Циклические дитиоацетали циклогептенового ряда

Валиева, Альбина Наилевна

Циклические дитиоацетали циклогептенового ряда тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Валиева, Альбина Наилевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Казань МЕСТО ЗАЩИТЫ

2012 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Циклические дитиоацетали циклогептенового ряда»

Автореферат диссертации на тему "Циклические дитиоацетали циклогептенового ряда"

На правах рукописи

005043098 ¿7

ВАЛИЕВА АЛЬБИНА НАИЛЕВНА

ЦИКЛИЧЕСКИЕ ДИТИОАЦЕТАЛИ ЦИКЛОГЕПТЕНОВОГО РЯДА: СИНТЕЗ И СТЕРЕОХИМИЯ ОКИСЛЕНИЯ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 7 МАЙ 2012

Казань -2012

005043098

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического института им. А.М.Бутлерова федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет"

Научные руководители: доктор химических наук, профессор

Климовицкий Евгений Наумович

доктор химических наук, профессор Бердников Евгений Александрович

Официальные оппоненты: Племенков Виталий Владимирович

доктор химических наук, профессор ГАОУ ВПО «Балтийский федеральный университет им. Э.Канта», профессор кафедры химии, г Калининград

Никитина Лилия Евгеньевна доктор химических наук, профессор ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет», зав. кафедрой общей и неорганической химии, г. Казань

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Казанский национальный

исследовательский технологический университет», г. Казань

Защита состоится 31 мая 2012 года в 14 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 212.081.03 по химическим наукам «Казанского (Приволжского) федерального университета» по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18, Химический институт им. A.M. Бутлерова, Бутлеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского Казанского (Приволжского) федерального университета.

Отзывы на автореферат направлять по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18, КФУ, Химический институт им. A.M. Бутлерова

Автореферат разослан 28 апреля 2012 года

Ученый секретарь 4 s л

диссертационного совета f)¿И Гц Казымова

* Марина Александровна

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Исследование стереохимии окисления серосодержащих соединений является одной из актуальных областей современной фундаментальной и прикладной химии. Среди огромного количества сульфоксидов можно выделить сульфинилзамещенные бензимидазолы, используемые в - качестве лекарственных препаратов при лечении язвенных болезней. Лидирующую позицию здесь занимает омепразол и особенно его (З)-энантиомер (езомепразол), который обладает более высокой терапевтической эффективностью по сравнению с рацематом.

В настоящее время оптически деятельные сульфоксиды также используются для многочисленных асимметрических синтезов. Растущие потребности в получении хиральных соединений в оптически чистой форме, диктуют необходимость поиска новых эффективных подходов. Для этих целей весьма перспективным является использование моноокисей циклических дитиоацеталей с различными планарными фрагментами. К началу настоящей работы в этой области имелись лишь немногочисленные данные и отсутствовали строгие представления о факторах, определяющих пространственное строение моно- и дисульфоксидов циклических дитиоацеталей. В этой связи весьма актуальной задачей является изучение закономерностей стереохимии окисления широкого ряда 2-замещенных 1,3-дитиациклогепт-5-енов и 1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептенов до моносульфоксидов и их окисления до соответствующих дисульфоксидов. .

Не менее актуальной является и разработка подходов к синтезу серосодержащих макроциклов, представляющих несомненный практический интерес в качестве экстрагентов.

Автор участвовач в выполнении госбюджетной НИР «Стереоселективные процессы с участием органических, элементоорганических и координационных соединений. Фундаментальные и прикладные аспекты».

Цель работы. Целью настоящей работьг является синтез широкого ряда дитиоацеталей циклогептенового ряда и изучение влияния природы заместителей у ацетального атома углерода на стереохимию окисления до соответствующих моносульфоксидов и дисульфоксидов.

соответствующих моно- и дисульфоксидов. Впервые выявлено влияние стерических эффектов заместителей у ацетального атома углерода на стереохимию продуктов окисления: с ростом объема заместителей увеличивается доля цис-моносульфоксидов. При окислении 2-замещенных моносульфоксидов цис- и транс- 1,3-дитиациклогепт-5-енового и транс- 1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептенового рядов до дисульфоксидов с ростом объема заместителя увеличивается доля с11-диастереомера. Впервые получены диастереомерные 14-членные бис-дитиоацетали с цис- и и?/?а//с-ориентацией олефиновых фрагментов.

Практическая значимость работы. Полученные

макроциклические бмс-дитиоацетали и продукты окисления на их основе, имеющие донорные двойные связи и неподеленные электронные пары у атомов серы, представляют интерес при целенаправленном синтезе селективных экстрагентов металлов.

Выявленные закономерности по стереохимии окисления циклических дитиоацеталей могут быть полезны при поиске лигандов для асимметрического синтеза и при создании потенциально биологически активных моносульфоксидов и дисульфоксидов дитиациклогептенов.

Полученные результаты могут быть использованы при чтении спецкурсов по органической стереохимии.

На защиту диссертационной работы выносятся:

1. Результаты определения конфигурации продуктов окисления 2-замещенных 1,3-дитиациклогепт-5-енов и 2-замещенных моносульфоксидов цис- и транс- 1,3-дитиациклогепт-5-енового и транс- 1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептенового рядов.

2. Данные о стереохимии окисления в условиях асимметрического синтеза 1-оксо-2-яу?е/и-бутил-1,3-дитиациклогепт-5-ена.

3. Синтез макроциклических 14-членных ¿шс-дитиоацеталей как с цис- так и с транс-ориентацией олефиновых фрагментов.

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались на XIV Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» (Яльчик, 2007), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), XVI Всероссийская конференция «Структура и строение молекулярных систем» (Яльчик, 2009), X научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов НОЦ КФУ «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2011), International Congress on Organic Chemistry (Kazan, 2011), итоговой научной конференции Казанского федерального университета (Казань, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 3 статьи в журналах, входящих в Перечень ВАК и тезисы 6 докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 156 страницах, содержит 6 таблиц и 46 рисунков. Работа включает введение, три главы (литературный обзор, обсуждение результатов и экспериментальная часть), выводы, список цитируемой литературы из 110 наименований.

В первой главе представлен обзор литературных данных по синтезу, конформациоиному составу и стереохимии окисления 1,3-дитианов, с образованием моносульфоксидов и дисульфоксидов, а также рассмотрены работы по синтезу моносульфоксидов 1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептенов. Также приведены данные по асимметрическому синтезу соединений, содержащих в своем составе сульфинильную группу. Приведены данные по синтезу серосодежащих макроциклов.

Во второй главе обсуждаются результаты по синтезу широкого ряда семичленных дитиоацеталей циклогептенового ряда, макроциклических бг/с-дитиоацеталей и данные по стереохимии окисления циклических дитиоацеталей.

Третья глава - экспериментальная часть.

Основное содержание работы 1. Синтез циклических семичленных и макроциклических

дитиоацеталей.

Синтез циклических дитиоацеталей был осуществлен в четыре стадии, исходя из г/мс-бутен-2-диола-1,4, по следующей схеме:

-он ^—а „—.чаошн, _—эн 1;с=о /—5ч ^

г^^ сПГ| БС(0)СН3 ,

П ЬОИ^ Г СН3С(0)|К | НС1 ^ Г|

ОН С1 \-Rr.mir.H,

И?

ЗС(0)СН3 ^—эн ^—э К2

1(а-8)

К!=К2=Н (а); Б^^Ме (Ь); Я^Н, К2=РЬ (с); Я,=Н, К2=Ме (а);

Я1=Н, Я2=Е1 (е); К,=Н, Я2=1-Рг (£); Я^Н, Я2=г-Ви (8)

При синтезе исходного 2-Ме-1,3-дитиациклогепт-5-ена наряду с целевым продуктом были также выделены два более высокоплавких продукта, спектры ЯМР 'Н которых схожи со спектром дитиоацеталя 1(с1), но отличаются по химическим сдвигам (рис. 1).

По данным РСА один из продуктов (1^.184-18 5°С) является 14-членным бмс-дитиоацеталем с ¿/мс-ориентацией олефиновых фрагментов 11(6) (рис. 2). Второй продукт (1ПЛ.94-960С) неожиданно оказался, согласно РСА (рис. 3), также макроциклическим бис-дитиоацеталем Ш(с1), но с трансориентацией олефиновых фрагментов.

Рисунок 1. Спектры ЯМР 'Н продуктов 1(с1), Щ<1), Ш(с1). Растворитель - СОС13.

Нами установлено, что образование соединения Ш(с1) обусловлено достаточно быстрым процессом изомеризации исходного цис-бутен-2-дитиола-1,4 в транс-дитиол при хранении. При конденсации свежеперегнанного г/г/с-бутен-2-дитиола-1,4 с соответствующими альдегидами (схема 1) быс-дитиоацетали с транс-ориентацией олефиновых фрагментов не образуются. Помимо семичленных дитиоацеталей I с низкими выходами выделены только макроциклические бмс'-дитиоацетали с цис-ориентацией олефиновых фрагментов.

Рисунок 2. Геометрия транс-2,9-диметил-(5г, 12 Т)-1,3,8,10-тетратиа-циклодека-5,12-диена Щс1)

Рисунок 3. Геометрия транс-2,9-диметил-(5Е, 12Е)-1,3,8,10-тетратиа-тетратиациклодека-5,12-диена Ш(с1)

1(а,<Н) П(а, <1-0

Схема 1. Получение 2,9-дизамещенных (52,122)-1,3,8,10-тетратиациклодека-

5,12-диенов

Типичный спектр ЯМР соединений II (а, g-f) на примере П(а) представлен на рис. 4, а геометрия молекулы на рис. 5.

Рисунок 4. Спектр ЯМР 'Н ( 52,122)-1,3,8,10-тетратиациклодека-5,12-дие на. Растворитель - СОС13

Рисунок 5. Геометрия молекулы (52,122)-1,3,8,10-тетратиацикло-дека-5,12-диена по данным РСА

Бис-дитиоацетали с транс-ориентациея олефиновых фрагментов (III) были получены по схеме 2. Четырнадцатичленные быс-дитиоацетали (III) образуются в виде двух конфигурационных изомеров с г/ис- и транс- расположением заместителей при

2 9

ацетальных атомах углерода (С ,С ). В качестве примера на рисунке 6 представлены ЯМР 'Н спектры продуктов конденсации т/?анс-бутен-2-дитиола-1,4 с ацетальдегидом

c=o

+ R

H ,C6H6 80°C

-s

III(a,d,g) R=H(a), Me(d), t-Bu(g) Выход транс: цис R=H 85% R=Me 89% 9 : 1

R=IBu 87% 2 : 1

Схема 2. Получение 2,9-дизамещенных (5ЕД2Е)4,3,8,10-тетратиациклодека-

5,12-диенов

550 500

350 300 250 200

Рисунок 6. ЯМР Н спектры продуктов конденсации от/?днс-бутен-2-дитиола-1,4 с ацетальдегидом. Растворители - СОС13.

В нижней части рисунка представлен спектр реакционной смеси, где наблюдаются сигналы от двух продуктов в соотношении 9:1. Выше представлен спектр доминирующего

продукта, который согласно спектральным данным и данным РСА (рис.3) является макроциклическим бис- дитиоацеталем с транс-ориентацией метальных групп при С2 и С9. Минорным продуктом, согласно данным РСА является четырнадцатичленный бис-дитиоацеталь с цис- ориентацией метильных групп при С2 и С9 (рис. 7).

Таким образом, при конденсации цис- и т/>анс-бутен-2-дитиолов-1,4 с различными альдегидами нами были выделены в конфигурационно чистом виде макроциклические бис-дитиоацетали, различающиеся пространственным расположением заместителей у ацетальных атомов углерода.

2. Стереохимия окисления 1,3-дитиациклогепт-5-енов.

Ранее было описано образование транс-2-11-1-оксо-1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептенов, которые в растворе существуют в равновесии форм кресло и ванна. Нами впервые проведено изучение стереохимии окисления ряда 2-замещенных 1,3-дитиациклогепт-5-енов. Оказалось, что наиболее удобным окислителем для получения моносульфоксидов является мета-хлорпербензойная кислота. Реакции протекают мягко и приводят к образованию целевых продуктов с высокими выходами.

Рисунок 7. Геометрия г/г/с-2,9-диметил-(5Е, 12Е)-1,3,8,10-тетратиациклодека-5,12-диена Ш(с1).

-И-С1С6Н4С(0)00Н -15°С, CH2CI2

Tra(»C) Выход (%) ll(a-g)

IV(a-g)

транс: цис

es°

48-48,5 85 a: R=R'=H -0.28

52-54 86 b: R=R'=Me

транс 114-115 79 с: R'=H, R=PIi 9 : 1 -0.25

транс 50-52 79 d: R'=H, R=Me 9 : 1 0

транс 54-56 76 e: R'=H, R=Et 6 : 1 0.27

транс 73-74 • 81 f:R'=H, R=iPr 5 : 1 0.85

цис 120-122 .

транс 96-98 80 g: R'=H, R=tBu 3 '. 1 2.14

цис 132-134

Схема 3. Получение 1-оксо-1,3-Дитиациклогепт-5-енов IV(a-g).

По данным протонной спектроскопии реакционных смесей соединений IV (c-g) установлено, что в результате реакции образуются диастереомерные цис- и транс- моносульфоксиды. В случае соединений IV(f) и IV(g) оба изомера были выделены дробной перекристаллизацией. Как видно из таблицы в схеме 3 в случае монозамещенных дитиоацеталей с ростом объема заместителя увеличивается доля цис- изомера, формирующегося при атаке атома кислорода окислителя на аксиальные НЭП атомов серы. Структура и состав всех полученных соединений была доказана методами одномерной и двумерной спектроскопии ЯМР и 13С, элементным анализом и РСА.

На рис. 8 представлен двумерный спектр COSY для доминирующего изомера IV(g) с т/?амс-расположением кислорода сульфинильной группы и заместителя при ацетальном атоме углерода. Из представленного спектра доминирующего продукта следует, что более слабопольный сигнал протонов олефиновой части спиново взаимодействует с более высокопольными сигналами протонов метиленовых групп.

JjL

1 '

і ■ ■ ■ ■ і ■ ■ ■ ■ і ■ ■ ■ ■ і ■ ■ ■ ■ і ■ ■ ■ ■ і ■ ¡до r:o "со 4 oo 3.59

Рисунок 8. Двумерный спектр COSY транс-1-оксо-2-?-Ви-1,3-дитиациклогепт-5-ена IV(g). Растворитель -CDC13.

-¡JN fpu.it

Спектроструктурная корреляция для атомов углеродов метиленовых групп была проведена на основе литературных данных по химическим сдвигам атомов углерода 1-оксо-1,3-дитианов. Отнесение сигналов соответствующих протонов было проведено методом двумерной спектроскопии.

На рисунке 9 представлена геометрия соединений Г/(а), гшс-1У(§) и транс-1\(§).

Чу 7

кресло-е (IVa)

ванна-ее (транс- 1\/д)

Рисунок 9. Геометрия

молекул мранс-2-г-Ви-1-оксо-1,3-дитиациклогепт-5ена IV(g), цис-2-;-Ви-1-оксо-1,3-Дитиациклогепт-5ена IV(g), 1-оксо-1,3-дитиадиклогепт-5ена 1У(а)

Нами была предпринята попытка получения оптически активных моносульфоксидов. Установлено, что в условиях асимметрического окисления 2-/и/?ет-бутил-1,3-дитиациклогепт-5-єна гидроперекисью трет-бутила в присутствии (7?)-бинола и шо-пропилата титана образуются два оптически деятельных (цис-и транс-) диастереомерных моносульфоксидов. Оба соединения были выделены колоночной хроматографией.

Суч. ^У4- .

Л / Ті(іРгО)4 в ---

№»=+82.4 [а]а20-+23,7

3. Стереохимия окисления 2-замещенных 1-оксо-1,3-дитиациклогепт-5-енов

Окисление конфигурационно чистых моносульфоксидов IV

(а, ё^) до (11- и мезо- дисульфоксидов V(a, протекает мягко и

с высокими выходами.

,0 ,0

_ // // 5- л»-С1С6Н4С(0)00Н

-10°С, СНСІЗ

-s- -—S^

IV (a, d-g) V(a, d-g)

Выход R мезо: di

di 156-157І s¡% a:H 05'1 -0.28

ve3° 165-166J

di 132-134} g2% (i; Me 5.|

мезо 146-148 J

e: Et 1:1

мезо 142-144 |

> из транс

di 126-128 1 % f: ¡-Pf 1:3 мезо 116-118)

di 121-122] 0/ g:tBu 1:4 мезо 112-114

0.27 0.85 2.14

мезо 136-137

di 126-128 I

74% f: i-Pr 0,3 : 1

мезо 137-138 81o/0 „ tBu 0,4 : 1

di 121-122 j

Схема 4. Получение 1,3-диоксо-1,3-ДИТиациклогепт-5-енов V(a, d-f).

Наблюдается отчетливая зависимость диастереоселективности реакции от объема заместителя у ацетального атома углерода: с ростом объема заместителя увеличивается доля ¿//-изомера.

На рисунке 10 представлены ЯМР ]Н спектры продуктов окисления незамещенного моносульфоксида 1У(а).

5.50 5.00 А.»

Рисунок 10. ЯМР 'Н спектры продуктов окисления 1-ОКСО-1,3-дитиациклогепт-5-ена ГУ(а). Растворитель - СОС13.

В нижней части представлен спектр реакционной смеси, в котором наблюдаются сигналы от двух продуктов в соотношении 2:1. Выше находится спектр доминирующего ¿//-изомера, в котором присутствуют сигналы винильных протонов, аллильных протонов и стереохимически значихмый синглет метиленовых протонов при ацетальном атоме углерода. В спектре минорного л/езо-изомера (ее-конфигурация) также наблюдаются сигналы винильных протонов и аллильных протонов. Однако сигналы метиленовых протонов при ацетальном атоме углерода

проявляются, в отличие от рацемического изомера, в виде АВ-квадруплета. Причем более слабопольная часть АВ-системы проявляется в виде дублета триплетов за счет дальней через четыре связи W- константы. На рисунке 11 представлен двумерный спектр COSY.

Рисунок 11. Двумерный спектр COSY л/езо-1,3-диоксо-1,3-дитиациклогепт-5-ена V(a). Растворитель - CDC13.

Из спектра видно, что слабопольный химический сдвиг протонов метиленовых групп при втором атоме углерода спиново взаимодействует с высокопольным химическим сдвигом протонов метиленовых групп при С4 и С7. На двумерном спектре доминирующего продукта W-константа не наблюдается. Данные РСА подтверждают структуру минорного продукта V(a) (рис. 12)

Рисунок 12. Геометрия молекулы мезо-1,3-диоксо-1,3-дитиациклогепт-5-ена V(a)

На двумерных спектрах COSY для дисульфоксидов, в отличие от моносульфоксидов, наблюдается несколько иная картина: слабопольный протон олефиновых групп спиново взаимодействует со слабопольными протонами метиленовых групп (рис. 13)

Рисунок 13. Двумерный спектр COSY 2-метил-<#-1,3-диоксо-1,3-дитиациклогепт-5-ена V(d). Растворитель - CDC13. Согласно данным РСА доминирующим продуктом окисления 2-метил-1-оксо-1,3-дитиацикогепт-5-ена является дисульфоксид с диэкваториальным расположением кислородов сульфинильной группы.

Рисунок 14. Геометрия 2-метил-1,3-диоксо-1,3-дитициоклогепт-5-ена по данным РСА

4 Стереохимия окисления 2-замещенных 1-оксо-1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептенов

С целью выявления влияния природы ненасыщенного фрагмента циклических дитиоацеталей на стереохимию реакции

было изучено окисление жранс-2-11-1-оксо-1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептенов.

Как и при окислении моносульфоксидов 1,3-дитиациклогепт-5-енового ряда, при окислении моносульфоксидов с ароматическим фрагментом с ростом объема заместителя доля (//-изомера увеличивается

-ч-С1С6Н4С(0)00Н -15 "С, СН2С11

,С(0)ООН

трансУ1 (а, с!^)

Т]1Л СО Выход

Л! 240-2421 мезо 221-223 [

мезо- : с!1-1% а: 1 : 2 -0.28

Е о УН(а, (1-ё)

мезо 224 -226 84% а:К„Ме 1:1 0 236-238 )

Л 198-2001 80„/о е К=Е, , . 2 0.27 мезо 236-238

<1! 238-239]

87% { Я=1Рг

1 4 0.85

Л 247-252} 80% к=,Ви 1;22 2.14 мезо 234-236 \

Схема 5. Получение 2-замещенных 1,3-диоксо-1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептенов. На рисунке 15 представлены спектры ЯМР *Н продуктов окисления 2-этил-1-оксо-1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептена. В нижней части рисунка представлен спектр реакционной смеси, где наблюдаются два продукта в соотношении 2:1. Выше находится спектр доминирующего продукта, наличие двух АВ-квадруплетов сигналов метиленовых групп подтверждает структуру доминирующего продукта как ¿/-изомера. Спектр минорного продукта симметричен, что говорит о мезо- изомере.

с'-'н.

С-7н,

.'--Л

Т„-=23б-238иС

снз мезо-форма

,..............._

с11- : мезо-

¿//-форма

Рисунок 15. Спектры ЯМР 'Н продуктов окисления 2-ЕМ-оксо-1,3-дитиа-5,6-беюоциклогептена. Растворитель - СБС13.

Что касается влияния планарного фрагмента на диастереоселективность процесса, следует отметить что при замене винильного фрагмента на ароматический диастереоселективность существенно увеличивается, и в случае трет-бутильного заместителя достигает более 90% в пользу с11-изомера.

Основные результаты и выводы

1. Впервые установлена пространственная структура продуктов окисления 2-замещенных-1,3-дитиациклогепт-5-енов. Диастереоселективность реакции окисления до соответствующих моносульфоксидов определяется заместителем у ацетального атома углерода: доля цис-изомера с ае-конфигурацией увеличивается с ростом объема заместителя.

2. Установлено, что в условиях асимметрического окисления 2-трет-бутил-1,3-дитиациклогепт-5-ена гидроперекисью трет-бутила в присутствии (^)-бинола и изо-пропилата титана

образуются два оптически деятельных (цис- и транс-) конфигурационных изомера, с преобладанием транс-диастереомера.

3. Впервые установлена зависимость диастереоселективности реакции окисления 2-замещенных моносульфоксидов до дисульфоксидов от объема заместителя у ацетального атома углерода: с ростом объема заместителя увеличивается доля бензомера при окислении 2-замещенных моносульфоксидов IfUC- и транс- 1,3-дитиациклогепт-5-енового и транс- 1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептенового рядов.

4. При конденсации г/г/с-бутен-2-дитиола-1,4 с альдегидами наряду с семичленными дитиоацеталями получены 14-членные бис-дитиоацетали с г/г/с-ориентацией олефиновых фрагментов и транс-ориентацией заместителей у ацетальных атомов углерода.

5. В реакции конденсации /«рш;с-бутен-2-дитиола-1,4 с альдегидами впервые выделены цис- и «г/)йнс-конфигурационно чистые диастереомеры 14-членных бг/с-дитиоацеталей.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

Статьи:

1. Климовицкий, E.H. Два изомерных четырнадцатичленных бис-дитиоацеталя на основе Z- и Е-2бутен-1,4-дитиолов / E.H. Климовицкий, А.Н. Галяутдинова, А.Б. Добрынин, В.В. Гаврилов, С.Г. Гневашев, P.M. Вафина, И.А. Литвинов, Ю.Г. Штырлин // ЖОрХ. - 2009. - N.10. - с. 1459-1461

2. Галяутдинова, А.Н. Синтез, ЯМР, рентгеноструктурное и теоретическое исследование моносульфоксидов ^)-4,7-дигидро-1А,,3-дитиепинового ряда/ А.Н. Галяутдинова, P.M. Вафина, О.Н. Катаева, O.A. Лодочникова, С.Г. Гневашев, О.Н. Гнездилов, В.В. Гаврилов, Ю.Г. Штырлин, Г.А. Чмутова, E.H. Климовицкий // ЖОрХ. - 2010. -N.2. - с. 253-257

3. Noskov, A.I. The vibrational spectra of 1,3-dithiane-l-oxide and 1,3-dithia-l-oxocyclohept-5-ene / A.I. Noskov, A.I. Fishman, A.N.

Galjautdinova, E.N. Klimovitskii //Spectrochimica Acta.- Part A.-

2010.-N.l.-p. 6-10 Тезисы докладов:

1. Айсина, Ю.А. Структура и динамика молекулярных систем. Колебательные спектры и конформационная динамика 1,3-дитиа-1-оксоциклогепт-5-енов./ Ю.А Айсина, В.В. Гаврилов, А.Н. Галяутдинова, А.И. Фишман // Яльчик 2007, Йошкар-Ола, стр. 9.

2. Носков, А.И. Тезисы: XVI Всероссийская конференция «Структура и строение молекулярных систем» / А.И. Носков, А.И. Фишман, А.Н. Галяутдинова, E.H. Климовицкий // Яльчик 2009, Йошкар-Ола, стр. 162.

3. Галяутдинова, А.Н. Тезисы: Материалы Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» / E.H. Климовицкий, С.Г. Гневашев, P.M. Вафина, А.Н. Галяутдинова//Кисловодск, 3-8 мая 2009, стр. 205.

4. Беспалов, М.В. Тезисы: X научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов НОЦ К(П)ФУ «Материалы и технологии XXI века»/ Беспалов М.В, Галяутдинова А.Н., Климовицкий E.H.// Казань, 28-29 мая 2011, стр.17

5. Galyautdinova, A.N. Thesis: International Congress on Organic Chemistiy / Galyautdinova A.N., Klimovitskii, E.N.,Vafina R.M., Berdnikov E.A., Shtyrlin Yu.G. // Kazan, Russia, September 18-23,

2011, p.139

6. Галяутдинова, А.Н. Тезисы: Программа итоговой конференции КФУ 2011 года «Образование и наука» / А.Н. Галяутдинова, P.M. Вафина, Ю.Г. Штырлин, Е.А. Бердников // Казань, 1-2 февраля 2011, стр.113

Подписано в печать 27.04.2012. Формат А5, бумага офсетная. Уел печ.л.20, Уч издл 10. Тираж 100 экз. Изд. J6K-494. Заказ № 3437 Издательство «Костер». 420000, Россия, г.Казань, ул.Декабристов 158.

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Валиева, Альбина Наилевна, Казань

61 12-2/542

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский (Приволжский) федеральный университет»

На правах рукописи

Валиева Альбина Наилевна

ЦИКЛИЧЕСКИЕ ДИТИОАЦЕТАЛИ ЦИКЛОГЕПТЕНОВОГО РЯДА: СИНТЕЗ И СТЕРЕОХИМИЯ ОКИСЛЕНИЯ

02.00.03 - органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научные руководители: доктор химических наук,

_профессор

Е.Н. Климовицкий

доктор химических наук, профессор Е.А. Бердников

Казань — 2012

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение 3

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 9

1.1. Введение 9

1.2. Конформационные равновесия семичленных гетероциклов

с планарным фрагментом (ацетали и дитиоацетали) 10

1.3. Методы окисления сульфидов до сульфоксидов 13

1.4. Стереохимия моносульфоксидов циклических дитиоацеталей 14

1.5. Стереохимия дисульфоксидов циклических дитиоацеталей 20

1.6. Асимметрическое окисление 28

1.6.1. Синтезы на асимметрических катализаторах 28

1.6.2. Ферментативный асимметрический синтез 36

1.6.3. Разделение энантиомеров методом расщепления рацематов 37

1.7. Применение сульфоксидов 39

1.8. Макроциклические бис-дитиоацетали 44

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 51

2.1. Синтез 1,3-Дитиациклогепт-5-енов 51

2.2. Синтез и стереохимия1-оксо-1,3-Дитиациклогепт-5-енов 63

2.3.Асимметрическое окисление 1,3-дитиоциклогепт-5-енов 90

2.4. Стереохимия окисления моносульфоксидов 92

2.4.1. Синтез и стереохимия дисульфоксидов 1,3-дитиациклогепт-5-енов 93

2.4.2. Синтез и стереохимия дисульфоксидов

1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептенов 109

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 118

3.1. Исходные вещества 118

3.2. Физико-химические измерения 118

3.3. 1,3-Дитиациклогепт-5-ены 119

3.4. 2,9-ди11 -1,3,8,10-тетратиоциклотетрадека-г/ис-г/ис-5Д2-диены 121

3.5. 2,9-диЫ -1,3,8Д0-тетратиациклотетрадека-шранс-т/?анс-5Д2-диены 124

3.5.1. Синтез гаранс-бутен-2-дитиола-1,4 124

3.5.2. Синтез 2,9-диЫ -1,3,8,10-тетратиациклотетрадека-тракс-

транс-5,12- диенов 124

3.6. 1-Оксо-1,3-дитиациклогепт-5-ены 127

3.7. Асимметрический синтез 132

3.8. 1Д,3,3-Тетраоксо-1,3-дитиа-2,2-диметилциклогепт-5-ен 133

3.9. 1,3-диоксо-1,3-дитиациклогепт-5-ены 133

3.10. 1,3-Диоксо-1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептены 138 ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ 143

Список используемой литературы 144

Введение.

Актуальность работы. Одним из актуальнейших вопросов современной органической химии является направленный синтез соединений с потенциально полезными свойствами. Органические сульфоксиды обладают широким спектром таких свойств. Так, многие сульфоксиды известны как вещества с высокой биологической активностью. Среди них сульфинилзамещенные бензимидазолы, являющиеся ингибиторами протонного насоса, мощный класс противоязвенных препаратов. Лидирующую позицию здесь занимает омепразол, который под коммерческим названием Лосек (Losec ™) оказался самым продаваемым лекарством с 1977 г. С 1992 г. Американский комитет по пищевым продуктам и лекарствам (FDA) проводит политику энантиомерно чистых лекарств [1]. С тех пор число используемых в энантиочистом виде лекарств возросло потрясающе: в 2003 г. в шести из десяти самых популярных лекарств действующим инградиентом служили энантиомерно чистые вещества. Тот факт, что один из энантиомеров может иметь требуемую биологическую активность, а другой менее активен, неактивен, или даже имеет противоположные свойства, требует параллельного тестирования обоих энантиомеров до того, как соответствующее лекарство может быть коммерциализировано даже в рацемической форме. Длительное время омепрозол производился как рацемат, (8)-энантиомер омепразола (езомепразол), как стало известно позднее, имеет повышенную активность и теперь доступен в энантиочистом виде под названием нексим (Nexim ™). В 2003 г. он был на седьмом месте по объемам продаж.

В настоящее время введение сульфинильной группы также используется как удобный метод для многочисленных асимметрических синтезов. Эффективность сульфоксидов, используемых в качестве асимметрических индукторов в диастереоселективных реакциях, основана на стерических и стереоэлектронных различиях между заместителями при

хиральном атоме серы: атомом кислорода, неподеленной электронной парой атома серы и двумя различными углеродными заместителями. Благодаря этим факторам возникает способность к дифференциации диастереотопных сторон соседнего или более удаленного реакционного центра. Высокая конфигурационная устойчивость пирамидальных сульфоксидов дает возможность индуцировать асимметрию у соседних атомов, причем сульфоксидный фрагмент может быть легко удален из субстрата. Растущие потребности в получении хиральных соединений в оптически чистой форме, требует новых эффективных вспомогательных групп. В настоящее время широко используются для получения разнообразных органических соединений моноокиси шестичленных циклических дитиоацеталей.

Современную химию трудно представить без краун-эфиров, циклофанов, и других макроциклов. Гетероатомы, включенные в макроциклический скелет этих соединений придают им новые свойства, создавая более высокие возможности использования макроциклов.

В то же время приходится констатировать, что на сегодняшний день синтез структура и стереохимия окисления семичленных циклов с планарным фрагментом практически не изучены. Особенно это касается четырнадцатичленных бисдитиоацеталей.

Настоящая диссертационная работа является продолжением

проводимых в Казанском (приволжском) федеральном университете

систематических исследований в области синтеза, изучения строения и

реакционной способности циклических дитиоацеталей. Следует отметить,

что к началу данного исследования в нашей исследовательской группе уже

были достигнуты определенные успехи в области синтеза циклических

дитиоацеталей циклогептенового ряда с проведением полного

конформационного анализа, однако следует отметить, что макроциклические

бисдитиоацетали в этих работах обнаружены небыли. В этой связи весьма

актуальной задачей являлось изучение стереохимии окисления 1,3-

дитиоциклогепт-5-енов. Также проведен синтез моносульфоксидов 1,35

дитио-5,6-беноциклогептенового ряда, установлено образование одного изомера. Не менее актуальным являлось дальнейшее окисление моносульфоксидов и изучение стереохимии окисления 1,3-дитиоциклогепт-5-енового и 1,3-дитио-5,5-бензоциклогептенового рядов.

Целью работы.Целью настоящей работы является синтез широкого ряда дитиоацеталей циклогептенового ряда и изучение влияния природы заместителей у ацетального атома углерода на стереохимию окисления до соответствующих моносульфоксидов и дисульфоксидов.

Научная новизна.В работе впервые синтезирован ряд семичленных дитиоацеталей с бензо- и олефиновым планарными фрагментами и проведено систематическое изучение стереохимии окисления 2-замещенных-1,3-дитиациклогепт-5-енов до соответствующих моно- и дисульфоксидов. Впервые выявлено влияние стерических эффектов заместителей у ацетального атома углерода на стереохимию продуктов окисления: с ростом объема заместителей увеличивается доля ^ис-моносульфоксидов. При окислении 2-замещенных моносульфоксидов цис- и транс- 1,3-дитиациклогепт-5-енового и транс- 1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептенового рядов до дисульфоксидов с ростом объема заместителя увеличивается доля ¿//-диастереомера. Впервые получены диастереомерные 14-членные бис-дитиоацетали с цис- и т/%шоориентацией олефиновых фрагментов.

Практическая значимость работы. Полученные макроциклические бмодитиоацетали и продукты окисления на их основе, имеющие донорные двойные связи и неподеленные электронные пары у атомов серы, представляют интерес при целенаправленном синтезе селективных экстрагентов металлов.

Полученные результаты могут быть использованы при чтении спецкурсов по органической стереохимии.

На защиту диссертационной работы выносятся:

1. Результаты определения конфигурации продуктов окисления 2-замещенных 1,3-Дитиациклогепт-5-енов и 2-замещенных моносульфоксидов цис- и транс- 1,3-дитиациклогепт-5-енового и транс-1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептенового рядов.

2. Данные о стереохимии окисления в условиях асимметрического синтеза 1 -оксо-2-т/?ет-бутил-1,3-дитиациклогепт-5-ена.

3. Синтез макроциклических 14-членных бмс-дитиоацеталей как с цис- так и с транс-ориентацией олефиновых фрагментов.

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались на XIV Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» (Яльчик, 2007), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009),XVI Всероссийская конференция «Структура и строение молекулярных систем» (Яльчик, 2009), X научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов НОЦ КФУ «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2011), 1п1егпайопа1Соп§ге83опОг§ашсСЬегт81;гу (Кагап, 2011), итоговой научной конференции Казанского федерального университета (Казань, 2011).

В первой главе представлен обзор литературных данных по синтезу, конформационному составу и стереохимии окисления 1,3-дитианов, с образованием моносульфоксидов и дисульфоксидов, а также рассмотрены

работы по синтезу моносульфоксидов 1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептенов.

Также приведены данные по асимметрическому синтезу соединений, содержащих в своем составе сульфинильную группу. Приведены данные по синтезу серосодежащих макроциклов.

Во второй главе обсуждаются результаты по синтезу широкого ряда семичленных дитиоацеталей циклогептенового ряда, макроциклических бис-дитиоацеталей и данные по стереохимии окисления циклических дитиоацеталей.

Третья глава - экспериментальная часть.

Диссертационная работа выполнена в отделе стереохимии Химического института им. А.М.Бутлерова. Автор участвовал в выполнении госбюджетной НИР «Стереоселективные процессы с участием органических, элементоорганических и координационных соединений. Фундаментальные и прикладные аспекты».

Автор выражает искреннюю признательность научным руководителям,

д.х.н.

E.H. Климовицкому), д.х.н. Е.А. Бердниковуза всестороннюю помощь, понимание и поддержку в работе; м.н.с. Гневашеву С.Г. за помощь в интерпретации спектров ЯМР полученных соединений; с.н.с. Гнездилову О.И. за измерение спектров ЯМР; к.х.н. Мусину Р.З. за измерение масс-спектров; к.х.н. Лодочниковой O.A., к.х.н.Добрынину А.Б. за выполнение рентгеноструктурного анализа; д.х.н., профессору, д.х.н. Чмутовой Г.А. за проведение квантово-химических расчетов; Вафиной P.M., Беспалову М. за помощь в выполнении работы; Штырлину Ю.Г. за помощь и поддержку в выполнении работы.

Литературный обзор.

1.1. Введение.

Сульфоксиды в настоящее время широко используются в синтетической практике для получения энантиомерно обогащенных органических соединений [1-3]. Известно большое число методов получения оптически активных сульфоксидов. Применение их в синтезе основано на переносе хиральности со стереогенного атома серы на атом углерода. Кроме того, оптически деятельные сульфоксиды являются физиологически активными соединениями и лекарственными препаратами. Так, например, omeprazole (1), в 1999 году наиболее продаваемый лечебный препарат в фармацевтической промышленности.

Производные циклических дитиоацеталей, содержащие одну или две сульфинильные группы, также нашли свое место в синтетической химии благодаря работам английских химиков (V.K. Aggarwal и Р.С.В. Page).

Семичленные дитиоацетали с планарным орто-ксилиленовым фрагментом, включающие сульфоксидную функцию, впервые получены и

1 13

исследованы методами ЯМР Ни С в Казанском университете. Моносульфоксиды с заместителями при дитиоацетальном углеродном атоме, имеют транс- конфигурацию и существуют в растворах в равновесной смеси форм кресло и ванна. Сведений о получении цис- изомеров представлено не было.

Сульфоксиды семичленных циклических симметричных дитиоацеталей, на основе г/ио2-бутен-1,4-дитиола, неописанные ранее, в том

МеО

Сульфоксиды семичленных циклических симметричных дитиоацеталей, на основе цис-2-бутен-1,4-дитиола, неописанные ранее, в том числе оптически деятельные, являются перспективными системами для проведения стереохимических исследований, могут служить удобными субстратами для синтеза новых объектов, принимая во внимание и наличие двойной связи.

1.2.Конформационные равновесия семичленных гетер о циклов с планарным фрагментом (ацетали и дитиоацетали).

1,3-Диокса-5-циклогептены, семичленные ненасыщенные ацетали (3), и их бензпроизводные (2), включая замещенные в положениях 4,5,6,7 аналоги, широко исследованы в растворах [4-6], и в кристаллическом состоянии [7,8].

- л

Установлено, что качественный конформационный состав этих

соединений не зависит от вида карбоциклической части молекул и в общем

случае характеризуется равновесием форм кресло-твист. 2-

Метилпроизводные, и тем более 1;-Ви-произ водные имеют большую долю

кресловидных форм, чем формали, из-за более выраженного 1,3-

репульсивного взаимодействия заместителя у С2 и псевдоаксиального

водородного атома у С4(7). Эффективный объем ароматического заместителя

обусловлен его возможностью реализовываться в такой конформации за счет

вращения вокруг связи С($р2)-С(зр3), которая позволяет минимизировать

отталкивания с аллильным (бензильным) протоном [7], и положение равновесия ацеталей с арильным заместителем при С близко к таковым у формалей.

сох

Я]=Н, Я2=Н, Ме, РЬ, Ви1

Схема 1

Сопоставительный анализ ацеталей (2) на основе 2-бутен-1,4-диола и их бензпроизводных (3) позволил выявить эффект планарного фрагмента -относительный сдвиг равновесия К ^^ Т в сторону некресловидной структуры при переходе от бензпроизводных к бутиленовым соединениям [9] как следствие неидентичных торсионных взаимодействий в карбоциклических частях форм кресло и твист.

Впервые получение соединения (4), где Я^Яг^Н описаны в работе Котсом [10]. Дитиоацеталь был получен конденсацией соответствующего дитиола с дийодметаном. Познее в работе [11] описано получение (4),где 1^1=112=13 конденсацией бенздитиола с формальдегидом провели позднее в работе [11] в присутствии каталитического количества соляной кислоты. Соединение (5) впервые описано в работе [12], где сначала получают изотиурониевую соль, которую затем конденсируют с дибромметаном.

4 5

Замена атомов кислорода на серу приводит к качественному

изменению конформационного состава. Первыми исследованиями,

позволившими получить строгую информацию относительно

конформационного строения 2-замещенных-1,3-дитиа-5,6-бензциклогептенов (4) и их еновых аналогов (5), следует считать публикации [13-14]. Более ранняя работа Жака [15] не привела к получению достоверных данных о конформационном строении бензопроизводных. Причину этого следует искать в использование в качестве растворителя ТГФ-с18 при исследовании

1 13

методами динамического ЯМР Ни С, что не позволило наблюдать менее полярную минорную форму ванны. Использование в качестве растворителя неполярного С82 позволило методом прямого наблюдения в низкотемпературных спектрах ЯМР 'Н убедительно доказать факт конформационного равновесия с участием форм кресло и ванна в 2-11-1,3-дитиа-5,6-бензциклогептенах (Я=Н, алкил, арил) [13, 16-18]. При этом доля некресловидной конформации оказалась достаточно мала.

Так, в незамещенном фталилдитиоформале она составила 10%, а в его 2-метил-, 2-фенил- и 2-трет.-бутилпроизводных 6%, 9% и 14% соответственно при -80 °С. Эти данные, когда положение равновесия мало зависит от объема заместителя, демонстрируют отсутствие син-аксиальных контактов с участием заместителя в обоих формах. Сопоставление рентгеноструктурных данных [19] кресловидных 2-фенил-1,3-дитиана и 2-фенил-1,3-дитиа-5,6-бензциклогептена указывает на большую сжатость дитиоацетальной части в семичленных ненасыщенных дитиоацеталях по сравнению с шестичленными аналогами. Как следствие, это сопровождается усилением син-аксиального контакта и приводит к укорочению расстояний от величины 2.7 А до 2.4 А.

Схема 2

Схема 3

Конформационные равновесия 1,3-дитиациклогепт-5-енов [14] исключает формы, имеющие син-аксиальные и другие несвязанные взаимодействия с участием заместителей у С2, и также существуют в равновесии форм кресло и ванна.