Тио- и селеноацетализация пиразолкарбальдегидов в присутствии алкилхлорсиланов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

/

ШАТРОВА Александра Александровна

ТИО- И СЕЛЕНОАЦЕТАЛИЗАЦИЯ ПИРАЗОЛКАРБАЛЬДЕГИДОВ В ПРИСУТСТВИИ АЛКИЛХЛОРСИЛАНОВ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 Я МАЙ 2013

Иркутск-2013

005058001

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского Сибирского отделения РАН

Научный руководитель доктор химических наук

Паперная Любовь Константиновна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Корчевин Николай Алексеевич ФГБОУ ВПО Иркутский государственный университет путей сообщения, заведующий кафедрой химии

доктор химических наук Шагун Людмила Герасимовна ФГБУН Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН, старший научный сотрудник лаборатории элементоорганических соединений

Ведущая организация ФГБОУ ВПО Национальный

исследовательский Иркутский государственный технический университет

Защита состоится 21 мая 2013 года в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 003.052.01 на базе Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН).

Автореферат разослан 16 апреля 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Д.Х.Н.

Тимохина Людмила Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Химия карбонильных соединений является одним из важнейших направлений современной органической химии благодаря неисчерпаемому синтетическому потенциалу. Вследствие электрофильной природы атома углерода карбонильной группы возникает проблема защиты С=0 функции в процессе синтеза лекарственных препаратов, углеводов й других мультифункциональных органических молекул. Ацетализация выступает универсальным инструментом, обеспечивающим формирование защитных групп, благодаря высокой устойчивости оксатио- и дигиоацеталей как в кислых, так и в основных средах.

Особую значимость с этих позиций представляет химия гетерилкарбальдегидов, открывающая большие возможности для получения разнообразных би- и полициклических производных, включающих тиофеновый, селенофеновый, пиррольный, пиразольный фрагменты и одновременно насыщенные О-, Б-, 8е-содержащие циклы. Такие продукты являются перспективными для конструирования новых биологически активных веществ и сложных полифункциональных структур. Кроме того, циклические тио- и селеноацетали представляют теоретический интерес, так как являются удобными объектами для стереохимических исследований.

В свою очередь производные тио- и оксатиоацеталей нашли применение в качестве ценных реагентов в синтезе полизамещенных алленов, соединений класса бензофуранов и индолов, широко используемых в медицинской практике, ненасыщенных Р-лактамов с антибактериальной активностью и стабилизаторов полиолефинов, в реакциях тризамещенных фуранов и пирролов.

Многие 0-, Б-, 8е-ацетали имеют прикладное значение: дитиолановый фрагмент является составной частью липоевой кислоты, по характеру фармакологического действия близкой к витаминам группы В. Оксатиолановое и оксаселенолановое кольца входят в состав нуклеозидных аналогов, обладающих антивирусной активностью, в частности, в состав препарата Ламивудин, широко применяемого в клинической практике для лечения гепатита В и ВИЧ-инфекции. Известны соединения, содержащие дитиолан-, дитиановые фрагменты, влияющие на уровень белкового синтеза в клетках организма, проявляющие противоопухолевую, противолейшманиозную, гепатопротекгорную активность, обладающие свойствами антиконвульсантов, радиопротекторов. Таким образом, разработка новых препаративных путей синтеза новых 0-, Б-, Бе-ацеталей гетероароматического ряда из доступных реагентов, несомненно, является актуальной задачей.

К началу наших исследований сотрудниками Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН) получены первые примеры синтеза тио- и селеноацеталей карбальдегидов тиофенового ряда в присутствии триметилхлорсилана. До этого времени в литературе отсутствовала информация об использовании алкилхлорсиланов в качестве катализатора подобных процессов. Настоящая работа является продолжением систематических фундаментальных исследований, проводимых в ИрИХ СО РАН, и направлена на изучение реакций тио-и селеноацетализации гетерилкарбальдегидов в присутствии алкилхлорсиланов.

Исследования, проведенные в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии с планом НИР ИрИХ СО РАН по теме: «Развитие методов синтеза, исследование свойств, строения и реакционной способности новых функциональнозамещенных линейных и гетероциклических халькоген-, кремний- и

галогенсодержащих соединений», номер государственной регистрации 01201061740. Часть исследований проводилась при финансовой поддержке РФФИ (грант 10-0300256 «Закономерности формирования полигетероциклических струюур при ацетализации формилзамещенных гетероаренов в среде триметилхлорсилана»).

Цель работы. Изучение ' ацетализации пиразолкарбальдегидов и биспиразолкарбальдегидов S,0-, S,S-, Se,Se-, Se,0-, Ы,0-бинуклеофилами в присутствии алкилхлорсиланов, выявление основных закономерностей протекания реакционных процессов и возможного практического использования синтезированных соединений.

Научная новизна и практическая значимость. В результате проведенных исследований получена новая фундаментальная информация о возможностях использования алкилхлорсиланов в качестве катализатора реакции ацетализации пиразол- и биспиразолкарбальдегидов.

• На примере о-, м- и л-нитробензальдегидов систематически изучена ацетализация меркаптоэтанолом в присутствии алкилхлорсиланов и показано, что все исследуемые хлорсиланы (триметил-, диметилдихлор- и метилтрихлорсилан) катализируют процесс конденсации альдегидов с меркаптоспиртом. Установлена зависимость направления реакции от соотношения реагентов, температуры, природы растворителя, катализаторов. Это послужило основой для разработки хемоселекгивного метода синтеза бис(2-гидроксиэтил)дитиоацеталей и соответствующих арилоксатиоланов.

• Впервые осуществлен синтез устойчивых водорастворимых гидрохлоридов бис(2-гидроксиэтил)дитиоацеталей из пиразолкарбальдегидов и 2-меркаптоэтанола под действием триметилхлорсилана, что открывает новые возможности для получения перспективных биологически активных веществ.

• Разработаны условия селективного синтеза гидрохлоридов 2-(пиразол-4-ил)-1,3-оксатиоланов.

• Разработан метод получения 2-(пиразол-4-ил)-1,3-диселенанов, 5-гидрокси-2-(пиразол-4-ил)-1,3-диселенанов и 2-(пиразол-4-ил)-1,3-оксаселеноланов реакцией серии 4-формилпиразолов с диселенолами и селеноспиртом. Проведено изучение стереоспецифичности констант спин-спинового взаимодействия 77Se-'H в синтезированных 1,3-диселенанах.

• Впервые осуществлен синтез биспиразолил-1,3-диселенановых систем на основе реакций 1,Г-линейносвязанных биспиразолкарбальдегидов с пропандиселенолом.

• Предложен препаративный метод синтеза ранее неизвестных арил- и гетарил-1,4,6-оксадитиоканов, основанный на взаимодействии 2,2'-димеркаптоэтилового эфира с нитробензальдегидами и пиразолкарбальдегидами в присутствии триметилхлорсилана.

• Для доказательства строения синтезированных соединений использованы методы ЯМР ('H, 13С, 15N, 77Se, в том числе 2D методики NOESY, COSY, НМВС), ИК, масс-спектрометрии.

Большинство из полученных соединений являются потенциально биологически активными веществами, аналога которых находят применение в различных областях медицины и фармацевтики. На основании компьютерного прогнозирования биологической активности полученных соединений с помощью программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) определен спектр наиболее вероятных

видов биологического действия бис(2-щдроксиэтил)дитиоацеталей, 1,3-оксаселеноланов и 1,3-диселенанов пиразольного ряда.

Личный вклад автора. Весь объем экспериментального исследования по разработке методов синтеза и идентификации новых соединений, по подготовке образцов для физико-химических исследований выполнен лично соискателем. Автор принимал непосредственное участие в разработке планов исследований, обсуждении результатов, формулировке выводов и подготовке публикаций по теме диссертационной работы.

Апробация работы и публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 статей в международных и ведущих отечественных журналах. Результаты работы представлены на III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (Москва, 2010), IV Международной конференции «Современные аспекты химии гетероциклов» (Санкт-Петербург, 2010), 53rd Experimental NMR Conf. (Miami, 2012), XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012).

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 172 страницах, включая 12 таблиц, 107 схем, состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитируемой литературы из 219 наименований. Первая глава (обзор литературы) посвящена обобщению и анализу известных литературных данных о методах синтеза открытоцепных и циклических тио- и селеноацеталей. Во второй главе изложены результаты собственных исследований автора. Третья глава включает типичные методики синтезов, разработанные в ходе настоящего исследования, и детали физико-химического анализа.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Триметилхлорсилан широко используется в реакциях карбонильных соединений, таких как альдольная конденсация, гетероциклизация, в синтезе иминов, хинолинов, пиримидинов и других биологически важных веществ. Ценным качеством этого силана является высокая водосвязывающая способность, что позволило успешно применял, его и в других процессах.

Основными преимуществами подхода с использованием триметилхлорсилана является его коммерческая доступность, мягкие условия проведения реакций и отсутствие побочных процессов, растворимость в большинстве органических растворителей, отсутствие необходимости использования каких-либо водопоглощающих агентов. Вода, выделяющаяся в реакционных процессах, связывается Me3SiCl с образованием гексаметилдисилоксана и хлороводорода, что способствует смещению равновесия в сторону образования конечных продуктов, а гексаметилдисилоксан и избыток Me3SiCl легко отделяются от продуктов реакции после её завершения. Вышесказанное свидетельствует о высокой значимости и перспективности использования Me3SiCl в реакциях ацетализащш.

В настоящей диссертационной работе продолжено ранее начатое систематическое исследование применения триметилхлорсилана в реакциях тио- и селеноацетализации. В частности, изучено влияние различных метилхлорсиланов на процесс ацетализации о-, м- и n-нитробензальдегидов, выбранных в качестве модельных объектов, с целью расширения границ применимости разработанного подхода к синтезу S,0-, S,S-, Se,0-, Se,Se-aueT&nefi формилзамещенных гетероаренов на примере карбальдегидов пиразольного ряда.

1. Исследование влияния алкилхлорсиланов на ацетализацию нитробензальдегидов 2-меркаптоэтанолом

С целью изучения каталитического действия Ме38іС1 и других алкилхлорсиланов на протекание процессов ацетализации, мы впервые исследовали реакции выбранных в качестве модельных соединений о-, м-, и-нитробензальдегидов с меркаптоэтанолом в присутствии метилхлорсиланов и установили, что в зависимости от соотношения исходных реагентов образуются циклические - нитрофенилоксатиолановые 1-3 или открытоцепные бис(2-гидроксиэтил)дитиоацетальные 4-6 структуры (Схема 1).

Схема 1

К = 4-К'О; (1,4), 3-К02 (2,5), 2-Н02 (3,6)

На примере взаимодействия п-шггробензальдегида с меркаптоэтанолом исследовано влияние соотношения реагентов, природы хлорсилана и его количества, температуры, строения хлорорганического растворителя на выходы целевых продуктов 1 и 4 (таблицы 1,2).

Таблица 1. Ацетализация и-нитробензальдегида 2-меркаптоэтанолом (МЭ) при использовании хлорсиланов (время реакции 30 мин)

№ опыта Соотношение альдегид/ МЭ/хлорсилан, моль Хлорсилан Растворитель т реакции, °С Выход 1(4), % Селективность 1/4

1. 1/1/4 МезБіСІ — 20-22 88 100/0

2. 1/1/4 МезБіСІ СН2СІ2 35-40 90 100/0

3. 1/1/4 МезБіСІ ссц 60-65 81 100/0

4. 1/1/4 МеЗіСІз — 20-22 67 92/8

5. 1/2/6 МезБіСІ — 20-22 (91) 0/100

б. 1/2/4 МегБіСЬ — 20-22 (87) 7/93

7. 1/2/4 Ме25іС12 СН2С12 35-40 (90) 0/100

Показано, что в реакции и-нитробензальдегида с 2-меркаптоэтанолом при эквимольном соотношении реагентов и температуре от 20 °С до 40 °С (30 мин) в присутствии 4-х кратного мольного избытка Ме38Ю образуется 1,3-оксатиолан 1 с оптимальным выходом 88-90% (пример 1, 2, табл. 1).

В реакциях л-нитробензальдегида с двукратным мольным количеством 2-меркаптоэтанола под действием как Ме38Ю1 (пример 5, табл. 1, пример 4, табл. 2), так и МегБКЛг (пример 6, табл. 1) без нагревания образуется открытоцепной дитиоацеталь 4 с выходом 91, 87%, соответственно. В присутствии 4-х кратного избытка диметилдихлорсилана в реакции наблюдалось образование = 7% циклического производного 1. В то же время, конденсация альдегида с 2-меркаптоэтанолом (4-кратный избыток Ме251С12, 35-40 °С) в растворе СН2С12

приводит к селективному формированию бис(2-гидроксиэтил)дитиоацеталя 4 с выходом 90% (пример 7, табл. 1).

Аналогично в реакции о- и л<-нитробензальдегидов с меркаптоэтанолом в зависимости от соотношения реагентов образуют два типа продуктов -открытоцепные 5, 6 или циклические - нитрофенилоксатиолановые 2, 3 структуры, выход которых в оптимальных условиях достигает 89% (табл. 2).

Таблица 2. Синтез 1,3-оксатиоацеталей (1-3) и дитиоацеталей (4-6) нитробензальдегидов в присутствии МезБ1С1

№ опыта Соотношение альдегид/ МЭ/хлорсилан, моль Метод3 Продукт Выход (%) Селективность 1/4,2/5,3/6

1. 1/1/4 А 1 88 100/0

2. 1/1/4 В 1 90 100/0

3". 1/1/4 В 1 81 100/0

4. 1/2/6 А 4 91 0/100

5. 1/1/4 А 2 85 98/5

6. 1/2/6 А 5 76 2/98

7. 1/2/4 В 3 84 0/100

8. 1/1/4 А 3 83 100/0

9. 1/2/6 . А 6 89 0/100

"Метод А: 22 °С, 30 мин.; В: 35-40 °С, 30 мин., СН2С12. ь Реакция проводилась в ССЦ (60-65 °С)

Все исследуемые хлорсиланы (триметил-, димегил- и метил-) катализируют процесс конденсации нитробензальдегидов с меркаптоспиртом, но при этом селективность в случае реакции с диметилдихлорсиланом и метилтрихлорсиланом либо понижается (примеры 4, 6, табл. 1), либо зависит от присутствия растворителя (примеры б и 7 табл. 1).

Установлено, что бис(2-гидроксиэтил)дитиоацетали неожиданно трансформируются в соответствующие 1,3-оксатиоланы с элиминированием меркаптоспирта при длительном хранении без внешнего воздействия. В свою очередь, оксатиоланы стабильны при хранении в течение длительного времени. Аналогичная трансформация наблюдается при электронной и химической ионизациях дитиоацеталей в условиях получения масс-спектров, что свидетельствует об их термодинамической неустойчивости.

Таким образом, разработан простой и эффективный метод синтеза бис(2-гидроксиэтил)дитиоацеталей и 1,3-оксатиоацеталей из нитробензальдегидов и меркаптоэтанола в присутствии Ме381С1 и Ме281С12, при этом определяющую роль в строении конечных продуктов имеет соотношение исходных реагентов.

2. Взаимодействие 4-формилпиразолов с 2-меркаптоэтанолом

Полученные данные о направлении взаимодействия нитробензальдегидов и 2-меркаптоэтанола в зависимости от условий были использованы при исследовании ацетализации альдегидов пиразольного ряда в системе тиол-Ме381С1 на примере 4-формилпиразолов, для которых такие процессы не были изучены.

Мы установили, что ацетализация пиразолкарбальдегидов 7-12 двукратным избытком 2-меркаптоэтанола в оптимальных условиях синтеза бис(2-гидроксиэтил)дитиоацеталей нитробензальдегидов (4-кратный мольный избыток

МсзБіСІ, комнатная температура) гладко протекает с образованием водорастворимых гидрохлоридов бис(2-шдроксиэтил)дитиоацеталей пиразольного ряда 13-18 (Схема 2).

Схема 2

0=ч м= Ме

МезЗІС.

я л

7-12 13-18

Я- Ме (7, И), Рг (8,14), Вп (9,15), /-Рг (10,16), АН (11,17), 4-ШгС6Н4 (12,18)

В то же время, реакция эквимольных количеств альдегидов 9, 10 и 2-меркаптоэтанола в оптимальных условиях синтеза нитрофенилоксатиоланов неожиданно приводит к образованию смеси гидрохлоридов бис(2-гидроксиэтил)дитиоацеталя 15, 16 и соответствующего 4-(1,3-оксатиолан-2-ил)пиразола 19,20 в соотношении 3-5:1 (ЯМР !Н) (Схема 3).

Схема 3

0=ч Ме \ Л Ме о—, Мс

1ПГ ^/ОН м но^5 /Ч 1Т~{

X > ♦ т^^ X >'-нсі ♦ X .м-нсі * X -М-нсі

Ме N 20-22 °С Ме ¥ Мг N Ме N

I А II

И К Я Я

Я = Вп (15,19), /-Рг(16,20)

15,16 5:1 (ЯМР) 19,20

Таким образом, в отличие от нитробензальдегадов, образующих с хорошей селективностью арил-1,3-оксатиоланы при взаимодействии с эквимольным количеством 2-меркаптоэтанола без нагревания, реакция пиразолкарбальдегидов в аналогичных условиях осуществляется с преимущественным образованием дитиоацеталей 15, 16, аналогично его взаимодействию с двукратным количеством меркаптоэтанола. Данный факт свидетельствует о большей склонности карбальдегидной группы 4-формилпиразолов к взаимодействию с тиольным фрагментом меркаптоспирта в соответствии с принципом жестких и мягких кислот и оснований (ЖМКО) в присутствии триметилхлорсилана. Солеобразование с выделившимся НС1, по-видимому, также способствует стабилизации бис(2-гидроксиэтил)дитиоацеталей.

Схема 4

о=ч ,Мс . \ А Ме

С1_/

„А> • ХЗ-.НСП »„..,

Ме N СН2СІ2,40 С Ме ^

Я = Вп (19), і'-Рг(20), Ме(21)

і 19-21

2-(Пиразол-4-ил)-1,3-оксатиоланы в виде гидрохлоридов 19-21 получены с количественным выходом при нагревании соответствующего пиразолкарбальдегида с

эквимольным количеством меркаптоэтанола в хлористом метилене в присугстви 4-х кратного мольного избытка триметилхлорсилана (Схема 4).

Гидрохлориды 13-18 переходят в свободные основания - 4-[бис(2-гидроксиэтилсульфанил)метил]пиразолы 22-27 при обработке 5%-ным водным раствором аммиака (Схема 5), либо раствором триэтиламина в хлороформе (в случае гидрохлорида 21) (Схема 6).

Схема 5

Н0^5 Г< 5%ж3 >1 5^ОН

М Ы-НС1 -N X 76-92%

Ме N "и Ме

^ Л

13-18 22-27

Я = Ме (13,22), Рг (14,23), Вп (15,24), г-Рг (16,25), АН (17,26), 4-Ш2-С6Н4 (18,27)

Схема 6

Ме ме

21 28

В нейтральной молекуле пропилзамещённого пиразола 23 химические сдвиги в спектре ЯМР равны -177.5 (N-1) и -110.7 (N-2) м. д. Протонирование приводит к значительному сильнопольному сдвигу на 70 м. д. атома N-2 и относительно небольшому экранированию на 10 м. д. атома N-1. Наличие широкой полосы колебаний МН+ в ИК спектрах при 2500-2800 см-' также указывает на протонирование атома N-2 гетероцикла.

Таким образом, нами впервые найдены мягкие и доступные условия получения бис(2-гидроксиэтил)дитиоацеталей пиразолкарбальдегидов и 2-(пиразол-4-ил)-1,3-оксатиоланов, а также их водорастворимых гидрохлоридов. Пиразолы являются важными строительными блоками в синтезе современных фармацевтических препаратов, обладающих болеутоляющим, противовоспалительным, антибактериальным, антидепрессантным и др. действием, инсектоакарицидов, красителей, люминофоров, лигандов и, несомненно, найденные условия получения их водорастворимых производных имеют особую практическую значимость.

3. Квантовохимическое исследование механизмов взаимодействия 1,3,5-триметил-Ш-пиразол-4-карбальдегида с 2-меркаптоэтанолом*

С целью более полного выявления основных особенностей в механизмах формирования бисдитиоацетальных и 1,3-оксатиолановых структур методом квантовой химии (МР2/6-311+С* *//ВЗЬУР/6-31 +0 * *) исследованы конкурентные реакционные каналы формирования пиразолил-1,3-оксатиолана и бис(2-

Исследования выполнены совместно с к.х.н. В.А. Шагун

9

гидроксиэтил)дитиоацеталя в процессе взаимодействия 1,3,5-тримегил-1#-пиразол-4-карбальдегида с 2-меркаптоэтанолом.

В качестве реагента 2-меркаптоэтанол потенциально способен взаимодействовать с 1,3,5-триметші-1 Я-пиразол-4-карбальдегидом (I) как в мономерном ввде, так и димерном состоянии. Согласно расчетам, кинетически контролируемое формирование бис(2-гидроксиэтил)дитиоацеталя (IV) связано с концентрационным наличием в реакционной среде димерных образований 2-меркаптоэтанола (Б). Поэтапное взаимодействие карбальдегида (I) с молекулами меркаптоэтанола (II) приводит к предпочтительному формированию 2-(пиразол-4-ил)-1,3-оксатиолановых структур (III). Термодинамические и кинетические характеристики этих процессов приведены на рис. 1.

, іти

ЛЕо' 17.7 }

Рис. I. Схематическое представление энергетического профиля формирования структур П1 и IV, по данным МР2/6-311+К}**//ВЗЬУР/6-31-К}**. Значения ДЕо и ДЕ5 даны в кДж/моль.

Таким образом, при реакции пиразолкарбальдегида (I) с димером 2-меркапгоэтанола предпочтительно образование дитиоацеталя (IV), тогда как образование 1,3-оксатиолана (Ш) энергетически более выгодно при реакции (I) с мономерной формой 2-меркаптоэтанола.

Следовательно, одним из основных факторов, способным оказывать влияние на выбор реакционного канала при взаимодействии 4-пиразолкарбальдегидов с 2-меркаптоэтанолом, является наличие в реакционной смеси димерных образований меркаптоэтанола. Вследствие этого при заданном соотношении реагентов разбавление реакционных смесей или нагревание будет способствовать традиционному протеканию реакций, что было подтверждено экспериментом.

4. Синтез а рил- и гетарил-1,4,6-оксадитиоканов

С целью разработки как способов получения макроциклов, так и для приемов защиты карбонильной группы мы изучили реакцию арен- и гетаренкарбальдегидов с 2,2' -димеркаптоэтиловым эфиром, представителем 1,5-дитиолов. Исследуемые реакции нитробензальдегидов с 2,2'-димеркаптоэтиловым эфиром осуществляли в среде 4-х кратного избытка Ме38;С!. Установлено, что процесс протекает с образованием неизвестных ранее 5-(4-нитрофенил)- и 5-(3-нитрофенил)-1,4,6-оксадитиоканов 29,30 (выход 76, 93%) (Схема 7).

о=сн

Схема 7

Н5(СН2)20(СН2)25Н

Ме^іСІ 20-22 °С, 1.5-2 ч

ТИ

76, 93%

К = 3-Ж)2,4-Ш2

29,30

В аналогичных условиях пиразолкарбальдегиды 7-11 реагируют с 2,2'-димеркаптоэтиловым эфиром с селективным образованием гидрохлоридов ранее неизвестной пиразолил-1,4,6-оксадитиокановой системы 31-35 (выход 87-97%), которые при обработке метанольных растворов 5%-ным раствором аммиака превращаются в свободные основания (Схема 8).

"V

Me N

HS'

Me3S¡CI

id

R

7-11

20-22°C Me N

I

Me

87-97%

5%NH3 MeOH 1

31-35

J \

"Me

I

Me 36-40

Схема 8

75-83%

R = Me (7,31), Pr (8,32), Bn (9,33), i-Pr (10,34), All (11,35)

Таким образом, разработаны удобные препаративные методы синтеза ранее неизвестных 2-(пиразол-4-ил)-1,4,6-оксадитиоканов. Полученные соединения являются потенциальными биологически активными веществами и представляют интерес в качестве прекурсоров и реагентов для конструирования сложных полифункциональных структур.

5. Основные закономерности фрагментации дитио- и оксатиоацеталей пиразолкарбальдегидов при электронной и химической ионизацииг

Для выявления аналитических ионов, позволяющих проводить надежную масс-спекгрометрическую идентификацию, впервые изучено поведение ранее неизвестных пиразолилзамещенных бис(2-гидроксиэтил)дитиоацеталей 22-26, 1,3-оксатиолана 28 и 1,4,6-оксадитиоканов 36-40 при электронной (ЭИ) и химической ионизации (ХИПИ).

Me

Í1, V

I

X

Х = Ме(«),п-Рі(Ь), Вп (с), ¡-Рг (d), АИ (і)

-О

Схема 9

-CzHjOS- cr -C2H5S-

«»„. К): 199 И («X 227 (100) (h), 275 (84) (с), 227 (100) (d), 225 (75) і

тл (-W %)■■ 138 (51) (а), 166 (19) (Ь), 214 (56) (с), 166 (11) (d), 164 (71) (і)

-CzHeOS

-О

т.

R—С=0

О— -C2h5s'

2»,[Щ+- 19S (33) (а); "i«™, 137 (Ю0)(а), 165 (14)(Ь), 226 (38) (Ь), 274 (100) (с), 213 (75) (с), 165 (7) (d), 163 (100) (I) 226 (19) (d), 224 (63) (i)

Образующийся молекулярный ион бис(2-гадроксиэтил)дитиоацеталей 22-26 в момент ионизации электронами распадается с разрывом связи Ce-Sp. Основное направление фрагментации, обусловленное элиминированием радикала C2H5S" или молекулы C2H60S, приводит к образованию катион-радикала соответствующего 1,3-

' Исследование выполнено совместно с к.х.н. Л.В. Клыба, к.х.н. Е.Р. Санжеевой.

11

оксатиолана или его протонированной молекулы. Масс-спектры ЭИ (прямой ввод) синтезированных соединений 22 и 28 совпадают (Схема 9).

В спектрах ЭИ 1,4,6-оксадитиоканов 36-40 присутствуют пики молекулярных ионов незначительной интенсивности, распад которых связан с расщеплением насыщенного гетероциклического кольца и элиминированием радикала С^ОБ" (Схема 10).

Схема 10

286 (8) а, 284 (10) I 1 '1) (и

Основные направления фрагментации молекулярных ионов исследуемых ацеталей в условиях ЭИ и химической ионизации метаном (ХИПИ) совпадают. Однако, в отличие от масс-спектров ХИПИ ацеталей 22-26, в спектрах ХИПИ соединений 36-40 наблюдаются максимальные по интенсивности пики протонированного молекулярного иона, дальнейший распад которого происходит с выбросом радикала С^ОБ' и образованием нечетноэлектронного иона тиоальдегида пиразола, что нетипично для химической ионизации. Дальнейшая фрагментация последнего протекает согласно закономерностям, установленным для пятичленных гетероароматических структур.

6. Селеноацетализация 4-формилзамещенных пиразолов в присутствии триметилхлорсилана

Реакции формилпиразолов с 8е,8е-бинуклеофилами до настоящей работы не были изучены.

Нами установлено, что взаимодействие пропан-1,3-диселенола с пиразол-4-карбальдегидами в 4-6 кратном избытке Ме^О при комнатной температуре (5-10 мин) приводит к новым гетероциклическим соединениям - 4-(1,3-диселенан-2-ил)-пиразолам, образующимся в виде гидрохлоридов 41-45 (выход 82-90%) (Схема 11).

Схема 11

Ме :—о Ме __V__4'

N Ме 20-22 "С N Ме 5е__/

Я Я

41-45, 82-90% 51, до 10%

46-50

56-83% N Ме Я

К" Вп (41,46), АН (42,47Х Ме (48), Рг(49), >-Рг (50)

При этом в процессе не наблюдалось образования как открытоцепных бис(3-селанилпропил)диселеноацеталей, так и продукта присоединения бисселенола к аллильной группе пиразолкарбальдегида 42.

На примере 1-бензил-3,5-диметилпиразол-4-карбальдегада 9 показано, что использование растворителя (СН2С12) практически не влияет на выход диселенана 41, (табл. 3, пример 2,4). Уменьшение количества Ме38іС1 до эквимольного приводит к снижению выхода целевого 1,3-диселенана 41 до 69%.

Таблица 3. Оптимизация условий реакции Яе^е-ацетализации 1-бензил-3,5-диметил-1#-пиразол-4-карбальдегида и пропан-1,3-диселенола в присутствии Ме35іС1

№ опыта Соотношение альдегид: диселенол: Ме38іС1 (моль) Растворитель Выход 41, о/оа.Ь,с

1. 1:1:6 — 87

2. 1:1:4 — 86

3. 1:1:1 — 69

4. 1:1:4 СН2С12 88

Примечание:1 Выход в расчете на выделенный чистый продукт; ь Время реакции 5 мин; СТ комн.

В реакционных смесях, помимо соединений 41-45, в качестве побочного продукта идентифицирован и выделен 1,2-диселенолан 51 (до 10%), образование которого обусловлено окислением исходного диселенола. Гидрохлориды при очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент СНС13:МеОН=95:5) переходят в свободные основания - 2-(пиразол-4-ил)-1,3-диселенаны 46-50.

Введение функциональной ОН группы в пропан-1,3-диселенол расширяет возможности гетероциклизации с участием различных функциональных групп и может привести к получению соответствующих диселенанов или оксаселенанов.

Мы установили, что взаимодействие пиразол-4-карбальдегидов 8, 10 с 1,3-диселанил-2-пропанолом в оптимальных условиях синтеза 1,3-диселенанов приводит к образованию 2-(пиразол-4-ил)-5-гидрокси- 1,3-диселенанов 52, 53, но с существенно меньшей селективностью. Наряду с целевыми гидрохлоридами идентифицирован 1,2-диселенолан-4-ол 54 (выход 15-20%) - продукт окисления 1,3-диселанил-2-пропанола (Схема 12). ^

Схема 12

I

II 18,20% И = Рг (52), /-Рг(53) 52,53

Понижение температуры реакции до -15 °С и варьирование мольного избытка Ме351С1 от 8 до 0.5 эквивалентов не привело к увеличению выхода соединений 52,53. Меньшая селективность процесса и более низкие выходы диселенанов 52, 53 обусловлены, по-видимому, не только протеканием конкурирующей реакции

окисления диселенола в диселенолан 54, но и связаны со стерическими и электронными эффектами в 1,3-диселанил-2-пропаноле, вызванными влиянием ОН-группы.

1,3-Диселенановый фрагмент соединений 46-50 по данным спектроскопии ЯМР 'Н представляет собой спектр шестичленного цикла в конформации кресла (с экваториальной ориентацией пиразольного заместителя). В двумерных корреляционных спектрах НМВС-§р (778е-'Н) наблюдаются кросс-пики экваториальных протонов у 4 (6) - и 5-углеродов с атомами Бе.

Наибольшее значение КССВ (-30 Гц) относится к 2У(8е-Н4(6)), а наименьшее значение константы - к 3./(8е-Н5). Отсутствие спин-спинового взаимодействия атома Бе с С2-Н„, а также исчезновение меньшей КССВ (~10 Гц) при замене экваториального протона у атома С5 на ОН-группу (соединение 53), свидетельствует о взаимодействии атома ве с экваториальными протонами цикла.

Таблица 4. Экспериментальные значения констант спин-спинового взаимодействия 77Эе-1Н (Гц) 2-пиразолил-1,3-диселенанов (46-50) (СОС13, 25 °С), измеренные по двумерным корреляционным спектрам НМВС ("Бе-'Н)

Соединение 'ДБе.Нза) 2Д8е,Н4а) ^(8е,Н5а)

46 2.1 1.3 30.5 З.б 11.1

47 2.5 1.4 30.7 2.9 10.8

48 2.0 1.1 31.1 3.2 9.7

49 2.2 0.8 30.9 3.0 10.9

50 2.1 ' 1.0 31.0 3.1 10.7

Из табл. 4 видно, что во всех исследованных соединениях геминальные взаимодействия, включающие экваториальный протон С-4,2У(8е,Н4|.) равны 30-31 Гц, в то время как взаимодействия, включающие аксиальные протоны при С-2 или С-4, 2У(8е,Н2а) и 2У(Зе,Н,а), намного меньше и равны 1-2 Гц. Тот же эффект наблюдается для констант спин-спинового взаимодействия вицинальных 778е-'Н: для экваториального протона С-5 константы 3Д8е,Н5е) равны 10-11 Гц, а для аксиального протона в С-5 положении константы 3Д8е,Н5а) значительно меньше и равны примерно 2-3 Гц.

Я = Вп (46), АН (47), Ме (48), Рг (49), ¡-Рг (50)

Полученные экспериментальные данные хорошо согласуются с квантовохимическими расчетами, выполненными методом поляризационного пропагатора второго порядка (БОРГА) геминальных и вицинальных 778е-'Н КССВ:. Получены зависимости значения констант от величины двугранного угла. Установлено, что для всех исследуемых соединений основным фактором, регулирующим стереохимическое поведение геминальных констант относительно

* Исследование выполнено совместно с д.х.н., проф. Л.Б. Кривдиным, к.х.н. Ю.Ю. Русаковым.

14

двугранного угла, является ориентационный эффект неподеленной электронной пары атома селена. Стереохимическое поведение вицинальных констант отвечает классическому уравнению Карплуса. Это объясняет резкое различие обоих типов констант, включающих аксиальные и экваториальные протоны в 1,3-диселенановой и 1,2-диселенолановой структурах.

7. Синтез биспиразолил-1,3-диселенановых систем

Общность процесса формирования 1,3-диселенанов под действием избытка Ме38іСІ продемонстрирована нами на примере реакций 1,1'-линейносвязанных биспиразолкарбальдегидов с пропан-1,3-диселенолом при комнатной температуре и соотношении реагентов 1:2 (Схема 13).

Схема 13

Н31

N СН27СН2 N

V

сн, н3с

+ 2 НБе(СН2)35еН

МезБІСІ

неї неї

НзС^ N /Н^СІЬ

»е «.47 ^

сяцск^ к^енз

58-60, 60-75%

Ъ = С4Н4 (55,58), С4и8 (56,59), СН2ОСН2 (57,60)

Синтезированные дигидрохлориды биспиразолил-1,3-диселенановых систем 55-57 аналогично гидрохлоридам 41-45 при очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент СНС1з:МеОН=95:5) переходят в соответствующие свободные основания 58-60 (выход 60-75%).

Таким образом, разработаны удобные препаративные методы синтеза ранее неизвестных полициклических бис[2-(пиразол-4-ил)-1,3-диселенанов], являющихся потенциальными биологически активными веществами, прекурсорами и реагентами для конструирования сложных полифункциональных структур.

8. Реакции 4-пиразолкарбальдегидов с 2-селеноэтанолом

Подобно сернистым аналогам, пятичленное оксаселенолановое кольцо входит в состав нуклеозидных аналогов, обладающих антивирусной активностью в отношении гепатита В и ВИЧ-инфекции. Однако известно крайне ограниченное число производных 1,3-оксаселеноланов, что обусловлено тем, что синтетические подходы к ним трудоемки, многостадийны и часто ограничены доступностью и устойчивостью исходных селенолов.

Мы установили, что в отличие от 2-меркаптоэтанола, 2-селеноэтанол реагирует с альдегидами пиразольного ряда при комнатной температуре (1 ч.) с образованием гидрохлоридов 1,3-оксаселеноланов 61-66 в качестве единственных продуктов (Схема 14).

Схема 14

НБе

он

СН2СІ2,20-22°С

МезБіСІ

Я

Я

61-66

67-72, 68-94%

Я = Ме, Я1 = Вп (61,67), Ме (62,68), Рг (63,69), і'-Рг (64,70), АН (65,71), Я-СІЯ1-РЛ(66,72)

Использование в реакции двойного мольного избытка селеноспирта, по аналогии с 2-меркаптоэтанолом, не привело к образованию открытоцепных бис(2-гидроксиэтил)диселеноацеталей. Различие в протекании реакций селеноэтанола и меркаптоэтанола с формилпиразолами обусловлено, по-видимому, стерическим эффектом, возникающим за счет наличия более объемного атома селена по сравнению с атомом серы.

Гидрохлориды 61-66 крайне неустойчивы и под действием влаги воздуха подвергаются гидролизу с образованием исходных соединений. Дегидрохлорирование соединений 61-66 путем добавления раствора триэтиламина в хлороформе позволяет получить труднодоступные 1,3-оксаселеноланы 67-72 с выходами 68-94%.

9. Исследование реакции пиразолкарбальдегидов с 2-аминоэтанолом

С целью разработки путей синтеза новых гетероциклических систем на основе пиразола, нами впервые изучена реакция формилпиразолов с представителем N,0-бинуклеофилов - 2-аминоэтанолом. Показано, что в условиях, оптимальных для синтеза бис(2-гидроксиэтил)дитиоацеталей или 1,3-оксатиоланов из пиразолкарбальдегидов и 2-меркаптоэтанола (20-22 °С, 4-х кратный избыток триметилхлорсилана), и при повышении температуры до 55-60 °С, пиразолкарбальдегид И с 2-аминоэтанолом не реагирует, несмотря на варьирование температурного режима.

В отсутствие МезБіСІ при нагревании раствора 4-(1-аллил-3,5-диметил-1#-пиразолил)карбальдещда и 2-аминоэтанола в хлористом метилене был получен соответствующий азометан 73 (Схема 15).

11 73,95%

Отличие в протекании реакций формилпиразолов с 2-аминоэтанолом, по сравнению с 2-меркаптоэтанолом, связано, по-видимому, с дезактивирующим действием триметилхлорсилана на 2-аминоэтанол.

1. Систематически изучены реакции тио- и селеноацетализации пиразолилкарбальдегидов в присутствии алкилхлорсиланов, разработаны

Схема 15

:н2-сн=сн2 її

СНг-СН=СН2

Выводы

избирательные методы получения гидрохлоридов открьггоцепных дитиоацеталей, бициклических пиразолилоксатиоланов, -дитиоканов, -диселенанов, -оксаселеноланов. Для всех синтезированных гидрохлоридов найдены условия получения свободных оснований.

2. На модельном ряде соединений - о-, м- и и-нитробснзальдегидах - изучена ацетализация меркапгоэтанолом в присутствии триметилхлор-, диметилдихлор- и метилтрихлорсилана в зависимости от растворителя, соотношения реагентов, температуры, катализаторов. Получены первые примеры синтеза бис(2-гидроксиэтил)дитиоацеталей из нитробензальдегидов. Разработаны условия хемоселективного образования соответствующих арилоксатиоланов.

• Установлено, что селективность образования 1,3-оксатиоланов или бис(2-гидроксиэтил)дитиоацеталей из нитробензальдегидов в присутствии Me3SiCl определяется преимущественно соотношением реагентов.

• Показано, что все исследуемые хлорсиланы (триметил-, диметил- и метил-) катализируют процесс конденсации альдегидов с меркаптоспиртом, но при этом селективность в случае реакции с диметилдихлорсиланом и метилтрихлорсиланом либо понижается, либо зависит от присутствия растворителя.

3. Впервые найдены мягкие и доступные условия получения ранее неизвестных устойчивых водорастворимых гидрохлоридов бис(2-гидроксиэтил)дитиоацеталей из пиразолкарбальдегиДов и 2-меркаптоэтанола под действием триметилхлорсилана. Оптимизированы условия хемоселективного синтеза гидрохлоридов 1,3-оксатиоланов пиразольного ряда. Методом квантовой химии MP2/6-311+G**//B3LYP/6-31+G** выявлены конкурентные реакционные каналы формирования пиразолил-1,3-оксатиолана и/или бис(2-гидроксиэтил)дитиоацеталя в этих реакциях.

4. Впервые реализован эффективный метод синтеза 1,4,6-оксадагаоканов на основе реакции нитробензальдегидов и пиразолкарбальдегидов с 2,2'-димеркаптоэтиловым эфиром в присутствии триметилхлорсилана.

5. Разработан хемоселекгивный метод получения гидрохлоридов 2-(пиразол-4-ил)-1,3-диселенанов и -1,3-оксаселеноланов реакцией серии 4-формилпиразолов с различными заместителями в положениях 1,3,5 с диселенолами и селеноспиртом.

6. Реакцией 1,1'-линейносвязанных биспиразолкарбальдегидов с пропан-1,3-диселенолом получены ранее неизвестные дигидрохлориды полигетероциклических ансамблей, содержащие два диселенановых фрагмента.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1. Паперная Л.К., Шатрова A.A., Албанов А.И., Левковская Г.Г. Первый пример синтеза бис(2-гидроксиэтил)дитиоацеталей из нитробензальдегидов и меркаптоэтанола в присутствии метилхлорсиланов // ЖОрХ. - 2011. - Т. 47, вып. 2. - С. 305-306.

2. Паперная Л.К., Шатрова A.A., Албанов А.И., Рудакова Е.В., Левковская Г.Г. Неожиданное образование гидрохлоридов дитиоацеггалей пиразолкарбальдегидов // ЖОрХ. - 2011. - Т. 47, вып. 3. - С. 467-468.

3. Паперная Jl.К., Шатрова А А., Албанов АЛ., Рудакова Е.В., Левковская Г.Г. Синтез и свойства гидрохлоридов бис(2-гидроксиэтил)дихиоадеталей 1шразолкарбальдегидов//ХГС.-2011.-Т. 47, № 11.-С. 1681-1691.

4. Кпыба Л.В., Паперная Л.К., Санжеева Е.Р., Шатрова АА., Рудакова Е.В., Левковская Г.Г. Основные закономерности фрагментации дитио- и оксатиоацеталей пиразолкарбальдегидов при электронной и химической ионизации /У ЖОрХ. - 2011.-Т. 47, вып. 12.-С. 1813-1822.

5. Rusakov Yu.Yu., Krivdin L.B., Рарешауа L.K., Shatrova АА. Stereochemical behavior of 77Se-'H spin-spin coupling constants in pyrazolyl-l,3-diselenanes and 1,2-diselenolane // Magn. Reson. Chem. - 2012. - Vol. 50. - P. 169-173.

6. Papemaya L.K., Shatrova AA., Albanov A.I., Klyba L.V., Levkovskaya G.G. Nitroaromatic bis(hydroxyethyl)dithioacetals and oxathioacetals using 2-mercaptoethanol in the presence of chlorosilanes // Arkivoc. - 2012. - Vol. vi. - P. 173-184.

7. Паперная Л.К., Шатрова A.A., Леванова Е.П., Албанов АЛ., Рудакова Е.В., Левковская Г.Г. Синтез первого представителя 2-пиразолил-1,3-диселенанов

- 4-(1,3-диселенан-2-ил)-3,5-диметил-1-проп-2-ен-1-ил-1Я-пиразола // ЖОрХ.

- 2012. - Т. 48, вып. 9. - С. 1259-1260.

8. Шатун В.А., Шатрова A.A., Паперная Л.К., Левковская Г.Г. Квантово-химическое исследование механизмов взаимодействия 1,3,5-триметил-Ш-пиразол-4-карбальдегида с 2-меркаптоэтанолом // ЖОрХ. - 2013. - Т. 49, вып. 2. - С. 284-289.

9. Паперная Л.К., Шатрова АА., Клыба Л.В., Жанчипова ЕР. Нитроароматические дитиоацегтали и оксатиоадетали из 2-меркаптоэтанола: синтез и масс-спектрометрическое исследование // Ш Международная конференция «Химия гетероциклических соединений» - Тезисы докл. -Москва, 2010.-С. 157.

10. Паперная Л.К., Шатрова A.A. Закономерности формирования 5-8 членных гетероциклических структур при ацетализации арен- и гетаренкарбальдегидов. В кн. Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений, «Современные аспекты химии гетероциклов». Материалы международной конференции. Под ред. д.х.н., академика РАЕН В.Г. Карцева. ICSPS press. - Москва, 2010. - С. 449-450.

11. Шатрова A.A., Санжеева Е.Р., Клыба Л.В., Паперная Л.К. Основные закономерности фрагментации дитио- и оксатиоацеталей пиразолкарбальдегидов при электронной и химической ионизации // IV Всероссийская конференция с международным участием «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы». - Тезисы докл. - Москва, 2011. — С.120.

12. Krivdin L.B., Rusakov Yu.Yu., Papemaya L.K., Shatrova A.A. Stereochemical behavior of 77Se-'H spin-spin coupling constants in pyrazolyl-1,3-diselenanes and 1,2-diselenolane // 53rd Experimental NMR Conf. - Abs. - Miami, 2012. - P. 79.

13. Шатрова A.A., Паперная Л.К. Направленный синтез полигетероциклических структур го формилзамещенных гетероаренов при инициировании триметилхлорсиланом // XV Молодежная школа-конференция по органической химии. - Тезисы докл. - Уфа, 2012. - С. 82-83.

Подписано в печать 12.04.13. Формат 60x80/1/16 Бумага писчая белая.Печать RISO. Условно печ.л. 1 Отпечатанно в типографии ИЗК СО РАН Тираж 100 экз. Заказ № 900.

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИРКУТСКИЙ ИНСТИТУТ ХИМИИ ИМ. А.Е. ФАВОРСКОГО СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РАН

На правах рукописи

04201355882

ШАТРОВА Александра Александровна

ТИО- И СЕЛЕНОАЦЕТАЛИЗАЦИЯ ПИРАЗОЛКАРБАЛЬДЕГИДОВ В ПРИСУТСТВИИ АЛКИЛХЛОРСИЛАНОВ

Специальность 02.00.03 - «Органическая химия»

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук Л.К. Паперная

Иркутск - 2013

Содержание

ВВЕДЕНИЕ................................................................................................................4

Глава 1. Синтез 8,8-, 0,8-, 8е,8е-, 0,8е- ацеталей (литературный обзор)........9

1.1. Каталитические методы синтеза 0,8- и 8,8- ацеталей.............................10

1.1.1. Ацетализация карбонильных соединений под действием кислот Бренстеда..................................................................................................................10

1.1.1.1. Синтез 1,3-оксатио- и дитиоацеталей в безводной среде......................10

1.1.1.2. Синтез дитиоацеталей в водной среде.....................................................17

1.1.2. Ацетализация карбонильных соединений под действием кислот Льюиса.....................................................................................................................19

1.1.3. Другие методы...............................................................................................29

1.2. Селеноацетализация карбонильных соединений.........................................36

1.2.1. Синтез открытоцепных селеноацеталей.....................................................37

1.2.2. Синтез циклических селеноацеталей..........................................................45

1.3. Заключение к литературному обзору.............................................................52

Глава 2.Тио- и селеноацетализация пиразолкарбальдегидов в присутствии алкилхлорсиланов (Обсуждение результатов).....................................................54

2.1. Тиоацетализация формилзамещенных аренов и гетаренов 2-меркаптоэтанолом в среде триметилхорсилана...................................................55

2.1.1. Обоснование использования Ме381С1 в реакции тиоацетализации альдегидов................................................................................................................55

2.1.2. Исследование влияния алкилхлорсиланов на ацетализацию нитробензальдегидов 2-меркаптоэтанолом..........................................................56

2.1.3. Взаимодействие 4-формилпиразолов с 2-меркаптоэтанолом..................63

2.1.4. Предполагаемый путь образования продуктов ацетализации формилпиразолов....................................................................................................70

2.1.5. Синтез арил- и гетарил-1,4,6-оксадитиоканов...........................................70

2.2. Основные закономерности фрагментации дитио- и оксатиоацеталей пиразолкарбальдегидов при электронной и химической ионизациях..............75

2.3. Квантово-химическое исследование механизмов взаимодействия 1,3,5-триметил-177-пиразол-4-карбальдегида с 2-меркаптоэтанолом.........................86

2.4. Селеноацетализация 4-формилзамещенных пиразолов в присутствии триметилхлорсилана...............................................................................................94

2.4.1. Синтез 1,3-диселенанов и 1,3-диселенан-5-олов пиразольного ряда......95

2.4.2. Синтез биспиразолил-1,3-диселенановых систем...................................104

2.4.3. Реакции 4-пиразолкарбальдегидов с 2-селеноэтанолом.........................105

2.5. Исследование реакции пиразолкарбальдегидов с NjO-бинуклеофилами......

................................................................................................................................ 107

2.6. Компьютерное прогнозирование потенциальной биологической активности синтезированных соединений.........................................................108

Глава 3. Методические подробности..................................................................114

3.1. Синтез нитрофенил-1,3-оксатиоланов и бис(2-гидроксиэтил)дитио-ацеталей..................................................................................................................115

3.2. Синтез бис(2-гидроксиэтил)дитиоацеталей пиразольного ряда...............118

3.2.1. Гидрохлориды дитиоацеталей пиразольного ряда 13-18 (общая методика)................................................................................................................118

3.2.2. Дегидрохлорирование солей дитиоацеталей ряда пиразола (общая методика)................................................................................................................121

3.3. Синтез пиразолил-1,3-оксатиоланов............................................................124

3.4. Синтез арил- и гетарил-1,4,6-оксадитиоканов............................................126

3.4.1. Общая методика получения нитрофенил-1,4,6-оксадитиоканов...........126

3.4.2. Общая методика получения пиразолил-1,4,6-оксадитиоканов..............127

3.5. Синтез 4-( 1,3-диселенан-2-ил)-3,5-диметил-ТУ-замещенных-1 Я-пиразолов .................................................................................................................................130

3.6. Реакция 4-формилпиразолов с 1,3-диселанил-2-пропанолом...................135

3.7. Синтез 1,1- линейносвязанных бис[4-(1,3-диселенан-2-ил)пиразолов)]. 137

3.8. Получение 1,3-оксаселеноланов пиразольного ряда..................................139

3.9. Реакция 3,5-диметил-1-проп-2-ен-1-ил-1//-пиразол-4-карбальдегида с этаноламином........................................................................................................143

Выводы...................................................................................................................144

Список литературы...............................................................................................146

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Химия карбонильных соединений является одним из важнейших направлений современной органической химии, благодаря неисчерпаемому синтетическому потенциалу. Вследствие электрофильной природы атома углерода карбонильной группы возникает проблема защиты С=0 функции в процессе синтеза лекарственных препаратов, углеводов и других мультифункциональных органических молекул. Ацетализация выступает универсальным инструментом, обеспечивающим формирование защитных групп, благодаря высокой устойчивости оксатио- и дитиоацеталей как в кислых, так и в основных средах [1-5].

Особую значимость с этих позиций представляет химия гетерилкарбальдегидов, открывающая большие возможности для получения разнообразных би- и полициклических производных, включающих тиофеновый, селенофеновый, пиррольный, пиразольный фрагменты, и одновременно насыщенные О, Б, Бе - содержащие циклы. Такие продукты являются перспективными для конструирования новых биологически активных веществ и сложных полифункциональных структур. Кроме того, циклические тио- и селеноацетали представляют теоретический интерес, так как являются удобными объектами для стереохимичеких исследований.

В свою очередь, функционализированные производные тио- и оксатиоацеталей нашли применение в качестве значимых реагентов в синтезе полизамещенных алленов [6-8], в реакциях тризамещенных фуранов и пирролов [9], для получения соединений класса бензофуранов и индолов, широко используемых в медицинской практике [10], ненасыщенных Р-лактамов с антибактериальной активностью и стабилизаторов в процессе синтеза полиолефинов [11, 12]. Циклические тиоацетали - оксатиоланы эффективно превращаются в ацетали [13] и моносульфоксиды [14], а хиральные 1,3-оксатиоланы являются ценными строительными блоками для

энантиоселективного синтеза а - гидроксиальдегидов и а-гидроксикислот [1518].

Многие О-, 8-, 8е-ацетали имеют прикладное значение: дитиоланы и оксатиоланы являются составной частью липоевой кислоты, по характеру фармакологического действия близкой к витаминам группы В. Оксатиолановое и оксаселенолановое кольца входят в состав нуклеозидных аналогов, обладающих антивирусной активностью [19-24], в частности в состав препарата Ламивудин, широко применяемого в клинической практике для лечения гепатита В и ВИЧ-инфекции. Известны соединения, содержащие дитиолановые, дитиановые фрагменты, влияющие на уровень белкового синтеза в клетках организма [25], проявляющие противоопухолевую [26], антилейшманиозную [27], гепатопротекторную активность [28], обладающие свойствами антиконвульсантов [29], радиопротекторов[29, 30].

До настоящего времени циклические тио- и селеноацетали гетерилальдегидов оставались практически неизученными: известные способы их получения были сложны, многостадийны, базировались на использовании агрессивных или дорогостоящих реагентов, характеризовались продолжительностью реакций и сложным процессом выделения целевых продуктов.

Таким образом, разработка препаративных путей синтеза новых О-, 8-, 8е-ацеталей гетероароматического ряда из доступных реагентов, несомненно, является актуальной задачей.

К началу наших исследований сотрудниками Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН получены первые примеры синтеза тио- и селеноацеталей карбальдегидов тиофенового ряда в присутствии триметилхлорсилана. До этого времени в литературе отсутствовала информация об использовании алкилхлорсиланов в качестве катализатора подобных процессов. Настоящая работа является продолжением систематических фундаментальных исследований, проводимых в ИрИХ СО

РАН, и направлена на изучение реакций тио- и селеноацетализации гетерилкарбальдегидов в присутствии алкилхлорсиланов.

Исследования, проведенные в рамках настоящей диссертации, выполнены в соответствии с планом НИР ФГБУН ИрИХ СО РАН по теме: «Развитие методов синтеза, исследование свойств, строения и реакционной способности новых функциональнозамещенных линейных и гетероциклических халькоген-, кремний- и галогенсодержащих соединений» номер государственной регистрации 01201061740. Часть исследований проводилась при финансовой поддержке РФФИ (грант 10-03-00256 «Закономерности формирования полигетероциклических структур при ацетализации формилзамещенных гетероаренов в среде триметилхлорсилана»).

Цель работы; изучение реакций ацетализации пиразолкарбальдегидов и биспиразолкарбальдегидов с 8,0-, Б,8-, 8е,8е-, 8е,0-, 1Ч,0-бинуклеофилами в присутствии алкилхлорсиланов, выявление основных закономерностей протекания реакционных процессов и возможного практического использования синтезированных соединений.

Научная новизна и практическая значимость работы. В результате проведенных исследований получена новая фундаментальная информация о возможностях использования алкилхлорсиланов в качестве катализатора реакции ацетализации гетерилкарбальдегидов.

• На примере о-, м- и и-нитробензальдегидов систематически изучена ацетализация меркаптоэтанолом в присутствии алкилхлорсиланов и показано, что все исследуемые хлорсиланы (триметил-, диметилдихлор- и метилтрихлорсилан) катализируют процесс конденсации альдегидов с меркаптоспиртом. Установлена зависимость направления реакции от соотношения реагентов, температуры, природы растворителя, катализаторов. Это послужило основой для разработки хемоселективного метода синтеза бис(2-гидроксиэтил)дитиоацеталей и соответствующих арилоксатиоланов.

• Впервые осуществлен синтез устойчивых водорастворимых гидрохлоридов бис(2-гидроксиэтил)дитиоацеталей из пиразол-карбальдегидов и 2-меркаптоэтанола под действием триметилхлорсилана, что открывает новые возможности для получения перспективных биологически активных веществ.

• Разработаны условия селективного синтеза гидрохлоридов 2-(пиразол-4-ил)-1,3-оксатиоланов.

• Разработан метод получения 2-(пиразол-4-ил)-1,3-диселенанов, 5-гидрокси-2-(пиразол-4-ил)-1,3 -диселенанов и 2-(пиразол-4-ил)-1,3-оксаселеноланов реакцией серии 4-формилпиразолов с диселенолами и селеноспиртами. Проведено изучение стереоспецифичности констант

77 1

спин-спинового взаимодействия Se- Н в синтезированных 1,3-диселенанах.

• Предложен препаративный метод синтеза ранее неизвестных арил- и гетарил-1,4,6-оксадитиоканов, основанный на взаимодействии 2,2'-димеркаптоэтилового эфира с нитробензальдегидами и пиразолкар-бальдегидами в присутствии триметилхлорсилана.

• Впервые осуществлен синтез биспиразолил-1,3-диселенановых систем на

>

основе реакций 1,1 -линейносвязанных биспиразолкарбальдегидов с пропандиселенолом.

• Для доказательства строения синтезированных соединений использованы методы ЯМР ('Н, 13С, 15N, 77Se, в том числе 2D, методики NOESY, COSY, НМВС), ИК, масс-спектрометрии.

На основе реакций ряда формилпиразолов и -биспиразолов разработаны препаративные методы получения ранее неизвестных представителей поли- и бициклических структур, состоящих из гетероароматических и насыщенных 58 членных гетероциклов с двумя гетероатомами (0,S-, S,S-, 0,Se-, Se,Se-) в кольце, а также водорастворимых гидрохлоридов бис(2-гидроксиэтил)дитиоацеталей. Большинство из полученных соединений являются потенциально биологически активными веществами, аналоги которых

находят применение в различных областях медицины и фармацевтики. На основании компьютерного прогнозирования биологической активности полученных соединений с помощью программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) определен спектр наиболее вероятных видов биологического действия бис(2-гидроксиэтил)дитиоацеталей, 1,3-оксаселеноланов и 1,3-диселенанов пиразольного ряда.

Личный вклад автора. Весь объем экспериментальных исследований по разработке методик синтеза новых соединений, их идентификации, подготовки образцов для физико-химических исследований выполнен лично соискателем. Автор участвовал в разработке планов исследований, обсуждении результатов, формулировки выводов и подготовке публикаций по теме диссертационной работы.

Апробация работы и публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 статей в международных и ведущих отечественных журналах. Результаты работы представлены на III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (Москва, 2010), IV Международной конференции «Современные аспекты химии гетероциклов» (Санкт-Петербург, 2010), 53rd Experimental NMR Conf. (Miami, 2012), XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 172 страницах, включая 12 таблиц, 107 схем, состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитируемой литературы из 219 наименований. Первая глава (обзор литературы) посвящена обобщению и анализу известных литературных данных о методах синтеза открытоцепных и циклических тио- и селеноацеталей. Во второй главе изложены результаты собственных исследований автора. Третья глава включает типичные методики синтезов, разработанные в ходе настоящего исследования, и детали физико-химического анализа.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ 8,8- , 0,8-, ве^е- , О^е- АЦЕТАЛЕЙ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Защита карбонильных соединений в виде ацеталей, тиоацеталей и оксатиоацеталей является общим приемом в синтезе важных природных продуктов и полифункциональных соединений. Оксатиоацетали и дитиоацетали широко используются в синтетической практике в реакциях, протекающих с расширением [31, 32] или раскрытием цикла [33], как эквиваленты ацил-аниона и метиленовой функции [14, 34-36], в реакциях наращивания углеродной цепи [37-39]. Циклические 1,3-дитиоацетали являются высоко реакционноспособными прекурсорами для органического синтеза, используются в качестве исходных строительных блоков в создании жидкокристаллических материалов [40] и в конструировании фрагментов биологически активных веществ, например, иммунодепрессанта РК-506 [41].

В настоящее время в арсенале органической химии имеется широкий ряд методов защиты карбонильной группы в виде ацетальной функции. Классическим путем получения оксатио-, тио- и дитиоацеталей является конденсация карбонильных соединений с тиолами и дитиолами при катализе протонными кислотами и кислотами Льюиса. Однако исследователями периодически предлагаются новые катализаторы, варьируются условия синтеза в попытке получить целевые продукты более быстро, удобно и эффективно.

Несмотря на большой поток данных, информация, касающаяся методов синтеза тиоацеталей, как циклических, так и с открытой цепью, и, в особенности селеноацеталей, слабо обобщена. Так, в обзоре, опубликованном Е1£ете1е и Эауеё в 2001 году [42], посвященном синтезу и реакциям дитиолов, дан лишь краткий анализ существующих методов получения 1,2- и 1,3-дитиоланов на основе разнообразных реакций, при этом обзор является далеко не полным, и практически не затрагивает собственно реакцию тиоацетализации.

Последний систематический обзор, посвященный синтезу тиоацеталей, охватывает имеющуюся литературу до 1999 г. [1], без существенного анализа методов их получения; кроме того, способы получения 1,3-оксатиоланов рассмотрены весьма ограниченно, а синтез селеноацеталей не рассмотрен вообще.

В настоящем литературном обзоре нами обобщены и проанализированы данные по существующим методам синтеза тио- и селеноацеталей из карбонильных соединений, что позволит провести сравнительный анализ известных литературных данных и полученных нами результатов, а также объективно оценить результаты диссертационной работы, определить их актуальность и новизну.

1.1. Каталитические методы синтеза 0,8- и 8,8- ацеталей

В обзоре приведены исследования с 1999 г. по настоящее время, при необходимости упоминаются более ранние источники. Ввиду большого потока информации перечисление всех имеющихся в литературе источников было бы избыточным, поэтому в настоящем обзоре мы попытались систематизировать наиболее распространенные и интересные, на наш взгляд, методы синтеза 8,8-, 0,8-тиоацетале