1536.
7. Auwers, К. Untersuchungen uber Oxazokorper und Ketohydrazone / К. Auwers // Justus Liebig's annalen der chemie. -1911. Bd. 381. S. 265-278.
8. Auwers, K. Uber die Unwandlung von Benacumaranonen in Flavone / K. Auwers, P. Pohl //Liebigs annalen der chemie. -1914. Bd. 405. - S. 243-278. Lieb. Ann. Chem. 405, 243 (1914).
9. Способ получения 2-фенилимино-5-арил-2,3-дигидрофуран-3-онов : а. с. 1087522 СССР : МКИ3 С 07 D 307/68 / Ю.С. Андрейчиков, В.В. Залесов, (СССР). №3580388/23-04 ; заявл. 11.01.83 ; опубл. 30.04.84, Бюл. № 15. - 4 с.
10. Zalesov, V.V. Synthesis and chemical properties of N-substituted 2-imino-5-aryl-2,3-dihydro-3-puranones / V.V. Zalesov, N.A. Pulina, Yu.S. Andreichi-kov // Vth International Symposium on Furan Chemistry.: Abstracts. Riga, USSR, 1988.-P. 132-133.
11. Пулина, H.A. Трифенилфосфазины в органическом синтезе / Н.А. Пу-лина, В.В. Залесов, Ю.С. Андрейчиков. // Новые методы и реактивы в тонком органическом синтезе.: Тезисы V Всесоюзного симпозиума по органическому синтезу. Москва, 1988. - С. 171-172.
12. Залесов, В.В. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы XIII. Синтез и свойства 2-ацилметиленгидразонов 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов / В.В. Залесов, Н.А. Пулина Ю.С. Андрейчиков // Журнал органической химии.- 1989. Т. 25, вып. 5. - С. 1054-1059.
13. Залесов, В.В. Химические превращения кислород- и азотсодержащих 2,3-диоксогетероциклов. / В.В. Залесов, Н.А. Пулина // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов.: тез. Всерос. совещ. Саратов, 1992. - Т. II.-С. 10
14. Capuano, L. Cycloreaktionen von a-Acilketenen mit Phosphinyldiazoal-kanen und Isonitrilen / L. Capuano, T. Tammer // Chemische Berichte. -1981. -Bd. 114, № 2.-S. 456-467.
15. Способ получения 2-фенилимино-5-арил-2,3-дигидрофуран-3-онов : а. с. 943238 СССР : / Ю.С. Андрейчиков, Шуров С.Н. // Бюл. 1982, № 10 4 с.
16. Fries, К. Cumaran-dion, das Sauerstoff-Isologe des Isatine / К. Fries, W. Pfaffendorf // Berichte der Deutshen chemischen Gesellshaft. -1912. Bd. 45. -S. 154-162.
17. Томчин, А.Б. Семикарбазоны и тиосемикарбазаноны гетероциклического ряда. XIII. Реакция кумарандиона с анилинами и гидразинами / А.Б. Томчин, И.С. Иоффе, Е.А.Русаков, Журнал органической химии.- 1974. Т. 10, вып. 3. -С. 604.
18. Томчин, А.Б. Семикарбазоны и тиосемикарбазаноны гетероциклического ряда. XIII. Превращения тиосемикарбазонов о-окси- и о-аминофенилглиоксиловых кислот / А.Б. Томчин, И.С. Иоффе, Е.А.Русаков //Журнал общей химии,-1971. -Т.41, вып. 8. С. 1791-1797.
19. Томчин, А.Б. Семикарбазоны и тиосемикарбазаноны гетероциклического ряда. XIV. Тионафтенхинон-р-тиосемикарбазон / А.Б. Томчин, И.С.
20. Иоффе, Т.Д. Брызжева // Журнал общей химии. -1971. Т. 41, вып. 8. С. 1797-1800.
21. Томчин, А.Б. Семикарбазоны и тиосемикарбазаноны гетероциклического ряда. XIV. Взаимодействие кумарандиона с тиосемикарбазидом / А.Б. Томчин, И.С. Иоффе, Е.А.Русаков // Журнал органической химии. -1972. -Т. 8, вып. 6. С. 1295-1301.
22. Runti, С. /С. Runti, F. Collino // Farmaco. Ed. Sci.- 1969. V. 24. - P. 577583.
23. Gewald, К. Zur Synthese von 2-Acyl-3-aminofuranen durch Thrope-Cyclisierung / K. Gewald, P. Bellman, H-J. Jansch, // Liebigsannalen der che-mie. 1984. -№ 10. - S. 1702-1710.
24. Capuano, L. Neue Synthese und Cycloreactionen der a-Acyl- und a-sulfonyl-ketenimine / L. Capuano, P. Morsdorf, H. Scheldt // Chemische Berichte. 1983. - Bd. 116. - S. 741-750.
25. Styskala, J. Synthesis of 6-azauracils. /J. Styskala, J. Slouka // Acta Univ. Palak. olomuc. Fac. rerum nature. Chem. 1998. - V 37. - P. 73-81.
26. Андрейчиков, Ю.С. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, В.В. Залесов и др.; под общ. ред. Ю.С. Анд-рейчикова. Пермь.: Изд-во Перм. ун-та, 1994. - 211 с.
27. А. с. 1715805 СССР / Т.Н. Янборисов, С.Н. Шуров, Ю.С. Андрейчиков //Бюл. 1993, №8
28. Capuano, L. Chemie der 2,3-Dihydro2,3-diiminofurane / L. Capuano, P. Morsdorf// Liebigsannalen der chemie. 1982. - S. 2178-2188.
29. Андрейчиков, Ю.С. Синтез и строение амидов енаминокетонокарбо-новых кислот / Ю.С. Андрейчиков, С.Н. Шуров // Енамины в органическом синтезе.: Тез. I Уральской конференции. Пермь, 1986. - С. 55.
30. Пулина, Н.А. Взаимодействие замещенных 2-метиленгидразоно-5-арил-2,3-дигидро-3-фуранонов с первичными аминами / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, Ю.С. Андрейчиков // Енамины в органическом синтезе.: Тез. II регинальой конференции. Пермь, 1991. - С. 40.
31. Андрейчиков, Ю.С. / Ю.С. Андрейчиков, Т.Н. Янборисов, С.Н. Шу-ров // III региональное совещ. Республик Средней Азии и Казахстана по химическим реактивам.: Тезисы докладов. Ташкент, 1990. - Т. 2. - С. 63.
32. Шуров, С.Н. Синтез и строение N-замещенных 2-амино-З-фенацилиден-3,4-дигидрохинаксалинов / С.Н. Шуров, Ю.С. Андрейчиков, С.С. Берестова // Химия гетероциклических соединений. 1989. - №4. - С. 528-531.
33. Янборисов, Т.Н. Способ синтеза 3-(1-адамантил)амино-1,2-дигидро-5Н-хромено4,3-Ь]пиразин-2,5-диона / Т.Н. Янборисов, С.Н. Шуров, Ю.С. Андрейчиков, В.Г. Баклыков, B.JI. Савельев // Химия гетероциклических соединений. 1990. - № 12. - С. 1692-1693.
34. Янборисов, Т.Н. Синтез и кристаллическая структура 1-бензил-5-п-метокси-2-ароилацетилимидазолов / Т.Н. Янборисов, С.Н. Шуров, Л.Ф. Чертанова // Первая Всесоюзная конф. по теоретической органической химии. Волгоград, 1991. - С. 222.
35. Залесов, В.В. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы XVII. Синтез и свойства 2-гидразоно-5-арил-2,3-дигидро-3-фуранонов / В.В. Залесов, Н.А.
36. Пулина, Ю.С. Андрейчиков // Журнал органической химии. 1990. - Т. 26, вып. 9. - С. 2022-2026.
37. Янборисов, Т.Н. Взаимодействие 2-тозилимино-5-арил-2,3-дигидро-3-фуранонов с дифенилкетеном. / Т.Н. Янборисов, С.Н. Шуров, Ю.С. Андрейчиков, В.Г. Баклыков //Журнал органической химии. 1990. Т. 26, вып. 6.-С. 1369-1370.
38. Пулина, Н.А. Взаимодействие замещенных 2-метиленгидразоно-5-арил-2,3-дигидро-3-фуранонов с ароилкетенами. / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, Ю.С. Андрейчиков // Кислородсодержащие гетероциклы.: Тез. Все-союзн. совещ. Краснодар, 1990. - С. 114
39. Пулина, Н.А. Присоединение ароилкетенов по связи C=N несимметричных азинов / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, Е.В. Глебова // Химия гетероциклических соединений. 2002. - №10. - С. 1460-1462.
40. Шуров, С.Н. Синтез 5',6-диарил-3-тозилметил(3,4-дигидро-2Н-1,3-оксазин^-спиро^'^З'-дигидрофуранЗ-З'^-дионов / С.Н. Шуров // Химия гетероциклических соединений. 2002. - № 12. - С. 1730-1731.
41. Махмудов, P.P. Синтез и биологическая активность производных 4-замещенных 2,4-диоксобутановых кислот и гетероциклических соединений, полученных на их основе.: автореф. дис. кан. фарм. наук. / Махмудов Рамиз Рагибович. Пермь, 1998. - 20 с.
42. Козьминых, В.О. Синтез, строение и биологическая активность ацил-пировиноградных кислот и их 2-иминопроизводных(обзор). / В.О. Козьминых, Е.Н. Козьминых // Химико-фармацевтический журнал. -2004. Т.38, №2. С. 10-19.
43. Перевалов, С.Г. (Гет)ароилпировиноградные кислоты и их производные как перспективные «строительные блоки» для органического синтеза / С.Г. Перевалов, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин, О.Н. Чупахин // Успехи химии. 2001. - Т. 70, № 11, С. 1039 - 1058.
44. Залесов, В.В. Синтез и химические превращения иминофуранов (литературный обзор). / В.В. Залесов, А.Е. Рубцов // Химия гетероциклических соединений. 2004. - № 2. - С. 163-186.
45. Залесов, В.В. Синтез, строение и химические свойства N-замещенных 2(3)-имино-2,3-дигидрофуран-3(2)-онов / В.В. Залесов, А.Е. Рубцов // Пя-тичленные гетероциклы с вициальными диоксогруппами / Д.Д. Некрасов,
46. A.Н. Масливец, Н.Ю. Лисовенко и др. Пермь: Изд-во Перм. ун-та, 2004. -Гл. 7-С. 140-163.
47. Рубцов, А.Е. Синтез и внутримолекулярная циклизация N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот. / А.Е. Рубцов,
48. B.В. Залесов. // Журнал органической химии. 2003. - т. 39, № 6. - С. 918923.
49. Рубцов, А.Е. Синтез и биологическая активность производных 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот. / А.Е. Рубцов, P.P. Махмудов, В.В. Залесов // Тезисы докладов молодежной научной школы по органической химии, УрО РАН. Екатеринбург, 2000.- С. 201.
50. Рубцов, А.Е. Синтез 4-(5-арил-2-оксо-2,3-дигидро-3-фуранилиден)амино-2,3-диметил-5-оксо-1-фенилпиразолинов / А.Е. Рубцов, В.В. Залесов // Химия гетероциклических соединений. 2001. - № 8.1. C. 1130-1131.
51. Рубцов, А.Е. Синтез и биологическая активность соединений полученных дециклизацией и рециклизацией производных фуран-2-онов. / А.Е. Рубцов, Н.В. Ковыляева, В.В. Залесов // Азотистые гетероциклы и алкалоиды. М., 2001. -Т.2. - С. 257.
52. Рубцов, А.Е. Синтез и химические превращения N-замещенных 3-имино-5-арил-ЗН-фуран-2-онов / А.Е. Рубцов, Н.В. Ковыляева, В.В. Зале-сов // Тезисы докладов молодежной научной школы по органической химии, УрО РАН. Екатеринбург, 2002.- С. 374.
53. Шапетько, H.H. Исследование структуры 2-фениламино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот методом ЯМР Н, Н, С / Н.Н. Шапетько, С.А. Хатипов, Ю.С. Андрейчиков и др. // Журнал общей химии. 1985. - Т. 55, Вып. 3.-С 661-667.
54. Козьминых, Е.Н. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот. / Е.Н. Козьминых, А.О. Беляев, В.О. Козьминых и др. // Химико-фармацевтический журнал. -2002. Т. 36, № 11. - С. 28-30.
55. Якимович, Я.В. Таутомерия в ряду алкилгидразонов метилового эфира 4-фенил-2,4—диоксобутановой кислоты. / Я.В. Якимович, И.В. Зерова // Журнал органической химии,- 1980. Т. 16, Вып. 8. - С. 1633-1639.
56. Козлов, А.П. Закономерности нуклеофильных реакций 2,4-дикетокислот и их производных : дис. докт. хим. наук. / Козлов Анатолий Павлович. Саратов, 1996. - 357 с.
57. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов. XVIII. Кинетика взаимодействия бензоил пировиноградных кислот с анилином / Ю.С. Андрейчиков, А.П. Козлов, JI.A. Воронова // Журнал органической химии.- 1978. т. 14, Вып. 12. - С.2559-2564.
58. Рубцов, А.Е. Синтез и химические превращения замещенных 3-имино-5-арил-ЗН-фуран-2-онов. / А.Е. Рубцов, В.В. Залесов//Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы.: тезисы докл. Пермь, 2001. - С. 57.
59. Рубцов, А.Е. Синтез и химические превращения N-замещенных 5-арил-З-имино-ЗН-фуран-2-онов. / А.Е Рубцов, В.В. Залесов. / Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов : сб. науч. труд. Саратов, 2004. С.- 247-249
60. Рубцов, А.Е. Синтез и химические превращения 5-арил-З-арилимино-ЗН-фуран-2-онов / А.Е. Рубцов, И.Г. Шардт, В.В Залесов // Modern trends in organic synthesis and problems of chemical education. St. Petersburg, 2005, -P. 71-73.
61. Толмачева, И.А. Гетероилпировиноградные кислоты:Синтез, строение, химические превращения. Дис. кан. хим. наук. / Толмачева Ирина Анатольевна. Пермь, 2000. - 173 с.
62. Шуров, С.Н. Исследование взаимодействия 5-замещенных 2,3-дигидро-2,3-фурандионов с соединениями, содержащими активированные связи С=Х : дис. докт. хим. наук. / Шуров Сергей Николаевич. Пермь, 2003.
63. Конюхова, Н.А. Необычное взаимодействие енгидразинов с оксалил-хлоридом / Н.А. Конюхова, О.П. Красных, А.Н. Масливец // Химия гетероциклических соединений. 2001. - № 5. - С. 700-702.
64. Лисовская, Н.А. Синтез и химические свойства 4-ацил-1-метиленамино-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов: дис. кан. хим. наук. / Ли-совская Наталья Анатольевна. Пермь, 2001. - 128 с.
65. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов XXX. Кинетика реакции ариламидов ароилпировиноградных кислот с анилином. / Ю.С. Андрейчиков, А.П. Козлов, J1.H. Курдина // Журнал органической химии,- 1983. Т. 19, Вып. 2. - С. 378-385.
66. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов
67. XXXIII. Исследование кинетики и катализа реакции ариламидов ароилпировиноградных кислот с ароматическими аминами. / Ю.С. Андрейчиков, А.П. Козлов, JI.H. Курдина // Журнал органической химии.- 1983. Т. 19, Вып. 8.-С. 1711-1719.
68. Андрейчиков, Ю.С. 5-арил-2,3-дигидрофурандион. / Ю.С. Андрейчиков, Ю.А. Налимова, Г.Д. Плахина, Р.Ф. Сараева, С.П. Тендрякова // Химия гетероциклических соединений. 1975. - № 11. - С. 1468-1470.
69. Налимова, Ю. А. Синтез 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов и их взаимодействие с нуклеофильными реагентами: автореф. дис. кан. хим. наук. / Налимова Юлия Аркадьевна. Пермь, 1981. -15 с.
70. Масливец, А.Н. / А.Н. Масливец, Л.И. Смирнова, О.Н. Иваненко и др, // Химия гетероциклических соединений. -1991. №5. - С. 697-698.
71. Масливец, А.Н. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XXVII. 4,5-дифенил-2,3-дигидро-2,3-фурандион. / А.Н. Масливец, О.П. Тарасова, Ю.С. Андрейчиков // Журнал органической химии.- 1992. Т. 28, Вып. 6. -1287-1295.
72. Чадина, В.В. Арилиденовые производные ЗН-фуран-2-онов и пир-рол-2-онов. Синтез и реакции: дис. кан. хим. наук. / Чадина Валерия Вячеславовна. Саратов, 2005. - 187 с.
73. Рубцов, А.Е. Синтез 4-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-илимино)-6-фенил-1,4-дигидро-2Н-пиридазин-3-онов / А.Е. Рубцов, В.В. Залесов // Химия гетероциклических соединений. 2003. - № 4.-С. 625-627. •
74. Roubtsov, A.E. Biological activity three and tetrasubstituted of pyri-dazines / A.E. Roubtsov, N. V. Kovylyaeva, V.V. Zalesov // abstracts of papers third youth school-conference on organic synthesis (YSCOS-3). Saint-Petersburg, Russia, 2002, - P. 227
75. Козьминых, В.О. Пример необычного протекания реакции Виттига / В.О. Козьминых, Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, Ю.С. Андрейчиков, С.Н. Устенко, О.И. Колодяжный // Химия гетероциклических моединений. -1989.- №8. -С. 1034-1038.
76. Залесов, В.В. Реакция 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с алифатическими диазосоединениями / В.В. Залесов, С.С. Катаев, Е.В. Пименова, Д.Д. Некрасов //Журнал органической химии.- 1998. Т. 34, Вып. 1. - С. 112-120.
77. Катаев, С.С. Производные ароилпировиноградных кислот в реакциях с диазосоединениями и их трифенилфосфазинам.: дис. кан. хим. наук. / Катаев Сергей Сергеевич Пермь, 1999. - 158 с.
78. Ungoren, S. Н. Synthesis of New 2,3-Dihydrofuran-3-one Derivative and its Reactions with Some Primary Amines / S. H. Ungoren, M. Sacmaci, Y. Ak-camur, C. Arici, D. Ulku // Journal of Heterocyclic Chemistry. 2004. - V. 41, №2.-P. 151-155.
79. Уитхем, Г.Х. Реакция Виттига и родственные ей реакции / Г.Х. Уит-хем // Общая органическая химия. / Под. ред. Н.К. Кочеткова М: Химия, 1981. - Т.1. - С. 188-194
80. Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных средств. М., 1982. - 47с.
81. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. Изд. 13-е / М.Д. Маш-ковский. Харьков : Торсинг. - 1997. - Т.1. - С. 160-161.
82. Эдди, Н.Б. / Н.Б. Эдди, Д. Леймбах // Фармакология и токсикология. 1960.-№4.-С.311-320.
83. Першин, Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии / Г.Н. Першин М: Изд-во медицинской литературы, 1971.- С. 100-117.
