Стербоизомерные фосфабициклононаны (деканы), селенаны, селенабициклодеканы: синтез, стереохимия и свойства

Бутин, Булат Мажекенович

Стербоизомерные фосфабициклононаны (деканы), селенаны, селенабициклодеканы: синтез, стереохимия и свойства тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Бутин, Булат Мажекенович АВТОР

доктора химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Алматы МЕСТО ЗАЩИТЫ

1995 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Автореферат по химии на тему «Стербоизомерные фосфабициклононаны (деканы), селенаны, селенабициклодеканы: синтез, стереохимия и свойства»

Автореферат диссертации на тему "Стербоизомерные фосфабициклононаны (деканы), селенаны, селенабициклодеканы: синтез, стереохимия и свойства"

НАЦИОНАЛЬНАЯ АКАДЕМ т НАУК РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ НАУК им. АШЖКТУРОВА

СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ СОВЕТ Д 53.18.01

, О

с од

. , На правах рукописи

1 1 УДК 547(241+217/4+284/26)+541.63

БУТИИ БУЛАТ МАЖЕКЕНОВИЧ

СГЕРЕОИЗОМЕРНЫЕ (ЮСФАЕИЦИКЛОНОНАНЫ (ДЕКАНБ1), СЕЛЕНАНЫ, СЕЛЕНАБИЦИКЛОДЕКАНЫ: СИНТЕЗ, СТЕРЕОХИМИЯ И СВОЙСТВА

02.00.03 -органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

АЛ МАТЫ - 1995 к

Работа выполнена в Институте химических наук им.А.Б.Бектурова Национальной Академии наук Республики Казахстан

Научный консультант - доктор химических наук, профессор К.Б.£рианов

Официальные оппоненты:' член-корр. HAH PK,

доктор химических наук, профессор К.Х.Токмурзин

доктор химических наук, профессор

И.А.Поплавская

К.С.Кулаканов

Ведущая организация - Институт химии растительных веществ Академии наук Республики Узбекистан. 700170, г.Ташкент, ул. Х.Абдуллаева, 77.

Защита диссертации состоится 21 декабря 1995г. в 14.00 час. на заседании специализированного Совета Д 53.18.01 по защите дисоертаций на соискание ученой степени доктора химических наук при Институте химических наук им. А.Б.Бектурова Национальной Академии наук Республики Казахстан по адресу: 480100, г.Алматы, ул. Ш.Уалюсалова, IOS.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химических наук им.А.Б.Бектурова HAH PK.

Автореферат разослан 20 ноября 1995г

Ученый секретарь специализированного Совета, кандидат химических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность и цель научного направления. Проблемы, связанные о приобретением суверенитета Республики Казахстан, своеобразием шне сущезтвуккцих технико-экономических отношений в рамках стран СНГ и мирового сообщества, а также внутригосударственные вопросы здравоохранения населения, развития сельского хозяйства и др. требуют новых подходов в развитии технолога.: и незамедлительных фундаментальных решений по синтезу и практическому применению лекарственных средств и ветеринарных препаратов нового поколения. Одним из факторов, обеспечивающих прогресс в поиске новых высокоэффективных физиологических активных препаратов, являются фундаментальные исследования в области синтеза, изучения химических превращений и динамической стереохимии новых элементоорганических соединений гетероциклического ряда. Общеизвестно, что присутствие в молекулах органических соединений таких элементов как фосфор и селен однозначно обусловливает их высокую физиологическую активность, простирающуюся от применения их в качестве боевых отравляющих веществ До использования в качестве эффективных терапевтических средств, оказывающих благотворное влияние на кроветворную, сердечно-сосудистую, иммуноэащитнуга и др. жизненно важные функции организма человека и животных. Особо отмечена роль элементоорганичес-ких соединений в борьбе о онкологическими заболеваниями и заболеваниями, связанными с неблагоприятной радиологической обстановкой. Результатами широких медико-биологических испытаний показано, что при высоких биологических показателях фосфор- и селенс'одержащих производных, применение данных препаратов э минимальных дозах, наряду с высоким терапевтическим эффектом, как правило, не сопровождается такими отрицательными побочными эффектами, как проявление высокой токсичности и нежелательных последствий метаболизма.

Вышеперечисленные обстоятельства и аргументы позволяют констатировать, что фундаментальные научные исследования в области разработки методов синтеза, изучения химических превращений и ключевых аспектов стереохимии новых моко- и ^ациклических функциональных производных фосфоринавд и селенана являютоя современными и актуальными.

Настоящая работа посвящена разработке методов оинтеза, изучению стереохимии новых с-фуивдиональнше производных фоофабицикло-

ноианового, бигетерофосфабициклодеканового, селеканового и селе-набициклодекадового рядов, получению на их основа полифункциональных соединений с практически полезными свойствами.

Научная новизна и значимость. В результате систематических исследований разработаны оптимальные пути синтеза новых фосфор-, селенаодершщх мода- и ¿ациклических кетонов с различным характером замещения в сочлененных циклах, основанные на взаимодействии соответствующих дишнилкетонов или аминоенонов с фенил-фссфином или селеноводородом. Дяя конструирования аеленоодержа-щих гетероциклов нами использованы также специфические методы замены гетероатома в цикле. Стереохимические исследования ошш реализованы благодаря тому, что практически все полученные гетероциклические кетонц выделены и идентифицированы в виде индивидуальных стереоизомеров» Это позволило осуществить широкие исследования химических превращений о участием карбонильной группы, подвижных атомов водорода в гетероциклах, а также атомов фосфора'и оелена. В итоге установлены особенности пространственного строения, общие и специфические закономерности химического поведения подученных фосфор-, селенсодержащих кетонов в нуклеофильных реакциях, определены факторы, обуславливающие реакционную способность а стереохимическую направленность реакций. Это дало возможность разработать эффективные методы получения новых гетероциклических С-функционалышх производных и осуществить синтез широкого ряда фосфор- и селаксодеркащих гетероциклическое соединений с полезными свойствами, представляющих теоретический и практичаский интерес.

В ходе исследований значительное внимание уделялось итогам процеосов циклизации нуклеофыов (РЬРЙ2, 5еН2) с давияилкето-нами и ашноенонами. Показано, -что в условиях реакции циклопри-ооедшнейия по Михаэлю протекают сложные процессы приводящие к образовании' как бициюшческих, так и более конструктивно сложных тетрациклических систем. Разработаны оптимальные условия реакций Абрамова и Кабачшка-Фавдса для получения различных 2-окси- и 2-ашиофоафоновых гетероциклических кислот. Детально изучены реакции восотайовлеаия карбонильной группы изопродила-том алюминия и комплексными гидридами щелочных металлов, и реакция о учаотяем реактивов Гриньяра. Получены в индивидуальном виде разнообразные отереоизомеры вторичных и третичных спиртов фосфобициклононанового, Оигатерофосфабициклодеканового, селена-нового и оелешбяци клодекакового рядов, что позволило сформули-

ровать предположения о факторах, определяющих пространственную направленность нуклеофильной атаки карбонильной группы в каждом конкретном случае.

Впервые показано, что транс-стереоизомеры бигеторофосфаби-циклодекалонов в жестких условиях (~200°С) кислотного и основного катализа проявляют исключительно высокую конформационную стабильность и не претерпевают контролируемых изомеризационных превращений. Показано, что высокая конформационная устойчивость этих соединений обусловлена совместным вкладом в энергию молекул таких факторов как транс-сочленение гетероциклических фрагментов молекулы, ориентация заместителей в циклах и у атома фосфора, и специфического влияния другого кроме фосфора (азот, кислород) гетероатома.

Впервые в ряду стереоизомеров карбонильных производных 3-фе-нил-2-селенаСицикло/"4.4.О/декана обнаружено протекание транс-транс и цдс-тракс изомеризации в условиях кислотного и основного катализа, связанной с изменением ориентации заместителей у атомов С*" и С3. Данный факт не имеет литературных аналогий и может получить объяснение исходя из учета специфических свойств двухвалентного атома селена, который, будучи электроотрицательным и легкополяризуемым элементом, в органических соединениях в присутствии сильных ионных агентов сам проявляет способность к ионизации и, тем самым, обусловливает высокую подвижность атомов водорода при и« -углеродных атомах.

Поставленные задачи успешно решены благодаря активному применению современных физичеоких и физико-химических методов исследования, включающие рентггноструктурный анализ, ИК-олектро-скопию, спектроскопии ШР высокого разрешения и двумерную корреляционную апектроокопвю ПИР, спектроскопию ЯМР Р и С, в том числе ЯМР *3С(АРТ), которые обеспечивают достоверность полученных результатов.

Совокупность полученных результатов и выводов определяет новое научное направление, заключающееся в разработке оптимальных методов синтеза и изучении стереохимии широкого ряда функциональных бициклических и бигетероцяклических производных фоо-форинана, производных селена*"! и селенабицаклодекана о целью установления влияния их пространственного строения и природы гетероатома на их образование и свойства, получение новых эле-ментоорганичеоких веществ, прздотавляодих теоретический и практический интерес.

Работа выполнена в соответствии о координационными планами научных исследований АН СССР по направлению "Синтетическая органическая химия" (п.2.II.4,1), "Химия эдементоорганических соединений" (и.2Л2.7.3 к 2.12.9.6) и с планом НИР HAH Республики Казахстан.

Практическая значимость результатов работы состоит в возможности обоснованного прогнозирования и управления химическими процессами в раду Оицикллческкх фосфоринанонов и селенанонов для осуществления направленного синтеза элементоорганичеоклх веществ с полезными свойствами. Разработаны общие методы синтеза новых функциональных фосфор-, селенсодержащих конденсированных гетероциклических соединений, являющихся удобными объектами для изучения фундаментальгшх проблем органической химии (реакционная способность, коаформационный анализ, динамическая стереохимия) . Изучение кснформациоиного поведения этих систем дает полезную информацию для выяснения механизмов реакций подобных соединений. Результаты, полученные при исследовании корреляции спектроскопических характеристик и пространственной структуры синтезированных соединений могут быть использованы для решения отруктурных задач в ряду различных классов фосфор- и селенсодер-кащих гетероциклов. Кроме того, синтезированные соеданения могут найти применение в качестве исходных полифункциональных веществ для тонкого органического синтеза новых фосфор- и селен-оодержащих гетероциклических производных. Среди полученных соединений найдены перспективные вещества, проявляющие выраженную противоопухолевую, мембранотроаную, фунгицидную и ларвоцидную актквнооть. Разработанные метода получения фосфор- и селенсодер-кшцих гетероциклических соединений, выявленные закономерности и особенности их химического и стереохимического поведения, сделанные выводы и обобщения бу ду тополе зны химикам, работающим в области оинтеза новых гетероциклических соединений, а так&е студента» и аспирантам, изучающий химию эдементоорганических соединений. Проведенные исследования вносят значительный вклад в дальнейшее развитие одной из приоритетных областей тонкого органического и элементоорганичеокого синтеза - химии и стереохимии гетероциклических фосфор-, оеленорганичеоких соединений.

На защиту выносятся следующие положения; - разработка методов синтеза и выделения отереоизомеров новых С~фгункциояалькых производных фоофабициклононанового и бпгетеро-фосфабициклодекадавого рядов о трах- и четырэхкоординированным

атомом фосфора. Впервые синтезированы и выделены стереоизомеры функциональних производных ряда салонгна и селенабициклодекана. Конфигурации и конформации полученных соединений установлена на основании данных химических и физических методов исследования;

- гыявленле общих и специфических свойств функциональнозамейен-ных бициклических производных фосфоринана и селенана, основные отличительные особенности химического и стереохимического поведения которых обусловлена присутствием в молекуле трех- или чс-тырехкоординировалного фосфора и двухватс-итного атома селена. Наличие и пространственная ориентация заместителей в фосфорина-новом или селенановом даме, .участвующих в 1,3-дкаксиалышх взаимодействиях, в значительно]! мерз определяет стереохикнческие, химические свойства этих соединений и их спектроскопические характеристики. Показано, что электроношсцепторнпя карбонильная группа создает подмкяость ятог,;эв водорода при «£-углзрод:т атомах гатероцнкла, которая проявляется а способности к дейте-рпровааяю, споообносм вступать в реакции нуклеофшшюго присоединения к оС, Л-He;:acKe;ni!i.'.; соадгшензда и образовании анионов при дейстгпи оснований, которые когут вступать го взяж;од,гй~ ствке с «шктрс^йлдоя я у*гаствоват; в лровиосах кзсмзрвзацил;

- исзлодопанлл пройзводшх бйгетврофос^ошдасдадеюглового рл-да позволдкя вилгз» следувкно закономерности: вводите второго г.пхероатсг.*а (азот, кислород) врагом*.? к обрадочакда ™о."ь;со трзно-изокоров о крзслсвидной коп^оржклей гстерсцгыиа, которое прч лзомодозздои в условиях г.осткого основного п «полотого катадеэа проявяечт пыоокую яопфоимацкоиную стабвяькооть, ойуслокхэняуп спешф:чеокш здияеием второго rrtepoaxotta, a такгч характером ссиеяшш гетероциклов и пространственной ориентацией одзодак-личеоких звкоотатслсй. Baepwie обнаружен вов«а this дзогюрпсшзш цис- и трапо-отврзовэомеров З-феш-тл-г-са'гегкгбацдадоА^.О/локяль. -5-она в усяовялх кяслотлого и основного катализа, оопрозоядоз-гаяЗся изменением ориентации зокоотзгедой у атомов СА и С3, Лг-и-яуцзй силой иэомзразаиздншмх процессов этого типа шуоштсд такие специфические свойства атег.п селспа, кок злэктрсотрицатель-иость, легкая поляризуемость и способность я пошйацгт в присутствии ионных агонтоп, что обусловливает шоокую лодеиглооть атомов водорода при л-углеродных атомах;

- результаты исследований реакция воооталовлввяя карбонильной группы отереоиэомаров кэтонов 3-$осфабнцикло/й.3.0/нонанового,

9-(аза",окса)-2-фосфа<5ицикло/4,4.07деканового, селеяанового и 2-селанаб;1ЩШ1о/4, А.О/декшювого рядов различными восстанавли-ваыцими агентами позволили определить закономерности, влияющие на стереохимическую направленность атаки нуклеофильного агента. Показано, что преимущественное направление нуклеофильной атаки олределязтсл локализацией электронной плотности карбонильной группы (стереоэлектрошшй фактор), природой атакующего нуклео-фила (полярный фактор) и его размером (пространственный фактор). Немаловажное значение имеет уакже структура исходных кетонов, аксиальные атомы водорода которых при С^, С3 и с' содагат пространственное экранировании подходу нуклеофнла из аксиальной области. Строение синтезированных вторичных спиртов и их сложных эфиров установлено комплексный применением химических и фцзи ческих (FCA, ЯМР ) методов исследований;

- впервые синтезирован большой ряд 2-окси- и 2-аминофосфоно-вых кислот фосфабициклононанового, бнгетерофосфаОициклодекано-аого и сзленанового радов в результате нуклеофильного присоединения диалкилфосфитов по карбонильной группе. Показано, что эти реакции протекают стереоспецифично о образованием только одного изомера с экваториальным положением фоофоновой группы;

- на основе стереоизоморов полученных моно- и бициклических фоофорикановых и селенановых кетонов оинТезирован большой ряд функциональных азот-, кислород-, серусодержащих производных (оксимы, семикарбазоны, тиосеыикарбазоны, кетали и т.д.), пред-отавлякздх интерес а качестве потенциальных физиологически активных веществ.

Публикации и апробация работы. По результатам иоследоьаний, включенных в диссертацию, опубликовано 50 работ, в том числе 37 научных статей и 13 тезисоа^окладов.

Материалы диссертации докладывались я осуждались на УН-Все-союзной конференции по химии ФОС (Ленинград, 1982г.), Всесоюзной конференции "-Химия непредельных соединений", лосвяшенной памяти A.fl.Бутлерова (Казань, 1936г.), У1-Международкой конференция во органическому синтезу (Москва, 19Ь€г.), 1-Воесоизной конференции по теоретической органической химии (Волгоград, IS9Ir.), научней конференции "Развитие производительных оил региона" (Шымкант, ISitár.), Ш-Маадународной конференции "Регуляторы роста и развития растений" ОЛооква, 1995г.), Международной научно-практической конференций "Перспективы развития произвол-

- э -

ства биопрепаратов .идя медицины и сельского хозяйства" (Степно-горск, 19У5г,), Совещании по химии физиологически активных веществ (Черноголовка, 1909г.).

Личное участие автора. Выбор темы к постановка задач исследования, обсукдение и обобщение полученных рззультатов, формулирование научных положений и выводов, коториз выносятся на защиту, принадлежат автору.

Объем и структура работа. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, раздела, в котором представлены результаты испытаний синтезированных веществ на различные виды биологической активности, еыбодов, библиографии и приложения (акты испытаний) . Первая глава посвяшена проблемам синтеза, стереохимии и исследованию превращений изомерных функциональнозамещенкнх Р^ и Р"^ производных фосфабициклопонана и бигетерофхзефабицикло-декала. Во второй главе представлены результаты разработки путей синтеза, изучения стереохимия и химических свойств производных ряда селенана и селенабициклодекака. Третья глава содержит описание методик экспериментов. Работа изложена на 392 страш1цах машинописного текста, содергат 50 таблиц, 16 рисунков и список цитируемой литературы (435 наименований);

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЁРТ-АЩК

Синтез, стереохимия и превращения Р^ и Р^ производных фосфабициклонолана(декана) (Глава I)

I. Синтез, стереохимия к превращения функциональных производных фссфабициклонопанов

В результате исследований реакций циклоприсоэдиневия феиил-фосфйиа к аминорнону (1.3) и дивинилкетену (1.1) разработаны пути синтеза Я-фея«л-г~фосфаб1ВД1кло/3.3.<^конан-5-она (1.5). ^осфобшрклоноюнон (1.5) приоооданяет по атому фосфора серу, о елея и окисляется с образованием соответствующих тиоксо-, се~ лздокоо- н оксоорочзводннх (1.6-1.11). С целью оптимизации условий рзакцаи цикловриооедапигоя $еиия$осфаиа я ашяюрнону (1.3) я даепэяу (!»■») использотта шшщгатор овоскуцгерадикалышк процессов - 2,Й-азодичзомэслш1ую кислоту (ДАЛ) и катализатор ~ НрО 1» рчзязчямх температурите А,<яда«юх (20-120°С). Установлено, что в юшюм олучао продукты реакции представляют собой сложные омося соелсвриш». причем п присутствия ДАК реакция цнклоаркоос-дгагекия сооутотяуот присоздтиш'.а по !5ихагл» о образованием

1.3

■м £

РЬРП.,

■шй.

I) РШ.,

10 -аЬ

г <- »

1.ь р1, ШчО

РЬРН,

1,4

си,

РЙ

1.6-1.11

2)Шп04,5,2е

Х=0(1.6) ,£(1.7-1.9), 5а(1.1С ,1,11}

О)

оз К

-с

в*

ар

РЬ' 1.7

ее/

1.13,1.14

Показано, что

ой- ц тетрацикличеслшх производных (1,12-1.14). наиболее оптикалышми условиями синтеза целевого кетона (1.5) яышстся взаимодействие амкноенона (1.3) с РЬРН^ в присутствии каталитических количеств Ц^О. Комплексным применением методов дробной кристаллизации и колоночной хроматографии на силлирле из реакционных смесей наделены соединения (1.6-1.14) в ввдэ иадаЕядуалышх иростраясхвеших изомеров, Пространственное строение соединений (1.6-1.14) устанавливали о помощью химических и физических.методов, включающих ПК-спектроскопию, спектроскопию Ж? "Н, 3аР и реатгеноструктурнцЗ

Одним из классических химича с шис методов установления сросг-ршкиьешШ структура цлмпчеекдх кыонов являема изучелке вп ■ таутоыераах превращений в условиях кислотного с основного тализа. Изомеризацию индивидуальных стереоизомерсв (I.?, проводили в спир1охю~дшмсанок>ы растворе (1:1) с добамзю:»л 20^-ного раствора №011 в спарю. Установлено, чю язг.-э? (1,8) в растворе при комнаткой температура при добаьлшии Пг-'Л- в -.о-ченне суток почти полностью превращается в изомер (1.7). При экспозиции цяомера (Х.7) в щелочной среде в теките 10 т>й ии-блвдалооь образоьаиие котона (1,8) о седерканьш г.тттигсз в ршшозеоной омсои 90> (1.7) ц Ш (£.В).

Реигганоструотуршьч исследованием усхадошил-и, чго содекуяз йзокера (1.8) имеет граио-оочкеяешю цякяое, КОДорзддел рииялошго цикла - окручшшзя ванн.;, ФгяячьгаИ •»ваезтвшя» ¡:

- и -

метиленовые группы (Л^ и С%£ занимают экваториальное положение, а атом серы находится в аксиальном положении. Конформация карбоцикла - уплощенное полукреоло. Установлено, что в тетра-циклическом соединении (1.14) конформация фосфоринанового цикла - искаженная ванна, атом серы находится в аксиальном положении, фенильиый заместитель - в экваториальном, а пятичленный карбоцикл (А) находится в трано-сочленении с фосфоринановым циклом, то есть фосфабициклононаношй фрагмент молекулы (1.14) имеет сходное строение со отереоизомером кетона (1.8). Конформация восьмичленнох'о цикла - кресло-ванна. Вхо.цядае в него

а тс

атомы С и С занимают диаксиальное положение по отношению к фосфоринановому циклу.

1.8

Рис. I. Пространственное строение соединений (1.В) и (1.14) в кристаллическом состоянии

Совокупность полученных данных говорит о предпочтительности наиболее термодинамически шгодных конформаций Р^ фосфабицик-лононанонов о экваториальной ориентацией фенпльного заместителя и С^-групн пятичленного карбоцикла.

При восстановлении конформационно устойчивого изомера фосфа-бициклононанона (1.7) алшогидридом лития и изопропилатом алюминия в каждом случае образуются смеси эпимеров вторичных спиртов (1.15,1.16). Восстановление лабильного изомера кетона (1.13) сопровождается его изомеризацией и приводит к образованию зли-мериых смесей спиртов (1.15,1,16) в тох же соотношениях (табл.1).

Таблица I

Состав смесей впимеров вторичных спиртов (1.15-1.18)

№

исходного I

кетона

Восстанавливающий агент

■Выход Раотво- |смеся

I ритель !

Iэпиме-

Содержание индивидуальных опимеров в смесях,/»

I экв.сштрт | акс.спирт

1.7 шш4 ТГФ 89 96 11.15) 4 (1.16)

1.7 (1-РРО)3А1 КРгОН 96 15 (1.15) 85 (1.16)

1,8 Ь1АЕН4 ТГО 87 95 (1.15) 5 (1.16)

1.8 и-РпО)3А 1~РрСН 94 13 (1.15) 87 (1.16)

1.14 (¿-Р^0)3А и-РгОН 93 3 (1.17) 97 (1.18)

Более сложная картина проявляется при восстановлении тетра-циклического дикетоиа (1.14). Так, при восстановлении этого соединения изопропилатом алюминия образуется эпимерная смесь ке-тоспиртов (1.17,1.16), а использование ¿¿АШ^. дает елокнув смесь продуктов, разделение которой не представилось возможным.

5 ц

РЬ

1.18

Установление пространственной структуры спектроскопическими методами индивидуальных изомеров соединений (1.15,1.16,1.18) позволило сделать заключение о стереохишчеокой направленности восстановления бицаклических кетонов (1.7,1.8) и тетрацикличес-кого дикетона (1.14). Показано, что при восстановления кетона (1.7) шшмогвдридом литая происходит образование преимущественно акваторяального спирта, а при восстановлении изопропилатом алю-*

миния - аксиального. Уто доказывает, что соединение (1.7) является пространственно незатрудненным и конформационно стабильным кетоном. Стереоизомер кетона (1.8) с фосфоринаноЕЫм циклом в форме ванны в условиях реакции претерпевает изомеризацию и образует вторичные спирты с кресловидной конформацией гетероцикла. При восстановлении тетрациклического дикетона (1.14) изопропила-том алюминия в реакцию вступает карбонильная группа восьмичлен-ного цикла.

С целью получения новых представителей -оксифосфоновых кислот фосфабициклононанового ряда изучена реакция нуклеофиль-ного присоединения по карбонильной группе алифатических эфиров диалкилфосфористых кислот (диметилфосфит, диэтилфосфит) к индивидуальному стереоизомеру 2-фенил-2-тиоксо-2-фосфайицикло/4.3,07 нонак-5-она (1.7). 9

1! о м ^Х оа

« М ЯСМи

17 1.19,1.20

При конденсации кетона (1.7) о вышеуказанными диалкилфосфи-тамя в присутствии каталитических количеств свежеприготовленного раствора алкоголята натрия в соответствующем спирте (метанол, этанол) получены в виде единственного пространственного изомера 2-феню1-2-тиокоо-б-диметил(ди9ТИл)фосфон-2-фосфаОицикло/4.3.0/ нонан-5-олы (1,19,1.20).. Стереохимичоская направленность присоединения диалкилфоофигов по карбонильной группа циклических ке-тонов определяется стерическим контролем подхода объемного нук-леофила. Это дает основание предполагать, что в соединениях (1.19,1,20) фосфонатная группа занимает экваториальное положение. ту

С целью изучения реакционной опоообностй Р фосфабицикло /4.3.О/нонан-5-онов й получения новых потенциально биологически активных веществ синтезирована различные по характеру замещения Сб-азотсодержащие функциональные производные. Установлено, что кетон (1.7) в мягких условиях реагирует о гидрохлоридом гидрок-Совмина в присутствии ацетата натрия и практически о количественным выходом образует оКоим тиокоофоофабициклононанока.(1.21).

Взаимодействием оксима (1.21) и вторичного спирта (1.15) с фенилизоцианатом в среде абсолютного бензола с высоким выходом (83 и 955», соответственно) синтезированы карбамоилпроизводные (1.22,1.23). Обработка кетона (1.7) водно-спиртовым раствором гидрохлорида семикарбазида и г.цетата натрия приводит к образований семикарбазона (Х.24) с выходом 68^. Конденсацией котона (1.7) с фекилгидразином в мягких условиях (50°С, 1ч) и последующим хроматографированием На коленке из продуктов реакции выделен фенилгидразон (1.25) с выходом 40$. Состав и строение синтезированных соединений (1.21-1.25) подтверждены данными элементного анализа, ИЛ- и 11МР спектров.

О целью получения новых представителей бициклических фосфорсодержащих соединений разработаны методы синтеза кетонов рада 3-фюсфабицикло/3.3.1/нонана. Для синтеза новых бициклических фосфорсодержащих кетонов взяты 2,6-бис-диыетилшинометилцикло-гексан-1-он (1.26) и 3,5-био-диметиламиноаетилтетрагидротиопи-ран-4-он (1.27), синтезированные ашнометилированием циклогек-санона я тетрагидротиопиран-4-она, соответственно. Реакции цик-лоприсоединения проводили нагреванием аминометилировашшх кетонов (1.26,1.27) о фенилфосфином. Продукты реакции выделены в кввдом случае в виде сложных смесей, состоящих из четырех изомеров 3-фонил-3-фосфабицикло/3.3.1/нонан-9-она (1.28) и 3-фе-нкл-3-фэсфа-7-тиабицикло/3.3.1/нонан-9-она (1.29). Присоединением серы соединения (1,28,1,29) переведены в соответствующие стереоизомерные смеси 3-тиоксопроизводных (1.30,1,31). Соединения (1.28-1.31) препаративными методами разделить на индивидуальные изомеры не удается, и поэтому они охарактеризованы в

виде смесей стереоиэомеров. Дня подтверждения структуры синтезированиях соединений (1.30,1.31) получены их окоими (1.32,1.33).

X = СН2 (1.26,1,28,1.30,1,32,1.37), .

Б (1.27,1.29,1.31,1.33,1.38).

В ходе поиска путей создания 3-фосфааналога йициюю/3.3.1/ нонан-9-она исследована возможность/алкилирования 1-фенил~1-тиоксофоофор1щан~4-она (1.34) бифункциональном цикжэуюшсм агентом - метиловым эфиром £,£'~дибромлсомасляной кислоты. С этой целью реакцией кетона (1.34) с пиперидином получен соответствующий енамин (1.35), который затем вводили в реакцию о эфиром в присутствии траэтиламика при -30°С о последующим гидролйзом промежуточного енамипа. В результате хроматографичэской очйотки реакционной смеси с выходом 30$ получена смесь двух изомеров 7-матоксикарбо шц-З-фешы-З-тиоксо-З-фосфабпцикло/3.3.1/нонан--9-0на (1.36).

Изучена реакция цяклогексанона и тетрагидрот.чопиран-4-она о бисметилолышм производным, полученным взаимодействие» фенилфоо-фииа о йензальдегидом. В результате реакции цпклопрясоэдгше.'шл (120°0, 6ч) образуются сложила неразделявадеся омеси продуктов. Обработкой этих реакционных смесей элементарной серой и последующей колоночной хроматографией на силикагелэ выделены в виде смесей трех изомеров 2,3,4-трифещ1л-3-тиокоо-3-фосфабицикло /3.3.Г/нокан-Э-ол (1.37) и 2,3.4-три$еЮ!л-7-тйа-3-тиоксо-3-фоо-фабицикло/3.3.Х/нояан-Э-он (1.38).

\\ / Р

/ V

й)

2. Синтез, стереохимия и химические превращения бигетеро-цяклических кетонов ряда 2-4осфабицикло/~4,4.07декана

В развитие исследований стереохимии и химических превращений С-Р гетерошклов целесообразно было включить в круг изучаемых объектов новые бициклические производные фосфоринана, содержащие в составе второго цикла такие гетероатомы, как кислород и азот. Эти бициклические кокформационно жесткие системы представляет собой удобные модели для изучения таких ванных фундаментальных теоретических, проблем органической химии как конформа-ционный анализ, динамическая стереохимия, корреляции спектроскопических характеристик, химических свойств и пространственной структуры веществ-.

С целью поиска новых ¿й'нкциональшзамецекных фосфэрных бпцик-лических производных о потенциальными биологическими и полезными техническими свойствами нами впервые разработаны метода синтеза кетонов ряда 2-фосфабицикло/4.4.07декана, содержащих второй, кроме фосфора, эндоцикличеокий гетероатом (азот, кислород). В качестве исходных соединений били получегш и охарактеризованы новые гетероциклические амнноенояы (1.41,1.46) и давииклкетон (1.43). Реакцию циклизации смеси изомеров аминоенона (1,41а,б) с фешшфосфином проводили в различных условиях в интервале температур 80-140°С в среде толуола, ксилола и без растворителей о применениием катализаторов (НаОН, СНдСОСН) и в отсутствии катализаторов, при различием молыюм соотношении исходных реагентов. Общий препаративный выход смеси В,В-диметил-Ю,10-димет1ш--2-фзнил-9-окса-2^оофабицикло/"4.4,07декан-5-о1!Ов (1.47,1.48) в количественном соотношении 1:3, соответственно, не превышал 4С$. Последние исследования позволили нам разработать методику, позволяющую повысить общий препаративный выход соединений (1.47, 1.48) до 68$. Суть этой методики состоит в отупенчатом присоединении на первой стадии фенилфосфина со двойной связи гетероцик-ла аминоенона (1.41а,б), катализируемом основанием (йОйа) в течение 2ч г.ра температуре 45°С. Вторую стадии - циклизацию, проводили путем подкисления реакционной смеси концентрированной НСЙ (рН=1,0) в дальнейшего нагревания при 45°С в точение 2 час. Следует отметить, что в данном йлучае в смеси кетонов (1,47,1,48) в (значительной степени преобладает изомер (1.46), и ,его препаративный выход составляет Факт изменения количественного соотношения кетонов (1.47) и (1.48) в различных синтезах мокег

свидетельствовать о возможности миграции двойной связи в дигид-ропиреновом цикле и, следовательно, о том, что соотношение изомеров аминоенона (1.41а) и (1.416) может изменяться в зависимости от условий реакции циклизации.

О О

мьг

ииг тз

-иг-нлв {а?)

РШ

XX)

1А?

СМ, С5]

чй СО

РЬ" "X <.50,152

РЬ ~х

151,155

154

X = 0(150, $аЯ,153).

Иссле-'ование состава продуктов, образующихся в результате ця-клоприсоединегшя фенилфосфина к аминоенону (1.41а,б), методом спектроскопии ЯМР 31Р показывает в каждом случае наличие в реак-циошшх смесях соединений о химическими сдвигами <?-Р 38,0 м.д. (Х.47), 31,0 м.д» (1.48) я 21,6 м.д. (1,49). Методом дробной кристаллизации их этих смесей выделены в виде индивидуальных стереоизомеров кетоны (1.47,1.48).

Контролируемое окисление раствором лэрманганата калия в ацетоне кетояов (1.47,1.48) и присоединение к ним сера приводит к образованию соответствующих окоидов (1.60,1.51) а сульфидов (1.52,1.53) о выходами 85-97$. Продукт дилриооедйненал (1.49) выделать из реакционной смеси препаративными методами не удается. Однако после обработки реакционной масоы серой методом колоночной хроматографии выделено его тиоксопроизводное (1.54).

Реакцию циклоприсоединеняя фенилфосфина к диенону (1.43) проводили при мольном соотношения исходных реагентов 1:1,25. В результата о выходом получен 10Д0-диматил-2,3-дафенял-

- IB -

-&-окоа-2-4'Осфабицикло/4.4.0/декш1-5-он (1.55). О О

','),5 155 нп

Окисление и присоединение серн к атому фосфора кетона (1.55) приводит к образовшшю соответствующих оксида (1.56) {Ь7%) и сульфида (1,Ь7) {43%) в виде индивидуальных изомеров.

Циклизация аминоеяола (1.4С) с фенклфосфином проводили в условиях, аналогичных разработанными нами для синтеза фосфабицик-лононанонов и 9-оксафюсфабициклодекононов. В результате с выходом 41$ получен 9-ыетил-2-феши-9-аза-2ч£осфабицикло/4.4.0/де-кан-5-оп (1.58). ц

II и

CKWi. Г | "I tQ]'[S]

Не I Me

158 ^ Ш(Х*0;,Ш(Х=£>.

Окисление насыщенным раствором IfflnO^ в ацетоне И'присоединение серы к атому фосфора кетона (1.58) приводит к образованию смесей соответствующих оксидов и сульфидов, из которых в индивидуальном виде выделены оксид (1.59) с выходом и сульфид (1,60) о выходом 81%.

Пространственную структуру впервые синтезированных нами индивидуальных изомеров фосфабициклодеканонов (1.47,1.48,1.50-1.53, 1,55-1.60) устанавливали о помощью спектроскопических методов (iiK-, Я MP »О), а такке на основании изучения их поведения в условиях кето-енольной таутомерии в присутствии основания и кислоты. Дня определения пространственного строения указанных соединений использованы значения ИЗСВ 'ЗПН, ЗРН, ОРС, атерео-опецифичнооть которых в фосфоринаковцх и фосфабициклодекановых оистемах обеспечивает доотовернооть конформационных отнесений.

В молокулах фосфабициклодеканонов протоны фосфоринанового цикла я атом фосфора образуют системы типа АВСХ и АВСДХ. Б овя-зи с этим их спектры 1IMP не являются спектрши первого порядка, а представляют собой сложные наборы мультиплегов, что затрудняет интерпретации. Применение спектроскопии IMP выоокого разре-

шения, запись спектров дейтерироваяных образцов и использование двойного гетероядерного Н { Р} резонанса позволили упростить спектры и сделать отнесения некоторых сигналов протонов бигетеро-циклов, а также рассчитать константы 3 КН и 3 РН.

В спектрах ЯМР 13С соединений (1.47,1.40,1.50-1.53,1.56,1.57, 1,59,1.60) сигналы атомов углерода представлены синглетами и дублетами из-за взаимодействия о атомом фосфора. Отнесение сигналов атомов углерода сделано на основе анализа характера сигналов ядер 13С, учета эффекта заместителе!!, величин ЛССВ ЗРС, а также записью спектров при неполном подавлении взаимодействия о протонами.

Изучена изомеризация индивидуальных отереоиэомеров фосфабици-клодеканонов (1.50-1.53,1.66,1.57,1.59,1.60) в присутствии NaOH при комнатной температуре и при нагревании до 200°С. Анализ проб методом ТСХ а спектроскопии ЯШ> и 3*Р показал, что в каждом случае в смеси присутствует исходный изомер кеюна, а образование альтернативных изомеров не зафиксировано. Таким образом, в условиях кето-енольной таутомерии в вероятной охеме конформаци-ошшх превращений очевидно максимальное преобладание наиболее термодинамически устойчивых изомеров о транс-сочленением гете-роциклев в нреслокидной конформации.

да.

Аналогичные результаты получены при проведении изомеризации изомеров (1.50-1.53,1.56,1.57,1.59,1.60) в присутствии ЫаОН в диглиме при 140°С и в триэтиленгликоле при 200°С. Б равновесных смесях хроматаграфическими и спектроскопическими методами образование других изомеров не обнаружено. Такую высокую конформа-ционную устойчивость этих изомеров можно объяснить, по-видимому, следующими факторами. В соединениях (1.50-1.53,1.56,1.57) фосфо-ринановый цикл сочленен с тетрагидропирановым кольцом, имеющим у соседнего с атомом кислорода углеродного атома (С0 или С3) две геминальные метилыше группы, которые при специфическом действии гетероатома обладают высокой аддитивной свободной конфор-мационной энергией, и образуют своего рода конформационный якорь, препятствующий инверсии кресловидного тетрагидропиранового цикла. Конформационная устойчивость стереоизомеров (1.59,1.60) обусловлена влиянием гетероатома - азота, имеющего небольшой ковалент-ный радиус, и обеспечивающего конфигурационную кеоткооть пипери-динового кольца. При этом значительный аддитивный вклад в энергетику молекул вносят экваториальные фенильные заместители у атомов Р и С в соединениях (1.56,1.58) и метильная группа у атома Я в изомерах (1.59,1.60).

Изучение реакции воостановления бигетерофосфабициклодекано-нов (1.51,1.53) и (1.60) алюмогидридом лития и изопропилатом алюминия показало, что во воех случаях наблюдается образовшше смесей зпимерных пар опиртов (1.61,1.62), (1.63,1.64) и (1.65, 1.66). При этом отмечено, что выход и стереоселективность вое-

становления кетона с четырех координированным фосфором (1.53) выше, чем у его предшественника (1.51) (табл.2).

Результаты восстановления фосфа-- Таблица 2

бициклодеканонов (1.51,1.53,1.60)

! Восстанавли-I ващий соедЧ агент I

!___

Растворитель

Выход сме- ¡ ¡сей эпиме- i !ров втори- } чных спир- i Iтов, % J

Соотношение эппмеров вторичных спиртов в смесях, %

I.5I I.5I 1.53 1.53 1.60

ален4

(1-РгО)3А£

í.uen4 (1-РгО)3ле ЫАШ,

ТГФ 89 62(1.61), 38(1.62)

1-PrOiI 75 39(1.61), 61(1.62)

ТГФ 98 72(1.63), 28(1.64)

i-PrOH ' 96 32(1.63), 68(1.64)

ТГФ 92 83(1.65), -(1.66)

ш ° «М

F-fV

ссоен, . оасги. 4.69 m

мши. +

i60 f 65 15«

Установление пространственного строения соединений (I.6I--1.70) спектроскопическими методами, подкрепленное данными рент-гоноструктуряого анализа,изомера спирта (1.63) позволило опреде-

лить стереонапраляенность восстановления бигетероциклических ке-тонов (1.61,1.53,1.60). Показано, что восстановление этих конфор-мационно устойчивых, пространственно незатрудненных кетонов алю-могидридом лития приводит к образованию смесей эпимеров вторичных спиртов о преимущественным содержанием экваториаиьного эпимера. Использование более объемного изопропилата алюминия приводит к преимущественному образованию аксиальных спиртов.

Рис.2. Строение изомера спирта (1.63), установленное методом рентгено-структурного анализа.

s¿

С целью поиска новых эле^ентосодержацях бигетероциклических систем с потенциальной биологической активностью изучены пути изменения функциональности карбонильной группы, включающие синтез оксимов (I.7I-I.73), семикарбазонов (I.74-1.76) и карбамоил-производного (1.77).

Не х о 7е Х R<

■ Me / Me

1.51,1.53,1.57,1.70 1.71-1.73,1.74-1.76,1.77

8=11(1.51,1.53,1.70-1.72,1.74,1.75), Pk(I.57,1.73,1.76);

ЙВД1.71-1.73),NKHC(0)M¡2(1.74-1.76); 0C0NW?h(I,77);

X=0(I.51,1.57,1.71,1,74), S(I.53,1.57,1.70,1.75-1.77).

Исследована реакция нуклеофильного присоединения диалкилфос-фитов по карбонильной группе бягетерофосфабициклодеканонов. Новые бигетероциклйческие со-оксифосфонатн (I.78-1.85) синтезированы с выходами 30-74$ взаимодействием стереоизомеров фосфабицик-лодеканонов (1.51,1.53,1.57,1.60) с диметилфосфитом и диэтилфос-фитом в присутствии каталитических количеств алкоголята натрия и соответствующем спирте.

Ме

X О

НР<ОЯг1

О,

Мб"

Ме

Ш, 163,157

N0.0(1*

II ■>, НР[ОЯг

Ма X

'Р 'м\

он

1.60

Е=Н(1.51,1.53,1.78-1.61), РЬ (1.57,1.82,1.73);

К2=Ме(1.78,1.80,1.82,1.84), ££(I.79,1.81,1.85);

£=0(1.51,1.78,1.79), г (1.53,1.57,1.80-1.83).

Состав и строение синтезированных соединений (1.71-1.85) подтверждено данными элементного анализа, ЯК- и 11МР спектров, на основании чего сделано заключение о том, что нуклеофильная атака .карбонильной группы кетонов диалкилфосфитами проходит из аксиальной области, и объемная фосфонаткая группа в соединениях (1.70-1.85) занимает экваториальное положение.

Для получения соединений с потенциальной биологической активностью изучена реакция конденсации стереоизомеров фосфабицикло-деканонов (1.48,1.50-1.53) с этиленгликолем в присутствии различных катализаторов

а*

Е1=£2=СН оЗ_04_

3, 0.^=11(1.48,1.51,1.53,1,86-1,83); Я1^2^!, 50,1.52,1.89,1.90); Х=НЭП(1.48,1.86)» 0(1.50,1.51,1.87,1.89), 3(1.52,1.53,1.88.1.90).

В результате с высокими заходами синтезированы диокоаляновне производные фоофабициклодеканонов (1.85-1.90). Показано, что при проведении конденсации с этиленгликолем с использованием в качестве катализатора молекулярного сита 4А реакция заканчивается через 4 ч, и выходы диоксалаиовах производных (1.86-1,90) составляют 67-75$. Использование в качестве катализатора кислоты Льюиса - 2пС£2 сокращает время реакции и повышает выход целевых продуктов. Наиболее аффективным оказалось применение

и -толуолсульфокиолоты,.позволяющее значительно сократить время реакции. При этом ТСХ и ШР контроль показал, что за 2 ч. происходит исчерпывающая конверсия исходных кетонов.и препаративные выходы соединений (1.86-1.90) зависят от условий обработки и кристаллизации продуктов реакции.

Реакция расщепления четвертичных аммониевых оснований и солей, приводящая к образованию непредельных соединений, получила широкое распространение как в идентификации целого ряда природных веществ, так и в синтетических целях. Нами проведена попытка замены фенилыюго заместителя у атома фосфора диоксаланового производного (1.86). Для этого кипячением соединения (1.86) в бензоле в присутствии бромистого бензила с высоким выходом получена четвертичная фосфониевая соль (1.91).

РЬеНгВг

Не Ме

•Ш 137

Однако разложение фосфатовой соли (1.91) гидроксидом натрия в среде отиленгликоля лриьодит к отщеплению толуола, окислению атома фосфора и образованию диоксаланового производного (1.87).

В ходе изучения свойств фосфорсодержащих бигетероциклических кетонов присоединением йодистого метила к изомеру кетона (1,48) получен йодметилаг 10,10-дйметил-2-фенйл-9--акса~2~фосфабицикло

■Р-

>1е М

Установлено, что при гидролизе йодаетилата (1.92) в стандартных условиях 1н. водным раствором ЫаОН с выходом 73% образуется единственное соединение - 2,2-даызтил-4/3-(фенилметилфосфорил)-Х--оксо/прошш-3,4-дигидропиран (1.93).

Синтез, стереохимия и превращения функциональных производных ряди селенана н 2-се-ленабицикло/4.4.О/декана (Глава 2)

I. Синтез, стереохимия и превращения функциональных производных ряда селенана

В основном, методы синтеза селенан-4-онов заключаются в реакции циклоприооединения селеноводорода по двойным связям ;оот-ветствующих дивинилкетоноБ или непредельных кетоэпоксидов, в чем просматривается аналогия с методами синтеза шестичленных гетероциклических кетонов ряда пиперидина, тетрагвдропирана, тетрагидротиопирана и фосфоринана. При зтом селеноводород может генерироваться в ходе реакции из селенидов и гидроселенидов металлов (На, М). Кроме того, селенан-4-01Ш могут быть синтезированы действием Яа2$е или НаНЗе на йодметилаты Н-замещенных пиперидин-4-онов. Данная методика использована нами для синтеза селенан-4-она (2.34) и нового представителя шестичленных селенсодерхащих кетонов 2,5-диметилселенан-4-она (2.66) из йод-метилатов соответствующих пиперидонов. При этом глдроселениды натрия и лития получались в ходе реакции в среде абсолютного этанола взаимодействием элементарного селена с боргвдридами натрия и лития.

Выходы кетонов (2.34,2.66) составляют 60-69/4, причем замена гидроселенида натрия на гидроселенид лития не оказывает существенного влияния на выход целевых продуктов.

0 П

II и

Анализ продуктов реакции циклизации спектральными методами показывает, что соединения (2.34,2.66) образуются в виде одной стереоизомерной формы в конформации кресла.

Аналогично в виде одного стереоизомера образуется 2,2,6,6--тетраметилселенан-4-он (2.67), впервые полученный нами присоединением селеноводорода к форону с выходом 74,5$. Источником селеноводорода является селении алюминия в водноспиртовом растворе. Следует отметить, что наряду с циклическим продуктом (2.67) нами был выделен продукт диприсоединения (2.68) о выхо-

дом Щ.

Мг Ме

Ме Ме

Ме

2.67

2.68

Согласно принципам конформационного анализа 2,5-днметилоеле-иан-4-он (2.66) теоретически может существовать в виде двух цис-изомеров (2.69,2.70) и двух транс-изомеров (2.71,2.72).

5е.

2.БЗ " 2.70 2.71 Ш

ТСХ продуктов реакции, образующихся при синтезе кетона (2.66), показывает наличие двух изомеров. Из стереоизомерной смеси в индивидуальном виде выделен изомер (2.70). Остаток после выделения изомера (2.70) представляет собой маслообразную жидкость, содержащую по данным спектра ЯМР "^С изомеры (2.70) и (2.71) в соотношении 1:2. Строение соединений (2.70,2.71) установлено на основании данных спектров ШР и ЯМР

Исследована реакция восстановления селеньн-4-она (2.34) и 2,Ь--диметилселенын-4-она (2.70) алюмогндрздом лития, боргидридом натрия и изопропилатом алюминия. Осуществлен синтез третичных спиртов селенан-4-она (2.34) (магнийорганический синтез) и третичного ацетиленового спирта на основе 2,2,6,6-тетраметилселе-нан-4-она (2.67). При восстановлении селенан-4-она (2.34) алымо-гидридом лития в абсолютном эфире с высоким выходом получен се-ленан-4-ол (2.73) в виде одного Изомера. Этерификацией селеиан--4-ола (2.73) хлорангидридами карболовых кислот синтезированы сложные эфиры (2.74-2.76) с выходами 11-11%,

Установлено, что реакция селенан-4-она (2.34). о магнийоргани-ческими соединениями протекает значительно труднее и выходы третичных спиртов (2.77-2.79) составляют 24-4($. В данном случае также происходит стереоселективное образование одного изомера третичного спирта.

Аналогично отмэчэна сниженная реакционная способность карбонильной группы кетона (2.67) при этинилировании его в условиях реакции Фаворского в среде жидкого аммиака. Выход третичного

ацетиленового спирта (2.80) составляет 38а.

114

2.73

£.77-2.79

-ОСОЙ-

2.74-2.76

2.67

|нс=сн ан

Йе

СгРН

2.30

К=С2Н5(2.74,2.77). СН3(2.75,2.78), 0^(2.76,2.79).

Пространственное строение синтезированных соединений (2.73-2.80) псдтвердено данными ИК, НМР и "^С спектроскопии.

Особого внимания заслуживает рассмотрение стереохимической направленности реакции восстановления индивидуального цис-стере-оизомера 2,5-диметилселенан-4-она (2.70). С помощью препаратив«-ной колоночной хроматографии на силикагела выделены изомерные 2,5-диметилселенан-4-олы (2.81-2.83).

ОН

Наицыеиу ^^

2.70 Ме

2.81

2.82 Ме

м«

$е

г.т

Ме

ОСОМе

м«

~Ме

гад»

2.М

1т Ма

,2.82

2.83

Установление пространственной структуры вторичных спиртов (2.81-

-2.83) и соответствующих им ацетоксипроизводних (2.84а-в) методами спектроскопии ЯМР % и13С позволило сделать заключение о стереохимической направленности восотановления карбонильной группы

цис-изокера селенанона (2.70). ]Сак видно из таблицы 3, в результате восстановления кетона (2.70) комплексными гидридами щелочных металлов при комнатной температуре с высокими выходами образуются эпимерные смеси аксиального (2,81) и экваториального (2.82) вторичных спиртов. При этом восстановление боргвдридом натрия протекает с преимущественным образованием экваториального спирта (2.82) и отличается большей селективностью по сравнению с восстановлением алюмогидридом лития.

Таблица 3

Состав смесей изомеров 2,5-диметил-селенан-4-олов (2,81-2.83)

--;-г

Восстановитель! Температура

(соотношение кетон-реагент)

реакции,°С, I

Про- ; должи;

растворитель!

I тель-.

Общий выход смеси

Состав продуктов восстановления,%

посты реак-; Ции, | мин ; спиртов , -------------г 1 1 2.82} 2.83

15 96 40 60 -

60 81 40 50 10

15 97 45 55 -

У0 94 45 35 20

КаВН4а:2) МаВН4(1:2)

илен4(1-.1)

(¿-РпО)3А£ (1:1)

20, этанол 90,диоксан 20, эфир 110,толуол

При восстановлении кетона (2.70) боргидридом натрия и изопропи-латом алюминия при повышенной температуре наряду с эпимераыи спиртов цис-ряда (2,81,2.82) образуется экваториальный спирт трансряда (2.83). В случае восстановления боргидридом натрия образование этого спирта мокно объяснить частичной изомеризацией цис--изомера кетона (2,70) под действием основания в условиях реакции в транс-изомер (2.71) с последующей куклеофилыгай атакой его карбонильной группы восотановитёяем из аксиальной области. Изо-пропилат алюминия из-аа большого объема обладает высокой селективностью и приводит, как правило, к преимущественному образованию аксиальных спиртов, в т.ч. и из пространственно незатрудненных кетонои. В данном случае для объяснения образования спирта (2.83) можно предположить следующий путь, где аксиальный спирт цис-рдда (2.81) в условиях.реакции частично, вследствие «информационной; лабильности, претерпевает инверсию цикла с обращением конфигурации и последующей изомеризацией иавертомера по атому О2 под действием основания.

[01Г]

Мг.

Изоиериюцмя Ие

2 ЛЪ

Более подробно этот тип изомеризации у атомов углерода, связанных с гетероатомом селена, рассмотрен на примере функциональных бициклических производных селенана.

Для получения новых селенорганических соединений с потенциальной биологической активностью исследованы реакции нуклеофильного присоединения по карбонильной группе селенан-4-онов (2,34,2.70) диалкилфосфитов, диметилфосфита в сочетании с отилендиамином, и изучены дальнейшие превращения синтезированных фосфорсодержащих функциональных производных. И результате о выходами 68-92$ из реакционных смесей выделены и охарактеризованы 4-диалкоксифосфо-рилселенан-4~олы (2.85-2.89), 4-ацетоксипроизводное (2.90) и бис-аминофосфонат (2.91).

И О П0Ч

II _ 4

4>а<

2.И 2.70

НР(0Кг)}

И.ССО

(СЦаС0)аС)

2.95-2.89

Р(осн,)г

(НгС0)аР

"'V

-Н10

2.91

Й^=Н(2.34,2.85-2.87), СН3(2.70,2.88,2.89);

К2=СН3(2.85,2.88), ^(г.Вб.г.Ш) ,СИ2СН2С(2.87).

Изучение взаимодействия селенанонов (2.34,2.66) с гидроксил-аминсм и производными гидразина показало, что эти реакции протекают труднее, чем с кетонами алифатичеокого ряда. Селенаноны (2.34.2.66) в обычных условиях в спиртовой ореде образуют соответствующие оксим (2.92), семикарбазон (2.94) и 2,4-ди1штрофе-нилгидразон (2.95).

Взаимодействие селенанона (2.34) с гидразин-гидратом при рН 6,0 или солянокислым гидразином из-за диспропорционирования незамещенных гидразонов в кислой среде приводит к образованию азина

(2.93).

Ь плане изучения реакционной способности атома селена, входящего в состав гетероцикла, изучено присоединение йодистого метила к селенаиону (2.34), селенанолу (2.73) и сложным вфирам (2.74, 2.75).

сил

2.34, 2.73-2.75 2.96-2.99

£=0(2.34,2.96), 0Н(2.73,2.97), СН3(2.75,2.98),С2Н5(2.74,2.99).

Показано, что эндоцикдический двухвалентный атом селена легко взаимодействует с йодистым метилом я образует о высокими выходами соответствующие четвертичные селенониевые соли (2.96-2.99). Эгот факт свидетельствует о том, что в циклических соединениях амфоте-рный атом селены обладает свойствами слабого основания и, тем самым, проявляет способность к ионизации, что в свою очередь оказывает специфическое влияние на подбикность протонов у соседних углеродных атомов.

Подобно атому серы, для атома селена характерны и более высокие валентные состояния 4 и 6, а также сродство к кислороду. Нами изучено окисление атома селена селенанона (2.34) 30;£-ным

пероксидом водорода. Установлено, что взаимодействие зквимольных количеств соединения (2.34) и окислителя при комнатной температуре приводит к образованию 1-оксоселенан-4-она (2.100) о выходом 65$. Проведение реакции в тех же условиях с двукратным мольным избытком пероксида водорода дает 1,1-диоксоселенан-4-он (2.101) с выходом 50$. о О П

АО, 2Нг0а .

п Г

0 2.У, 2.101

2. Синтез, стереохимия и изомеризацпошше превращения индивидуальных стереоизомеров З-фенил-2-селенаби-цикло/4.4.07декан-5-она

Нами разработаны оптимальные условия синтеза З-фенил-2-еелэ-набициклоА.4.07декан-5-она (2.102) взаимодействием ос-стирил-циклогек-1-енилкетона о селеноводородом, который генерируется в реакционной колбе из селенида алюминия в ЭО^-ном водном растворе этанола. Реакцию проводили при кипении реакционной смеси в присутствии ацетата натрия. Использование укоусной кислоты вместо ацетата натрия приводит к более низкому выходу целевого продукта., Проведение реакции о избытком оеленоводорода в течение 5-6 ч приводит к получению 3-$енил-2-селенабицикло/"4.4.ф7декан--5-она (2.102) о выходом ¡55$. ^ 0

II ^ II

2.101

Анализ сырого продукта реакции методом ТСХ на силуфоле показал наличие четырех веществ. Б ИК-опектре соединения (2.102) наблюдаются полосы поглощения валентных колебаний карбонильной группы (1715 см"1), фенильного кольца (700-771, 3100-3030 см-1) и отсутствуют полосы поглощения в области 1680-1650 см-*, характерные для карбонильной группа, сопряженной о двойной СИЗ связью. Данные элементного анализа смеси соответствуют составу 3-фенил--2-селенабицикло/4.4.0/декан-5-она. Это позволяет предполагать, что в результате реакции циклизации сС.-отирилциклогек-1-енилке-тона с селеноводородом образуются 'четыре стерэоизомера З-фенил--2-с еленабициклО/Г1.4.07декан-5-она.

С помощью препаративной колоночной хроматографии на силикаге-ле выделены четыре индивидуальных стереоизомера З-фенил-2-селе-набицикло/*4.4.07декан-5-она (2.103-2.106).

В связи с наличием в молекуле асимметрических атомов углерода 3-фенил-2-селенабицикло/"4.4.07декан-5-он теоретически может существовать в виде четырех стереоизомеров с транс- и цис-сочле-нением шестичленных циклов и различной ориентацией фенилыюго заместителя. Каждый из цис-изомеров может существовать в виде двух конформеров, переходы между которыми возможны вследствие инверсии селенанового и циклогексанового колец. Взаимные превращения между цис- и транс-изомерами могут протекать в условиях кето-енольной таутомерии в щелочной или кислой среде.

Применение спектроскопии 1ЫР высокого разрешения и спектроскопии НИР ^С позволило получить достоверное представление о пространственном строеши стереоизомеров кетонов (2.103-2.106). Исследование методом ШР четырех индивидуальных стереоизомеров 3-фенил-2-селенабицикло/Г4.4.0/декан-5-она позволяет определить основные характеристики: конформацию циклов, тип сочленения колец, образующих эту систему, у. положение (аксиальное или экваториальное) фенильной группы.

Изучение изомеризационных процессов циклических кетонов позволяет выявить генетические связи между изомерами и определить их относительную конформационную устойчивость. Изомеризацию стереоизомеров (2.103-2.106) проводили в кислой и щелочной среде в растворе ацетона с добавлением 10^-ного раствора ЫаОН, Ю^-ного раствора ЯН^ОН и насыщенного эфирного раствора НСЕ при комнатной температуре. Установление конформационного равновесия контролировали методом ГСХ на пластинках силу^ола. Показано, что добавление 10^-ного раствора НаОН приводит к деструкции стереоизомеров (2.103-2.106) с выделением красного элементарного селена. Анализ данных таблицы 4 показывает, что в присутствии НН^ОН транс-стере-оизомер (2.103) не претерпевает изомеризационных превращений. Транс-изомер (2.104) в присутствии слабого основания в течение суток образует смесь, содержащую 30$ изомера (2.103) и 70^ изомера (2.104). Наблюдается также частичный (на 20>) переход цис-изомера (2.105) в цис-изомер (2.106), который в аналогичных условиях, будучи взятым в индивидуальном виде, изомеризационных превращений не претерпевает. При этом достижение полного конформационного равновесия затрудняется деструкцией этих соединений в присутствии основания, хотя очевидно стремление к полным кон-

формациошшм переходам по направлениям (2.104) —(2.103) и (2.105) (2.106). Таблица 4

Изомеризация индивидуальных стереонзомеров 3-фенил-2-селенабицикло/*4.4. О/декан-5-она (2.103-2.106) в щелочной и кислой средах при 20°С

Исход-5 ный

изомер| _!

Катализатор I экспозиция 24 час

Равновесный изомерный состав

2.103 2.104 ! 2.105 ! 2.106

¡Тип изомерного ¡прекращения .¡но атому

! С 1

2.103 ЯН40Н 100 0 0 0

2.104 НН40Н 30 70 0 0

2.105 ш4он 0 0 80 20

2.106 Ш140Н 0 0 0 100

2.103 ксе 100 0 0 0

2.104 нее 50 50 0 0

2.105 нее. 0 80 20 0

2.105 нсг УО 0 0 10

пЗ

Аналогичная тенденция конформационного поведения в кислой среде прослеживается для транс-изомеров (2,103,2.106). Изомеризация в присутствии НСЕ цис-иэомера (2.105) дает равновесную смесь транс-кетона (2.104) и цис-кетона (2.105) со значительным преобладанием транс-изомера. В тех яе условиях цис-изомер (2.106) почти нацело превращается в транс-кегон (2.103) с экваториальным фенилышм загустителем. Обратная изомеризация транс-изомеров (2.103,2.104) в соответствующие цис-изомеры не наблвдается.

Наиболее конформационно устойчивым является транс-изомер (2.103), который не претерпевает изоиеризационных превращений в условиях основного и кислотного катализа, что согласуется о положениями конформационного анализа и результатами наших исследований по изучению таутомерных превращении бициклических функциональных производных кетонов с большим размером гетероатома -замещенных 2-фосфабишшло/4.'1.0/декгшов. В то ;::е время, в аналогичных условиях транс-изомер (2,104) с псевдоаксиальной ориентацией фенильного заместителя подвергается превращению в более стабильный кетон (2.103), связанному с изменением пространственной ориентации фенила. Очевидно, что при основном катализе переход цис-изомера (2.105) в цис-пзомер (2.106) возможен через стадию образования метастабильного инвертомера (Л) с последувщим

Изомеризация 3-фенил-2-селекабицикло/4.4.07декан-4-она

изменением ориентации фенилыюго заместителя у атома С'*, причем в тех же условиях цис-изсмер кетона (2.I0G) изомеризации не подвергается.

Б условиях кислотного катализа помимо изомерных превращений по атому С^ (2.104 ~X 2.103) нами выявлен другой тип превращений, связанный с изменением пространственной ориентации у узлового атома С''. Это показано на результатах превращений цис-изо-меров (2.105,2.106) в присутствии кислоты, где цис-изомер (2.105) превращается в трано-изомер 1,2.104), а цис-изомер (2.106) переходит в стабильный транс-изомер (2.103).

Рассмотрение общей схемы вероятных конформационных таутомер-ных взаимопревращений стереоизомеров (2.103-2.106) и анализ данных таблицы 4 позволяет констатировать, что изомеризационные переходы изомеров в ооношом связаны с изменением пространственной ориентации заместителей вокруг гетероцикла по атомам С* и С^. В ряду селенсодергкащпх шестичленных насыщенных гетероцяклов такой тип изомеризации обнарук .i нами впервые, и в научной литературе не описан. При этом, хотя нами и не зафиксированы прямые переходы, нельзя исключать вариант :, связанные с изменением ориентации заместителей у атома С®, как, например, в случае превращения цис-изомера (2.105) в цис-изомер (2.106) с возможной изомеризацией его в транс-изомер (2.104^ через конформецию (Б) и последующей изомеризацией по атому С^. Факторами, могущими служить объяснением возможных механизмов протекания изомеризации по атомам С* и С"3 стереоизомеров 3-фенил-2-селенабицикло/"4.4.07 декан-5-она (2.103-2.106) могут быть следущие: электроотрлца--тельнооть атома селена, высокая склонность атома селена к поляризации, способность двухвалентного амфотерного атома селена в гетероциклах к ионизация (образование йедметилатов). Последнео обстоятельство предусматривает возможность образования, в зависимости от типа катализатора, ионов Se+ или Se".

и и UJ,

i -ce °е , | -Nuf

и он

Очевидно, что в применяемых нами условиях в первую очередь происходит изменение ориентация фенилыюго заместителя у атома С"-* (основной н кислотный катализ). Свда надо отнести превращения изомеров по путям (2.104)-^(2.103) и (2.105) 106)

в присутствии основания и по пути (2.104):^*- (2.103) в кислой среде. По-видимому, легкость этих превращений, наряду с вышеперечисленными факторами, обеспечивается дополнительным вкладом электроноакцепторного фенилыюго заместителя в подвижность атома водорода при С3 и стремлением его к более термодинамически выгодному экваториальному положению.

Изомеризация селенабициклодеканонов по атому С* происходит хотя и при комнатной температуре, но в присутствии сильной минеральной кислоты (НС1 ), и таким образом показывает на зависимость степени и глубины изомеризационных процессов функциональных про/зводных селенабициклодекана от природы и силы основного или кислотного катализатора.

3. Стереохимия восстановления стереоизомеров 3-4'енил«2-селенабидаклоЛ.4.0/декан-5-она

Восстановление смеси стереоизомеров кетона (2.102) борхчщри-дом натрия, алюмогидридом лития и изопропилатом алюминия приводит к образованию стереоизомерной смеси вторичных спиртов с высокими выходами (СО-Щ£) без образования побочных продуктов. Данные элементного анализа, ТСХ и ИК-спектров показывают, что во всех случаях восстановление проходит с образованием смесей шести изомеров вторичного спирта. Препаративной колоночной хроматографией на силикагеле выделены все шесть стереоизомеров 3-фвнил-2-селенабицикло/"4.4.0/декзд-5-ола (2.107-2.112).

Зе-^РЬ Ч^^Ее^РЬ Ч/^е-^РЬ

2.102 Щ-2.М2 2.М-2.И9

На основа индивидуальных изомеров вторичного спирта (2.107-2.112) синтезированы ацетаты (2.114-2.119).

Для определения ориентации заместителей и типа сочленения колец в соединениях (2Л07-2.П2) использованы данные спектроскопии ЯМР Н и ^С(ЛРТ), для отнесения сигналов использованы двумерные корреляционные спектры (%,^Н)С03У •

Для получения детальной картины отереохимической направленности реакции нуклеофильного присоединения по карбонильной группе изучено' восстановление шщтчдувмыщх грана- (2.103, 2.104) и цис-изомерос (2.105,2.106) З-феиил-Й-селелабицчкло Д.4.0/декан-5-она. Состав продуктов восотаиомении, ттнтсзк-

—^-о.ч ! 2. Hi

Se. К

Jf.

AÄ

2.ÍQS

Pk^

2Л07

OH f

ftT^O 2.103

г.m

Ph. ■ 2.110

Ph. i ОН

2.1Í2

Рк 2.108,, pk в

Р^ 2do!\~ Sey^ 2 log -, Рк он

Ph.

2.113

Таблица 5

Состав продуктов восстановления щдявидуальных стереоиэомеров З-фенил-2-с елеаабяцияло/"4. 4.07декан-5-она (.2.103-2.106)

- 1 —г * 1 исходного! Восстанав-диващий i ! ! Растворитель,1 ! температура ! ! реакции,ЬС ! Выход смеси изомеров Содержание изомеров вторичных спиртов б смесях, %

кетона ! i агент спиртов, % 2.107| 2.108 2.105| 2.110 2.III) 2.112

2.103 а-РгО)за£ НаВК4 толуол, этанол, эфир, 80 20 20 80 85 60 80 70 75 20 30 25 - - - -

2.104 (¿-РсО)^ 1аВНл ИАШа толуол, этанол, эфир, 80 20 20 70 80 80 ' 5 следы 15 20 15 80 80 85 _ - -

2.105 НаШ4 илгн4 толуол, этанол, эфир. 80 ' 20 20 70 85 85 следы 10 15 25 следы следы 15 10 следы следы 60 70 75

2.106 Ц-Рг0)3А1 ЫаШ4 ¿¿А£Ы4 толуол, этанол, эфир, 80 20 20 70 82 80 30 15 10 следы - 30 35 45 30 40 55 -

роаанных в различных условиях, определяли весовым методом после хроматографирования полученных смесей изомеров на колонке с силикагелем. Полученные данные, приведенные в таблице &, показывают, что восстановление трано-кетола (2,103), независимо от характера восстанавливающего агента, проходит с образованием двух эпимерных спиртов соответствующего отроения (2.107,2.108) со значительным преобладанием аксиального спирта (2.107). Восстановление транс-кетона (2.104) с псевдоаксиальным фенилыим заместителем также приводит к преимущественному образованию аксиального вторичного спирта соответствующего строения (2.109). При изучении изомеризации индивидуальных стереоизомеров катона (2.103-2.106) в условиях основного и кислотного катализа установлена относительная лабильность транс-кетона (2.104), который изомеризовался в термодинамически более устойчивую транс-форму (2.103). Это объясняет факт образования вторичных спиртов (2.107, 2.108) при восстановлении транс-изомера (2.104) с псевдоаксиальным фенилом. Однако соотношение образующихся транс-спиртов (2.107, 2.108) противоречит стереохимической направленности восстановления транс-кетона (2,103), которое проходит с преимущественным образованием аксиального спирта (2.107). На основании этого можно предположить, что при восстановлении транс-кетона (2.104) кроме аксиального спирта (2.109) образуется и экваториальный спирт (2.113), который в условиях реакции изомеризуется в более устойчивую транс-форму (2.108) с экваториальным фенилом. 1) пользу такого предположения свидетельствует присутствие большего количества аксиального спирта (2,107) в изомерной смеси вторичных спиртов, полученной при восстановлении изопропилатом алюминия. В реакции с боргидридом натрия образуются следовые количества спирта (2.107), а восстановление алкмогидридом лития дает два вторичных спирта - (2.108,2.109). Зги данныо говорят о том, что при восстановлении имеет место и частичная изомеризация транс--кетона (2.104) в транс-форму (2.103), которая в заметной степени проходит при использовании изолропилата алюминия и объясняется влиянием температурного фактора и большей продолжительностью реакции (табл.5). Наибольшая селективность достигается при восстановлении алюмогидридом лития, что обусловлено, вероятно, высокой скоростью реакции, за время которой не успевает осуществиться лпреяод транс-изомера кетона (2.104) в транс-форму (2.103). Преимущественное образование аксиальных спиртов (2.107,2.109) объясняется подходом восстанавливающих агентов из менее заслонен-

ной экваториальной области. Устойчивость термодинамически менее выгодной информации вторичного спирта (2.109) с двумя диагональными заместителями обусловлена взаимным влиянием фенильной и ги-дроксильной групп, существование которого установлено на основании данных спектров 1IMP,

Восстановление цис-изомера кетона (2.106) алюмогидр/ чом лития приводит к получению вторичного спирта соответствующего строения (2.110) и цис-изомера вторичного спирта (2.III) с аксиально ориентированной связью С6-С7. При восстановлении боргидрвдом натрия и иэопролилатом алюминия образуется изомерная смесь вторичных спиртов цис-строения (2.110,2.III) и транс-отроения (2.107,2.108). При изучении изомеризации итереоизомеров кетона (2.103-2.106) установлен факт перехода цис-кетона (2.106) в транс-изомер (2.103). Аксиальный транс-спирт (2.107) и его экваториальный эпимер (2.108) присутствуют в реакционной смеси в соотношении 3:1, что не противоречит стереохимической направленности восстановления транс-кетона (2.103). Это позволяет высказать предположение, что в условиях реакции восстановления протекает изомеризация исходного кетона (2.106) в транс-изомер (2.103), который восстанавливается с образованием соответствующих спиртов (2.107,2.108). При восстановлении цис-кетона (2.106). изопропилатом алюминия и боргидридом натрия помимо цис-транс изомеризации проходит и цис-цис изомеризация, о чем свидетельствует образование вторичного спирта (2.IH) в котором тип сочленения циклов соответствует строению цис-кетона!2.105).

Восстановление цис-изомера кетона (2.105) алюмогидрвдом лития приводит к преимущественному образованию вторичного спирта цис-строения (2.112) с диакоиальным располояением фенильной и гидроксильной групп и транс-опирта (2.108). При вооотановлении боргидридом натрия и изопропилатом алюминия в реакционной смеси присутствуют пять и шесть изомеров вторичного спирта, соответственно, причем в преобладающем количестве.также образуются спирты (2.108,2.112). Образование всех шести изомеров вторичного спирта (2.107-2.112) свидетельствует о высокой лабильности цис-кетона (2.105) и протекании цис-цис, цис-транс и цис-транс-транс изомеризации в условиях реакции восстановления. Состав продуктов восстановления показывает существование взаимных переходов цис-изо-меров (2.105) и (2.106). в условиях реакции (табл.5). Очевидно, ври восстановлении более лабильного цис-кетона (2.105) экваториальный подход восстанавливающего агента создает условия для

закрепления фенилыюй группы в аксиальном положении, благодаря взаимному воиянию фенилыюй и гидроксильной групп, что приводит к преимущественному образованию вторичного спирта (2.112). Из пространственного строения, установленного на основании данных

^С(АРТ) ШР спектроскопии следует, что вторичные спирты (2,110) и (2,112) являются конформерами. Зго предполагает возможность взаимных переходов и растворе при повышенной температуре. Однако изомеризация индивидуальных вторичных спиртов (2.110,2.112) в щелочной и кислой среде при кипении растворителя (толуол, изопропиловый спирт) показывает устойчивость этих соединений.

Таким образом, исследование отереохимической направленности восстановления индивидуальных' стереоизомеров З-фенил-2-селена-бицикло/4.4.0/декан-!5-она показало, что направление нуклеофиль-иой атаки карбонильной группы определяется природой и размером восстанавливающего агента и пространственным строением исходного изомера кетона. Показано, что восстановление транс-изоунров селенабициклодеканона приводит к преимущественному образованию аксиальных спиртов трано-ряда, обусловленному пространственным экранированием нуклеофилыюй атаки карбонильной группы из аксиальной области. Образование транс-изомера спирта с экваториальной ориентацией гидроксила и фенильного заместителя при восстановлении всех четырех стереоизомеров З-фенил-2-селенабицикло /"4.4.07декан-5-она свидетельствует об изомеризации исходных ке~ тонов и является подтвервдением общеизвестного положения об энергетической выгодности транс-форм о максимальным числом экваториальных заместителей. ?акт образования более слояных смесей вторичных спиртов при восстановлена!! информационно лабильных цис-изомеров кетона также объясняется параллелишм, наряда1 с восстановлением, протеканием изомеризационных процессов исходных кетонов или образующихся спиртов в условиях реакции. Данное, обстоятельство является подтвервдением результатов исследования изомеризация стереоизомеров кетона и дополнительно показывает возмокность конформациошшх переходов по атомам С я С3 селенабициклодекановых структур в условиях ионного катализа в сторону наиболее термодинамически выгодных форм.

4. Синтез функциональных производных индивидуальных стереоизомеров З-фенил-2-се-ленабицикло/"4.4.07декан-5-она

С целью синтеза новых представителей функциональнозамещенных производных ряда селанабициклодекана изучены реакции индивидуальных стереоизомеров 3-фенил-2-селенабицикло/4.4.<27декан-5-она (2.103-2.106) с гидроксиламинем, семикарбазидом и этиленглико-лем. Установлено, что реакции присоединения по карбонильной группе стереоизомеров кетона (2.103-2.106) сопровождаются изомеризацией транс-кетона (2.104) и цис-кетонов (2.105,2.106). Наиболее стабильный транс-изомер (2.103) образует производные соответствующего строения (2.120,2.123,2.125,2.127). Транс-изомер кетона (2.104) о псевдоаксиальным фенилом по всех случаях изомеризуется в более устойчивую тргшс-форму (2.103), а реакции с замещенными гидразина протекают с полной его изомеризацией и образованием производных транс-отроения с экваториальным фенилом (2.123,2.125). При оксимировании в присутствии пиридина наблюдается незначительный переход цио-изомера (2.105) в цис-фор-му (2.106), который также наблюдался при изомеризации данного кетона в щелочной среде. С замещенными гидразина цис-кетон

(2.105), образует производные цис-птроения (2.124,2.126), а взаимодействие с зтиленгликолем протекает с изомеризацией и образованием, наряду с производным соответствующего строения (2.129), производного транс-строения (2.128). Оксимирование цис-изомера

(2.106) проходит с образованием производного соответствующего строения (2.122) и оксима транс-строения (2.120). В реакциях с замещенными гидразинами и зтиленгликолем наблюдается полная изомеризация цис-кетона (2.106) с образованием продуктов транс-строения (2.123,2.125) и (2.127), соответственно. Для подтверждения протекания полной изомеризации транс-изомера (2.104) и цис-изомера (2.106) в транс-форму с экваториальным фенилом (2.103) проведены реакции смеси стереоизомеров (2.103-2.106) с секикарбазидом и тиосемикарбазидом, в результате которых также получены соединения транс- (2.123,2.125) и цис-строения (2.124, 2.126). Установлено, что при оксимировании индивидуальных стереоизомеров (2.103-2.106) наблюдаются изомерные переходы, характерные как для основного, так и для кислотного катализа. В реакциях^ замещениями гидразина и втиленгликолем наблюдаемые изомерные превращения характерны для кислотного катализа. Очевидно,

nom

Se< Ph-

» Se'

NQH ph

.nom

Se Ph

Nffll

2.120

2.122

2.121

№

2.TO

Se Л--^

Ph^--

2.-t03

Se^r^/7

2.1 OS

2.105

t Ph^-^^NNHCfM, J йЛ^^- "

2.123 (X=0)

X 2.125 (X=S) и

' NNHCNHj / и

eh v.

:nnhcnu,

^NHHONMj 2.126 (X=S)

Se' , Pf>

2.106

Se^ РГ

2ноа

Л»

Se--

iy1 -oV

2.127

2.159

это обусловлено присутствием в реакционной среде хлористоводородных солей используемых реагентов и каталитических количеств пиридина и н-толуолсульфокислоты, что приводит к протонирова-нию электроотрицательного атома селена и увеличивает подвижность водородных атомов в положении С^ и С3.

Полученные данные свидетельствуют о тесной генетической связи и лабильности стереоизомеров 3-феяил-2-селенабшдикло/~4.4.С>7 декан-15-она, обусловленной в.шшием атома селена, и подтверждают пространственное строение, установленное на основании данных спектров ЯМР и изомеризации в .условиях основного и кислотного катализа,

ü. Биологическая активность синтезированных фосфор-и селонсодержащих гетероциклических соединений

Среди синтезированных фосфор- и селенсодершцих гетероциклических соединений выявлены вещества с фунгицидной, противоопухолевой, мембранотропной и ларвоцидпой активностью.

Первичные испытанш селенанона (2,37), проведенные в Институте 'онкологии и радиологии ЫЗ РК, показали противоопухолевую активность на различных видах перевиваемых опухолей (саркома M-I, карцшосаркома Уокера, саркома .37) в сочетании с низкой токсичностью. Б Институте микробиологии и вирусологии HAH РК проведены испытания противоопухолевой активности стереоизомеров кетона (2.103-2.106) и его производных - окскма (2.120), семикарбазона (2,123) и хеталя (2.127) на культуре гриба Fusarium bulbigeníum ver Masticóla. Результаты испытаний показами, что соединения (2.103,2.105) полностью подавляют рост вторичных опухолеподоб-ных образований гриба в используемом ряду серийных разведений. Подашиадая концентрация кеталя (2.127) составляет 0.9 мкг/мл, высокую активность проявляет та^ха семикарбазон (2,123) -3.9 мкг/мл. Сравнение с действием известного противоопухолевого препарата сарколизин показывает, что производные селенабицикло-декаяа обладают более высокой активностью. На основании полученных данных производные селенабициклодекана рекомендованы для углубленного фармакологического изучения. £ лаборатории гемо-реологии АлматиНского филиала Института фармацевтической биотехнологии РК исследовано действие стереоизомеров селенабицикло-деканона (2,103-2.106) на способность эритроцитов человека к Обратимой-агрегации и деформируемость эритроцитов человека.. Установлена способность изомеров (2.ЮЗ-2Л06) увеличивать де-

формируемость эритроцитов при отсутствии гемолитической активности и одновременном подавлении агрегации. Уто свидетельствует о целесообразности дальнейших испытаний этих соединений в качестве потенциальных гемореокорректоров, которые используются при различных нарушениях микроцирнуляции кроки, сопровождающих течение многих острых и хронических заболеваний. Исследование ларвоцидной активности, проведенное в Казахском научно-исследовательском ветеринарном институте, показало, что соединения (2.103,2.109, 2.123) оказывают губительное действие на протосколексы эхинококка в концентрации 100 мкг/мл, и не .уступают действию базового препарата "панакур", что свидетельствует о перспективности поиска препаратов ларвоцидного действия в ряду производных селенаби-циклодекана.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И 13ЬШ0ДЫ

1. Сформулированы основные научные принципы и положения рациональных методов синтеза и выделения индивидуальных стереоизомеров новых бмциклических фосфор- и селенсодернащих кетонов. На их основе проведен широкий цикл исследований, включающий изучение химических свойств и превращений, устиновлгчие пространственной структуры синтезированных соединений, а также решение некоторых аспектов статической и динамической стереохимии. В результате впервые синтезированы в виде пространственных изомеров новые представители С-функционалышх Р и Р производных ряда 2-фосфабицик.то/'4.3,0/ нонана, 2-фосфабицикло/3.3.1/нонана, 2-фосфа-9-окса(аза)бицикло /*4.4.0/декана, а также селенанового и 2-ееленабицикло/4.4.0/декакового рядов. Полученные в ходе исследования гетероциклические и бигетероциклические соединения представляют собой уникальные мо-делышэ система для изучения химических и стереохимйчеоккх особенностей таких соединений, что является определенным вкладом в развитие и укрепление практики тонкого органического синтеза, теоретических положений и современных концепций в области классической химии гетероатомсодершцих циклов.'

2. Выявлены общие и специфические закономерности химического и стереохимического поведения бицйклических Производных фосфорянана и селекана, обусловленные наличием в молекуле трех- или четырех-координированного- фосфора и двухвалентного атома селена. Уплощение гетероциклов у атомов ч^сфора и селена, наличие аксиальных заместлтелей (в т.ч. аксиальных атомов водорода), участвующих в 1,3-диаксиальных взаимодействиях, в значительной мэре определяют химические, стереохимические свойства этих соединений и их спек-

троскопические характеристики. Установление корреляции между пространственной структурой синтезированных соединений и данными спектров ЯГЛР % и 13С показало отереоспецифичность химических сдвигов и констант спин-спинового взаимодействия.

3. Установлена стереоспединичность присоединения кислорода и серы к трехвалентному атому фосфора бициклических и бигетероцик-лических фосфоринановых систем, приводящая к закреплению исходной конфигурации и образованию наиболее термодинамически выгодных Р^ производных с экваториальной ориентацией объемного фенильного заместителя и аксиальной ориентацией связи Р=Х(0,5). Показано, что изомеризация индивидуальных изомеров 2-фенил-2-тиоксо-2-фосфаби-цикло/4.3.07нонан-Ь-она в условиях основного катализа протекает

с резким смещением ь сторону образования более термодинамически выгодного стереоизомера с кресловидной конформацией гетероцикла и экваториальной ориентацией экзоциклических заместителей. В свою очередь, транс-стереоизомеры кетонов 2-фосфа-9(окса,аза)бицикло /*4.4.0/деканового ряда в условиях жесткого основного и кислотного катализа проявляют высокую конформационную стабильность, обусловленную характером сочленения циклов, положением экзоциклических заместителей и специфическим влиянием второго (М,0) гетероатома.

4. Впервые обнаружен новый тип изомеризации цис- и транс-сте-реоизомеров 3-фенпл-2-селенабицикло/4.4.0/декан-5~она в условиях основного и кислотного катализа, сопровождающийся изменением ориентации заместителей у атомов С и С^. Предложено, что двивдщей силой изомеризационных процессов этого типа являются такие специфические свойства атома селена, как электроотрицателькость, легкая поляризуемость и способность к ионизации при воздействии ионных агентов, которые обусловливают высокую подвижность атомов водорода при ы. -углеродных атомах. Данное положение экспериментально подтверждено результатами исследований нуклеофилышх реакций стереоизомеров 3-фенил-2-селенабицикло/4.4.0/декан-5-она по карбонильной группе, приводящих к образованию наиболее конформационно устойчивых изомеров С-функцшнальяых производных.

Б. Ь результате исследований реакции восстановления карбонильной группы стереоизомеров кетонов 2-фосфабицикло/"4.3.0/нонанового, 2-фосфа-9-(аза,окса)бицикло/4.4.0/деканового, селонанового и 2-се-ленабицикло/<1.4.0/деканового рядов различными восстанавливающими агвнтши определены факторы, обусловливающие отереохшическую направленность атаки куклеофильного ах'ента. Показано, что преимущественное направление нуклеофилькой атаки онределштся лот чиэаци-

ей электронной плотности С=0 группы (стереоалектронннй фактор), природой атакующего нуклеофила (полярный фактор) и его размером (пространственный фактор). Немаловажное значение имеет такяе пространственная CTp.ykt.ypa_ исходных кетонов, аксиальные атомы водорода которых при С"'', (Г* и С создают пространственное экра-нирошние подходу нуклеофила из аксиальной области. При этом наряду с подтверждением общих концепций и закономерностей теории стереохимической направленности нуклеофилышх реакций, нами впервые выделены и охарактеризованы два спирта 2-селенабицикло/4.4.0/ декановоги ряда в виде индивидуальных конформеров.

С. Впервые в результате исследований реакции нуклеофильного присоединения диалкилфосфитов по карбонильной группе фосфор- и селенсодернащих кетонов синтезирован большой ряд ос-окси и -ачяяофосфоновых кислот фосфабиш'клононанового, бигетерофосфвби-циклодеканового и селенанового рядов. Установлено, что эти реакция протекают стереоспеиифичко с образованием только одного изомера фосфонатов с экваториальной ориентацией объемной (¿осфоновой группы. На основе стереоизоперов моно- и бициклических фзс'рорина-цовых и селенановых кетонов получены функциональные азот-, кислород-, серусодеркащне производные (оксимы, семикарбазоны, тиосеми-карбазоны, кетали и др.), представляющие интерес в качестве потенциально биологически актявшх веществ. При этом установлено, что в ходе вышеуказанных реакций изомеров З-феиил-2-сэленабицикло ¿Г4.4.0/декан-5-она с раз.чичнш пространственным строением, в результате параллельно протекаиаяк изомеризациошшх процессов образуются наиболее кон^ормационно устойчивые стереоизомеры ^-функциональных производных.

7, Осуществлен синтез и/лрокого рапа нових полифункциональных гетероциклических фосгор- 1? селзясодерлаинх соединений, которые выделены, охаршстерязошиз и дйтап-но изу-знн в вида индивидуальных отереоизсмороь. Проотравствввнээ отрооииз синтезированных оо-едкняний установлена койплекашм прачекени?'* лямичесшге и физических методой исзлевования {ШС. ЖР (1Н,1И)С05У , 31Р, 1зС(АРТ) спектроскоп:!! '5 рентгепоструктурныЯ анализ). Внлрлекнцз закономерности ь ряду фосфор- и оолсяйоцерг.адпх кетонов п их производных носят общий характер и плгут Олть цспользовэиы для целенаправленного синтеза новых С-Р и С—гоюроилклэп. Среди синтезирование зоепчь-ений нпйцеин пврсп€К«ч«>-':иэ г-сг.сства о выраженной противооиу-, 'л?м':||.н1':г!10Л"0'!, ларвош«'!!зЯ и фунгици.слоЯ вктитозтьп.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Ильясов Р-Н,, Ахметова Г.М,, Бутин Б.М,, Ерканов К.Б. Синтез трех- и четырехкоордшшрованных фосфабнцикло/4.3.о7нонанонов-5. // Из в. АН КазССГ. Сер.хим. - 1936. - J£2. - С.57-60,

2. Butin B.i!., Il'yaзог R.H., Isaeve G.M., Shcdino S.Г., Dzhai-lauov S.D. Synthesio of novel corbon- and heterophosphabicyclic ketones. //У! Международная конференция no органическому синтезу: Тез.докл. - M. ,-1986.- С.211.

3. Ильясов Р.Н., Бутин Е.М., Аржанов К.Б. О синтезе пяти стереоизомеров 2-тио-2-фенил-2-фосфабицикло/^.3.0/нонан-5-она.// ÏÏ. общ.химии. - 1986. - Т.56. - №6. - С.1425.

4. Бутин Б.М., Омаров Т.Т., йдьяоов Р.Н., Ерканов К.Б. Синтез б-фенил-б-тио-б-фо сфатетрацикло/8.6.1.О*»®,0^»^/гептадеканди--14,17-она.// К.общ.химии. - 1988. -Т.58. - №4. - С.946-947.

5. Бутин Б.М., Исаева Г.М., Вржанов К.Б, Об идентификации тио-фосфорильной группы бициклическчх фоофоринанов. // К.общ.химии. - .1984. - Т.54. - J68. - C.19I4-I9I5.

6. Есленбетов A.A., Яновский А.И., Стручков Ю.Т., Бутин Б.М., Ержаков К.Б,, Ильясов Р.И. Молекулярная структура одного из стереоизомеров 2-тиоксо-2-феш1Л-2-фосфабиЦ1ЖЛо/"4.3.0/1ЮИан-5-сна. // Е.структурн.химии. - 1988. - Т.29. - №5. - С.178-181.

7. Кспенбетов A.A., Яновский А.И., Стручков Ю.Т., Бутин Б.М., Ильясов Р.Н., Ержанов К.Б. Кристаллическая и молекулярная структура 6-фенил-6-тиокоо-6-<|осфатетрацикло/"0.6.1.0^'5 03,1^/гепта-деканди-14,17-она. /У структур«.химии. - 1904.- Т.30. - fö6. -С.159-162.

8. Бутин Б.Ы., Ильясов Р.Н., Ержанов К.Б., Найлауов С.Ж. Синтез некоторых производных бициклофосфорипанов. // Изв. HAH PK. Сер, ХИМ. - 1994. - №2. - С.54-57.

9. Бутин Б.И., Исаева Г.М. Синтез нового гетероаналога (мцшую [з■ 3, Д/ишщн-З-она. // Ï.общ,химии. - 1988. - T.53.-tfl.-C.233„

10. Ахметова Г.М., Исаева Г.М., Бутин Б.М. Синтез 7-г.:отоксш:арбо-ннл-3-фенил-3-тиоксо-3-фопфабицши!о/"3.3.J7HOiiaii-9-OHa. // К.общ, химии. - 1988. - т.58. - JS8. - C.IS31-1932.

11. Бутии Б.М., Исаева Г.М., Ильясов Р.П., Ерканов К.Б. Синтез новых йицикличеоких кетофосфоршшпэв . // УЛ Воосоюзн.конф. по хпмп/ фо! борорганических соединений: Тез .докл. - Л. - 1982 - С.2Ы.

12. Бутин Б.М,, Исаева Г.М., Ильясов Р.Н., Ер'«анов К.Б» Новые üi>~ циклические ааафосфорш1аноны.// £.общ.химии.-1982.-Т.52,- ¡Ш-C.I9I9-IS20.

13. Исаева Г.М., Бутин Б.М., Ильясов Р.Н., Вряанов К.Б. Синтез бигетероциклических кетофосфсринанов. // й.общ.химии. - 1983. -Т.53. - #8. - С.1757-1763.

14. Исаева Г.М., Бутин Б.М., Ерисанов К. 13. О взаимодействии гетероциклических аминоеноноп с фенилфосфином. // Изв. АН КаэССР. Сер. хим. - 1985. - №4. - С.43-44.

15. Бутин Б.М., Исаева Г.М., Вржанов К„Б. Синтез 3-фшшл-9~окса--2-фосфабицикло/~4.4.0/декан-5-онов. // Ж.общ.химии. - 1986. -

Т.56. - $12. - С.2690-2694.

16. Исаева Г.М., Бутин Б.М., Ержанов К.Б. Установление строения изомерных бициклофосфоринанонов. // Изв. АН КазССР. Сер.хим. -

- 1984. - №6. - С.67-70.

17. Бутин Б.М., Исаева Г.М., Ильясов Р.Н., Ержанов К.Б. Синтез и превращения 9-метил-2-фенил-9-аза-2-фосфабицикло/"4.4.07декан-5--она. // Изв. HAH PK. Сер.хим. - 1994. - М. - С.68-71.

18. Бутин Б.М., Логунов А.П. Пространственное строение и кснфор-мации бигетероатомных фосфабициклодекаяонов. // Н.общ.химии. -

- 1995. - Т.65. -

19. Ёспенбетов A.A., Бутии Б.М., Комугбиева Г.А., Стручков Ю.Т., Молекулярная структура 10,10-диметил-2-фенил-2-тиоксо-9-окса-2-фосфабицикло/"4.4.0/декан-5-ола. Алматы. » 1994. - 9 о,- Деп. Каз.РосИНТИ, 12.10.94. № 53S9-KA94.

20. Бутин Б.М., Исаева Г.М., Кржанов К.Б. Стереокимия восстановления кётонов ряда 2-фенил-9-окса-2-фосфабицикло/4.4.О/декана. // Ж.общ.химии. - 1986. - Т.56. - JS6. - C.I285-I29I.

21. Бутин Б.М., Логунов А.П., Майшинова Г.Т., Угарина И.Г. Синтез Н-.Р-функциональнозамещенных блгетерофосфабициклодекакснов. //

Ж.общ.химии. -1995. - T.6S. -

22. Бутин Б.М,, Логунов А.11., Майшинова Г.Т., Угарина И.Г. Диок-салановые производные фосфабициклодеканонои. // Я.общ.химии. -

- 1995. - Т.65. -

23. Бутин Б.М., Исаева Г.М., Е^канов К.Б. Расщепление четвертичной фосфониевой соли бигэтероциклического ряда. // Бсесоюзн.конф. "Химия-непредельных соединений". 15-18 сентября 1988.: Тез.докл. -Казань, 1986. - 4.1. - С.62.

24. Бутин Б.М., Исаева Г.М., Вркансв К.Б. Гидролитическое расщепление четвертичной фосфониеной соли ряда 2-феиил-9-окса-2-4осфа-

ö йцикло/~4.4.О/декан-5-она .//К.общ .химии. -1986. -Т. 56. -»3. -С. 720-721,

25. Халилова С.Ф., Черманова f.Б., Бутии Б.М. селенаноны и их гидразоны. // Ж.общ.химии. - I992.-T.62.-J«4 - С.851-854.

26. Хачилова С. Ф., Черманова Г.Б., Бутии Б.М. Синтез алкилзамз-щекных селенанонов-4. // Всесоюзн.семинар "Химия физиологически активных соединении". - Тез.докл. - Черноголовка.- 1989. - С.247.

27. Бутин Б.М,, Салимбаева А.Д. Синтез новых селенсодеркащих гетероциклических соединении.//Ж.общ.химии.- 1990.- Т.60,- К9. -

- С.2171-2173.

28. Черманова Г.Б., Бутан Б.М. Изомерные 2,5-диметилселенан-4--олы и соответствующие им ацетаты. // Н.общ.химии. - 1992. -

- Т.62. - т. - C.I3I4-I3I7.

29. Бутии Б.М., Байсалбаева С.Л., Оиакбасва Р.Г., Черманова Г.Б. Синтез и пространственное строение 2,5-диметилселенан-4-олов. // Ж.общ.химии. - 1994. - T.G4.- JÍ5. - С.771-774.

30. Халилова С.5'., Бутин Б.М. Синтез новых производных селенана. Респ. научн. койф. "Наукам технология-93''. Тез.докл. Шамкент. -

- 1993. - С.238.

31. Халилова C.Ö., Бутии Б.М. Синтез некоторых производных селе-iiaii-4-онов. // Е.общ.химии. - J994.- Т.64.- 1Ы2. - 0.2003-2005.

32. Байсалбаева С.А., Свакбаова Р.Т>, Бутин Б.М. Синтез вторичны:': спиртов 2,5-даметилселенаи-4-она. // Pean, научн. ;;окф. "Наука и техиологля--93". Тез. докл. Ыцккснт. - 1993. - С.291.

33. Дююмоаео Б.Е., Бутик Б.М. Синтез и роотрегулирукгщле свойства окон- и аминофосфоиатов гетероциклического ряда. // С Мзкдународ-ная конф. "Регуляторы роста и развития растений". Тез.докл. /íockbí!. - 1995, -

34. Туканова С.К., Дкиекбаев Б.Е., Хашлош СЛ., Бутин Б.1,1, Сос-фопилпровашю селепан-4-она диалкялфосфорпстьг.:;; кислотами. // II. общ.ХИМИИ. - 1992.- Т.62. - ÄI2. - С.2786-2787.

35. Туканова С.К., Дгвеибаев Б.Н., Бутия Б.М. Сосфорцлировшшыа производные гетероциклического ряда. // Респ.научн.конф. "Наука и технолопш-93". Тез.докл. Ыымкеит. I2S3. - С.276.

36. За.мкоьа В.В., ЛюцА.Е., Дглембаеп Б.Е., Бутин Б.М., Тукановг. С.К. Масс-спектры аеаещешых фосфорнлышх соединений. // Изв. HAH PK. Сор .в:::. - 1934.- JÍ5. - С.27-32.

37. Туканова C.K,, Дмембаев Б,2., Халилова С.©., Буша Б.М. Аминсфосфонати гетероциклического ряда. // Е.общ.химии. - 1993. -

- Т.63. - М,- С.938-939.

38. Бутин Б.М., Байоалбаева С.А., Запорожская H.H. Синтез 2-фе-нил-1-селенабицикло^.4.07декан-4~она. // Ж.общ,химии. - 1989. -

- Т.59,- №11. - С.2644-2645.

39. Байоалбаева С.А., Бутин Б.М., Бекетова Б.К. Синтез и отроение селенабициклоД.4.07декан-4-онов. // I Воесоюзн. конф. по теор. орг.химии. Тез.докл. - Волгоград,- 1991,- С.121.

40. Байоалбаева С.А., Бутин Б.М., Бекетова Б.К. Синтез и пространственное строение З-фенил-2-се денабицикло/"1.4.0/декан-5-она. // Реоп. научн.конф. "Наука и технологая-93". Тез.докл. Шымкент.

- 1993. - С.291.

41. Байоалбаева С.А,, Бутин Б.М., Бекетова Б.К. Пространственная структура изомеров 3-фе[шл-2-селенабицикло/"4.4.0/декан-5-она. // 2.общ.химии.-1992.- Т.62.- Л9. - С.2055-2056.

42. Байоалбаева С.А., Бутин Б.М., Бекетова Б.К. О пространственном строении изомеров З-фенил-2-cеленабицикло/~4.4.07декаи-5-она. // Н.общ.химии. - 1992. - Т.62. - М2. - С.2728-2729.

43. Бутия Б.М., Байоалбаева С.А., Бекетова Б.К., Ошакбаева Р.Т. Пространственное отроение и изомеризация З-фенил-2-селенабицикло /"4.4.0/декан-5-она. // Ж.общ.химии. - 1994,- Т.64.-Л6.-С,952-955.

44. Байоалбаева С.А., Бутин Б.М., Бекетова Б.К. Биологическая активность производных селенабициклодекана. // Международная научно-практическая конф. "Перспективы развития производства биопрепаратов для медицины и сельского хозяйства". Тез.докл. - Степ-ногоррк. - 1995. - С.77. '

45. Байоалбаева С.А., Бутин Б.М., Бекетова Б.К. Реакция восстановления в ряду селенабициклодоканона. // I Боесотан. конф. по теор. орг.химии. Тез.докл. - Волгоград. - 1991. - С.122.

46. Байоалбаева С.А., Бутин Б.М., Бекетова Б.К. Синтез селенаби-цикло/3.4.07деканолов. // Респ.научн.конф. "Наука и технология-93". Тез.докл. - Шымкент. - 1993.- С.291.

47. Бутин Б.М., Байоалбаева С.А., Шейченко В.И., Бекетова Б.К. Синтез и пространственное отроение транс-изомеров З-фенил-2-cелена-бицикло/"4.4.<27декан-5-ола. // Изв. HAH PK. Сер.хш, - 1994,- Л2,-

- С.49-53.

,48.Бутин Б.М., Байоалбаева С.А., Шэйченко В.И., Бекетова Б.К. Стереохимия восстановления изомеров 3-фенил-2-селенабицикло/"4.4.0/ декан-5-она. // Ж.общ.химии. - 1995,- Т.65,- Ä5.- С.812-017.

49. Халилова С.Ф., Бутин Б.М., Лбдуллин К.А., Ибрасва Ж.К. Противоопухолевая'активность селенак-4-онов. Алматы, 1992. - Зс. - Деп. в ВИШИ СССР 17.12.91., JE 4557 - Li 91.

50. Бутин Б.М., Байсалбаева С.Л., Бекетова Б.К., Мынбаева Б.Н., Никитина й.Т, Противоопухолевая активность производных селена-бициклодеканона. // Хим.-фары.ж. - 1995. -

БУТИН Болат Мэжекенули

СТЕРЕОИЗОМЕРЛ1 ФОСФАБИЦИКЛОНОНАШШЧДЕКАНДАР), СЕЯЕНАНДАР, СЕЛЕНАБЩШОДЕКАНДАР: СШТЙ31, СТЁРЕОХЮШСЫ ЖЭНЕ КЛСИЕТТЕР1

Химия гшшвдарынш; докторы дэрежесЫ алу ■уш1н дайындалган диссертация 02.00.03 - органикалык, химия

РЕЗЮМЕ

Жумыс фосфабициклононан, бигетерофосфабициклодекан, селенан жэне.селенабициклодекан к,атарындагы кетодцардын, С-функциялн ту-ындыларнн синтездеу эд1стер1н тауып жэне отереохимиясын зерттеуге арналган. Карбонил тобынын,, гетероциклдердег1 кылжымалы сутег1 атомцарыныц кэнс де фосфор мен селен атомдаршшн, цатысуымен журе-т1н химиялык, турленд1рулер кещнен хузеге асырылган. Эртурл1 ге-тероциклд1 2-окси- жэне 2-аминфосфон цышцыдцарын Абрамов кэне Кабачник-Фиддс реакцияларымен алудын, цолайлы жавдайлары табылгал. Карбонил тобын алюминий изопропилаты жэне с1лт1л1к метадцар гид-рдд1 комплекстер!ыен тотыцсщцандыру, Гриньяр реагентйнЦ реакция-сы кан-жацты зерттел'шген. Фоофабициклононан, бигетерофосфабициКт лодекан, сслзнан кэне 2-селенабициклодекан ^атарларшщагы ек1л1к кэне уитк спирттердщ эртурл1 стереоизомерлерй жеке турде алыя-ран. Еул ар кагдайда нуклеофидщ карбонил тобына шабуылыныц кенДс-TiKTerL багытын аныцтайтын факторларды болжауды туяшрымдауга мум-к1вд1к берд1. Стереохимиялык, зерттеулер алынган фосфорлы кэне се-левд1 кетондардын, кен,1ст1ктегй курылысынын, ерекшел1ктер1н, вртур-л1 нуклеофилд1 реакциялардагы жалпы кэне ерекше зшушлшугарды аныктауга экелд1. Ооы процесстердег1 реакциялык, щаб1летт1л1к кэне стереохимиялыц багыттылык, берет1н факторлар'аныцталды. Бул кшуа гетероциклд! С-функциялы туындаларын алу эд1стер1н аныктауга кэне теориялык;, практика®^ мацызн зор, ¡^рамында фосфор, селен бар гетероциклд1 пайдалы касиетт1 ^осылыстар синтездеуге мумк1нд1к берд1.

BUTIN Bulat Mazhekenovich

STEREOISOMERS PHOSPHABICYCLOKOHAHES(DECAUE3 ) , SELENAHES, SELEtJABICYCLODECAHES : SYNTHESIS, STEREOCHEMISTRY AÎID PROPERTIES

The Doctor of Chemistry Applicant's Thesis 02.00.03 - Organic Chemistry

SUMMARY

The investigation is devoted to the creation of synthesis methods and the studying of stereochemistry of a new C-functi-onalen derivatives of phosphabicyclononane, biheterophosphabi-cyclodecane, selenane and selenabicyclodecane sets.Wide investigations of chemical transformations with the participation of carbonyl group, active hydrogen atoms in heterocycles and also directly selen- and phosphor atoms are realized. The optimal conditions of Abramov and Kabachnic-Fildaa's reaction for obtaining of various 2-oxy and 2-aminophosphonic heterocyclic acids are created. Redox reaction of carbonil group by aluminium isopropl-late and complex hydrides of alkali metals as well as the reactions with participation of Orinyar's reactives are studied in detail. The various Individual stereoisomers of the secondary and tertiary alkohola of phosphabicyclononane, biheterophospha-bicyclôdecane, aelenane and 2-selenabicyclodecane sets are obtained. It permits to formulate the assumptions about the factors determlng the space trend of nuoleophylic attack of carbonyl group in every concreteoase. Stereochemical investigations allowed to reveal the particularities of space structure, general and specific laws of chemical behaviour of obtained phosphor-, selenacontalnlng ketones in different nuoleophylic reactions. The factors causing the reaction ability and stereochemical trend of these reaction are determined. It gave the possibility to create the effective methods of receiving of a new heterocyclic C-fun-ctional derivatives and realize the Byntheaia of wide set of phosphor- and selenacontalnlng heterocyclic compounds with useful properties having the theoretic and practic interest.