Синтез моно- и бигетероциклических кетонов на основе а,в-непредельных карбонильных соединений и некоторые их превращения. Синтез биологически активных соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

к а i»

0R «ой «в

УДК 547.823+547.824+547.917+547.814

На правах рукописи

Турмуханова Миргуль Журагатовна

СИНТЕЗ MOHO- И БИГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КЕТОНОВ НА ОСНОВЕ а, р-НЕПРЕДЕЛЬНЫХ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И НЕКОТОРЫЕ ИХ ПРЕВРАЩЕНИЯ. СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

(02.00.03 - органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Республика Казахстан Алматы 1998

Работа выполнена на кафедре органической химии и химии природных соединений Казахского государственного национального университета им. аль-Фараби

Научные руководители - Заслуженный деятель науки РК,

член- корреспондент АН РК, доктор химических наук, профессор ШАРИФКАНОВ А. Ш.

- доктор химических наук, профессор МУХАМЕТКАЛИЕВ Т. М.

Официальные оппоненты - доктор химических наук, профессор

ПАТСАЕВ А. К.

кандидат химических наук, доцент ЛОГУНОВ А. П.

Ведущая организация - Казахский национальный технический

университет

Защита состоится 12 ноября 1998 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 14А 01.02 в Казахском государственном национальном университете им. аль-Фараби по адресу: г. Алматы, ул. Карасай-батыра 95а, химический факультет Каз ГУ, ЗЗУС.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Каз ГУ по адресу: г. Алматы, ул. Масанчи 39/47.

Автореферат разослан 10 октября 1998 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, канд. хим. наук, доцент

МУНГ.А.

Общая характеристика работы

Актуальность темы Исследования в области шестичленных гетероциклических соединений оказали большое влияние на развитие теоретической органической химии, в частности на развитие стереохимии и конформа-ционного анализа.

На кафедре органической химии и химии природных соединений Каз ГУ им. аль-Фараби проводятся исследования по поиску новых высокоэффективных биологически активных соединений на основе пиперидиновых кетонов. Практическим результатом этих исследований явилось создание новых лекарственных препаратов, регуляторов роста и фунгицидов. Новый местноанестезирующий препарат рихлокаин нашел применение в медицинской практике и находится на стадии промышленного освоения.

В связи с этим одним из основных направлений синтетической органической химии является изыскание новых реакционноспособных синтонов для целенаправленного конструирования моно- и бигетероцик-лических структур, функционализация и применение их в прикладных областях.

Цель работы заключается в разработке доступных способов получения аза(окса) моно- и бигетероциклических кетонов и их производных, потенциально обладающих биологической активности; исследовании их пространственного строения.

Научная новизна и практическая значимость. Разработан способ ранее неизвестной гидратации и изомеризации диметилвинилэтинилкарбинола в а,(3-непредельный гидроксикетон, предложены механизм реакции и доказательства строения нового химического соединения. Впервые выделены и исследованы продукты альдольного присоединения в реакции конденсации 1-метил- и 1,2,5-триметилпиперидин-4-она с ароматичекими альдегидами. Получены научные данные о реакционной способности и конформации Р-гидрокси- и а,р-непредельных кетонов, которые могут быть использованы в целенаправленном синтезе новых потенциально биологически активных соединений.

Разработан новый способ получения пропеншшзопропенилкетона -ключевого синтона в синтезе гетероциклических соединений; совместно с коллективом авторов разработаны способы получения этилового эфира 0-гадроксимасляной кислоты, 2,5-диметилпиперидин-4-она - ключевых полупродуктов в синтезе лекарственных препаратов. Найдены препаративно удобные способы стереоселективного синтеза орто-конденсированных бициклических амино(окса)гидроксикетонов с ароматическим заместителем в цикле. Из числа 57 синтезированных соединений выявлены и отобраны для углубленных испытаний вещества с противоопухолевой, росто-регулирующей и антибактериальной активностью.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с республиканской программой «Синтез и исследование новых потенциально биологически и

физиологически активных moho- и бигетероциклических (азот-, кислород-, серасодержагцих) соединений», гос. регистрация 01860097070 и «Создание новых оригинальных высокоэффективных препаратов антиаритмического, антинекротического н противосудорожного действия N 0197 РК 00507.

Личный вклад автора состоит в выполнении экспериментальной работы, обсуждении экспериментального и теоретического материала, в установлении структуры синтезированных соединений.

Апробация работы. Результаты исследования докладывались на Итоговой конференции по выполнению координационного плана совместных научно-исследовательских работ учреждений АН Каз ССР и других ведомств «Фундаментальные науки-медицине», на Ш Всесоюзном совещании «Актуальные проблемы экспериментальной терапии опухолей» (Черноголовка, 1987), на IY Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Новосибирск, 1987), на Всесоюзном семинаре «Химия физиологически активных соединений» (Черноголовка, 1987), на Всесоюзном совещании «Кислородсодержащие гетероциклы» (Краснодар, 1990), на Всесоюзной конференции по теоретической органической химии (Волгоград, 1991), на Симпозиуме «Современные проблемы экологически чистых технологий и материалов» (Алматы, 1996), на Республиканской научно-практической конференции «Состояние и перспективы производства органических материалов на базе сырьевых ресурсов Казахстана» (Караганды, 1997).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 статей, 15 тезисов докладов, 1 авторское свидетельство СССР, 2 патента (РФ и РК), 2 пред-патента РК.

Структура и объём . Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов,

списка литературы и приложения. Работа изложена на _ страницах,

содержит 19 таблиц. Список цитируемой литературы состоит из 197 наименований.

Первая глава посвящена обзору литературы по методам синтеза пиперидин-4-онов, химии халконов и их винилогов, по методам синтеза винилогов халконов и их реакционной способности. Вторая глава содержит обсуждение результатов эксперимента. Третья глава включает описание проведенных экспериментов. В приложении приведены акты испытаний новых соединений и акт внедрения на АО «АСФАРМА».

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1.0 механизме реакции гидратации и изомеризации вннилацстиленовых карбинолов

Нами была изучена реакция гидратации и изомеризации диметилвшшл-этинилкарбинола (1) и установлено, что в присутствии оптимальных коли-

честв сульфата ртути и воды в мягких условиях карбинол (I) превращается

в 2-метил-2-гидрокси-4-гексен-3-он (2) с выходом 93°/о.

0

Нд , Н20 « (СН3)2С-С = С-СН=СН2 --(СН3)2С-С- СН=СН-СН3

он он

(1) (2)

Серией опытов найдено оптимальное мольное соотношение используемых в реакции реагентов - карбинола (1), сульфата ртути и воды (таблица 1).

Таблица 1

Влияние соотношения реагентов на выход (2)

N Реагенты, в моль Выход N Реагенты, в моль Выход

(%) (%)

п/п 1 НйБОд Н20 п/п 1 НвБ04 Н20

1 100 1 100 40 5 100 1 500 78

2 100 1 200 56 б 100 1 600 16

3 100 1 250 65 7 150 1 500 49

4 100 1 400 93 8 100 1 700 0

Интерпретация экспериментального факта, обнаруженного нами, заключается в том, что неорганические соли вступают в обратимую протоли-ттгческую реакцию с водой, находящейся в состоянии, обусловленном самоионизацией. В случае сульфата ртути это можно представить следующим образом:

[НэО]ОН + Н8504 -- ■ ■? [ВД«04]ОН + Н20

Целевой продукт (2) образуется из ртутьорганического соединения (г) путем переноса электронов внутри шестичленного циклического комплекса и элиминирования молекулы сульфата ртути.

Стадией, определяющей скорость реакции, будет 1,4-присоединение ионной пары [Н^ШО^ОИ" к мезомерному карбониевому иону (а), так как образующаяся в результате присоединения по 1,2-механизму более устойчивая структура (б) находится в термодинамическом равновесии с исходным карбинолом (1).

[НёН504Г Ь|ёНЗ°4

ОН

СН2=СН-С= С-С(ОН)(СН3)2: 0)

-н2о

НёН304 <рн

сн2-С= С=С-С(СН3)2

( )

= СН2-СН— с= С-С(СН3)2 (а)

-он

нешо4 ОН он СН2-СН= С= С-С(СН3)2

^ о > о

Н=СН — с—

о СНз

- Н8эо4

(2)

Для подтверждения приведенной схемы механизма реакции гидратации и изомеризации нами была проведена аналогичная реакция для метилфе-нилвинилэтинилкарбинола (3) и метилэтилвинилэтинилкарбинола (4). В результате получены 2-фенил-2-гидрокси-4-гексен-3-он (5) и З-метил-З-гидрокси-5-гептен-4-он (6) выходом до 70%.

Я I

сн3-с-с=с-сн=сн2

I

ОН (3,4)

Нй2+, Н20

яо I I!

СНГС-С-С=СН-СН3 3 I ОН (5,6)

Для доказательства структуры новых синтонов (2, 5, 6) проведены превращения по карбонильной и гидроксильной группам, а также по кратной углерод-углеродной связи.

В ИК-спектре дивинилкетонов (7,8) отсутствует полоса поглощения гид-роксигруппы, имеется полоса поглощения сопряженной карбонильной группы (1685 см'1), а в области 1820 см"1 - пик, являющийся обертоном концевой (-СН=СН2) группы. В соединении (9) полоса поглощения в области 1740 см"1 соответствует валентным колебаниям карбонильной группы сложноэфирного радикала. В спектрограммах производных (10-14, 16-17) валентные колебания С=Ы связи проявляются в виде сильных или средних полос в интервале 1618-1640 см' .

Приведенные синтезы на основе соединений (2,5.7) подтверждают приписываемую им структуру:

о рсосн3

СН3-СН=СН-С-С(СН3)2 -« (9)

он

I

(СНзЖС-

сн,

о

СНз-СН=СН-С-С(011)(СНз)Я (2,5,6))

N

I

я,

СН3-СН=СН-С-ОСН2 (7,8)

сн3-сн=сн-с-с=сн2

(17)

о

(10-14)

шн

СН3-СН=СН-С-С(ОН)(СН3)Я (16)

'П

О' сн3

(15)

Я=СН3 (2,7,9); Я=СН3, ЯгС(3)КН2 (10); Я=СН3, ЛгС(0)Ш2 (11);

Я=СН3, Я,=Н (12); Я=СН3, Я|=СбН5 (13); Я=СН3,К,= С6Н3(М02)2(14);

Л=СН3 (15); Я=С6Н5 (5,8,17); Я=С2Н5 (6.16)

Таким образом, нами впервые разработан препаративно удобный способ гидратации и изомеризации винилэтинилкарбинолов (1,3,4) в а,Р-непредельные гидроксикетоны (2,5,6) в присутствии сернокислой ртути и воды. Получены экспериментальные данные, подтверждающие механизм реакции изомеризации, а образующиеся гидроксикетоны (2,5,6) представляют собой удобные синтоны для синтеза разнообразных гетероциклических кетонов и их производных. Новый способ получения пропенилизопропенилкетона (7) защищен авторским свидетельством.

2. Разработка метода синтеза (1-метил-2-карбэтоксиэтил)-(2-метил-2-карбометокспэтпл)амипа

Промышленная схема синтеза лекарственного препарата рихлокаин, разработанного на кафедре органической химии и химии природных соединений Каз ГУ им. аль-Фараби, основан на исходном полупродукте - 2,5-диме-тилпипериднн-4-оне, синтезированном по реакции И. Н. Назарова из диме-тилвинилэтинилкарбинола. Однако в связи с отсутствием производства карбинола на НПО «Наирит» научной группой кафедры разработан новый способ получения 2,5-диметилтгаеридин-4-она (22) по следующей схеме:

СН3-С-СН2-СООС2Н5 + [\1Н3-

о

-Н20

СН3-С=СН-СООС2Н5 -МИ2 (18)

Н,

СН3-СН-СН2-СООС2Н5 N14, (19)

СН2=С(СН3)-СООСН3 _(20)

ны

^СН(СН3)-СН2СООС2Н5

чСН2-СН(СН3)-СООСН3 (21)

О

-сн3он,-с2н5он

-со2

н3с

N СН3

I

Н

(22)

В данной работе представлено исследование по разработке технологичного и промышленно доступного метода синтеза (1-метил-2-карбэток-сиэтил)-(2-метил-2-карбометоксиэтил)амина (21).

Как видно из общей схемы, диэфир (1-метил-2-карбэтоксиэтил)-(2-метил-2-карбометоксиэтил)амин (21) получают путем присоединения этилового эфира р-аминомасляной кислоты (19) к метилметакрилату (20). С целью оптимизации условий синтеза диэфира (1-метил-2-карбэтоксиэтил)-(2-метил-2-карбометоксиэтил)амина (21) были использованы кислые катализаторы, а в качестве растворителя - изопропиловый сдирт.

Показано, что использование в реакции различных катализаторов кислого характера, являющихся потенциальными донорами электронов, ускоряет течение реакции и позволяет значительно сократить продолжительность реакции и повысить выход диэфира (21). Установлены оптимальные параметры реакции присоединения этилового эфира Р-аминомасляной кислоты к метилметакрилату. Реакция проходит при температуре 100°С в присутствии кислых катализаторов в спирте в течение 13-15 часов. Выход диэфира (21) 70%. Применение жестких условий для образования диэфира обусловлено электронными факторами и наличием в структуре моноэфира (19) этоксиизопропильной группы, затрудняющих нуклеофильное присоединение по кратной углерод-углеродной связи. Конкурирующей реакцией в ходе синтеза диэфира (21) является самоконденсация этилового эфира (3-аминомасляной кислоты (19) с образованием кристаллического амида.

Отработаны оптимальные условия технологической схемы получения диэфира (21) на полупромышленной установке АО «АСФАРМА» (г. Анжеро-Судженск).

В ходе опытов установлено, что при нагревании реакционной смеси свыше 13-15 часов происходит незначительное увеличение содержания диэфира, но при этом происходит одновременно и увеличение примеси этилкротоната (24) в результате дезаминирования этилового эфира |3-аминомасляной кислоты (19).

СНз-СН-СН2-СООС2Н5+ ЫН2-СН-СН2-СООС2Н5 — НЫ

МН2 (1д) сн3

СН3

/СН(СН3)-СН2СООС2Н5

ЧСО-СН2-СН(СНз)-МН2 (23)

Этилкротонат (24) более реакционноспособен, чем метилметакрилат в реакции иуклеофильного присоединения аминов и может вступить в конкурирующую реакцию с этиловым эфиром Р-аминомасляной кислоты с образованием симметричного диэфира:

СНз-СН-СНгСООС2Н5 -- СН3-СН=СН-СООС2Н5

кн2 (19) 3 24

СН(СН3)-СН2.СООС2Н5

СН3-СН-СН2-СООС2Н5+ СН3-СН=СН-СООС2Н5 --

мн2 (19) (24) СН(СН3)-СН2-СООСН3

Нами установлено, что содержание изопропилового спирта в реакционной массе не должно превышать 20% от массы загруженного моноэфира (19). Более высокое содержание изопропилового спирта приводит к снижению температуры кипения реакционной массы, увеличению продолжительности реакции, повышению содержания побочных продуктов и соответственно к снижению выхода целевого диэфира. Содержание влаги во всех исходных реагентах не должно превышать 0,3%.

На новый способ получения 2,5-диметилпиперидин-4-она (22) из ацето-уксусного эфира получены патенты на изобретение Российской Федерации и Республики Казахстан.

3. Разработка метода синтеза этилового эфира Р-гидрокснмаслянон

кислоты

Этиловый эфир кротоновой кислоты (24) является ключевым продуктом при синтезе 1,2,5-триметилпиперидин-4-она.

В промышленности этилкротонат получают путем гидрирования аце-тоуксусного эфира при 125-130°С при давлении 110 атм в присутствии никель-скелетного катализатора. Образующийся при этом этиловый эфир {}-гидроксимасляной кислоты дегидратируют уксусным ангидридом. Выход этилкротоната составляет 43% в расчете на ацетоуксусный эфир.

Целью нашего исследования является разработка нового способа получения этилового эфира кротоновой кислоты (24), позволяющего исключить стадию каталитического гидрирования, упростить процесс, снизить энергоёмкость синтеза. Разработанный способ получения этилового эфира кротоновой кислоты (24) заключается в восстановлении ацетоуксусного эфира боргидридом натрия, последующей дегидратацией образующегося этилового эфира (З-гидроксимасляной кислоты (25) уксусным ангидридом с выделением этилкротоната:

СНЗ-С-СН2-СООС2Н5 О

№ВН.

'4

СН3-СН-СН2-СООС2Н5 ^¡^ СН3-СН=СН-СООС2Н5 ОН (25) (24)

(24)

Главной особенностью боргидрида натрия, являющегося синтетическим эквивалентом гидридного иона (Н"), является то, что с водой на холоду он реагирует очень медленно и поэтому может использоваться для восстановления в водных и водно-спиртовых средах.

Нами разработаны оптимальные условия восстановления ацетоуксусно-го эфира боргидридом натрия. Процесс восстановления проводят в водной или водно-спиртовой среде при мольном соотношении ацетоуксусный эфир : боргидрид натрия 4 : 1 и охлаждении. Выход этилкротоната (24) составляет 96,7% в пересчете на этиловый эфир Р-гидроксимасляной кисло-

Новый способ получения этилового эфира кротоновой кислоты (24) позволяет осуществлять процесс восстановления боргидридом натрия при комнатной температуре, что значительно удешевляет процесс производства и снижает энергоёмкость процесса. Способы получения этилового эфира кротоновой кислоты и 1,2,5-триметилпиперидин-4-она защищены предпатентами РК.

С целью синтеза потенциально биологически активных соединений и повышения растворимости производных пиперидиновых кетонов, в качестве заместителя при азоте была использована промышленно доступная Б-кси-лоза.

Реакцией алкшшрования 2,5-диметилпиперидин-4-она (22), а-изомера 2,5-диметилпиперидин-4-она, у-изомера 2,5-диметил-4-этинилпиперидин-4-она, у-изомера 2,5-диметил-(ди/р,Р-хлорэтил/-аминопропин-1-ил)-пипери-дин-4-ола бромтриацетатом ксилозы в присутствии поташа в среде ацетона синтезированы Ы-(2,3,4-три-0-ацетил-Р-0-ксилогтранозил)-2,5-диметилпи-перидян-4-оя (26) н Ы-ацетоксихсилодиранозилзамещенные производные (29,34,35). Дезацетшшрованием (26,29,32,34,35) по углеводной части действием насыщенного раствора аммиака в метаноле получены 1-р-Б-кси-лопиранозил-2,5-диметилшшеридин-4-он (27) и его производные (30,33,36). Бензойный эфир а-изомера 1-Р-[)-ксилопиранознл-2,5-диметилшшеридин-4-ола (31) был получен прямой конденсацией бен-зойного эфира а-изомера 2,5-диметилпиперидин-4-ола (35) с ксилозой с выходом до 60%. Конденсацией 1-Р-0-ксилопиранозил-2,5-диметилштеридин-4-она (27) с фенилгидразином синтезирован фенилгидразон 1-Р-0-ксилопиранозил-2,5-диметилпиперидин-4-она (28).

ты (25).

4. №Ксилозиды 2,5-димстилпнпернднн-4-она

Н^он 0

H (22) H 0Ac

BrQ i bÂc OA°

Kl iffi (СНэОН) (26)

OAc

h пн о ^ n-nhc6h5

нэсуХг н3су1 nh2-nhcsh5 h3cyA

^N¿5H3 3 L -ЛсНз

№

0AC (29) OH (27) OH (28)

/

4,<UH, LNACH3 LNACH3^ ^N¿SH3

i i

5H H H ' 1—Г ÔH

OH OH

(30) (31)

HQ_ n=CH

"'Xx №CH

ch3

О-; KM

hq .g^ch

Tl

(22)

>Ac

H5C8OCO CsCH

нз°т1

JAc OAc (34)

nh3

CH3OH

ho g=c-ch2-n(ch2-ch2c!)2 ho cfeic-ch2-n(chrch2ci)2 ho fech нзср<. h3q>^ h3cx

OH (36)

OHj

OAc (35)

(33) 0H

Ацилированием у-изомера 1-(2,3,4-три-0-ацетил-Р-В-ксилопиранозил)-4-этинилпиперидин-4-ола (32) бензоилхлоридом в пиридине получен соответствующий сложный эфир (34).

В ИК-спектре пиперидиновых производных, содержащих у атома азота ацетат ксилозы (26,29,32,34,35) отсутствует полоса поглощения ЫН в области 3235 см'1, имеются характеристические полосы поглощения С-0 (1230-1240 см"1, 1040-1045 см"1), а также полосы поглощения С=0 в области 1730 см"1. Слабое поглощение вблизи 1130 см'1 свидетельствует об экваториальном вхождении аномера. В ИК-спектре (27, 28, 30, 31,33, 36) наблюдаются полосы С-0 (1220,1030 см'1) и втор. ОН (3400 см'1), характерные для ксилозидного радикала. Наличие трех пиков в области 1010-1100 см"1 свидетельствуют о пиранозной форме ксилозидного остатка.

В ПМР-спектрах (26,27) можно идентифицировать Р-аномер в конфор-мации С1, который имеет большую константу взаимодействия аномерного протона 1=6-8 Гц. Сигналы метановых протонов (30-31) Н-1,2,3,4 появляются в более слабом поле (4,9-5,9 м.д.), а сигналы метиленовой группы располагаются в области 3,3-4,2 м.д., образуя пару квадруплетов с большим сдвигом между сигналами 5На и 5Н,;. Характер сигналов мети-леновых протонов (1=13 Гц. ^>=5 Гц, Гц) свидетельствует об

аксиальной ориентации протона 4Н, а большой сдвиг 5=0,9 м. д. между протонами 5На и 5Не - о пиранозной форме Б-ксилозы. Вицинальные константы взаимодействия протонов 1Н и ЗН (1и=7 Гц, 12,з=1з,4=9,5 Гц) свидетельствуют об аксиальной ориентации протонов 1Н, 2Н, ЗН, 4Н и, как следствие, экваториальной ориентации пиперидинового радикала. Эти данные подтверждают наличие р-аномера и конформации С1.

5. Пнперидин-4-оны, содержащие ароматический фрагмент

5.1. Синтез, строение и стереохимия пиперидин-4-онов, содержащих арилиденовый заместитель

С целью создания новых потенциально биологически активных соединений, а также изучения реакционной способности ароматических альдегидов в реакции Кляйзена-Шмидта в зависимости от природы заместителя в ароматическом фрагменте, синтезированы пиперидин-4-оны, содержащие в а-положении арилиденовые заместители. Синтез а,р-непредельных пиперидин-4-онов (38-42) осуществлен по реакции Кляйзена-Шмидта конденсацией пиперидин-4-онов с фурфуролом, бензальдегидом, салициловым альдегидом и м-нитробензальдегидом. Реакцию проводили в среде метанола в присутствии щелочного агента.

R.

О

r2-cho

R

r

Ri

(22,37)

r=h, r-|=ch3 (22); r=r1=ch3 (37) r=h, ri=ch3 ,r2=fu (38) r=h, я^снз, r2=c6h5 (39)

,ch-r2 r

(41-45)

r=r1=ch3, r2=c6h5 (40) r=r1=ch3, r2=c6h4-n02 (41) r=r1=ch3, r=c6h4oh (42)

1-Метилпиперидин-4-он имеет в a-положении два равноценных реакционных центра, вследствие чего возможно образование как moho-, так и диарилиденовых производных.

О

CH-R

R-CHO

f

СН3 (43.)

О О

R-CH^Jk ^CH-R 2 R-CHO > Г J

Г V

сн,

СН3 (44-46,)

Я= СБН4-Ы02 (43, 44); С6Н4(п-ОН) (45); В=СвН5(46)

Синтезированные а,Р-непредельные кетоны (38-46) могут быть использованы для исследования конформации циклов, фиксирующих сопряженную систему карбонильной и двойной связей. В ходе реакции появляется новый $р2-центр, что приводит к изменению конформации "кресла". Происходит уплощение структуры и фиксация б-цис конформации. Б-Цис-конформация доказана нами на основании данных ИК-спектров.

В ИК-спектрах соединений (38-46) частоты 1665-1685 см"1 отнесены к валентным колебаниям карбонильной группы, а сопряженные с карбонилом С=С связи имеют полосы поглощения в области 1595-1610 см'1. Полосы поглощения при 3100-3050 см"1 отнесены к валентным колебаниям =СН связи ароматического радикала. В области 1580 см"1 полоса поглощения плоскостных колебаний С=С появляется только, если бензольное кольцо сопряжено с ненасыщенной группой, как это имеет место в соединениях (38-41). В спектрах исследуемых соединений интенсивность сопряженной двойной связи выше интенсивности карбонильной группы, что характерно для Б-цис-конформеров.

В результате альдольной конденсации пиперидин-4-онов с ароматическими альдегидами в промежуточном соединении арилгидрок-симетильная группа может занимать как экваториальное, так и аксиальное

положение, в зависимости от этого образующийся конечный продукт кро-тоновой конденсации должен иметь различное пространственное строение.

Частично уплощенная полукресловидная форма (А), получающаяся при экваториальном вхождении арилоксиметильной группы в а-положение имеет Б-цис-конфигурацию этих связей, тогда как форма (В), которая может образоваться при стерически затрудненном аксиальном вхождении арилгидроксиметилыюй группы, должна иметь транс-конфигурацию я-свя-зей. Потенциальная энергия конформера (В) из-за пространственных отталкивающих взаимодействий электронов атомов азота и л-электронов сопряженной системы С=0 и С=С связей выше, чем энергия конформера "А", у которого электростатическое взаимодействие отсутствует. Отсюда следует, что энергетически более выгодной является структура (А). При конденсации 2,5-диметил- и 1,2,5-триметилпиперидин-4-она с ароматическими альдегидами в условиях реакции Кляйзена-Шмидта, исходя из сравнительной реакционной способности а-водородов при Сз и альдольная конденсации должна в первую очередь проходить по третичному атому углерода С5 с образованием кетола, а затем по Ср Вследствие равновесного характера альдольного присоединения, при повышенной температуре происходит отщепление гидроксиарильной группы при С5 и отщепление молекулы воды при С3. Таким образом конечным продуктом реакции является продукт кротоновой конденсации "А". Предпочтительное образование сопряженных енонов по сравнению с кетолом в этих условиях можно объяснить относительно большей стабильностью системы сопряженных связей. Энергетический выигрыш связан с тем, что при этом образуется кратная связь, сопряженная и с карбонильной группой ион-электронами бензольного кольца. Аксиальное вхождение заместителя затруднено вследствие сильного син-взаимодействия с атомом водорода при С5 и аксиально направленной орбиталью неподеленной пары электронов атома азота.

При взаимодействии 2,5-диметшптиперидин-4-она с фурф\-ролом в условиях реакции Кляйзена-Шмидта образуется 2,5-диметил-З-фурфури-лиденпиперидин-4-он (38) с т. пл. 99,5-101°С. В ПМР-спектре его в дейтеро-хлороформе идентифицированы все 15 протонов (таблица 2)

Поскольку выход его довольно велик (до 65%), а 2,5-диметилпнперидин-4-он представляет в основном (90%) транс-изомер, можно предполагать, что метальные группы в этом соединении также находятся в транс-положении.

Таблица 2

ПМР-спектр 2,5-диметил-3-фурфурилиденпиперидин-4-она (41)

Химические сдвиги протонов,5 от ТМС, (м.д.)

2-СНз 5-СНз 1-Н 2-Н 5-Н 6-Н 7-Н 9-Н 10-Н 11-Н

1,37 д. 1,13 д. гп с. 4,86 к. 2,44 Д.к. 3,05 3,18 д.д. 7,06 с. 6,6 Д. 6,47 Д.Д. 7,53 Д.

5-Н, 5-СНз 5-Н, 6-Н* 5-Н, 5-Нь 6-На, 6-Н" 9-Н, 10-Н 10-Н, 11-Н

6.9 6.9 10,5 13,7 3.3 2.0

В ПМР-спектре исследуемого соединения (38) одна из констант равна 10,5 Гц, что согласуется с их диаксиальным расположением, однако вторая константа равна почти 7 Гц. Данный факт заставляет предполагать, что расположение 5Н протона ко второму 6Н протону не является типичным аксиально-экваториальным. С другой стороны, обращает на себя внимание очень большой химический сдвиг протона 2Н - 4,86 м.д. Высокий химический сдвиг протона 2Н указывает на то, что этот протон занимает экваториальное положение, а 2С1Г3-группа - аксиальное. Основание для такого предположения вытекает из рассмотрения пространственного строения З-фурфурилиденового производного. Поскольку фурфурилиденовый заместитель сопряжен с карбонильной группой, возникает плоскостная структура, включающая в себя 2, 3, 4 и 5 атомы углерода пиперидинового цикла и фурфурилиденовый заместитель. При этом возможно существование двух изомеров с цис- и транс-расположением фур иль но го кольца при двойной связи по отношению к карбонильной группе.

В каждой из структур имеется сильное отталкивающее взаимодействие валентно несвязанных атомов - кислорода и фурила в структуре (цис) и 2СН3-группы и фурила в структуре (транс). Во избежание этих отталкивающих взаимодействий, молекула может принять ротамерную конформацию, где плоскость фурильного кольца была бы перпендикулярной к плоскости сопряжения двойной углерод-углеродной связи и карбонильной группы. Но это привело бы к потере сопряжения и существенному увеличению свободной энергии молекулы.

В случае транс-изомера возможен другой путь устранения пространственных напряжений. Приняв конформацию с квази-аксиальной 2СН3-группой, молекула З-фурфурилиденового производного может избежать

отталкивающего взаимодействия 2СНз-группы и фурильного цикла, сохранив в то же время полное сопряжение всех двойных связей. По-видимому, такую конформацию с квази-аксиальной 2СНз-группой и квазиэкваториальным 2Н протоном и принимает молекула 2,5-диметил-З-фурфур-илиденпиперидин-4-она.

В отношении 1-метил-3,5-ди(м-нитробензилиден)пиперидин-4-она (44) можно предположить почти планарную структуру, в которой все углеродные атомы пиперидинового цикла лежат в одной плоскости, а атом азота - вне этой плоскости.

Окончательное подтверждение его строения дали ЯМР 'Н и ЯМР |3С-спектры. Вследствие симметричности строения молекулы оба спектра упрощены. В ПМР-спектре (таблица 3) имеется только два сигнала алифатических протонов - трёхпротонный сигнал метильной группы при азоте (синглет с химическим сдвигом 2,49 м.д.) и четырёхпротонный сигнал одинаковых Р-метиленовых групп пиперидинового цикла - синглет с химическим сдвигом 3,79 м.д. Протоны каждой метиленовой группы идентичны вследствие легкой инверсии пиперидинового цикла. В низкопольной части спектра находятся протоны при двойных связях. Протон при небензольной двойной связи - синглет с химическим сдвигом 5 7,81 м.д.

Таблица 3

ПМР-спектр (44)

Химические сдвиги протонов, 5 от ТМС, (м. д.)

СНз-Ы 2(2-Н) 2(6-Н) 7-Н 14-Н 9-Н 16-Н 11-Н 18-Н 12-Н 19-Н 13-Н 20-Н

2,49 с. 3,79 с. 7,81 с. 8,21 д. 8,22 д.д. 7,62 т.д. 7,70 д.

КССВ, Гц

9-Н, 12-Н 11-Н, 12-Н 12-Н, 13-Н

1,0 8,0 8,0

Структура 1-метил-3,5-ди(м-нитробензилиден)пиперидин-4-она (44) подтверждается и данными ЯМР 13С (таблица 4).

Вследствие симметричности молекулы в спектре имеется только два сигнала атомов углерода, не участвующих в образовании двойных связей -сигнал метильной группы 5 45,48 м. д. и удвоенный сигнал углеродов в Р-положении пиперидинового цикла с 5 56,24 м. д.

Таблица 4

Спектр ЯМР С13 (43) ,5, (м. д.)

1-СНз 2-С 3-е 4-С 7-С

45,48 56,24 134,87 185,53 135,72

8-С 9-С 10-С 11-С 12-С 13-С

136,18 123,35 147,99 124,10 129,44 133,7

5.2. Синтез и пространственное строение пиперидин-4-онов, содержащих гидроксиарилметильный заместитель

Нам удалось впервые выделить промежуточные продукты реакции Кляйзена-Шмидта - гидроксиарилметильные производные пиперидин-4-онов. При конденсации 1,2,5-триметилпиперидин-4-она (28) и бензальде-гида получен продукт альдольного присоединения - 1,2,5-триметил-З-гид-роксифенилметилпиперидин-4-она (47). При взаимодействии 1,2,5-триме-тилпиперидин-4-она (28) с м-нитробензальдегидом в соотношении 1:2 получен 1,2,5-триметил-3,5-ди(гидрокси-м-нитрофенилметил)-пиперидин-4-она (48), а при конденсации 1-метилпиперидин-4-она с м-нитробензальдегидом в том же соотношении - 1-метил-3,5-ди(гидрокси-м-нитрофенил-метнл)-пиперидин-4-она (49). Было установлено, что продукты альдольного присоединения практически не растворимы в воде и их можно выделять путем высаживания из реакционной массы водой.

СН3 (37) сн3 (47)

0 ОН о ОН

Ri -СН ч^Ч. CH-R,

Т 1 + 2ri-cho — R1 1

1 I

СНз (37) СН3 (48.50)

R= СН3, R-|= C6H4N02 (48); R= H, C6H4N02 (49); R= н, R1= C6H4OH (50)

Интересные результаты вытекают из спектральных исследований 1,2,5-тримет1щ-3-фенилгидроксиметилпиперидин-4-она (47), полученного при взаимодействии 1,2,5-триметилпиперидин-4-она с бензальдегидом в предложенных нами условиях с выходом 55,6 %.

ПМР-спектр соединения (47) (таблица 5) малоинформативен вследствие наложения сигналов различных протонов друг на друга (протоны ЗН и 5Н,

6На и 6НС). Однако отсутствие сигнала протона при двойной связи и наличие сигнала протона в а-положении к гидроксильной группе (дублет с химическим сдвигом 5,37 м.д. и КССВ 4 Гц - расщепление от протона ЗН) свидетельствует о том, что это соединение является монофенилгидроксиме-тильным производным по положению 3 пиперидинового цикла.

Таблица 5

ПМР-спектр (47)

Химические сдвиги протонов (м.д.)

СНз-Ы 2-Н 2-СНз з-н с6н5 5-СНз 5-Н 6-Н 7-Н

2,49 с. 3,45 м. 0,95 д. 2,4-2,6 м. 7,30 0,93 д. 2,4-2,6 м. 2,9-3,0 5,37 д.

КССВ, Гц

2-Н, 2-СНз ЗН, 7-Н 5-Н, 5-СНз

6,6 4,0 5,0

Строение и конформацию этого соединения (47) позволяет определить 13/

спектр ЯМР С (таблица 6). Таблица 6

Спектр ЯМР С13 (47)

6С 7С 8С 9С ЮС 11С

60,56 75,0 141,51 129.01 125,0 127,48

1-СНз 2-СНз 2-С зи 4С 5С

43,3 11Д 61,8 54,6 208,82 41,10

В спектре ЯМР13С имеются сигналы ядер атомов углерода пиперидинового соответственно с химическими сдвигами 62,8; 43,3; 208,8; 41,1; 60,6 м.д., фенильного цикла с химическими сдвигами 141,5; 128,0; 125,3 и 127,5, карбонильного углерода - 75,0 м.д., К-СН3 - 54,6 м.д. и двух метальных групп 2С и 5С с химическим сдвигом 11,2 и 9,5 м.д.

Малый химический сдвиг углеродов 2- и 5-метильных групп свидетельствует об их транс-диаксиальном расположении. Это может быть результатом того, что фенилгидроксиметильный радикал, находящийся в цис-положении к 2СН3 вследствие своего большого объёма занимает экваториальное положение. Подтверждением этого является большой химический сдвиг метилольного углерода.

При взаимодействии 1,2,5-триметилпиперидин-4-она (37) с м-нитро-бензальдегидом в соотношении 1:2 соответственно в присутствии щелочного агента в условиях выделения оксиарилметильного производного был выделен продукт (48) с т. пл. 156-157°С. На основании данных элементного

анализа и ИК-спектроскопии соединению (48) приписана структура 1,2,5-триметил-3,5-ди-(гидрокси-м-нитрофенилметил)пиперидин-4-она.

При конденсации 1-метилпиперидин-4-она с двухкратным избытком м-нитробензальдегида (салицилового альдегида) выделены продукты аль-дольной конденсации 1-метил-3,5-ди(гидроксиарилметилипиперидин-4-оны (49, 50). Соединения (49,50) идентифицированы данными элементного анализа и ИК-спектров.

5.3. Синтез и пространственное строение пиперндин-4-онов, содержащих арилиденовый и гидроксиарилметильный заместители

При конденсации 1,2,5-триметилпиперидин-4-она с фурфуролом в соотношении 1:2 в присутствии едкого кали удалось выделить кристаллический 1,2,5-триметил-3-фурфурилиден-5-гадроксифурилметилпиперидин-4-он (51) с выходом до 65%.

Полученный продукт (51), согласно ПМР-спектру (таблица 7), содержит два фурильных цикла. Таблица 7

ПМР-спектр (51)

Химический сдвиг протонов, от ТМС, 5, м.д.

СНз-Ы 2-Я 2-СНз 5-СНз 6-Н1 6-Нь 7-Н

2,52 с. 4,7 к. и7д. 0,88 с. 3,09 д. 2,93 д. 7,38 с.

9-Н 10-Н 11-Н 12-Н 14-Н 15-Н 16-Н

6,71 д. 6,51 д.д, 7,58 д. 4,80 с. 6,31 д. 6,36 д.д. 7,40 д.

КССВ, Гп

2Н-, 2-СН) 6Н\ 6Н" 9-Н, 10-Н 10-Н, И-Н ) 14-Н, 15-Н 15-Н, 16-Н

6,4 15,0 3,4 1,8 ! 3,1 1,8

Поскольку конденсация идет только в а-положение кетона, то оно является 5-фурилгидроксиметильным производным 1,2,5-триметил-5-фурфурилиденпиперидин-4-она. Все сигналы атомов водорода, характерные для фурфурилиденпиперидин-4-она сохраняются почти в тех же местах спектра, но исчезает сигнал протона 5Н и обусловленное им расщепление сигналов протонов 6Н и 5СНз. Одновременно появляются сигналы, характерные для гидроксифурилметильного фрагмента.

При этом вероятность конформации с квази-диаксиальными метилами ещё более повышается за счёт стремления большого, разветвленного в а-по-ложении фурилгидроксиметилыюго заместителя, принять квази-эквато-риальную ориетацию для уменьшения отталкивающих взаимодействий с атомами пиперидинового цикла.

Аналогичное строение имеет продукт конденсации 1,2,5-триметил-пиперидин-4-она с м-нитробензальдегидом в соотношении 1:2 (52).

ОН

н

СН3 (37) О (51);С6Н4М02(52)

N ХСН3 I

СН3 (51,52)

О

СН-Я

О'

Все гидроксиарилметильные производные 1,2,5-триметилпиперидин-4-она и 1-метилпиперидин-4-она при комнатной температуре устойчивы. При хроматографировании на газожидкостном хроматографе происходит разложение оксиарилметильных производных на составные компоненты, вследствие равновесного характера альдольного присоединения - первой стадии реакции Кляйзена-Шмидта.

5.4. Синтез производных пиперндин-4-онов, содержащих аршшденовый

заместитель

С целью изучения реакционной способности интернальной С=С связи, включенной в систему 71-сопряжения и получения новых соединений с возможными биорегулирующими свойствами были проведены реакции енонов с ксилозой и их конденсация с гидразинами и гидроксиламином. При взаимодействии указанных Ы-ксилозидов, содержащих еноновый агликон, с гидроксиламином происходит образование производных изокса-золов (57,62).

Фенилгидразоны 1-Р-Б-ксилопиранозил-3-фурфуршшден-(бензилиден)-пиперидин-4-онов (55, 60) в ИК-спектрах имеют полосы поглощения в области 1640 см (С=М), в области 3325 см'1 полосы поглощения (N11), в области 3400 см"1 полосы поглощения ОН-группы.

О

О

(38,39)

ОН (53,58)

N-N14-^

н (38,39)

н (54,59)

И= Ри (53,57), Я=Ри, Я.-СбН. (55); Р=С6Н5 (58,59); Я=С6Н5, (Ч,=С6Н5 (60);

К1=СвН3(МОг)2(56); R=C6H5, Я^СеНз^ОгЬ (61); Я=С6Н5 (62)

6. Синтез, оптимальные условия и строение 2-метил-8-фурил(феннл)-10-гндроксипергпдропзохинолин-6-онов

В продолжении исследований с целью построения новой бициклической структуры представляет интерес проведение реакции аннелирования 1-метилшшеридин-4-она с фурфурилиден(бензилиден)ацетоном.

В условиях опытов, исключающих применение воды, конечным продуктом реакции является насыщенная бициклическая структура, образующаяся в результате внутримолекулярного альдольного присоединения по карбонильной группе цикла. В щелочной среде от 1-метилпиперидин-4-она отщепляется протон с образованием карбаниона, электронная пара которого занимает аксиальное положение. Карбанион присоединяется к фур-фурилиден(бензилиден)ацетону с образованием нового аниона. В последнем нуклеофильный центр пространственно сближен с электрофильным центром той же молекулы. В результате обменной реакции с этиловым спиртом происходит образование нейтрального продукта.

В отличие от известного в литературе метода аннелирования по Робинсону, разработанный нами способ позволяет получить, во-первых, полностью гидрированную бициклическую структуру с различными гетероатома-ми, во-вторых, полифункциональную систему, содержащую оксо-, гидрок-си-, фурильную(фенилы1ую) группы.

Исходя из ранее проведенных исследований с учётом того, что исходный пиперидин-4-он содержит метальный заместитель только при атоме азота, можно предположить, что в результате внутримолекулярного альдольного присоединения по карбонильной группе цикла ионизированной метиле-новой группы происходит образование бициклических аминогидрокси-кетонов (63, 65) исключительно с транс-сочленением пиперидинового и циклогексанового колец:

л я-сн

/_ сн

\

со

н3с'

О I

(63), Я=С6Н5 (65)) СНз (63,65)

он

7. О механизме реакции, пространственном строении и стереохимии 3,3-диметил-8-фурил(фенил)-10-гидрокси-пергидроизохроман-6-онов

В продолжении исследований в этом направлении, приводится описание синтеза гетероциклического аналога с изохромановым скелетом.

При изучении реакции 2,2-диметилтетрагидропиран-4-она с фурфури-лиден- и бензилиденацетоном в спиртовом растворе едкого кали мы исходили из того, что реакция Михаэля может идти по С3 и С5 положениям, содержащим подвижные вторичные атомы водорода в а-положении. Нами показано, что фурфурилиден- и бензилиденацетон присоединяются к 2,2-диме-тилтетрагидропиран-4-ону в пятом положен™, а не в идентичном третьем. Такое поведение тетрагидропиран-4-она в реакции Михаэля можно объяснить, главным образом, меньшей кинетической кислотностью а-водорода при Сз-атоме цикла, связанным с электронодонорным индуктивным влиянием геминальных метальных заместителей при соседнем Сг-атоме цикла. Как следствие, ионизация СН-связи при С5 энергетически более предпочтительна, чем такой же связи при Сз.

В целях доказательства структуры пергидроизохроманонов (67,69), установления стереохимии синтеза и сравнения способа сочленения колец в структуре изохинолина и изохромана, представляло интерес исследовать пространственное строение синтезированных бициклов!.

Спектры исследуемых соединений (67, 69) достаточно сложны, поэтому выделение перекрывающихся сигналов, а также нахождение сигналов в спектрах ПМР взаимодействующих протонов с последующим измерением КССВ проводилось с помощью техники ИНДОР.

Дейтерирование соединения в условиях кето-енольной таутомерии позволяет найти химические сдвиги протонов при С5 и С7. Параметры

спектров ПМР соединений (70,72) в разных растворителях приведены в таблицах 8 и 9. Таблица 8

ПМР-спектры (67, 69), 5 от ТМС (м.д.)

N Раство- 3(СН3) З(СНз) 4На 4 На 1На 1На 9На 8На 7На 7На 5На 5 Не

ритель акс. экв.

67 пнридин 1,16 1,53 1,63 1,62 3,89 3,37 2,22 3,52 2,76 2,59 2,57 2,57

СОС13 1,31 1,53 1,71 1,91 3,77 3,20 2,30 3,41 2,92 2,52 2,86 2,51

69 пиридин 1,20 1,56 1,69 1,69 3,86 3,30 2,29 1,43 2,65 2,65 2,68 2,68

сось 1,31 1,53 1,72 1,95 3,72 3,08" 2,40 3,29 2,91 2,51 2,92 2,51

Таблица 9

КССВ, Гц (67,69)

Раствори- Ша Ша 1На 7На 9На 8 На 5 На 5 На 4На 7На

тель 1На 9На 9На 8На 8На 7На 5На 7На 4На 7На

67 пиридин 11,0 11,0 4,0 11,0 11,2 6,0 14,0 0 14,0

СБСЬ 11,2 11,2 4,0 12,0 11,6 5,4 13,5 1,5 14,0 13,8

69 пиридин 11,2 11,2 4,2 8,5 11,5 8,5 0 - 0 0

сись 11.2 11.2 4.2 14,3 11.2 5,2 13,6 - 14,0 14,0

Проведенные спектральные исследования однозначно показывают, что 3,3-диметил-8-фенил(фурил)-10-гидроксиперп1дроизохроман-6-оны (67,69) имеют транс-сочленение колец и экваториально ориентированные заместители при С8. Из этого можно заключить, что внутримолекулярное нуклео-фильное присоединение углеродсодержащего заместителя на второй стадии синтеза, в результате которого получаются конечные бициклические структуры, происходит с экваториальной стороны карбонильной функции тетра-гидропиранового цикла. Такое присоединение может реализоваться только при экваториальной ориентации указанного заместителя при С5 в промежуточном продукте, образующемся в предшествующей стадии реакции.

Образование продуктов дегидратации (64, 66, 68, 70) легко происходит в присутствии кислого катализатора. В ИК-спектрах полученных а,Р-не-предельных кетонов (64, 66, 68, 70) отсутствует полоса поглощения гидрок-сильной группы и наблюдаются полосы поглощения сопряженной карбонильной группы и ароматического фрагмента. Строение синтезированных соединений (64, 66, 68, 70) доказано также элементным анализом.

О О

Х= Г\1-СН3, Я=Ри, Р,=Н (63,64); Х= Ы-СН3, И=РЬ, И^Н (65,66) Х= О, Р=Ри, Р-|=СН3 (67, 69); Х= О, Р11, (68, 70)

Синтезированные бициклические гидроксиаза(окса)кетоны и а,(3-не-предельные кетоны, содержащие фурильный(фенильный) заместители, могут служить удобными синтонами для построения полициклических систем и модельными соединениями для изучения конформационных превращений.

8. О биологической активности синтезированных соединений

Противоопухолевая активность препаратов (67-69) была исследована в лаборатории экспериментальной химиотерапии опухолей КазНИИ онкологии и радиологии МЗ РК. Острая токсичность изучена на белых беспородных мышах в дозах 250, 500 и 1000 мг. Все препараты оказались малотоксичными, однократное введение которых вызывало гибель животных при дозе более 1000 мг/кг.

Противоопухолевая активность изучена на крысах с саркомой-1, мышах с опухолью легких Льюиса, аденокарциномой молочной железы, саркомой-180, опухолью Эрлиха, саркомой-37. Все испытанные соединения (67-69) показали торможение опухолей в пределах 50-60%. Изучено действие этих препаратов на рост опухолеподобных образований мицелиального гриба, ингибирование их роста составляет от 42-98%.

Антибактериальная активность. В институте микробиологии и вирусологии МН-АН РК проведены лабораторные испытания шести синтезированных соединений (внутренний шифр 1м - 6м). В концентрации 50 мг/л наиболее широкий спектр активности в отношении тест-систем проявили препараты 1м, 2м, Зм, 4м (63,51,65,47). Препарат 5м (1-метил-3,5-дибензилиденпиперидин-4-он) (46) не показал активности ни на одном штамме. Препарат 6м (1,2,5-триметал-3-бензшшденпиперидин-4-он) (40)

показал очень высокую активность (36 мм) в отношении Proteus vulgaris, однако в отношении остальных тест-систем оказался пассивным. Соединение 4м (1,2,5-триметил-6-гидроксифенилметилпиперидин-4-он) (47) проявило наибольшую антибактериальную активность в отношении Bacillus mycodis. В этой концентрации наибольшую активность показали препараты 1м (2-метил-8-фурил-10-п1Дроксипергиидроизохинолин-6-он) (63) - на 18 штаммах.

Наиболее активно соединение 1м (63) в отношении грамотрицательных бактерий вибриона холеры Vibrio cholerae, Hafiiia sp, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, кислотоустойчивых бактерий Mycobacterium citreum (20 мм), грамположительных бактерий Bacillus anyhracis, дрожжеподобных грибов Aspergillus niger. Соединение 2м (1,2,5-триметил-3-фурфурилиден-5-гидрок-сифурилметилпиперидин-4-он) (51) показало антибактериальную активность на 16 штаммах и Зм (2-метил-8-фенил-10-гидроксипергидро-изохинолин-6-он) (65) - на 15 штаммах.

Для испытания на антибактериальную активность в концентрации 20 мг/л были отобраны соединения 1м, 2м, Зм и 4м. При снижении концентрации вещества более чем в два раза антагонистическая активность соответственно снизилась. Соединение Зм при разбавлении в концентрации 20 мг/л, 10 мг/л и 5 мг/л не показало снижения антагонистической активности. Наибольшую активность Зм показал в отношении Hafiiia sp (17 мм), Klebsiella pneumoniae (15 мм), Mycobacterium citreum, Bacillus mycodis, Salmonella suis. Среди испытанных на антибактериальную активность соединений препарат Зм (65) рекомендован для расширенных испытаний.

Оценку росторегулирующей активности (53) (ТМШ-8) и (45) ТМШ-32 в Казахском НИИ картофельного и овощного хозяйства МН-АН PK. Исследования вели на семенах районированных сортов лука Октябрьский, столовой моркови Шантене 2461, столовой свёкле Бордо и томата Факел.

Препарат ТМШ-8 показал эффективность при обработке семян лука в концентрациях 0,1 и 0,5%, при этом была достоверная прибавка всхожести семян в сравнении с контролем и эталонами. Выше была и энергия прорастания. В концентрации 0,05% препарат ТМШ-8 на столовой свёкле и 0,010,05% по томату существенно превышает по всхожести семян контроль и эталоны.

Препарат ТМШ-32 в концентрации 0,01% при обработке семян репчатого лука и в концентрации 0,05% семян свёклы дал достоверную прибавку всхожести к контролю и эталонам. Ниже и пораженность плесневой микрофлоры. При обработке семян столовой моркови в концентрациях 0,1 и 0,5%% даёт достоверную прибавку всхожести к контролю и эталонам на 6,013,0%. При обработке семян томата во всех четырех испытанных концентрация (от 0,1 до 0,005%) препарат ТМШ-32 превысил контроль и эталоны. Выше была энергия прорастания семян. Все варианты с обработкой семян не имели плесневой микрофлоры. Проведенные исследования достоверно показали, что препараты ТМШ-8 и ТМШ-32 обладают

выраженной ростовой активностью, на прорастание семян овощных плесневой микрофлорой.

оказывают стимулирующее воздействие культур, снижают их пораженность

ВЫВОДЫ

гидратации

1. Впервые разработан способ изомеризации и^винилэтинилкарбинолов в а,Р-непредельный гидроксикетон в присутствии сульфата ртути. На основе 2-метил-2-гидрокси-4-гексен-3-она разработан способ получения пропенил-изопропенилкетона - синтона для синтеза пиперидиновых и тетрагид-ропирановых кетонов.

2. Разработаны оптимальные условия синтеза (1-метил-2-карбэтоксиэтил)-(2-метил-2-карбметоксиэтил)амина - полупродукта в синтезе 2,5-диметилпи-перидин-4-она). Установлено, что применение катализаторов значительно увеличивают скорость реакции. Метод синтеза диэфира включен в опытно-промышленный регламент производства лекарственного препарата рих-локаин.

3. Разработан новый промышленно доступный способ получения этилового эфира р-гидроксимасляной кислоты - полупродукта в синтезе 1,2,5-триме-тилпиперидин-4-она, основанный на восстановлении ацетоуксусного эфира боргидридом натрия.

4. При изучении конденсации пиперидиновых кетонов с ароматическими альдегидами в условиях реакции Кляйзена-Шмидта впервые выделены продукты альдольного присоединения. Получены ссР-непредельные пипе-ридиновые кетоны с интернальной кратной связью. Впервые изучена конденсация 1-метилпиперидин-4-она и тетрагидропиран-4-она с фурфу-рилиден(бензилиден)ацетонами и найден препаративно удобный способ стереоселективного синтеза орто-конденсированных бициклических амино-(окса)-гидроксикетонов с ароматическим заместителем в цикле. Методом ПМР и ЯМР 13С доказана их структура и пространственное строение.

5. В результате проведенных исследований синтезировано 57 новых соединений, которые прошли гос. регистрацию в НИИ по БИХС (Старая Купавна). Среди синтезированных соединений выявлены соединения, проявляющие противоопухолевую, антибактериальную и ростостимулирующую активность. Показано, что пиперидин-4-оны и их производные, содержащие интернальную кратную связь, обладают ярковыраженной ростовой активностью в отношении овощных культур и неактивны в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий. Введение гидрок-сиарилметильной группы в пиперидиновый цикл повышает их антибактериальную активность. Наиболее выраженными антибактериальными свойствами обладают бициклические аминогидроксикетоны.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Турмуханова М.Ж., Слонова Т.М., Шарифканов А.Ш. Синтез некоторых N-замещенных пиразолинов на основе 2-метил-2-окси-4-гексен-3-она. // Сб. работ по химии. MB и ССО Каз ССР и Каз ГУ. 1983. - 7. - С. 206-211.

2. A.C. № 1088281. (СССР). Способ получения пропенилизопропенил-кетона./ Шарифканов А.Ш., Мухаметкалиев Т.М., Джумекешева Ж.У., Турмуханова М. Ж,- 1983.

3. Турмуханова М.Ж., Мухаметкалиев Т.М., Шарифканов А.Ш. Синтез N-ксилозидов 2,5-диметилпиперидона-4 и некоторых его производных. //Сб. работ по химии. - Алма-Ата., - MB и ССО Каз ССР. 1983. - 7,- С. 211-214

4. Шарифканов А.Ш., Мухаметкалиев Т.М., Джумекешева Ж.У., Турмуханова М.Ж. Необычное превращение диметилвинилэтинилкарбинола под влиянием сульфата ртути и воды // YTI-й Всесоюз. конф. по химии ацетилена. Тезисы докл.—Ереван. -1984,- С. 124.

5. Мухаметкалиев Т.М., Шарифканов А.Ш., Джумекешева Ж.У., Турмуханова М.Ж. Получение 2-метил-2-окси-4-гексен-3-она. // Сб. работ по химии. - MB и ССО Каз ССР и Каз ГУ. -1985. - 9. - С. 183-188.

6. Шарифканов А.Ш., Ахмедова Ш.С., Мамутова A.A., Мухаметкалиев Т.М., Турмуханова М. Ж., Бушнева H.A., Юсупов С.А. Синтез азотистых моно-и полициклических соединений на основе пиперидиновых кетонов и непредельных оксикетонов. // IY-й Всесоюз. конф. по химии азотсодержащих соединений. Тезисы докл. В сб. "Азотсодержащие гетероциклы". — Новосибирск. -1987. - С. 49.

7. Шарифканов А.Ш., Мурзагулова К.Б., Бокаева С.С., Турмуханова М.Ж. Синтез некоторых моно- и полициклических азотсодержащих соединений и изучение их противоопухолевой активности. // Всесоз. семинар "Химия физиолога-чески активных соединений". Тезисы докл.— Черноголовка. 1989.-С. 49.

8. Шарифканов А. Ш., Мухаметкалиев Т. М., Турмуханова М. Ж., Клепикова С. Г., Чанышева И. С. Синтез, строение и стереохимия 3,3-диме-тил-8-фурил(фенил)-10-гидроксипергидроизохроман-б-онов. // Изв. АН Каз ССР. - 1989. -4. - С. 74-79.

9. Шарифканов А.Ш., Мухаметкалиев Т.М., Турмуханова М.Ж., Бокаева С.С. Синтез, стереохимия и биологическая активность 3,3-диметил-8-фурил(фенил)-10-гидроксиперп1дроизохроман-6-онов. // Всесоз. совещ. "Кислородсодержащие гетероциклы". Тезисы докл. - Краснодар. - 1990. - С. 74.

Ю.Абдыкалыкова Р. А., Литвиненко Г. С., Ахмедова Ш.С., Мурзагулова К.Б., Турмуханова М.Ж. Анализ полупродуктов гидрирования этилового эфира ß-аминокротоновой кислоты .//Материалы респ. конф. "Наука и технология". Тезисы докл.- Шымкент. - 1993. - С. 285

П.Предпатент № 7293 Республики Казахстан. Способ получения этилового эфира кротоновой кислоты./ Мурзагулова К.Б., Ахмедова Ш.С., Абдыка-лыкова Р. А., Нурлибаев А. К., Шарифканов А. Ш., Турмуханова М. Ж., Калиджанова Г. Т. - 1993.

12.Предпатент № 9573 Республики Казахстан. Способ получения 1,2,5-триметилпиперидона-4. / Мурзагулова К.Б., Ахмедова Ш.С., Абдыка-льжова P.A., Нурлибаев А.К., Шарифканов А.Ш., Турмуханова М.Ж., Са-гимбекова Н.Б. - 1993.

13.Патент № 7622 Республики Казахстан. Способ получения 2,5-диметилпи-перидона-4. / Пралиев К.Д., Мурзагулова К.Б., Ахмедова Ш.С., Нурлибаев А.К., Абдыкалыкова P.A., Шарифканов А.Ш.(Казахстан), Трубачёв В.И., Яблоков С.К. (Россия), Турмуханова М.Ж., Сагимбекова Н.Б.- БИ PK.- 1.-1995.

14.Мурзагулова К. Б., Ахмедова Ш. С., Пралиев К. Д., Турмуханова М. Ж., Галенко-Ярошевский П. А., Яблоков С. К. Разработка новых способов синтеза гамма-пиперидонов и поиск обезболивающих средств в ряду их производных.// 2м Конференция Российской ассоциации по изучению боли РАМН. Тезисы докл. - Новгород. - 1995. - С. 211-212.

15.Патент № 2026289 Российской Федерации. Способ получения 2,5-диме-тилшшеридона-4. / Пралиев К. Д., Мурзагулова К. Б., Ахмедова Ш.С., Нурлибаев А. К., Абдыкалыкова P.A., Шарифканов А.Ш.(Казахстан), Трубачёв В.И., Яблоков С.К. (Россия), Турмуханова М.Ж., Сагимбекова Н.Б.-БИ РФ.-№1.-1995.

16.Ахмедова Ш.С., Мурзагулова К.Б., Турмуханова М.Ж., Сагимбекова Н.Б. Промышленно доступный метод синтеза этилового эфира ß-амино-кротоновой кислоты.// Материалы Симпозиума "Современные проблемы экологически чистых технологий и материалов". - Вестн. КазГУ. - Сер. хим. - 1996. - 5-6. - С. 106-109.

17.Шарифканов А. Ш., Ахмедова Ш. С., Мурзагулова К. Б., Турмуханова М. Ж. Изучение реакции нуклеофильного присоединения аминов к активированной кратной углерод-углеродной связи.// Материалы Республиканской научно-практической конференции "Состояние и перспективы производства органических материалов на базе сырьевых ресурсов Центрального Казахстана", посвященной 25-летию Кар ГУ им. Е. А. Букетова. - Караганды. - 1997.-С. 121-124.

TYPMYXAHOBA МИРГУЛ ЖУРАРАТ КЫЗЫ а,р-Туаныкпаган кирбонильд! косылыстар непзшде моно- жэне бигетероцикдды кетондардык; синтез! (алу жолы), олардыц Kefioip туындылары. Биологиялык üktubtí косылыстардьщ алу жолдары

02.00.03- органикалык мамандыгы бойынша химия гылы-дарыньщ кандидаты дэрежесш алу у111^1 коргалатын диссертацияньщ авторефераты

ТУЙШ1

Винилэтинилкарбинолга суды сьшат сульфаты катысында жер еткенде ол а, р -канык,лаган гидроксикетонга изомер-ленетшдш 6ipÍHliii рет зерттеллшд1.2-Метил-2-п1дрокси-4-гексен-3-онньщ непзшде пропеншшзопропенил кетоннныц ату жолы табыдцы.Ол-(синтон) ретпще пиперидин усэне тетрагидропиран кетон-дары yinin жалпы алу жол болып табылады.

(1-метил-2-карбоксиэтил)-(2-метил-карбоксиэтил)амин 2,5-диме-тилштершшн-4-онды алуда аралык енш, осыныд tiiímaí алу жолы табылды. Катализатор пайдаланганда реакцианьщ жылдамдыгын 10-есе арттыруга болатындыгы анык,талды, Диэфирдьщ алу жолы рихлокаин деп аталатын дэршщ тожрибельещцрютж регламентше ендарйда.

1,2,5-триметилпттеридин-4-онды алуда аралык; енш-р-гидрокси-май кышкылынын этап эфиршщ жада ещцрктж: тшмда алу жолы ашылды, ол ацетоспрке эфирш боргидрид натриймен тотык,-сыздандыруга непзделген. Боргидрид натрий тотык.сыздандыру реакция-сын уй темпераратурасында журпзуге мумкшшштк береда, аз энергия жумсалынады.

Кляйзен-Шмидт реакциясы жагдайында пиперидин кетон-дарыныц ароматгы альдегидтермен конденсация зepттeлiнiп, атгашкы рет альдолды косылу реакциясынын ghímí алынды. Алынган а,р-каныкпаган кетондарында интернадды ece.ii байланыс бар.ПМР жоне ЯМР UC oaicrepi бойынша курылымы жэне кевдс тистеп курылысы долелдеген.1-Метилтшерид1Ш-4-он жэне тетрагидропиран-4-онньщ фурфурилиден(бензилиден) ацетондармен конденсация реакциясы 6ipÍHini рет зертгелшш, сакинада ароматгы орынбасары бар орто-конденсирленген бициклды аза(окса)-гидроксикетондардьщ стерео-селектавт1 алу жолдары табьщды.

Журпзшген гылыми зертгеулердщ нэтижесонде 57 жаца к,осы-лыстар алынды. Олар РЗИ БАХК, мемлекетпк -пркеуден qttí. Жана Косылыстардын пшнде юпже жэне бактерияга карсы бакшалы ес1мдж-тердщ ешмш артынатьщ касиеп бар косылыстар айцындалды. Олар грамтерк, грам-оц бактерюта белсещц еместт аньгкталды. Пиперидин сак,инасына гидроксиарилметил тобын енпзгенде олардыц бактерияга карсы белсендшп артады. Бнциклдыаминотдро-ксидкетондардыд бактерияга карсы касиеп K©6ipeK екендш аныктатды.

Summary

Turmukhanova Mirgul Jubagatovna

SYNTHESIS OF MONO- AND BIHETEROCYCLIC KETONES BASED ON a,P-UNSATURATED CARBONYL AND SOME OF THEIR CONVERSIONS. SYNTHESIS OF BIOLOCALLY ACTIVE

COM BOUNDS

The Candidate of Chemical Sciences Applicant s Thesis 02.00.03 - Organic Chemistry

It is for the first time that the method of isomerisation and hydration of vinylethynylcarbinols in a,|3-unsaturated hydroxylketone using as the reagent water and catalytical amounts of mercurinium sulfate has been developed. Based upon 2-methyl-2-hydroxy-4-hexen-3-one, the method of obtaining propenyliso-propenylketone which is the semi-product in the synthesis of piperidin and tetra-hydropyrane ketones was developed.

Optimum conditions have been found for the synthesis of (1- methyl-2-carbethoxyethyl)-(2- methyl-2- carbethoxyethyl)amine -a key product in the synthesis of 2,5-dimethylpiperidin-4-ones. It has been established that application of the acid catalysts makes the reaction rate dosen times higher. The method of diether synthesis has been included into the experiment production procedure of the original medicinal preparation Rychlocaine.

A new industrially accessible way of obtaining ethyl ether of P-hydroxy-butyric acid based on the reduction of ethyl acetoacetate by sodium borohydride has been developed.

The application of sodium borohydride allows the reduction at room temperature which significantly decreases the energy waste.

While studyng the condensation of piperidin ketones wich aromatic algehydes in the conditions of Kleisen-Schmidt reaction, for the first time in practice there have been obtained the products of aldol condensation, a,P-unsaturated piperidin ketones wich internal multiple bond have been produced. It is for the first time that the condensation of l-methylpiperidin-4-one and tetrahydropyran-4-ones wich aiylidenaceton has been studied and a preparatively helpful means of stereoselective synthesis of orto-condensed bicyclic amino(oxa)hydroxyketones wich an aromatic substitutor in the cycle has been proposed. Among synthesized compounds there have been specieied those wich anticancerogenic, antibacterial and growth regulating activity.