Асимметрический синтез и стереохимия 3,3-ДИ-и 2,5,5-тризамещенных пиперидин-4-онов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНОВ ЛЕНИНА, ОКТЯБРЬСКОЙ РЕВОЛЩИИ И ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ииени М.В.ЛОМОНОСОВА

ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

КАФЕДРА ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

УДК 547.824: 535.56 На правах рукописи

ГАЙДАРОМ Елена Леонидовна

АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ И СТЕРЕОХИМИЯ 3,3-ДИ- И 2,5,5-ТРИЗАМЕЩЕННЫХ ПИПЕРИДИН-4-ОНОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

МОСКВА - 1991

Работа выполнена в лаборатории органического синтеза кафедры органической химии химического факультета Московского Государственного университета им. М.В.Ломоносова

Научный руководитель:

доктор химических наук, ведущий научный сотрудник

Г.В.ГРИШИНА

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

заведующий лабораторией ИНЭОС АН СССР

Ю.Н.БЕЛОКОНЬ

доктор химических наук,

ведущий научный сотрудник ИОХ АН СССР

Э. А.ШИРШОВ

Ведущая организация: Институт химической физики АН СССР

Защита состоится " /Г " смуъЫ*, Х991 года в ~часов на заседании специализированного ученого совета «Ф О&^.С&^б

по химическим наукам при МГУ им. М.В.Ломоносова по адресу: 119899, ГСП, Москва, В-234, Ленинские горы, МГУ, химический факультет, аудитория № 33?

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке химического факультета МГУ.

Автореферат разослан "//" МЛу?гу)(\ 1991 г.

Ученый секретарь специализированного ученого совета

кандидат химических наук Т.В.Ыагдесиева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хиральные производные пиперидина являются основой и структурным фрагментом большого числа природных и синтетических биологически активных соединений, нашедших широкое применение в медицине. и в сельском хозяйстве. Накопленные к настоящему времени немногочисленные данные свидетельствуют о том, что биологическая активность, проявляемая хиральными производными пиперидина, решающим образом зависит от их конформации и абсолютной конфигурации. В связи с этим развитие простых и эффективных методов получения хиральных производных пиперидина с определенным пространственным строением и известной абсолютной конфигурацией приобретает в рамках проблемы "структура - активность" наибольшую актуальность, поскольку открывает перспективу целенаправленного синтеза на их основе новых биологически активных соединений с прогнозируемой активностью»

Ключевыми соединениями для получения хиральных производных пиперидина слуэдт оптически активные пиперидин-^-оны. Невозможность получить эти соединения методами классического расщепления приводит к тому, что единственным методом синтеза хиральных пипе-рид'лн-4-онов является асимметрический синтез.

Цель работы заключается в разработке общего метода асимметрического синтеза 5,3-ди- и 2,5,5-тризамещенных пиперидин-4-онов, содержащих хиральный четвертичный углеродный центр в -полозе-нии к карбонильной группе, основанного на асимметрическом алкили-ровании рацемических 3- и 2,5-замещенных пиперидин-4-онов в процессе сопряженного присоединения по Михаэлю их хиральных иминов к электронодефицитным алкенам, определении пространственного строения и абсолютной конфигурации, изучении хироптических свойств полученных соединений, исследований с те ре охимиче ской направленности асимметрического алкилирования, в использовании синтетического потенциала хиральных пиперидин-4-онов для получения новых хиральных реагентов, биологически активных веществ и природных соединений.

Научная новизна. Разработан метод асимметрического синтеза 3,3-ди- и 2,5,5-тризамещенных пиперидин-4-онов высокой оптической чистоты, стереоселективной стадией которого является асимметрическое алкилирование электронодефицитными алкенами хиральных иминов, полученных из рацемических 3- и 2,5-замещенных пиперидин-4-/-1СМ'

онов и ряда хиральных аминов. Впервые осуществлен высокоэффективный асимметрический синтез энантиомерно чистых 3,3-дизамещенных пиперидин-4-ояов, в котором ключевая стадия - взаимодействие хиральных иминов пиперидин-4-онов и электронодефицитных алкенов -протекает на поверхности активированных сорбентов (окиси алюминия и модифицированной целлюлозы ДЭАЗ) без участия органических растворителей. Синтезированы и выделены в индивидуальном виде новые (+)- и (-)-знантиомеры 3,3-дизаиещенных пиперидин-4-онов 100^-ной оптической чистоты и (+)-цис- и (-)-транс-диастереомеры 2,5,5-три-замещенных пиперидин-4-онов высокой оптической чистоты.

Методами ЯМР % и ^С, кругового дихроизма определены знанти-омерная и диастереомерная чистота, предпочтительные информации и абсолютная конфигурация всего ряда полученных хиральных пиперидин-4-онов» содержащих новый четвертичный углеродный центр в ^-.положении к карбонильной группе.

С помощью спектроскопии ЯМР % и ^С проведено подробное исследование серии хиральных иминов 3- и 2,5-замещенных пиперидин-4-онов. Показано, что все хиральные имины образуются в виде смеси диастереомеров, для каждого из которых определено положение кон-формационного равновесия, установлены предпочтительные конформа-ции, зафиксировано существование Е,г -изомерии относительно С=Ы-связи и имин-енаминной таутомерии. Определено количественное содержание кавдой из обнаруженных форм, находящихся в равновесии.

Исследована стереохимия и предложена топологическая схема асимметрического алкилирования по Михаэлю хиральных иминов 3- и 2,5-замещенных пиперидин-4-онов электронодефицитныыи алкенами. Показано, что реакционной формой, в которой хиральные имины пипери-дин-4-оков вступают во взаимодействие с алкенами, являются хиральные вторичные енамины, в которых двойная связь является тетразаме-щенной. Изучено влияние на диастереоселективность процесса природы исходных пиперидин-4-онов, хиральных аминов и электронодефицитных алкенов. Установлено, что фактором, обеспечивающим высокую степень диастереоселективности при возникновении нового четвертичного углеродного центра в положении 3 (или 5) пиперидинового цикла в лро-г цессе асимметрического синтеза, является присутствие в молекуле исходного хирализующего амина фенильной группы, непосредственно связанной с асимметрическим атомом углерода.

Практическая ценность работы. Разработан препаративно удобный и эффективный метод асимметрического синтеза 3,3-ди- и 2,5,5-тризамещенных пиперидин-4-онов, позволяющий синтезировать целевые пиперидин-4-оны в очень мягких условиях, с хорошими химическими выходами, в обеих энантионеркых формах, высокой оптической чистоты.

С помощью спектроскопии ЯМР и определен конформацион-:?ый состав всей серии хиральных пиперидин-4-онов. Разработана методика установления пространственной ориентации заместителей при четвертичном углеродном центре, находящемся в оС-положении к карбонильной группе, в пиперидин-4-онах с привлечением данных по прямым КССВ 13С-13С.

Полученные новые 3,3-ди- и 2,5,5-тризамещеннне пилеридин-4-оны могут быть использованы в качестве многоцелевых хиральных сик-тонов для получения новых хиральных реагентов, природных и синтетических биологически активных производных пиперидина. Синтетическая полезность целевых хиральных пиперидин-4-онов показана синтезом на их основе дкастереомеров 1,3-диметил-3-(3-гидроксипропил)-4-гидроксипиперидина и (IOS )-(-)-б,Ю-диметил-б-аза- Д*» -окта-гидрохинолина.

Синтезированы хирйльные имины 3- и 2,5-замещенных пиперидин-4-оное - ключевые субстраты для синтеза 4-аминопроизводных пиперидина, представляющих интерес для фармакологии.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы долонены на I Республиканском совещании по асимметрическим реакциям (Батуми, 1986), Всемирном конгрессе по теоретической органической химии (Будапешт, 1987), Всесоюзной конференции молодых ученых (Ленинград, 1988), Конференции молодых ученых Вузов Дальнего Востока (Владивосток, 1989), Конференции по химии биологически активных азотистых гетероциклов (Черноголовка, 1990).

Публикации. По результатам работы опубликовано 4 тезисов докладов, получено I авторское свидетельство СССР.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуздения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы. Материал диссертационной работы изложен на^?-55"~страницах машинописного текста, содержит 36 ¡-■/СМ 3

таблиц и д рисунков. Список литературы насчитывает "''^наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Большак практическая значимость производных З-замещенных пиперидин -^-онов, обладающих сильной психо- и нейротропной активностью, обуславливает необходимость поиска удобных и эффективных путей асимметрического синтеза 3-замеценнкх пиперэдин-4~онов. Однако, как было показано ранее, введение заместителей в положение 3 пиперидинового цикла, то есть в оС -положение к чрезвычайно легко енолизующейся карбонильной группе, с помощь® разнообразных методов, приводящих к возникновению нового хирального третичного центра С^, сопровождается в каждом случае образованием равных количеств эпимеров по С^, что свидетельствует об отсутствии асимметрического синтеза в этих случаях.

Следовательно, стратегия асимметрического синтеза 3-замещен-ных пиперидин-4-онов сводится к выбору метода, позволяющего создавать четвертичный углеродный центр в оС -полояении к карбонильной группе, что полностью исключает возможность его рацемизации или эпимеризации. В качестве такого пути был выбран метод, основанный на регыоселективном, дерацемизуюгцем алкилировании 3- и 2,5-заме-щенных пиперидин-4-онов в процессе сопряженного присоединения по Михаэлю их хиральных иминов к электронодефицитным алкенам, приводящий к образованию оптически активных 3,3-ди- и 2,5,5-тризамещен-ных пипе,ридин-'+-онов высокой' оптической чистоты.

3

О Исходные пиперидин-4-оны, хиральные амины и электроноде-фицитные алкены

В качестве исходных соединений для синтеза ключевых субстратов - хяральных иминов 3- и 2,5-замещенных пиперидин-4-онов - была выбрана серия пиперидин-4-онов 1.-5 и хиральных аминов 6-11.

Все пиперидин-4-оны ¿-5 содержат алкильный заместитель воС -положении к карбонильной группе, при этом варьируется природа заместителей в пиперидиновом цикле и на атоме азота.

1-5

К» н1 К2 нз

I Ме Ме н

2 сн2рь Ме н

3 Не сн2рь н

(о)-СН(Ме Ме н

5 Не Ме Не

В ряда хиральных первичных аминов 6-11 происходит последовательное изменение природы и структуры заместителей при асимметрическом атоме углерода. В аминах 7 и 8, по сравнению с 1-фенилэтил-амином 6, фенильная группа удалена от асимметрического атома углерода на одно метиленовое звено, а в аминах 9 и 10 она вовсе отсутствует. В молекуле амина 10 присутствуют объемные трет.бутильная и изопропильная группы.

й й4 к5 Конфигурация

{-)-§. . рй- Ме в

(+)-€ ие ри ез

(-)-! сн2рь Ме 3

(-)-8 сн2рь СН20Ме а

(-)-9 СООМе Ые 3

(-)-10 СОС'-Ви СН2(Ме)2 а

bt №

В качестве электронодефицитных алкенов использованы акрило-нитрил 12 (и = СЫ), метилакрилат 13 (и = СООМе) и метизпзинилке-тон 14 (н= СОМе).

© Синтез и конформационное исследование хиральных иминов 3- и 2,5-замещенных пиперидин-4-онов

Хиральные имины 3- и 2,5-замещенных пиперидин-4-онов 15-24 получены конденсацией пиперидин-4-онов 1-5 с хиральшши первичными аминами 6-1I в бензоле в присутствии в качестве катализатора п-ТбОН (таблица I). Их строение подтверчдено данными элементного анализа, масс-спектрометрии, ИК и ПМР спектроскопии.

N '

15-24

№ % % % Е34

15 Ме Ме Н (С )-СН(Ие)Рь

16 Ме Ме н (й)-СН(Ме)Рь

12 Ме Ме н (2 )-СН(Ме)СН2РЬ

18 Ме • Ме н (и)-СН(СН20йе)СН2Рь

12 Ме Ме н (Б)-СН(Ме)СОил.о

20 Ме Ме н (а)-СН(СНМе2)С001:Ви

21 СН2Рь Ме н (8)-СН(Ме)Рь

22 Ме СН2Р1х н (Б)-СН(Ме)Рь

23 (е)-СН(Ме)Рь Ме н ( ±)-СН(Ме)Et

21 Ме Ме Ме (В }-СН(Ме)Рь

Таблица I

Свойства хиральных иминов 15-24

№ Т.кип,°С мм. рт.ст. ^24 И ¿а (с, в бензоле) ИК спектр > см-1 V (С=Ы) Выход,%

К 120-121/1 , 1,5337 - 32.8°(10.4) 1670 84

16 133-134/3 1,5340 4 32.4°( 6.7) 1670 85

17 130-131/1 1,5300 + 59.8°( 4.1) 1670 75

18 115-116/3 1,5338 + 28.2°( 3.6) 1670 53

19 95-96/2 1,5238 . - 89.8°( 4.0) 1670 43

20 98-99/1 1,5285 -105.1°С 3.7) 1670 67

21 196-197/1 1,5387 - 32.2°( 3.9) 1670 72

22 157-158/0.05 1,5400 - 51.7°( 4.0) 1670 65

23 120-121/0.05 1,5212 - 37.7°( 3.5) 1670 72 .

24 110-Ш/1 1,5240 - 41.3°(10.0) 1670 85

С помощью спектроскопии ЯМР % и высокого разрешения

(400 МГц) установлено, что все хиральные имины 15-24 образуются в виде смеси диастереомеров, 'для которых зафиксировано существование Е,г-изомерии относительно С=Ы-связи, определено положение конформационного равновесия, установлены предпочтительные конфор-мации, доказано существование имин-енаминной таутомерии. Для всех хиральных иминов определено количественное содержание каздой из обнаруженных форм, находящихся в равновесии.

Конформационный состав хиральных иминов 1,3-дизамещенных

пиперидин-4-онов 15-23

По данным спектроскопии ЯМР хиральные имины 15-22, образуются в виде пары диастереомеров в соотношении 1:1. Поскольку в молекулах хиральных иминов 15-22 содержатся два асимметрических углеродных центра и С^, образующиеся диастереомеры иминов 15, 17, 19-22 имеют (33,4'з ) и (зи,4'з) конфигурации, а диастереомеры иминов 16, 18 - (За,4^) и (ЗН.4Н) конфигурации.

Для каждого диастереомера хиральных•иминов 15-22 установлено существование Е,г-изомерии относительно С=Ы-связй, причем преобладающим является Е-изомер (А), характеризующийся конформационным равновесием с приблизительно равной заселенностью конфор-

меров. Для минорного г-изомера (Б) конформационное равновесие полностью сдвинуто в сторону конформера с аксиально ориентированной 3-алкильной группой.

2

®2

/9

г-изомер (Б)

Е-изомер (А) 3-/0М

На основании данных ЯМР установлено существование имин-енаиинной таутомерии для всех хиральных иминов 15-23 и определено количественное содержание в равновесии вторичных енаминных тауто-керов 25-33 (В), в которых двойная связь С3-С4 является тетраза- ■ мещенной.

Хиралыше.вторичные енамины 25-32 всей серии З-замещенных пи-перидин-4-онов, в молекуле которых сохраняется только асимметрический центр фиксированной конфигурации хирализующего заместителя в аминной части, существуют, таким образом, в каздом случае в виде единственного энантиомера.

Именно хиральные вторичные енамины 25-33 являются той реакционной формой, в виде которой хиральные имины З-замещенных пипери-дин-4-онов 15-23 вступают во взаимодействие с электронодефицитньага алкенами. Следует подчеркнуть, что присутствие в молекуле г "личных енаминов 25-33 именно тетразамещенной двойной связи С^-С^ приводит в процессе образования новой С-С-связи к созданию четвертичного центра С3.

Конформационное исследование хирального имина 1,2,5-триметил-

пипэридин-4~она 24

По данным ЙМР !Н и 1-3С хиральный иыин 24, полученный из (I© )-1-фенилзтиламина б и существующего в виде смеси транс- и цис-зпи-меров по С^ в соотношении 70:30 рацемического 1,2,5-триметилпипери-дин-4-она 5, такке образуется в виде смеси оптически активных транс- и цис-эпимеров по С^, соотношение которых составляет 57:41. Для каждого из эпимеров хирального имина 24 установлено существование Е,г-изомерии относительно С=Ы-овязи.

Транс-изомер существует преимущественно в виде конформера с диэкваториально ориентированными 2-СН* и 5-СН^ группами и является Е-изомером относительно С=Ы-связи (Г).

Дис-эпимер хирального имина 24 существует в виде двух изомеров с Е- и г-конфигурацией по связи С=Ы. Преобладающий цис-Е-изо-мер (Л) является конформационно неоднородным, для него установлено существование конформационного равновесия К^ (2е5а) К2 (2а5е) с одинаковой заселенностью конформеров. Минорный цис-г-изомер (Е) существует в виде конформера, в котором 2- и 5-метильные группы ориентированы экваториально и аксиально, соответственно.

в?

Е?

Не

,Ы

Ме. ^^У ^

Транс-Е (Г)

Н

Ме-

Ме

В* Енамины /Э 34а,б

-И'

Ме

Цис-г (Е)

1 Ме

¿г-Н

К, 1 2 Ме

ЧГ>

Цис-Е (Д)

©

К*

Поскольку в молекуле хирального имина 24 содержатся три асимметрических атома С£, С^ и атом углерода фенилэтильного заместителя в аминной части фиксированной З-конфигурации, кавдый из обнаруженных изомеров (Г), (Е) и образуется в виде смеси двух диастереомеров, находящихся, по данным спектроскопии ЯМР, в соотношении 1:1. При этом диастереомеры транс-Е-изомера имеют (2з,41з, 5н) и (2В,4'3,5 3) конфигурацию, в то время как диастереомеры и цис-г-,и цис-Е-изомеров имеют (23,4'в,58) и (2{4,4%,5й) конфигурацию.

С помощью спектроскопии ЯМР % для хирального имина 24 установлено присутствие в таутомерном равновесии хирального вторичного енамина 34, существующего в виде смеси двух диастереомеров.

По данным ЯМР % 2-СН3 группа в обоих диастереомерных енаминах 34а и 346 ориентирована экваториально, а двойная связь С^-С^ является тетеразамещенной.

В молекулах хиральных вторичных енаминов 34а и 346 сохраняются асимметрические атомы С£ и С^. Следовательно, енамин 34 образуется в виде двух диастереомеров 34а и 346, различающихся только конфигурацией атома С2, и имеющих, таким образом, (23,4%) и (2В, 48) конфигурации, соответственно.

n

Наиболее важным моментом при этом является то, что каждый из диастереомерных енаминов 34а и 346 в дальнейшем вступает во взаимодействие с электронодефицитныыи алкенами как индивидуальное соединение.

R

(2Е,4/е )-34а

Количественное соотношение обнаруженных иминных и енамкнкых форм хиральных иминов 15-24 приведено в таблице 2.

Таблица 2

Конформационный, диастереомерный и таутомерный состав хиральных иминов 15-24

te Изомер Содер каше, % Конформация Диастерео мерный состав Конфигурация

I 2 3 4 5 6

15 Е г енамин 25 77 22 3 1еЗе =г= 1еЗа 1еЗа 41:36 13:11 (3S,4'S) и (3R,4'S) 4's

17 ' Е Z енамин'27 76 21 3 1еЗе 1еЗа 1еЗа 40:36 . 11:10 (3S.4S) и (3r,4'a¡) 4'S

18 Е Z енамин 28 77 20 .3 1еЗе =г= 1еЗа 1еЗа 40:37 11:9 (3S,4/r) и (3R,4Í4¡) • 4'й

19 Е Z енамин 29 76 22 3 1еЗе=~ 1еЗа 1еЗа 41:35 13:11 (38,4'S) и (ЗЙ,43) 4'S

Таблица 2 (продолжение)

I 2 3 4 5 6

20 Е г енамин 30 78 20 2 1еЗе=£: 1еЗа 1еЗа 42:36 11:9 ■ (38,4:3) и (3«,4'а) 43.

21 Е ■ г енамин 31 78 20 2 1еЗе 1еЗа 1еЗа 43:35 11:9 (33,46$ И (ЗЯ,4'8) 4'©

22 Е ъ енамин 32 77 20 3 1еЗе^г=1еЗа 1еЗа 40:37 11:9 (38,48) и (ЗН,48) 4г

' 24 транс-Е цис-Е цис-г енамин 34 57 27 14 2 1е2е5е 1е2а5е 1е2е5а 1е2е5а 1е2е 26:31 12:15 6:8 ' (28,4'3,5Н) (2Р,4'8,5 3) и 3 (2а,4'8,5а) . (2И,4^а-,5В) и (28 ,4& )-34а (2И,4'з)-34б И

®Алкилирование хиральних иминов 3- и 2,5-замешенных пипери-дин-4-онов 15-24 злектронодефицитными алкенами

Присоединение электронодефицитных алкенов 12-14 к хиральным иминам 15-24 проводили при кипячении (или выдерживании) зквимоляр-ных смесей реагентов в растворителях различной полярности з течение 72 часов. Последующее разложение образующихся при этом аддук-тов Михаэля - хиральных алкилированных иминов - при хроматографи-ровании реакционных смесей на колонках с силикагелем, приводит к образованию оптически активных 3,3-ди- и 2,5,5-тризамещенных пипе-ридин-4-онов 35-43. (+)- и (-)-Энантиомеры 3,3-дизамещенных пипе-ридин-4-онов 35-41 и оптически активные изомеры 2,5,5-тризамещен-ныхпиперидин-4-онов 42а,б и 43а,б выделены с хорошими выходами, их строение подтверждено данными элементного анализа, масс-спектромет-рии, ИК и ПМР спектроскопии. Их некоторые физико-химические характеристики и условия проведения эксперимента приведены в таблице 3.

Образования 3,3-дизамещенных пиперидин-4-онов не наблюдалось при алкилировании хирального иыина 20, полученного при использова-

иии з качестве хирального амина трет.бутилового эфира валина 10, и хирального имина 22, полученного из З-бензилпиперидин-4-она 5, Алкилирование хиральных иминов 3- и 2,5-замещенных пипери-дин-4-онов по Михаэлю протекает региоселективно с образованием только 3,3-ди- и 2,5,5-тризамещенных пипервдин-4-онов, содержащих новый четвертичный углеродный центр в сС-положении к карбонильной группе, и действительно является дерацемизуюшим. поскольку приводит к образованию из рацемических З-замешенных пилеридин-4-онов I и 2 (+)- и (-)-энантиомеров 3,3-дизамещенных пипзридин-4-онов 35-41, а из рацемического 1,2,5-триметилпиперидин-4-она 5, - в каждом случае оптически активной цис-транс-диастереомерной пары 42а.б и 43а,б.

Разработан не имеющий аналогов в литературе метод асимметрического синтеза (+)- и (-)-энантиомиров 3,3-дизамещенккх ш'^еокдик-4-онов, в котором ключевая стереоселективная стадия - присоединение электронодефицитных алкенов к хиральным иминам пиперидин-4-онов - протекает на поверхности активированной окиси алюминия или модифицированной целлюлозы ДЭАЭ без участия органических растворителей. Преимуществом предложенного метода являются повышение химического выхода целевых соединений, существенное снижение температуры (до комнатной), значительное сокращение времени проведения реакции (до 3 часов), упрощение процедуры выделения 3,3-дизамеиен-ных пиперидин-4-онов и регенерации асигшетризующих аминов.

Используемые в качестве асимметризующих агентов хиральные первичные амины были регенерированы в виде свободных оснований или в виде их бензоильных или тозильных производных практически количественно и без потери оптической чистоты

© Энантиомерная чистота 3,3-ди- и 2,5,5-триза;.:ещенных пипери-дин-4-онов 35-43

Для оценки эффективности асимметрического синтеза с помощью спектроскопии ЯМР ^Н при использовании хиральных сдвигающих реагентов Еи(£асат)з и Еи^ьс)^-установлена энантиомерная чистота 3,3-ди- и 2,5,5-тризамещенных пиперидин-4-онов (таблица 3).

Таблица 3

Свойства 3,3-ди- и 2,5,5-тризамещенных пиперйдин-4-онов

Соединение Асишет-ризу- ющии амин Условия алкили-рования № (с, в бензоле] Выход, % Энантио-мерная чистота. % '

I 2 3 4 5 6

Ме гЧ^6 (з)-б (3)-7 ТГФ, Д°, 72 часа + 25.0° (12,5) + 7.5° ( 4.4) 41 60 100 30

цо^ (Я)-8 —- + 6.1° ( 4.3) 56 24

(з)-б Бензол, А0, 72 часа + 25„5° (12.7) 50 100

35 (3)-£ Эфир, Д 72 часа + 24.8° (12.5) 56 100

Я= СЫ (з)-£ А1203, 25°, 3 часа + 25,6° (II .4) 70 100

36 Е.= СООМе (3)-б (3)-7 ТГФ, А 72 часа + 56.6° (10.7) + 25.0° ( 4.0) 70 55 100 45

(з)-б ДЭАЭ, 25°, 3 часа + 56.1° (11.3) 79 100

37 а = СОМе (з)-6 ТГФ, 10°, 72 часа + 55.1° (11,7) 40 100

и п ко* е и (3)-9 ТГФ, А0, 72 часа - 24.8° (10.3) - 5.5° ( 4.8) 54 51 100 22

35 В. = СЫ ДЭАБ, 25°, - 24.9° (11.0) 60 100

Таблица 3 (продолжение)

I 2 3 4 5 6

36 В. = СООМе (и)-£ (8)-9 (К)-6 ТГФ, А0, 72 часа А1?0т,25°, 3 часа - 56.8° (10.8) - 14.2° ( 7.4) - 56.6° (14.8) 57 60 75 100 25 100

37 Е. = СОМе (в)-й ТГФ, 10°, 72 часа - 55.5° ( 6.3) 36 100

Ме рь. 38 а= сы 39 И = СООМе (в)-6 А1?03, 25°, 3 часа + 7.7° (15.1) + 29.1° ( 6.7) 66 57 27 46

Ме Н' Ме 1 Р11 К 40 К = СИ 41 И = СООМе (±)-п А1?0,, 25°, ^З-^часа - 22.4° ( 3.6) - 53.7° ( 3.7) 50 53 Смесь диастер омеров 1:1 1:1

Ме ^^ Ме йо^-^Ме 42 Ь = СЫ 42а 426 43 Е = СООМе 43а 436 Соотношение изомеров: 42а : 426 = 3 : I 43а : 436 =3:1 71 70 80 66 86 70

(8)-6 А1203, 25°, 3-одса +132.9° ( 1.0) - 62.6° ( 1.8) +121.3° ( 3.8) - 65.5° ( 3.9)

Сравнительный анализ полученных: результатов позволяет сделать выводы о том, что:

- (+)- и (-)-знантиомеры 3,3-дизамещенных пиперидин-4-онов 100%-ной оптической чистоты получены только при алкилировании хираль-ных иминов 15 к 16, полученных из 1,3-диметилпиперидин-4-она I

и (13)- и (1Я )-1-фенилэтиламина;

- образование энантиомерно чистых 3,3-дизане ¡ценных пиперидин-4-онов наблюдается в том случае, когда стереоселективная стадия алкилирования - присоединение электронодефицитнкх алкенов к хи-ральяым имина 15 и К>, полученным при использовании в качестве асимметризующего амина (13)- и (Ш )-1-фенилэтиламина, - протекает на поверхности активированной окиси алюминия и целлюлозы ДЗАЭ;

- драматическое падение оптической чистоты 3,3-дизамещенных пипе-ридин-4-онов при алкилировании хиральных иминов 17-19, полученных из 1,3-диметилпиперидин-4-она I и хиральных аминов 7-9,

и хирального имива 21, полученного из 1-бензил-З-метилпиперидин-4-она 2 и (13 )-1-фенилэти.тамина, свидетельствует о том, что именно природа хирального амина и характер замещения пиперидино-вого цикла оказывают решающее влияние на степень диастереосвлек-тивности;

- на стереохимический результат реакции оказывает влияние природа электронодефицитного алкена;

- образование 3,3-дизамещенных пиперидин-4-онов 40 и 41 в виде пары диастьреомеров в соотношении 1:1 свидетельствует об отсутствии асимметрической индукции при возникновении нового четвертичного центра С^ при алкилировании,электронодефицитными алкенами хирального имина 23, содержащего фенилэтильный заместитель 8 -конфигурации на атоме азота пиперидинового цикла.

® Конформационный анализ 3,3-ди- и 2,5,5-тризамещемщх пиперидин-4-онов

Для выяснения стереохимических аспектов асимметрического синтеза с помощью спектроскопии ЯМР ^Н и проведен конформационный анализ всей серии 3,3-ди- и 2,5,5-тризамещенных пиперидин-4-онов 35-43. Для определения пространственной ориентации заместителей ■

при новом четвертичном хиральном центре С^ (или С5) использованы величины прямых КССВ ^ (сз»сз_сн^^ (кли (%,С5-СН ^ с Учегом

установленной ранее на большой серии пиперидин-4-онов стереоспе--цифичноети КССВ 1 и по отношению к карбонильной группе (^р г 2 'ах

Величины транс-диаксиальных КССВ (Н2а,Нза) для каждого из диа стере оме ров 2,5,5-гризамещенных пиперидин-4-онов 42а_, б и 43а,б свидетельствуют в пользу экваториальной ориентации г-СН^ в них. Величины прямых КССВ ■'•л (Сз,С5_сн ) = 37.6 и 38.2 Гц для изомеров 42а и 43а, соответственно, свидетельствуют об экваториальной ориентации 5-метильной группы' в них. В то же время, значения прямых КССВ 1 J (%1%_сн ) = к ^4,7 ^и ЛЛя изомеров 426 и 436 указывают на аксиальную Ориентацию в них 5-СН3 группы. Таким образом, преимущественно образующиеся 5-(2-цианоэтил)- и 5-(2-ме-токсикарбон1!лэтил)-1,2,5-триметилпиперидин-4-оны 42а и 43а являются цис-изсмерами, конформационное равновесие для которых полностью смещено в сторону конформера с диэкваториальной ориентацией 2- и 5-метильных групп. Минорные диастереомеры 426 и 436 являются транс-изомерами и существуют преимущественно в (1е2е5а)-конформа-ции.

.0

Ме

Ме ^' Ме—

■К.

В.

Цис-(1е2е5е)-42а.43а Транс-(1е2е5а)-42б,43б

Величины КССВ 1-1 (%»С5_сн ) для конформационно однородных

цис- и транс-изомеров пиперидин-4-онов 42 и 43 были использованы в качестве реперных для экваториально и аксиально ориентированных метильных групй при четвертичном углеродном центре, находящемся в сС-положении к карбонильной группе, при установлении конформа-ционных особенностей 3,3-дизамещенных пиперидин-4-онов 35-41. Для всей серии 3,3-дизамещенных пиперидин-4-онов установлено существование конформационного равновесия К^:^ К2, в котором преоб-

ладающим является конфориер с экзаториалько ориентированной 3-мвгильной группой. Для ш'пе;..;дин-4~онов, содержащих метоксикарбо-нилэтильный заместитель л полокенки 3 пиперидинового цикла, доля ксп^.ормера К_2 в равновесии увеличивается.

35 36 37 38 40 41

П1С, 55 71 70 63 74 731 82

с г77

пкт 45 29 30 37 26 27-1 18

23

Точность определения 4 о.у-: каадого из конформеров в конфов-изционном равновесии ~ос-:'звляет ±2?>.

О Абсолютная конфигурация (+)- и (-)-онантиомеров 3,3-дизаме-¡«вннкх пиперидин-4-онов 35-39

Для выяснения обпей стерической направленности асимметрического злкклврозаяия необходимо определить абсолютные конфигурации всего ряда хиральных пиперидин-4-онов.

Абсолютная конфигурация (+)- и (-)-энантиомеров 3,3-дизаме-ценнкх 'кш18рп£Ин-4-оиов 35-39 установлена с пошжью метода стереологической корреляции с (18,33)-1-фенилэтил-3-(2-цианоэтил)пи-перидин-4-окои абсолютная конфигурация которого установлена ранее методом рентгеноструктурного анализа (рисунок I). Совпадение ходз кривых кругового дихроизма (КД) в гептане и одинаковый положительный знак эффекта Коттона (ЭК) а -«-т^-перехода карбонильного хромофора в области 300 нм для оптически чистого (+)-энантио-мерз 3,3-дизане«енного пиперидпн-4-она 35 (Я = СЫ) и реперпого пилеридин-^-она свидетельствует об одинаковой (О ^конфигурации С3 хирй.лпого центра з соединениях. (+)-Энантиоыерш 3,3-дизвмещешшх штеридин-4-онов 36-39, имеющим аналогичный ход кривых КД и полошиелышй знак ЭК. ам"й-перехода, на этом основании

+ 30

+ 10-

+ 5-

также приписана (За ^конфигурация. (-)-Энантиомеры 3,3-ди-замещешшх пилеридин-4-онов 3539, для которых на кривых КД в гептане наблюдается отрицательный знак ЭК п-~-тг*-перехода карбонильного хромофора, отнесены к (ЗВ)-ряду.

Таким образом, использование в качестве хирализующего агента (18)-1-фенилэтиламина приводит к образованию серии (+)-энантиомеров 3,3-дизамещенных пиперидин-4-онов, в которых новый четвертичный хиральный центр С3 имеет (3)-конфигурацию. При использовании (IВ)-1-фенилэтил-амина образуются (-)-энантиоме-ры пиперидин-4-онов 35-39, имеющие, как было показано, (ЗИ)-конфигурацию. '

Правило октантов, примененное к предпочтительному (1еЗе)-конформеру К2 (38)-(+)-энанти-омеров 3,3-дизамещенных пиперидин-4-онов 35-39 правильно предсказывает экспериментально наблюдаемый положительный знак БК п —1ГЖ-перехода карбонильного хромофора.

\ ' чл л; \ / V

Рис. I. Кривые КД (+)- (-),

(-)-энантиомеров (---) 1,3-

диметил-3-(2-цианоэтил)пипери-дин-4-она 35 и (1Б ,33 )-1—фенил эти л—3—С 2—циа но эти л )пипери-дин-4-она в гептане (—•—).

© Топология асимметрического аакилирования по Михаэлю хираль-ных иминов 3-замещенных пиперидкн-4-онов 15-23

Рассмотрение данных о строении реакционной нуклеофильной частицы - хиральных вторичных енаминов 3-замещенных пиперидин-4— онов 25-33 -, о факторах, влияющих на степень диастереоселектив-ности алкилирования, пространственном строении и абсолютной конфигурации 3,3-дизамещенных пиперидин-4-оноз 35-41 позволило установить стереохимию и предложить топологическую схему асимметрическо-

го алкилирования по Михаэлю хиралъных иминов 3-замещенных пипери-дин-4-онов.

Как следует из рассмотрения молекулярных моделей хирального вторичного енамина 35 в реакционной конформации, в которой минимизированы основные стерические взаимодействия, сближенными оказываются атомы водорода пра Сс, атоме пиперидинозого цикла и атом водорода феяизэтидьного заместителя. Атом водорода связи Ы-Н делит в плоскости, образованной триадой атомоз С^-С^-Ы, а сама эта ПРО-з связь расположена сии по отноше-

нию к двойной связи енамина. При этом фенильное кольцо расположено в плоскости, перпендикулярной плоскости внаминного фрагмента С3-С4-Ы. 3 результате такой геометрии молекулы енамина 35 проВ-сторона двойной связи С3-С4 оказывается полностью экранированной, и поэтому атака электро-нодефицитных алкенов осуществляется только с незаслоненной про-

3- стороны двойной связи С^-С^.

Реакция происходит при синклинальном сближении реагентов. При этом атом водорода связи Ы-Н благодаря ее син-геометрии оказывается сближенным з пространстве с ^-углеродным атомом электроноде-фицитного алкена (А), в результате чего можно ожидать легкого переноса этого протона в креслозидном шестичленнон переходном состоянии (Б).

„Мэ

(3 ■)-(+)-£

Конечным результатом такого взаимодействия является" образована нового четвертичного центра С^ именно (а)-конфигурации„ Как шло показано выше, экспериментально (з ^конфигурация установлена

для (+)-энантиомеров 3,3-дизамеценных пиперидин-4-онов 35-39.

В рамках предложенной топологической схемы Драматическое уменьшение диастереоселективности алкилирования хиральных иминов 17-23. полученных при варьировании структуры асимметризующего амина и исходного пиперидин-4-она, связано с сильным уменьшением степени экранирования про-е-стороны двойной связи хиральных вторичных енаминов 27-33. В результате этого атака злектронодефи-цитного алкена происходит не только с про-в-, но и с про-В-стороны двойной связи С^-С^. Критическое увеличение объема асимметризующего заместителя в аминной части вторичного енамина 20, полученного из трет.бутилового эфира валина, и объема заместителя в оС-положении к карбонильной группе в хиральном енамине 3-бен-зилпиперидин-4-она 3, приводит к полному экранированию обеих диа-стереофасных сторон двойной связи С^-С^. Поэтому взаимодействие эдектрокодефицитных алкенов с хиральными иминами 23 и 20 становится невозможным.

Таким образом, стереодифференциация диастереофасных сторон двойной связи С^-С^ в молекулах хиральных вторичных енаминов 3-замещенных ниперидин-4-онов реализуется только в том случае, когда присутствующий в аминной части енамина хирализующий заместитель содержит фенильную группу; при этом атака злектронодефицит-ного алкена осуществляется со стороны, противоположной расположению фенильной группы. В свою очередь, фактором, обеспечивающим высокую степень диастереоселективности при возникновении нового четвертичного углеродного центра в процессе асимметрического алкилирования по Михаэлю 1,3-диметилпиперидин-4-она, является присутствие в молекуле хирализующего амина фенильной группы, непосредственно связанной с асимметрическим атомом углерода.

• Топологическая схема алкилирования по Михаэлю хирального имина 1.2,5-триметилпиперидин-4-она 24 1 ~

В соответствии с выводами, сделанными при рассмотрении стереохимии асимметрического алкилирования хиральных иминов 3-заме-щенных пиперидин-4-онов 15-23, предсказан стереохимический результат взаимодействия хирального имина 24, полученного из 1,2,5-три-метилпиперидин-4-она.5 и (18)-(-)-1-фенилэтиламина 6, с электро-нодефицитными алкенами 13 и 14.

Реакционной формой, в которой хиральный имин 24 вступает зо взаимодействие с алкенами, является, как было показано выше, хиральный вторичный'енямин 34,.существующий в виде пары диастерео-меров (23,4'з) и (гв^'э) конфигурации 34а и 346, соответственно. По данным ЯМР 2-СН^ группа в каждом из диастереомеров 34а и 346 ориентирована экваториально.

Атака электронодефицитного алке-на на (2а ,4/а)-диастереомер 34а происходит при синклинальном сближении реагентов с про-8- ■ стороны двойной связи С4-С5, противоположной положению фенильной группы асимыетризующего (1э)~ фенилэтильного заместителя в аминной части хирального екамина 34а. В шестичленном кресловидноы переходном состоянии протон, связанный с атомом азота енаминного фрагмента, должен легко переноситься к С£ -атому алкена. Из рассмотрения моделей Дрейдинга следует, что результатом такого стерического контроля должно явиться образование цис-изомера 2,5,5-тризамещенного пиперидин-;ис-(1е2е5е)-(28,5з )-42а,43а 4_она с диэкваториальной ориентацией 2- и 5-СН3 групп. По нашему предположению возникающий при. этом хиральный четвертичный центр С5 должен иметь (В ^конфигурацию, и асимметрический центр С2 - (3)-конфигурацию, то есть такую же, как и в исходном хиральном енамине 34а.

Атака электронодефицитных алкенов с про-з-стороны на двойную ззязь второго (2в,4/з)-диастереомера енамина 346 приводит к

эбразованию транс - (1е2е5а)-изомера 2,5,5-тризамещенного пиперидин-^-она. Возникающий в данном случае в процессе образования новой З-С-связи хиральный четвертичный центр С5 также имеет (8 ^конфигурацию, а хиральный центр С2 - по нашему прогнозу - сохраняет (В)-юнфигурацию исходного диастереомера енамина 546.

Действительно, цис-(1е2е5е)- и транс-(1е2е5а)-конформации уста-ювлены с помощью метода ЯШ? к для преимущественно образую-

ПРО-8

Ме-N.

Ме

(2з,4'з)-34а

О

Н

"ЧМе

щихся и минорных изомеров 2,5,5-тризамеценных пкперидин-4-онов, соответственно. ПРО-5

Ме

М еУ /

Ме

и О

Ме

Транс-(1еге5а)-(2 я ,5 8)-426.456

Правильность сделанного отнесения абсолютных конфигураций С2 и С5 хираль-ных центров в (-)-транс-пиперидин-4-овах 426 и 436 подтверждена при сравнении данных КД рассматриваемых пипе-ридин-4-онов и модельного (-)-транс-(1,2Я,58 )-триметилпиперидин-4-она 45. абсолютная конфигурация которого установлена ранее методом рзнтгейострук-турного анализа. Совпадение хода кривых КД и знаков п—— тт^-перехода карбонильного хромофора и п——¿^-перехода атома азота в (-)-транс-изомерах пиперидин-4-онов 426 и 436 и в пипери-дин-4-оне 45 свидетельствуют об одинаковой - (2Я ,58 ) - конфигурации асимметрических центров в них.

Совладение знака ЭК г рехода карбонильного хромофора на кривой КД в гептане для (+)-цис-изомеров 2,5,5-тризамещенных пипе-ридин-4-онов 42а и 43а и для модельного (18,38 )-1-фенилэтил-3-(2-цианоэтил)пиперидин-4-она 44 свидетельствует об одинаковой (8)-конфигурации асимметрического цент-

-тк-пе-

,/\.нм

Рис. 2. Кривые КД в гептане: диастереомера 4£а (- ),

диастереомера 426 (---),

(-)-транс-(2Я ,58 )-45 (-х-),

(18 ,38 )-44 (---), (18,28)-

пиперидин-4-она 46 (—»—)

ра в о£-положении к карбонильной группе в них. Совпадение знака ЭК и —б х-перехода атома азота з области 250 нм для рассматриваемых (+)-цис-изомеров 42а и 43а и модельного (13 ,23 )-1-втор. бутил-2-ыетилпиперидик-4-она 46 свидетельствует об одинаковой (з)-конфигурации хирального центра С2 в этих соединениях. Таким образом, (+)-цис-диастереомеры 2,5,5-тризамещенных пиперидин-4-онов 42а и 43а действительно имеют (23,5 3 )-кон&игурацию.

Следовательно, совпадение конфигурации (23,53)-(+)-цис- и (2И,5СЗ )-(-)-транс-тлзо!5еров 2,5,5-тризамещенных пиперидин-4-онов 42 и 43, предсказанной на основании стереохимического прогноза, и установленной методом стереохимической корреляции, свидетельствует о правильности выявленных стереохимических закономерностей асимметрического алкилирования по Михаэлю хиральных иминов 3- и 2,5-замещенных пиперидин-4-онов и предложенной на этом основании топологической схемы процесса.

О Синтез (100 )-(-)~6,10-дш.;етил-6-аза- А1,Э-октагидрохиноли-на 47

На основе хирально чистого (+)-энантиомера (33 )-.Т,3-диметил-3-(2-цианоэтил)пиперидин-4-она 35 осуществлен синтез нового хирального синтона - (Ю -3)-(-)-6,Ю-дииетил-6-аза- А ^'^-октагидрохино-лина 47.

Ме • Ме

При взаимодействии энантиомерно чистого пиперидин-4-она (+)-35 : этиленгликоля получен этиленкеталь (+)-48, последующее восстанов-юние которого избытком литийалюминий гидрида приводит к образованию шинокеталя (ф)-49. Удаление детальной защиты приводит к дисульфату сетоамина 50, который при обработке на холоду водным аммиаком момен-;ально циклизуется с образованием бициклического имина (-)-47 . Ок-?агидрохинолин (-)-47 выделен с помощью колоночной хроматографии на

силикагеле с выходом 70%, его строение подтверждено данными элементного анализа, масс-спектрометрии, ИК и ПМР спектроскопии.

На основании анализа параметров спектров ЯМР % и "^С высокого разрешения установлено, что октагидрохи-нолин (-)-47 существует преимущественно в виде конформера, в котором ангулярная Ю-СН3 группа при четвертичном углеродном атоме ориентирована аксиально.

В спектре КД октагидрохинолина (-)~47 в метаноле наблюдается отрицательный ЭК в области 250 нм с молекулярной эллиптичностью [ф] - 625° и меньший по величине ( [о] -¡- 86°) и противополоязшй по знаку ЭК при 270 нм (рисунок 3). Обе эти полосы при протонировании полностью исчезают. Коротковолновый ЭК связан, по-видимому, с п_*~лг3:'~переходом азометинного хромофора. Именно отрицательный знак ЭК этого перехода для предпочтительного конформера октагидрохинолина (-)-47 должен наблюдаться в соответствии с пра вилом хиральности для циклических ими-нов. Природа длиноволнового ЭК при 270 нм не установлена.

Асимметрический центр С^ имеет (з)-конфигурацию, поскольку ни одно из описанных выше химических превращений не затрагивает четвертичный центр С^ исходного пиперидин-4-она 35. имевщего(8)-конфигурацию.

Энантиомерно чистый (103)-октагидрохинолин (-)-47 может быть использован в дальнейшем как перспективный хнральный синтон для получения ряда новых соединений, обладающих широким спектром биологической активности.

© Синтез (ЗН,4а)~ и (3 )-диастереомеров 1,3-диметил-

3-(3-гидроксипропил)-4-гидроксипиперидина 51

Восстановление литийалюминийгидридо!; энантиомерно чистого (3 И)-(-)-!,3-диметил-3-(2-метоксикарбонилэтил)пиперидин-4-она 36 приводит по данным ЯМР % и 15С к образованию смеси цис-(3а,4е)-51б и транс-(3е.4е)-51а диастереомеров гидроксипиперидина 51 е соотношении 1,8:1.

Рис« 3. Кривая КД в метаноле октагидрохинолина 47

Ме

Ме

Г

'^¿•Ме

ОН

еООС 0^'

Ц! А1Н

+

ОН

(-)-36

51а

516

Экваториальная ориентация 4-гидроксигрупп в обоих изомерах анодов 51а,б установлена на основании наличия больших по величине гранс-диаксиальных КССВ ^(Н^а,Н5д) = 11,5 Гц в них. Ориентация заместителей при четвертичном хиральном центре С^ в диастереомерах 1иола 51а,, б определена на основании сравнительного анализа их параметров ЯМР 1-'С (ХС) и данных для выбранных для этой цели в аса— ?естзе модельных конформанионно однородных транс- и цис-изомаров ?,5,5-тризамещенного пиперидин-4-она 42а и 426.

Полученные диастереомеры диола 52 могут быть применены в качестве хиральных реагентов, представляющих интерес для получения гиральных краун-эфиров, кодифицированных криптооснований и хираль-1ых катализаторов.

[. Разработан метод асимметрического синтеза 3,3-ди- и 2,5,5-тризз-¡ещенных пиперидин-4-онов, основанный на региоселективном дерацеми-зующем алкилировании 3- и 2,5-замещенных пиперидин-4-онов в процессе сопряженного присоединения по Михаэлю их хиральных иминов к элек-рронодефицитнкм алкенам. Оптически активные 3,3-ди- и 2,5,5-тризаме-ценные пиперидин-4-оны - многоцелевые хиральные синтоны - получены з очень мягких условиях, с хорошими выходами, в обеих энантиомерных (юрмах, высокой оптической чистоты.

I. Предложен не имеющий аналогов в литературе метод асимметрического зинтезо (+)- н (-)-энантиомероз 3,3-дизамещенных пиперидин-4-0нов [00%-ной оптической чистоты, в котором ключевая стереоселективная ;тадин - присоединение электронодефицптного алкена к хиральному ими-1у - протекает на поверхности активированной окиси алюминия или цел-иолозы ДЭАЗ без участия органических растворителей. 3. Синтезирована серия новых (+)- и (-)-энантиокеров 3,3-дизамещен-шх пиперидин-4-оноз и цис- и транс-диастереомеров "2,5,5-тризамещен-1ых пиперидин-4-онов высокой оптической чистоты. Методами ЯМР л кругового дихроизма определена энаятиомерная и диастереомерная 1Истота, предпочтительные конформзции и абсолютные конфигурации все-

ВЫБОДЫ

го ряда хиральных пиперидин-4-онов, содержащих четвертичный углеродный центр в оС-положении к карбонильной группе.

4. Исследована стереохимия и влияние на стереохимический результат реакции природы исходных пиперндин-4-онов, хиральных аминов и элек-тронодефипитных алкенов. Предложена топологическая схема асимметрического алкилирования по Михаэлю хиральных иминов 3- и 2,5-замещен-ных пиперидин-4-онов электронодефицитными алкенами. Установлено, что фактором, обеспечивающим высокую степень диастереоселективности при возникновении нового четвертичного углеродного центра С3 (или С^) в процессе асимметрического алкилирования, является присутствие в молекуле исходного хирального амина фенильной группы, непосредственно связанной с асимметрическим атомом углерода.

5. Синтезирована серия хиральных иминов 3- к 2,5-заме1^нных пипери-дип-4-okoe. С помощью спектроскопии ЯМР и показано, что все хиралх-кыз и-'.гшщ образуются в виде смеси диастереоаеров, для каждого й'; которые определено положение кояформационного равновесия, установкою »¡рлдяочактельные конформации, зафиксировано существование E,z-кзомерии; к кцин-енаминной таутомерии. Определено количественное содержание каждой из обнаруженных форм.

6. Синтетическая полезность целевых хиральных ппперидин-4-онов показана синтезом на их основе нового хирального синтона - (1.0 S )-(-)-б,10-диметил-6-аза-Д ■'■'^-октагидрохинолина и новых хиральных реагентов - диастереомеров 1,3~диметил-3-(3-гидроксипропил)-4-гидроксишше-ридина,

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1. Гришина Г.Б., Гайдарова Е.Л., Потапов В.М..Асимметрический снятез пиперидонов-4. - Тез. докл., I Республиканское совещание по асимметрический реакциям, Батуми, 1986, с. 38.

2. Grishina G.V., Potapov V.M., Gaidarova Е.Ъ., Zubov E.D., Aliev A.S; Anoaa.lo\is spectral »nd chiroptical properties of mono-and. bicyclic piperidin-4-oncc with lî-ph.exiyletïiy 1 group. - Inj "Book of abstracts" of WATOCsB7 World aoiws-css, Budapest,,

'1987, p. 108.

3. Гайдарова Е.Л., Гришина Г .В., Потапов В.И., Корнилов М.Ю., Кокин-ская М.В. Способ получения (-)-(r)- или (+)-(з)-энантиомеров 1,3-ди-метил-3-(2-цианоэтил)- или I,3-диметил-3-(2-карбометоксиэтил)пипери-донов-4. - Авт. свид. СССР, № 1384579. Бюлл. изобр., 1988, te 12.

4. Гайдарова Е.Л., Шилай В.Л., Алиев А.Э. Высокоэнантиоселективный

синтез 3,3-дизамещенных штеридин-4~оноз. - Тез. докл., Конференция молодых ученых Вузов дальнего Востока, Владивосток, 1990, с. 206.

5. Гайдарова Е.Л., Гришина Г.В. Знантиоселактивный синтез 3,3-дизамещеннкх пиперидин-4-онов. - Тез. докл., Всесоюзная конференция по химии биологически активных гетероцякдов, Черноголовка, 1990, внп. I, с. 103.