Синтез ендииновых систем, сопряженных с S,N-гетероинденами, на основе электрофильной циклизации орто-функционализированных (бута-1,3-диинил)аренов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

0055371ШО

На правах рукописи

/ с _

/:

' У

Куляшова Александра Евгеньевпа

СИНТЕЗ ЕНДИИНОВЫХ СИСТЕМ, СОПРЯЖЕННЫХ С ^-ГЕТЕРОИНДЕНАМИ, НА ОСНОВЕ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЙ ЦИКЛИЗАЦИИ ОРГО-ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ (БУТА-1,3-ДИИНИЛ)АРЕНОВ

специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

7 НОЯ 2013

Санкт-Петербург 2013

005537003

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет»

доктор химических наук, профессор Балова Ирина Анатольевна

доктор химических наук, профессор, Ненайденко Валентин Георгиевич, Московский государственный университет

доктор химических наук, профессор, Островский Владимир Аронович,

Санкт-Петербургский государственный технологический институт (Технический университет)

Казанский (Приволжский) Федеральный Университет

Защита состоится «5» декабря 2013 г. в 17.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.232.28 по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата химических наук при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199004 Санкт-Петербург, Средний пр., д. 41/43, химический факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке им. А. М. Горького Санкт-Петербургского государственного университета (Университетская наб., д. 7/9).

Ваш отзыв просим направлять по адресу: 199004 Санкт-Петербург, Средний пр., д. 41/43, ученому секретарю совета Д 212.232.28, тел/факс: (812)3283946.

Автореферат разослан «¿?2» октября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, ( /А. Ф. Хлебников/

доктор химических наук, профессор

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

1. Общая характеристика работы

Актуальность темы

Ендиины - класс природных биологически активных соединений, обладающих противоопухолевой активностью. В основе их механизма действия лежит склонность к самопроизвольной внутримолекулярной термической циклизации Бергмана с образованием сверхактивного бирадикального интермедиата. Восстановление бирадикала протекает за счет атомов водорода молекул ДНК, которые он разрезает подобно ножницам, приводя к гибели клеток. Высокая токсичность и низкая селективность природных ендиинов не позволяет их внедрять в клиническую практику.

Перспективной альтернативой на сегодняшний день являются синтетические аналоги ендиинов. Многочисленные эксперименты, направленные на изучение влияния структурных особенностей на свойства молекул, продемонстрировали эффективность макроциклических ендииновых соединений. Прямая зависимость силы биологической активности ендиинов наблюдалась от размера цикла и наличия в структуре гетероатомов. Несмотря на практическую ценность присутствия гетероциклических фрагментов, в большинстве случаев исследования ограничивались бензоаннелированными макроциклическими ендиинами, что связано с отсутствием простых и удобных методов синтеза ендиинов, сопряженных с гетероциклическим ядром.

Таким образом, актуальность данной темы связана с разработкой подходов к синтезу как открытоцепных, так и макроциклических синтетических аналогов ендиинов, аннелированных с гетероинденами. Одним из подходов является использование реакций внутримолекулярной электрофильной циклизации орто-функционализированных (бута-1,3-диинил)аренов под действием элементарного иода. Данный метод обладает большим потенциалом, поскольку в одну стадию позволяет получить З-иод-2-этинилзамещенные гетероциклы - субстраты для последующего Рё/Си-катализируемого сочетания по протоколу Соногаширы. Варьирование заместителей в алкинах открывает широкие возможности для дальнейших модификаций открытоцепных ендииновых продуктов реакции Соногаширы, что является несомненным достоинством для поиска новых путей замыкания макроцикла с целью получения биологически активных соединений. Цель диссертационной работы:

Разработка методов получения макроциклических аналогов природных ендииновых систем, сопряженных с Б- и Л'-гетероинденами, на основе реакции электрофильной циклизации оршо-функционализированных (бута-1,3-диинил)аренов.

Научная новизна:

1. Впервые показана эффективность многопозиционной изомеризации интернальных диацетиленовых первичных спиртов («ацетиленовая молния») для получения терминальных изомеров под действием 2-аминоэтиламида лития (С = 1.2 М; 1.48 М) в смеси растворителей ЭДА/ТГФ в соотношении 1:2.

О

2. Предложен новый подход к получению ш-арилалкадиинолов с использованием последовательности реакций «ацетиленовой молнии» диацетиленовых спиртов и кросс-сочетания Соногаширы терминальных изомеров с иодаренами.

3. Установлено влияние строения субстратов и природы растворителя на ход электрофильной циклизации 2-диметиламино- и 2-метилсульфанил(бута-1,3-диинил)аренов, состав и выходы продуктов.

4. Впервые при синтезе 10- и 11-членных макроциклических ендииновых систем с использованием реакции Нозаки-Хияма-Киши на примере 6-(3-[иодэтинил]-бензо[6]тиен-2-ил)гекс-5-иналя и 7-(3-[иодэтинил]бензо[А]тиен-2-ил)гепт-6-иналя было зафиксировано альтернативное протекание этой реакции. Так, в смеси растворителей ТГФ/ДМФА (3:1), при действии 10-кратного избытка СгС12 и каталитического количества №СЬ, вместо ожидаемых 10- и 11-членных ендииновых макроциклов были получены производные 2-метилиденциклопентанола и циклогексанола - продукты циклизации с участием альдегидной группы и этинильного фрагмента при 2-м атоме углерода бензотиофенового цикла.

Практическая ценность

1. Восстановительное метилирование 2-замещенных анилинов под действием водного формалина в присутствии цианоборгидрида натрия предложено как альтернативный реакции Гофмана эффективный способ получения 2-иод-А',Л'-диметиланилинов, в особенности, имеющих акцепторный заместитель в 4-м положении бензольного кольца, и 2-(бута-1,3-диинил)-Л',Л'-диметиланилинов.

2. На базе тандема реакций изомеризации интервальных диацетиленовых спиртов в терминальные изомеры с последующим Рс1/Си-катализируемым сочетанием последних с 2-иодаренами разработан удобный метод синтеза ш-арилалкадиинолов, содержащих в ароматическом ядре электронакцепторные и электрондонорные заместители.

3. Разработан удобный и простой подход к синтезу ациклических ендииновых систем, основанный на последовательности электрофильной циклизации орто-функционализированных арилдиацетиленов и кросс-сочетания полученных 3-иод-2-этинил(5,Лг)гетероинде1ЮВ с терминальными ацетиленами в условиях реакции Соногаширы.

4. На примере синтеза 12-членного диендиинового макроцикла, аннелированного с индольным ядром, подтверждено, что реакция метатезиса олефинов может быть успешно использована для замыкания ендииновых макроциклов.

5. На примере получения терминального диолефина (метил 2,3-ди(гекс-5-ен-1-инил)-1-метил-1//-индол-5-карбоксилат) — исходного субстрата для реакции метатезиса, показано, что оптимальными условиями для двойного элиминирования Н1 в 6-иодгекса-1-ин-1-ильных фрагментах является использование гидрата тетрабутиламмоний фторида в качестве основания в среде ДМСО.

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработка эффективных методов получения субстратов для электрофильной циклизации на примере синтеза 2-диметиламино-, 2-метилсульфанил(бута-1,3-диинил)аренов, в том числе, содержащих гидроксильную группу в заместителе при диацетиленовом фрагменте.

2. Получение ендииновых систем, сопряженных с бензотиофеновым и индольным ядром, через последовательность электрофильной циклизации производных 2-(бута-1,3-диинил)анилина и -метилсульфанилбензола и Pd/Cu-катализируемого кросс-сочетания образующихся 3-иод-2-этинил(5,Л0гетероинденов с терминальными ацетиленами.

3. Синтез субстратов для получения макроциклических ендиинов и исследование возможностей применения следующих методов на стадии макроциклизации: Нозаки, бензоиновой конденсации, пинаконового сочетания. Альтернативное протекание реакции 6-(3-[иодэтинил]бензо[6]тиен-2-ил)гекс-5-иналя и 7-(3-[иодэтинил]-бензо[й]тиен-2-ил)гепт-6-иналя в условиях макроциклизации Нозаки-Хияма-Киши.

4. Реакция метатезиса (RCM) как эффективный метод для получения 12-членного диендиинового макроцикла, сопряженного с индольным ядром.

Апробаиия работы

По теме диссертации опубликовано 2 статьи и тезисы 5 докладов. Материал диссертации представлялся на 1 Международной конференции и 3 Российских конференциях: 12th Tetrahedron Symposium (Sitges, Spain 2011), XIV Молодежная конференция по органической химии (Екатеринбург 2011), V Всероссийская конференция студентов и аспирантов "Химия в современном мире" (Санкт-Петербург 2011) и VI Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием "Менделеев 2012" (Санкт-Петербург 2012). Объем и структура диссертации

Работа изложена на 137 страницах. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы из 119 наименований.

В литературном обзоре представлен материал о внутримолекулярных циклизациях орто-функционализированных (бута-1,3-диинил)аренов, проведена классификация процессов циклизации, рассмотрены ограничения, возможности и практическая значимость.

В первом разделе второй части с целью синтеза срто-функционализированных (бута-1,3-диинил)аренов и их предшественников описывается исследование влияния условий метилирования анилинов, изомеризации интернальных диинолов и кросс-сочетания по протоколу Соногаширы 2-иод-,\,,Л'-диметиланилинов и 2-иодметил-сульфанилбензола с терминальными ацетиленами на протекание реакций, состав и выходы продуктов. Во втором разделе рассматриваются возможность использования и

особенности протекания электрофильной циклизации и последующего Pd/Cu-катали-зируемого сочетания как ключевой последовательности реакций в синтезе открыто-цепных ендиинов, сопряженных с индолом и бензотиофеном. Далее обсуждаются различные варианты получения субстратов для макроциклизации из открытоцепных ендиинов и поиск эффективных и универсальных способов замыкания макроциклов. В третьей части работы представлены методики синтезов новых соединений, их физические и спектральные характеристики.

Работа выполнена при поддержке: исследовательских грантов Санкт-Петербургского государственного университета (12.38.14.2011, 12.37.128.2011, 12.42.315.2012), SURO scholarship (USA, University of Georgia, group of professor Popik V. V., 2012), стипендии Президента Российской Федерации для обучения за рубежом студентов и аспирантов российских вузов в 2012/2013 учебном году (Germany, Karlsruhe Institute of Technology (KIT), group of professor Braese S., 2013).

2. Основные результаты и их обсуждение.

Недавно в нашей группе был предложен новый двухстадийный подход к синтезу нециклических ендииновых систем, сопряженных с гетероинденами, где ключевой стадией является реакция внутримолекулярной циклизации о/?/ло-функци-онализированных (бута-1,3-диинил)аренов под действием внешних электрофилов с последующим замещением иода в условиях реакции Соногаширы1. Рациональная альтернатива разнообразным подходам к получению субстратов для реакций макроциклизации в синтезе ендиинов послужила основой для настоящей работы. Поскольку альдегидная группа является наиболее универсальной для проведения различных макроциклизаций, а классический вариант получения альдегидов -окисление соответствующих первичных спиртов, то была очевидна необходимость введения первичной гидроксильной группы в заместитель при ендииновом фрагменте:

На первом этапе работы встала задача синтеза 2-диметиламино, 2-метил-сульфанилзамещенных (бута-1,3-диинил)аренов - субстратов для электрофильной циклизации.

2.1. Синтез субстратов для электрофильной циклизации

Еще в пионерских работах Ларока было показано, что среди производных анилина электрофильная циклизации эффективнее протекает для диметилированных 2-этиниланилинов, поэтому в качестве объектов были выбраны 2-(бута-1,3-диинил)-Л^-диметиланилины. Для получения потенциальных биологически активных соединений были использованы анилины, содержащие сложноэфирную группу в 4-м

1 Syn/ett. 2011. Ks 4. P. 517-520.

положении кольца как дополнительный центр связывания или функция для возможных дополнительных модификаций. В литературе был описан единственный пример получения метил 2-иод-4-диметиламинобензоата по методике Гофмана с умеренным выходом (около 40%). С целью разработки эффективного метода синтеза 2-(бута-1,3-диинил)-МЛГ-диметиланилинов, было решено использовать реакцию восстановительного метилирования под действием формалина и цианоборгидрида натрия.

Полученные в реакции иодирования анилинов 1а,б соединения 2а,б и субстрат 2в вводили в реакцию метилирования (схема 1). Схема 1

-я»

R

1а: R1 = COOEt; 16: R1 = CN.

2а: R1 = COOEt (75%); 26: R1 = CN (36%); 2в: R1 = СООМв.

За: R1 = COOEt (82%); 36: R1 = CN (39%); Зв: R1 = СООМе (64%).

R

6а: R1 = СООМе, R4 = Ph; 66: R1 = СООМе, R4 = С6Н17; 6в: R1 = COOEt, R4 = Ph; 6r: R' = COOEt, R4 = C8H17.

На стадии оптимизации условий метилирования эфиров 4-аминобензойной кислоты 2а,в при охлаждении реакционной смеси (в момент добавления уксусной кислоты) наблюдалось образование моно- и диметилированных анилинов в соотношении ~ 1:1 (с конверсией < 85%). Проведение этой же реакции без охлаждения позволило получить 2-иод-Лг,А'-диметиланилины За,в с хорошими выходами. В случае субстрата 26, содержащего нитрильную функцию, добиться полной конверсии в соответствующий диметиланилин не удалось. В качестве основных продуктов этой реакции были выделены Л'-метил- и Л'Л'-диметилпроизводные 2-иодбензонитрила с выходами 27% и 39%, соответственно, а конверсия исходного соединения составила 92 %.

С целью синтеза диацетиленовых субстратов для электрофильной циклизации 6, продукты N, АЧдиметилирования За,в вводили в реакцию кросс-сочетания по протоколу Соногаширы с терминальными диацетиленами 5а,б (табл. к схеме 1). Последние синтезированы по ретро реакции Фаворского в случае фенилдиацетилена (5а) и путем изомеризации интернального диацетиленового углеводорода 46 (для получения 56). Исследования показали, что существенное влияние на протекание кросс-сочетания оказывает природа основания и растворителя. При использовании триэтиламина в среде ТГФ образование продуктов реакции арилиодида Зв с диацетиленами 5а,б не наблюдалось (опыты 1, 2, табл. к схеме 1). Замена системы Tr®-Et3N на более полярную: диметилфрмамид (ДМФА) и диизопропаноламин (DIPA, IUPAC: 4-азагептан-2,6-диол) в качестве основания привела к полной конверсии исходных соединений за 8 ч и получению целевых продуктов 6а,б (опыты 3, 4, табл. к схеме 1). Однако выходы были скромными, что, вероятно, связано с

7

№ Суб- Усло- Про- Вы-

страты вия дукты ход

1 Зв, 5а А 6а -

2 Зв, 56 А 66 -

3 Зв, 5а Б 6а 43%

4 Зв, 56 Б 66 48%

5 За, 5а Б 6в 79%

6 За, 56 Б 6г 86%

A: Pd(PPhj)2Cla, ТГФ-EtjN, Cul, 40 "С; Б: Pd(PPh3)2Cl2. DI РА-ДМФА, Cul, 40 'С.

низкой устойчивостью терминальных диацетиленов 5а,б в условиях реакции. Поэтому в случае субстрата За количество терминальных диацетиленов было увеличено с 1.5 до 3 экв, что привело к увеличению выхода соединений 6в,г (опыты 5,6, табл. к схеме 1).

При проведении инверсной последовательности реакций с субстратами 2в,г было показано, что выделенные в реакции Соногаширы соединения 7а,б легко вступали в реакцию восстановительного метилирования (схема 2). Схема 2

|нс= = ^

5а,б рз

МН2 ^(РРЬз^С^. ш ¿Г 'аВН^СЧ

I Е(3Ы или 0!РА, I * ¿¿Г АсОН,

(¡''Чу'1 Си1, ТГФ или ДМФА СН3СМ

40~°С " "

Я1 К1

2в: (О = СООМе; 7а: Я1 = Н, ^ = РИ (73%); 6д: Г* = Н, ^ = Р(1 (69-76%);

2г. И1 = Н. 76: Я1 = Н, Р3 = СеН17 (90%); бе: I* = Н. = С8Н17 (72-80%);

7в: К1 = СООМе, Я3 = РГ1 (52%); 6а: Я = СООМе. Я3' = Р|1 (23%);

Однако аминогруппа метил 4-амино-3-[4-фенил(бута-1,3-диинил)]бензоата (7в) оказалась дезактивирована одновременным влиянием двух акцепторных групп (сложноэфирной и диацетиленовой), которые значительно снижают ее нуклео-фильность, в результате чего соединение 6а было получено с невысоким выходом.

Таким образом, восстановительное метилирование под действием формалина и цианоборгидрида натрия является превосходной альтернативой реакции Гофмана для метилирования 2-иоданилинов, в том числе, содержащих в 4-ом положении алкоксикарбонильные заместители. Проведение реакции без охлаждения реакционной смеси на стадии добавления уксусной кислоты позволило получить исключительно целевые Л^-диметилированные производные анилинов. Использование восстановительного метилирования и кросс-сочетания Соногаширы с применением ДМФА в качестве растворителя и ШРА в качестве основания представляет собой эффективный подход к синтезу 2-(бута-1,3-диинил)-Лг,Л^-диметиланилинов. Было показано, что восстановительное метилирование в присутствии цианоборгидрида натрия в системе СН3СООН—СН3СЫ может также успешно использовано для диметилирования 2-(бута-1,3-диинил)анилинов при отсутствии электронакцепторного заместителя в бензольном кольце.

Для получения ер/яо-фунционализированных (бута-1,3-диинил)аренов, содержащих гидроксильную группу в алкильном заместителе при тройной связи, был разработан подход с использованием «диацетиленовой молнии» как метода получения терминальных диацетиленовых спиртов из интернальных изомеров (схема 3) и Рс1/Си-катализируемого сочетания с иодаренами по протоколу Соногаширы (схема 4).

Изомеризация более устойчивого третичного диацетиленового спирта 4д в условиях, использованных ранее (Канд. дисс. В. Н. Сорокоумова), еще раз подтвердила, что под действием 1.48 М раствора 2-аминоэтиламида лития (ЬАЕТА) в системе ЭДА/ТГФ при соотношении растворителей 1:3, реакция протекает преимущественно с

образованием терминального изомера 5д, однако, в смеси присутствуют следовые количества гомопропаргильного изомера 8д (опыт 1, табл. к схеме 3). Схема 3

к

1. ЬАЕТА

Ме ОН

4в^=Н,п = 2; 4г:Р = Н,п = 3; 4д: Р = СН3 л = 3.

2. НгО

У-ОН

V) , -

5в: Р = Н, л = 2; 5г: К = Н, л = 3; 5д: R = cHз,л= 3.

,Пг

R И

У-ОН

8г: Я = Н. л = 3; 8д: = СНз, л = 3.

Аналогичный результат был впервые получен в этих условиях для первичного спирта 5г (опыт 2, табл. к

схеме 3). С целью оптимизации условий была проведена серия экспериментов с первичными и третичными спиртами 4в-д с увеличением доли ЭДА в системе растворителей ЭДАЯГФ (1:2), (опыты 3-8, табл. к схеме 3). Вероятно, добавление ЭДА способствует разрушению агрегатов между алкоксидами и ЬАЕТА, что в значительной степени увеличивает активность последнего в реакциях изомеризации, проходивших с образованием исключительно терминального изомера под действием 4-кратного избытка ЬАЕТА с концентрацией как 1.48, так и 1.2 М.

Серия

№ Алкадиинол ЭДА:ТГФ (У/У) СьАЕТА Соотношение изомеров ('Н ЯМР)

1 4д 1 3 1.48 М 5д (<5% 8д)

2 4г 1 3 1.48 М 5г (<5% 8г)

3 4д 1 2 1.48 М 5д

4 4г 1 2 1.48 М 5г

5 4в 1 2 1.48 М 5в

6 4д 1 2 1.2 М 5д

7 4г 1 2 1.2 М 5г

8 4в 1 2 1.2 М 5в

экспериментов для определения возможностей и ограничений тандема реакций «диацетиленовая молния» -реакция Соногаширы была проведена без выделения малоустойчивых терминальных спиртов (схема 4). Растворы терминальных изомеров 5в-д вводили в реакцию кросс-сочетания после «гашения» ацетиленида и избытка амида лития водой с последующей экстракцией диэтиловым эфиром. Учитывая, что первичные диацетиленовые спирты менее стабильные, чем третичные, последние использовались в модельных опытах, где Рё/Си-катализируемое кросс-сочетание проводили в системе Е13Ы-ТГФ при температуре 40°С в атмосфере аргона (опыты 1, 2, табл. к схеме 4). Было продемонстрировано, что тандем реакций проходит с полной конверсией как 2-иоднитробензола (2д), так и менее реакционноспособного 2-иод-метилсульфанилбензола (Зг) при использовании 3-кратного избытка интернального диацетиленового спирта 4д и приводит к образованию 2-метил-10-(2-нитрофенил)дека-7,9-диин-2-ола (9а) и 2-метил-10-(2-метилсульфанил)фенилдека-7,9-диин-2-ола (10а) (опыты 1, 2, табл. к схеме 4).

Далее для первичных диацетиленовых спиртов была проведена серия экспериментов, направленная на изучение влияния соотношения реагентов и условий проведения реакций на выход целевого продукта. При варьировании соотношения иодаренов 2д, Зг и интернального диинола 4г (опыты 3-6, табл. к схеме 4), было установлено, что полная конверсия 2-иоднитробензола в продукт 96 наблюдалась при 3-кратном избытке диинола 4г. В то время как для 2-иодметилсульфанилбензола

9

проведение реакции в этих же условиях приводило к частичной конверсии Зг (< 64%) и позволило выделить соединение 106 со скромным выходом (опыт 5, табл. к схеме 4). Использование 5-кратного избытка интернального спирта 4г привело к полной конверсии субстрата Зг, и увеличению выхода продукта 106 (опыт 6, табл. к схеме 4). Как и в экспериментах с диацетиленовыми углеводородами (опыты 1, 2, табл. к схеме 1), в условиях А иодид Зв не взаимодействовал с терминальным диинолом (опыт 7, табл. к схеме 4). При смене системы Е13Ы-ТГФ (условия А, табл. к схеме 4) на ШРА-ДМФА (условия Б, табл. к схеме 4), реакция протекала полностью. Схема 4

АЛ у 2-3

А или Б

Me

Иг

R "f*

ОН

1.LAETA

2. н20

Н-=-

R R

У-он -к)

R R

У-он -V) .

4в: R = Н, л = 2; 5в: R = H, л = 2; X

4г R = Н, л = 3; 5r R = H, л = 3; 6,7,9,10

4д: R = СН3 л = 3. 5д: R - CH3, n = 3.

№ Arl X Y Соотношение 4:ArI R (") Claeta Условия* Выход, % (продукт)

1 2д no2 H 4д(3:1) CH,(3) 1.48 M A 70% (9а)

2 Зг SMe H 4д (3:1) СНз(З) 1.48 M A 32% (10а)

3 2д no2 H 4r (3:1) H(3) 1.48 M A 53% (96)

4 2д no2 H 4r(5:l) H(3) 1.48 M A 61% (96)

5 Зг SMe H 4r(3:l) H(3) 1.48 M A 30% (106)

6 Зг SMe H 4r(5:l) H(3) 1.48 M A 52% (106)

7 Зв NMe2 COOMe 4r (5:1) H(3) 1.48 M A — (6ж)

8 Зв NMe2 COOMe 4r(5:1) H(3) 1.48 M Б 61% (бж)

9 Зв NMe2 COOMe 4в (4:1) H (2) 1.2 M Б 75-82% (6з)

10 Зд COOMe h 4д (4:1) CH3 (3) 1.2 M Б 93% (11а)

и Зд COOMe h 4r (4:1) H(3) 1.2 M Б 88% (116)

12 Зг SMe h 4д (3:1) CH3 (3) 1.2 M Б 46% (10а)

13 Зг SMe H 4r(5:1) H(3) 1.48 M Б 64% (105)

14 Зг SMe H 4r (3.5:1) H(3) 1.2 M Б 89% (106)

15 Зг SMe h 4в (3.5:1) h (2) 1.2 M Б 87% (10в)

16 2г nh2 h 4в (3.5:1) h (2) 1.2 M Б 77% (7г)

17 Зс NMe2 h 4B(3.5:1) h (2) 1.2 M Б 79% (6и)

18 Зж HNMe COOEt 4b (3.5:1) h (2) 1.2 M Б 74 (6к)

19 За NMe2 COOEt 4в (3.5:1) H (2) 1.2 M Б 76-82% (6л)

условия проведения реакции Pd/Cu- катализируемого сочетания: A: Pd(PPh3)2CU, ТГФ-EtjN, Cul, 40 °С; Б: Pd(PPh)bCl2, DIPA-ДМФА, Cul, 40 "С.

Такая рокировка позволила также увеличить выход продукта реакции 106 (ср. опыты 6 и 13, табл. к схеме 4). По-видимому, использование основания хелатирующего типа, увеличивающего растворимость палладиевых катализаторов, в полярном апротонном растворителе приводит к гомогенизации реакционной смеси и увеличивает реакционную способность реагентов.

Влияние концентрации LAETA на выход продуктов изомеризации, стало возможно оценить только по результатам кросс-сочетания образующихся терминальных изомеров. Уменьшение концентрации супероснования с 1.48 M до 1.2 M снизило степень осмоления терминальных изомеров, как следствие, привело к увеличению

л»

выходов целевых продуктов и позволило использовать исходные интернальные диацетиленовые спирты с меньшим избытком (опыты 9-11, 14-19, табл. к схеме 4). Показательными являются опыты 13 и 14 (табл. к схеме 4): уменьшение концентрации ЬАЕТА привело к увеличению выхода соединения 106 в 1.5 раза даже при уменьшении соотношения интернальный спирт-арилиодид (с 5:1 до 3.5:1). С целью снижения избытка диинола и уменьшения

времени протекания реакции Соногаширы, было решено ме.^ _

увеличить концентрацию (в расчете на арилиодид с 0.08 М II -I с„н9он

до 0.3 М). В результате было обнаружено, что целевой ме

продукт 6з при более высоких концентрациях катализатора,

претерпевал внутримолекулярную циклизацию при активации тройной связи солями меди (I), либо палладия (II) с образованием индола 12.

2.2. Синтез 2,3-диэтинилзамещенных индолов и бензотиофенов

Дальнейшие эксперименты были направлены на исследование последовательности реакций электрофильной циклизации и сочетания Соногаширы как способа синтеза открытоцепных ендииновых систем, содержащих гидрокси-алкильный заместитель при одной из тройных связей.

Схема 5

I4

В2

I

сн3

V

-Ме1

I

13,14

№ Субстрат X Я1 Я2 Выход Продукт

СНзСЫ, комнатная температура, часа

1 66 ]ММе СООМе С«Н|7 - 13а

2 6ж 1ММе СООМе С5Н10ОН - 136

3 106 Б Н С;Н|[)0Н 49% 14а

СНгСЬ, 40 "С, 30 мин.

4 106 Б Н С5Н10ОН 93% 14а

5 10в 5 Н С4Н8ОН 86-95% 146

6 10а Э Н С4Н8С(СН3)2ОН 83% 14в

7 Юг Э Н СзНбОН 91% 14г

8 бж ЫМе СООМе С5Н,0ОН 71% 136

9 бл ЫМе СООЕ1 С4Н8ОН 61-65% 13в

10 6л—»бм NN16 СООЕ1 С„Н8ОТВОМЗ 71-78% 13г

11 6з—>6н 1ММе СООМе С4Н8ОТВЭМ5 89% 13д

12 би ИМе Н С4Н8ОН 57% 13с

13 би—>6о ИМе Н С4Н8ОТВЭМ8 77% 13ж

Проведенные исследования внутримолекулярной электрофильной циклизации полученных 2-диметиламино-, 2-метилсульфанилзамещенных (бута-1,3-диинил)-аренов под действием иода показали, прежде всего, зависимость характера протекания реакции

11

от природы растворителя и строения субстрата. Наиболее значимым оказалось влияние растворителя. В среде полярного апротонного ацетонитрила циклизации протекали медленно, с низким выходом (для ¿'-субстрата, опыт 3, табл. к схеме 5), или не протекали совсем (для Л'-субстратов, опыты 1, 2, табл. к схеме 5). В то время как в среде хлористого метилена реакция протекала быстро, достаточно гладко, давая продукты циклизации с хорошими выходами (опыты 4-8, табл. к схеме 5).

Лимитирующей стадией электрофильной циклизации считается первая, в которой переходное состояние заряжено больше, чем исходные субстраты (схема 5) и использование полярных растворителей должно увеличивать её скорость. Однако наблюдаемое активирующее действие дихлорметана, а не ацетонитрила, свидетельствует о том, что лимитирующей стадией является не электрофильная активация, а последняя стадия всего процесса - бимолекулярное нуклеофильное замещение (схема 5).

Для субстрата бл, наряду с образованием целевого индола, по данным масс-спектрометрии и ЯМР 'Н спектроскопии в реакции наблюдалась последующая атака иода по второй тройной связи, что приводило к смеси трудноразделимых продуктов (опыт 9, табл. к схеме 5). При введении защитной /прет-бутилдимсти леи л ильной (ТВОМБ) группировки реакции протекали чисто, исключительно с образованием целевых З-иод-2-этинилиндолов 13г,д (опыты 10, 11, табл. к схеме 5).

Дальнейшие опыты с анилином би показали (опыт 12, табл. к схеме 5), что, при отсутствии акцепторного заместителя в 4-м положении кольца, повторная атака иода по свободной тройной связи в продукте циклизации не наблюдается. Однако продукт реакции 13е оказался весьма нестабильным соединением, склонным к осмолению. Введение защитной ТВОМБ группировки позволило стабилизировать и выделить продукт 13ж с хорошим выходом (опыт 13, табл. к схеме 5).

Таким образом, в экспериментах с анилинами было обнаружено комплексное влияние заместителей (гидроксильной группы при 2-окта-1,3-диинильном фрагменте, и 4-этоксикарбонильной группы) и природы растворителя на протекание электрофильной циклизации.

Выделенные в результате внутримолекулярной циклизации 3-иод-2-этинил(5,Лг)-гетероиндены 13в-ж, 14а-в были использованы в качестве исходных соединений для последующего кросс-сочетания с терминальными ацетиленами для получения целевых открытоцепных ендиинов. В ходе оптимизации условий реакции Соногаширы было показано, что наиболее существенное влияние на ход реакции оказывает концентрация реагентов. Проведение опытов при концентрациях 0.03-0.05 М в интервале температур от 40 до 70 'С, показало, что полная конверсия исходных соединений наблюдалась за 16-18 часов, длительное нагревание приводило к осмолению, при этом продукты реакции были выделены с низкими выходами (опыты 1-3, 9-12, табл. к схеме 6). При увеличении концентрации исходного З-иод-2-этинилгетероиндена в 3 раза (до 0.13 М) кросс-сочетание с моноацетиленами протекало значительно быстрее, снижалась степень осмоления реакционной смеси, и увеличивался выход целевых продуктов (опыты 4-8, 13-15, табл. к схеме 6).

I

13в-ж,14а-в

H — R3 PdCl2(PPh3), PPh3, DIPA, Cul, ДМФА

R3

№ Суб" R1 R2 R3 Время ( „с См, Выход

страт_реакции _моль/л (продукт)

x=s

1 146 H C4H8OH TMS 17ч 50'С 0.03-0.05 51% (15а)

2 146 H C4H8OH TMS 17ч 70 'С 0.03-0.05 43% (15а)

3 14а H C5H,„OH TMS 17ч 40 'С 0.03-0.05 57% (156)

4 146 H C4H8OH TMS 6ч 50 °С 0.1-0.13 83% (15а)

5 146 H C4H„OH CH2OH 3 ч 50'С 0.1-0.13 78% (15в)

6 146 H C4H8OH C2H4OTBDM s 3 ч 50 *С 0.1-0.13 81-83% (15г)

7 14а H C5H,„OH TMS 5 ч 50 'С 0.1-0.13 88% (156)

8 14в H C4H8C(CH3)2OH C2H4OTBDMS 5ч 50 'С 0.1-0.13 81% (15д)

X = NMe

9 13в COOEt C4H8OH TMS 17ч 40'С 0.03-0.05 61% (16а)

10 13 г COOEt c4h8otbdms TMS 17ч 40 'С 0.03-0.05 60% (166)

11 13г COOEt c4h8otbdms TMS 17ч 50 'С 0.03-0.05 62% (166)

12 13 г COOEt c4h8otbdms TMS 17ч 70 'С 0.03-0.05 46% (166)

13 13г COOEt c4h8otbdms TMS 5 ч 50'С 0.1-0.13 80-84% (166)

14 13д COOMe c4h8otbdms C4H8OH 3.5 ч 50 'С 0.1-0.13 82% (16в)

15 13е h C4H8OH TMS 5ч 50 'С 0.1-0.13 86% (16г)

16 13ж H c4h8otbdms CH2OH 3.5 ч 50'С 0.1-0.13 62% (16д)

Таким образом, оптимизация условий проведения реакции электрофильной циклизации и последующего кросс-сочетания позволила получить ряд диэтинилгетероинденов 15а-д, 16а-д для исследования возможных путей получения макроциклических ендииновых систем.

2.3. Подходы к синтезу макроциклических ендиинов, аннелированных с бензотиофеном

Наиболее распространенным подходом к синтезу макроциклических ендииновых систем с образованем новой С-С связи, является реакция Нозаки-Хияма-Хиши. Следующим шагом стала разработка подходов к получению исходных соединений для реакции Нозаки.

В результате последовательного десилилирования соединений 15а,б, иодирования полученных терминальных ацетиленов под действием А'-иодморфолина в присутствии Cul и окисления гидроксильной группы под действием перииодинана Десса-Мартина (DMP) целевые субстраты 19а,б для реакции внутримолекулярной циклизации по протоколу Нозаки с различной длиной углеводородной цепи при альдегидной группе были получены с хорошими выходами (схема 7).

ж ^ х ^ X

Н 1 1

17а: л = 4 (92%); 176: п- 5 (97%).

Исследования реакции макроциклизации соединений 19а,б (схема 8) показали, что в среде ДМФА, как при комнатной, так и при пониженной температурах, при концентрации 10'2 М циклизация не протекала (опыт 1, табл. к схеме 8). Другой классический подход - использование ТГФ в качестве растворителя. В данной среде при концентрации катализатора от 10'2 до 10"3 М превращения исходных альдегидов наблюдались довольно быстро. Однако вне зависимости от температурного режима и концентрации, основными продуктами были различные олигомеры (опыты 2-4, табл. к схеме 8). Схема 8

22а: т = 1 226: т = 2

19а: т- 1 196: т = 2

<Р

но

21а: т = 1 216: т = 2

Опыт (Субстрат) Растворитель ГС Время См. моль/мл СгС12 Продукт

1 (19а) ДМФ Комн. 12-14ч 0.01 4 экв. -

2 (19а) ТГФ 0 °С—» комн. 12-14ч 0.005 4 экв. Смесь олигомеров

3 (19а) ТГФ 0 °С—► комн. 12-14ч 0.001 4 экв. Смесь олигомеров

4(19а) ТГФ 0 °С—» комн. 12-14 ч 0.01 4 экв. Дим ер

5(19а) 6 (19а) ТГФ/ДМФА (3:1) ТГФ/ДМФА (3:1) 0 °С—> комн. комн. 12-14ч 1 ч 0.01 0.01 10 экв. 20 экв. 22а (56-67%)

7(196) ТГФ/ДМФА (3:1) комн. 16-18ч 0.01 20 экв. 226 (58%)

8 (19а) ТГФ/ДМФА (4:1) комн. 1.5 4 0.007 10 экв. 22а (87%)

Дальнейшие исследования проводили в смеси ТГФ/ДМФА. В условиях опыта 5 реакция не протекала даже за 24 часа (опыт 5, табл. 5), в то время как использование 20-кратного избытка СгС12 приводило к образованию продуктов 22а,б с хорошими выходами (опыт 6 и 7, табл. к схеме 8). В следующем опыте с альдегидом 19а (опыт 8, табл. к схеме 8) была снижена концентрация, и проведение реакции в смеси растворителей ТГФ/ДМФА в соотношении 4:1 позволило выделить продукт 22а с улучшенным выходом.

Первоначальное предположение, что реакции внутримолекулярной циклизации Нозаки и циклизации Бергмана протекали последовательно in situ, оказалось ошибочным. Несмотря на то, что по данным масс-спектров высокого разрешения молекулярная масса продукта оказалась равной 254.0763 (что соответствует массе продукта циклизации Бергмана 21а), протонный, углеродный, корреляционные спектры ЯМР и ИК-спектры указывали на присутствие в молекуле одной терминальной тройной связи и образование новой двойной связи. Анализ совокупности спектральных данных показала, что реакция Нозаки не протекает, а образуются соединения 22а,б.

Структура соединений 22а,б была установлена на основании комплекса данных физико-химических методов исследования. Так, в спектре ЯМР 'Н соединений 22а,б в среде ДМСО^б-характерным является сигнал протона гидроксильной группы в области 5.3 м. д. (дублет), что служит подтверждением образования новой С-С связи между альдегидной группой и тройной связью. Присутствие гидроксильной группы подтверждается наличием в ИК-спектре полосы поглощения при 3292 см"1. В пользу присутствия в полученном соединении терминальной тройной связи свидетельствуют прямые скалярные С-Н взаимодействия терминального ацетиленового атома водорода (8 = 4.7 м. д.) и ip-гибридизованного атома углерода (S = 90 м. д.), наблюдаемые в спектре HMQC.

(¿^-конфигурация двойной связи в соединении 22а была установлена на основании диполь-дипольных взаимодействий олефинового атома водорода с атомом H

Рисунок 1. Структура соединения 22а е кристалле

гидроксилыюи группы,

наблюдаемых в спектрах МОЕЗУ. Выводы о строении полученного соединения 22а были подтверждены данными рентгеноструктурного анализа 22а (Рис. 1). Таким образом, было отмечено нетривиальное взаимодействие альдегидной группы и тройной связи одного и того же заместителя бензотиофенового цикла, в результате чего исходные альдегиды 19а,б полностью превращаются в продукты внутримолекулярной е.хо-циклизации — аллильные спирты 22а,б. Поскольку в условиях реакции Нозаки для бензотиофенов 19а,б, синтез 10- и 11-членных циклов оказался невозможным, то с целью синтеза макроциклов было исследовано несколько способов образования С-С связи, ранее не описанных для макроциклизации 11- и 12-членных ендииновых систем.

В основу последующих экспериментов лег распространенный подход сочетания диальдегидов под действием иодида самария в присутствии гексаметил-фосфортриамида (ГМФТА) и триметилсилилхлорида (ТМ8С1), который применялся в ключевой стадии замыкания макроциклов в синтезе парациклофанов с различным размером цикла.

Первые попытки синтезировать исходные диальдегиды из открытоцепных ендиинов 15в,г, содержащих бензотиофеновый фрагмент, были осуществлены под действием ОМР (схема 9).

с2н,отвомз

ТВАР, ТГФ, О'С

С4Н6ОН •

891

ОМР СН2О2

=-С,,НеОН-

65-70%

236

В то время как соединение 23а с альдегидной группой в пропаргильном положении оказалось нестабильным, субстрат 236 легко был получен по стандартной методике. К сожалению, в условиях пинаконового сочетания наблюдалось лишь осмоление малостабильного диальдегида 236.

Неудачные эксперименты при получении макроциклов из несимметричных молекул, также описывается в литературе, в то время как для симметричных субстратов макроциклизации протекают легче. На следующем этапе были воспроизведены условия получения симметричного диальдегида 23в, разработанные ранее в нашей группе (схема 10). Схема 10

н-

,с3н6он

он

12. СН2С12, 40 "С 20-30 мин 91 %

Зт12, Мд,

тмэа, гмфта

-с3нбон

-С3Н6ОТНР

Р<1(ррь зьс:2

РРЬз Э1РА, Си1, ДМФА. 40 'С Зч 78%

С3Н6ОТНР

с,нвон

15ж

АтЬеНуэМ 5, МеОН, 45 °С

С3Н6ОН

С3Н6ОН

макроциклизации диальдегида 23в, проводимые по протоколу конденсации при катализе гетероциклическими аминокарбенами (эффективный подход межмолекулярного сочетания альдегидов) и пинаконового

Попытки бензоиновой

сочетания, также не позволили выделить целевые соединения 246, 25, а привели исключительно к осмолению реакционной смеси.

2.4. Подходы к синтезу макроциклических ендиинов, аннелированных с индолом

С целью получения субстратов для реакции макроциклизации по протоколу Нозаки из диэтинилиндола 166, предполагалось получить соединения, содержащие альдегидную группу с одного конца ендииновой системы, и иод - с другого. Одновременное снятие силильных групп в соединении 166 (схема 11) было осуществлено под действием четырехкратного избытка фторида тетрабутиламмония в среде ТГФ . Схема 11

A: BuLi, NIS (или Ij), ТГФ, В: LOA, N1S, ТГФ; В: N1S, AgNOj, ТГФ; Г: NIS, AgNOj, ДМФА; Д: NIS, AgNOj, ацетон; Е: /V-иодморфолин, ТГФ, Cul, Ж: морфолин, !;> бензол.

Однако попытки провести иодирование этинильного заместителя в соединении 26 под действием различных реагентов оказались безуспешными (условия А-Ж, схема 11). В большинстве экспериментов протекало несколько конкурентных реакций с образованием трудноразделимой смеси продуктов. В системе NlS-AgN03-DMF (Г) терминальная тройная связь подвергалась гидратации с образованием исключительно одного продукта. Примечательно, что в среде ацетона (Д) также наблюдалась гидратация ацетиленового фрагмента, однако, наряду с кетоном были получены и другие побочные продукты. Многократные попытки выделения индивидуальных соединений методом колоночной хроматографии в условиях других опытов не увенчались успехом.

Целевой продукт 27 удалось выделить из сложной смеси только в результате иодирования в условиях Б с выходом 56%. Следует отметить, что даже эти условия нельзя отнести к препаративным, поскольку на очистку целевого соединения колоночной хроматографией потребовалось несколько дней.

В связи с полученными отрицательными результатами дальнейшие исследования в данном направлении не проводились.

Одним из способов замыкания макроциклов может служить реакция метатезиса олефинов. Для внутримолекулярного формирования новой С=С связи необходимо введение в молекулу двух терминальных алкенильных фрагментов. Предварительно проведенные расчеты методом DFT [B3LYP/6-31++G(d,p)] (автор выражает благодарность проф. А. Ф. Хлебникову за проведение квантово-химических расчетов) показали, что получение 11-членных диендиинов этим методом невозможно.

В связи с этим дальнейшей задачей работы стал синтез субстрата для 12-членного макроцикла на основе ендиина, сопряженного с индольным фрагментом. Для

реализации поставленной задачи было изучено два подхода к синтезу метил 2,3-ди(гекс-5-ен-1-инил)-1-метил-1#-индол-5-карбоксштата 32, включающих получение синтетических предшественников: дииодидов 28 и 30.

Подход А. Синтез соединения 28 был реализован двумя путями (схема 12), в результате последовательных модификаций метил 3-(8-гидроксиокта-1,3-диинил)-4-(диметиламино)бензоата 6з.

Схема 12

Использование селективного и мягкого способа замещения спиртовой группы на иод и дальнейшее нагревание реакционной смеси до 40 °С, после полной конверсии исходного диинола в соответствующий интермедиат А, наблюдаемой методом ТСХ, с добавлением еще одного эквивалента иода оказалось весьма эффективной тактикой. Единственный продукт внутримолекулярной электрофильной циклизации 28 был выделен с высоким выходом.

Введение галогена в молекулу 6з и последующая циклизация без выделения продукта замещения является новым ранее неописанным процессом (схема 12). В результате было продемонстрировано, что данный подход является эффективной альтернативой синтеза соединения 28 через последовательность реакций, требующих защиты ОН группы.

Данный эксперимент оказался показательным и для исследований электрофильной циклизации. Введение иода вместо ОН группы, с одной стороны, привело к увеличению времени реакции, но с другой - помогло избежать побочных процессов присоединения иода к тройной связи продукта циклизации.

В условиях реакции моноэлиминирования иода в соединении 28 под действием трет-бутпала калия реакция протекала медленно с частичной конверсией исходного соединения и с образованием сложно разделимой смеси продуктов (схема 13). Аналогичные результаты были получены и при использовании гидрата фторида тетрабутиламмония (ТВАР).

Представлялось целесообразным использовать реакцию замещения второго атома иода в соединении 28 на синтетически полезный ацетиленовый фрагмент. Схема 13

а) R = TMS;

б)R= С4Н8ОН Me,

Me,,

I

N

Me

C4H8I

С4Н8|

В качестве реагентов в реакции Р(1/Си -катализируемого сочетания, протекающей исключительно с арил-иодидами и не затрагивающей иодал-кильный фрагмент, (а) и гидроксиалкильным соединения 28 оказалась

сн2

были использованы ацетилены с триметилсилильным заместителями (б). Однако реакционная способность настолько низкой, что он не вступал даже в реакцию кросс-сочетания по протоколу Соногаширы (схема 13).

Подход Б. Альтернативным вариантом получения субстратов для элиминирования стал синтез диолов. Выделенное с хорошим выходом после снятия силильной защиты соединение 16е было исследовано в реакциях, проводимых in situ: мезитилирование/получение трифлатов и дальнейшем отщеплении легкоуходящих групп (схема 14). В первом случае продукт вступал в конкурирующий процесс нуклео-фильного замещения мезилатной группы на хлор, а вторая реакция останавливалась на получении трифлатов. Схема 14

PPh3

имидазол, 12, ТГФ, - 20"С,1ч

85-94 %

32

N

Me

Наиболее эффективным оказался вариант дизамещения обеих гидроксильных групп на иод. Однако, как и в случае с соединением 28, последующее дегидрогалогени-рование под действием трет-бутпата. калия не привело к диолефинам.

Была также исследована нетривиальная методика проведения элиминирования Н1 в мягких условиях под действием ТВАР гидрата при комнатной температуре, где, наряду

с конкурирующим процессом нуклеофильного замещения, протекает элиминирование с образованием терминальной двойной связи2. При получении соединения 32 нами впервые показана эффективность системы ТВАР гидрат-ДМСО при параллельном ди-элиминировании Н1 с образованием двух терминальных алкенильных групп.

Реакция метатезиса олефинов - достаточно новый универсальный способ замыкания циклов. Ранее нами была впервые показана возможность использования метатезиса как эффективного способа получения 12-членного диендиинового макроцикла, аннели-рованного с бензотиофеном3. В продолжение изучения возможностей применения и ограничений метатезиса как способа получения ендииновых макроциклов была проведена реакция для субстрата 32, содержащего индольное ядро (схема 15).

Схема 15

Ме.

СН, Граббс II (0.07%) Сп2 Бензохинон (0.21 %)

Р ле ог* пп......

СН2С12,45 'С, 30 мин

71-76%

336

Макроциклизация по реакции метатезиса проведена при кипячении в дихлорметане под действием катализатора Граббса второго поколения в присутствии бензохинона. По окончании 30 минут по данным ТСХ мониторинга наблюдалась полная конверсия исходного диолефина в продукт реакции. Выделенная колоночной хроматографией смесь продуктов реакции содержала смесь Е (33а) и 2 (336) изомеров в соотношении 6:1 (по данным спектров ЯМР 'Н). При последующем разделении изомеров с помощью колоночной хроматографии удалось выделить фракцию с индивидуальным изомером, который был охарактеризован полным набором физико-химических методов. Константа спин-спинового взаимодействия атомов водорода при двойной связи, образовавшейся в результате реакции метатезиса, была определена на основании данных экспериментов ЯМР 'Н с селективной развязкой от атомов водорода соседних метиленовых групп, и составила 15 Гц. Такое значение константы соответствует транс - изомеру, который преобладает и в смеси продуктов, выделенных в другой фракции колоночной

хроматографией. На основании данных рентгеноструктурного анализа было показано, что выделенный в индивидуальном виде Е-изомер (33а) представляет собой молекулу с планарной хиральностью (рис.2). Выводы о строении согласуются с ранее полученными данными для 12-членного диендиинового макроцикла, аннелированного с бензотиофеном.

Таким образом, было показано, что реакция метатезиса является альтернативой традиционным подходам к синтезу ендииновых макроциклических соединений. Для

Рисунок 1. Структура соединения 33а в кристалле

2 БумИеян. 2006. № 18. Р. 3085-3091.

! Еиг. 3. Ог%. СИет. 2012. Уо1. 2012. №29. Р. 5660-5664.

индолов, содержащих сложноэфирную группу и достаточно активированных для нуклеофильных реагентов, мягкие условия протекания внутримолекулярной макроциклизации при катализе рутеневыми комплексами являются оптимальными.

Выводы

1. Восстановительное метилирование под действием формалина и цианоборгидрида натрия является эффективным методом /ЧА'-Диметилирования как 2-иоданилинов, в особенности, замещенных в 4-м положении сложноэфирной группой, так и 2-(бута-1,3-диинил)анилинов.

2. Реакция Соногаширы терминальных диацетиленов с 2-иод-Л',Л'-диметиланилинам не протекает в системе ТГФ-Е13Ы; для получения 2-(бута-1,3-диинил)-Л',Л'-диметил-анилинов необходимо использовать ДМФА в качестве растворителя и 4-азагептан-2,6-диола (01РА) в качестве основания.

3. Многопозиционная изомеризация интернальных первичных и третичных диацетиленовых спиртов под действием 2-аминоэтиламида лития (1.2 М, в смеси ЭДА/ТГФ 1:2) - эффективный способ получения терминальных изомеров, и в сочетании с последующей Рё/Си-катализируемой реакцией Соногаширы с арил-иодидами является удобным методом получения ю-арилалкадиинолов, содержащих электрондонорные и электронакцепторные заместители в ароматическом ядре.

4. Для электрофильной циклизации 2-диметиламино-, 2-метилсульфанилзамещенных (бута-1,3-диинил)аренов под действием иода, лимитирующей стадией процесса, по-видимому, является бимолекулярное нуклеофильное замещении при уходящей метальной группе, поэтому в среде малополярного хлористого метилена реакция протекает быстро, давая продукты циклизации с хорошими выходами, а в среде ацетонитрила для //-субстратов образование продуктов не наблюдается, для ¿■-субстрата реакция проходит медленно, с низким выходом.

5. Для 6-(3-[иодэтинил]бензо[6]тиен-2-ил)гекс-5-иналя и 7-(3-[иодэтинил]-бензо[6]тиен-2-ил)гекс-6-иналя в условиях реакции Нозаки в смеси растворителей ТГФ/ДМФ (3:1) при действии 20-кратного избытка СгС12 и каталитического количества №СЬ вместо замыкания 10-ти и 11-членных ендииновых макроциклов наблюдается циклизация с участием альдегидной группы и тройной связи заместителя во 2-м положении бензотиофенового цикла с образованием 2-метилиденциклопентанольного или 2-метилиденциклогексанольного фрагментов.

6. Реакция метатезиса (КСМ) 2,3-ди(гекс-5-ен-1-инил)-1-метил-1#-индол-5-карбоксилата под действием катализатора Граббса второго поколения представляет собой эффективный метод замыкания 12-членного диендиинового макроцикла, сопряженного с индольным ядром. Реакция приводит к смеси Е л 2 изомеров относительно образующейся двойной связи в соотношении 6:1. Выделенный в индивидуальном виде £-изомер представляет собой молекулу с планарной хиральностью.

Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих

публикациях:

Список статей, опубликованных в журналах, содержащихся в перечне ВАК РФ:

1. Данилкина Н. А., Куляшова А. Е., Балова И. А. Внутримолекулярные циклизации функционализированных диинов // Химия Гетероциклических Соединений. 2012. № 1. С. 100-111.

2. Kulyashova А. Е. An acetylene zipper - Sonogashira reaction sequence for the efficient synthesis of conjugated arylalkadiynols / Kulyashova A. E., Sorokoumov V. N„ Popik V. V., Balova I. A. // Tetrahedron Letters. 2013. Vol. 54. P. 2235-2238.

Список других работ:

1. Куляшова А. Е., Сорокоумов В. Н., Балова И. А. «Диацетиленовая молния» диинолов в синтезе функционализированных (бута-1,3-диинил)аренов. Материалы докладов. XIV Молодежная конференция по органической химии. Екатеринбург. 10-14 мая. 2011. С. 321-333.

2. Куляшова А. Е„ Сорокоумов В. Н„ Балова И. А. Тандем реакций «Диацетиленовая молния» и кросс-сочетание Соногаширы в синтезе функционализированных (бута-1,3-диинил)ареновых спиртов. Тезисы докладов. V Всероссийская конференция студентов и аспирантов "Химия в современном мире". Санкт-Петербург. 2011. С. 384-385.

3. Danilkina N. A. Towards enediyne systems via electrophilic cyclization of diacetylenes. / DanilkinaN. A., Kulyashova A. E„ Braese S., Balova I. A. //XII Tetrahedron symposium. Book of abstracts. Spain. Sitges. June 21-24. 2011. P2.120

4. Куляшова A. E., Михеева E. В., Балова И. А. Синтез о-(бута-1,3-диинил)-МЛ'-диметиланилинов. Тезисы докладов. VI Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием "Менделеев 2012". Санкт-Петербург. 3-7 апреля. 2012. С. 311-313 .

5. Данилкина Н. А. Электрофильная циклизация диацетиленов как ключевая стадия в синтезе ендииновых систем. / Данилкина Н. А., Куляшова А. Е„ Braese S., Балова И. А. // Тезисы докладов VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием "Менделеев 2012". Санкт-Петербург. 3-7 апреля. 2012. С. 56-58.

Подписано к печати 15.10.13. Формат 60х 84 '/|б. Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. Печать цифровая. Печ. л. 1,00. _Тираж 100 экз. Заказ 5899._

Отпечатано в Отделе оперативной полиграфии химического факультета СПбГУ 198504, Санкт-Петербург, Старый Петергоф, Университетский пр., 26 Тел.: (812) 428-4043, 428-6919

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

СИНТЕЗ ЕНДИИНОВЫХ СИСТЕМ, СОПРЯЖЕННЫХ С £,7У-ГЕТЕРОИНДЕНАМИ, НА ОСНОВЕ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЙ ЦИКЛИЗАЦИИ ОРТО-ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ (БУТА-1,3-ДИИНИЛ)АРЕНОВ

Специальность 02.00.03-органическая химия

на правах рукописи

Куляшова Александра Евгеньевна

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор И. А. Балова

Санкт-Петербург 2013

Содержание

Введение.......................................................................................................................3

1. Литературный обзор................................................................................................6

1.1. Внутримолекулярные //-циклизации..............................................................8

1.1.1. Получение пятичленных циклов..............................................................8

1.1.2. Синтез шестичленных циклов................................................................18

1.2. Внутримолекулярные Оциклизации............................................................21

1.3. Внутримолекулярные ¿"-циклизации............................................................29

1.4. Внутримолекулярные ¿'/-циклизации...........................................................33

2. Обсуждение результатов.......................................................................................36

2.1. Синтез субстратов для электрофильной циклизации.................................37

2.1.1. Метилирование 2-иоданилинов.............................................................37

2.1.2. Синтез со-арилалкадиинолов в последовательности реакций «диацетиленовая молния» и кросс-сочетание Соногаширы.........................43

2.2. Электрофильная циклизация орио-функционализированных аренов под действием иода.......................................................................................................50

2.3. Получение ендииновых соединений в условиях реакции Соногаширы .. 55

2.4. Подходы к синтезу макроциклических ендиинов, аннелированных с бензотиофеном.......................................................................................................57

2.5. Подходы к синтезу макроциклических ендиинов, аннелированных с индолом...................................................................................................................65

3. Экспериментальная часть.....................................................................................75

Выводы.....................................................................................................................123

Список литературы..................................................................................................125

Введение

Ендиины - класс природных биологически активных соединений, обладающих противоопухолевой активностью [1]. В основе механизма их действия [2, 3] лежит склонность к самопроизвольной внутримолекулярной термической циклизации Бергмана [4] с образованием бирадикального интермедиата. Восстановление бирадикала протекает за счет атомов водорода молекул ДНК, которые он разрезает подобно ножницам, приводя к гибели клеток [2]. Несмотря на большой потенциал ендииновых систем, только два препарата используются в клинической практике: полимерное производное неокарциностатина ЫСЗ (8МАМС8®), используемое в Японии, и антитела, сопряженные с калихиами-цином (МуЫа^®), применяемые в США [5]. Высокая токсичность и низкая селективность природных ендиинов в отношении раковых клеток ограничивает их внедрение в клиническую практику.

Перспективным вариантом на сегодняшний день являются синтетические аналоги ендиинов. Многочисленные эксперименты, направленные на изучение влияния структурных особенностей на свойства молекул, продемонстрировали эффективность макроциклических ендииновых соединений. Наиболее активными в реакции Бергмана оказались циклические 9-, 10- и 11-членные ендиины [6, 7], что нашло обоснование благодаря квантово-химическим расчетам крити-

вольной циклоароматизации в пределах температуры человеческого тела [7]. На примере ациклических ендиинов, сопряженных с гетаренами (производные имидазола, пиридина, пиримидина), была обнаружена прямая зависимость скорости циклизации Бергамана (как термической, так и фотоиндуци-руемой [8]) от природы гетероцикла [9]. Для ендиновых систем, содержащих пиридиновый или пиримидиновый фрагменты, наблюдалось уменьшение акти-

ческого сс1 расстояния между вступающими в циклизацию Бергмана 5/?-атомами углерода (2)-гекс-3-ен-1,5-диинильного фрагмента. В данных циклах оно составляет от 2.5 до 3.4 А, чем и объясняется напряженность молекул и, как следствие, склонность к самопроиз-

вационного барьера циклоароматизации [10]. В дополнение следует отметить, что присутствие гетероатомов в молекуле ендиина должно облегчать процесс распознавания и связывания с биологическими объектами. Однако, несмотря на высокую ценность присутствия гетероциклических фрагментов, в большинстве случаев исследования ограничивались бензоаннелированными макроцикличе-скими ендиинами, что связано с отсутствием простых и удобных методов синтеза ендиинов, сопряженных с гетероциклическим ядром.

Ранее в нашей лаборатории был разработан подход к синтезу аналогов открытоцепных ендиинов, сопряженных с циннолиновым ядром, на основе циклизации Рихтера 2-(бута-1,3-диинил)арендиазониевых солей [11]. Было показано, что 4-бром-3-[(триметилсилил)этинил]циннолин в несколько шагов может быть модифицирован до 10-членного макроциклического ендиина (Схема 1).

Схема 1

NEt2

N=N N=N

^-—TMS /=( /)-—TMS

N=N

НВг

-TMS

\ Л

Вг

Cr2*/ Ni2*

N=N

С4Н8ОН

В частности, синтезированный 10-членный макроцикл, претерпевая циклизацию Бергмана, показал способность к разрыву одной цепочки двунитевой ДНК [12]. Однако данная стратегия, основанная на циклизации Рихтера, ограничивается исключительно получением производных циннолинового ряда.

В продолжение поиска альтернативных путей синтеза производных Б, А^ О — гетероциклических субстратов для получения ендииновых систем, в нашей лаборатории была предложена реакция внутримолекулярной электрофильной циклизации о/?я;о-функционализированных (бута-1,3-диинил)аренов под действием элементарного иода [13] (Схема 2).

Х = 3, ЫМе, О; 1.0 = Ме, Вп.

х-из

-ив!

12

я

Данный подход обладает большим потенциалом, поскольку позволяет получать субстраты для последующего Рс1/Си-катализируемого сочетания по протоколу Соногаширы. Варьирование заместителей в алкинах открывает широкие возможности для дальнейших модификаций открытоцепных ендииновых продуктов реакции Соногаширы [13, 14]. Реализация этого подхода позволила получить ряд открытоцепных ендиинов, аннелированных с индольным, бензотио-феновым и бензофурановым гетероциклическими ядрами [13].

Целью данной работы явилась разработка методов получения макроцик-лических аналогов ендииновых систем, аннелированных с ^//-гетероинде-нами, на основе реакции электрофильной циклизации оргао-функционализиро-ванных (бута-1,3-диинил)аренов.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработка эффективных методов получения исходных субстратов для электрофильной циклизации.

2. Оптимизация условий проведения электрофильной циклизации орто-функционализированных (бута-1,3-диинил)аренов и последующего Рс1/Си-катализируемого кросс-сочетания образующихся З-иод-2-этинил-гетероциклов для получения ендииновых систем.

3. Исследовать возможность применения различных подходов получения макроциклических ендиинов.

1. Литературный обзор

Соединения, содержащие сопряженный бута-1,3-дииновый фрагмент, были обнаружены в природе как ценные биологически активные молекулы [15]. Эта группа часто встречается в ацетиленовых олигомерах, полимерах, макроциклах, которые находят применение в области химического материаловедения [16]. Благодаря присутствию тройных связей, возможно протекание радикальных, электрофильных и нуклеофильных как межмолекулярных, так и внутримолекулярных реакций. В этой связи большой интерес бута-1,3-диины представляют как ключевые структурные элементы для получения интермедиатов в синтезе природных соединений и их аналогов [17].

Внутримолекулярные процессы могут быть весьма полезны в синтезе гетероциклических соединений. И одним из первых примеров внутримолекулярной циклизации производных диацетилена было сообщение, опубликованное более 50 лет назад (Схема 1) [18].

Схема 1

}~и У-он О

О о

1 2 3

При изучении подходов к синтезу полиацетиленовых алифатических сложных эфиров предполагалось, что под действием хромовой кислоты субстрат 1 должен был окислиться в соответствующую кислоту 2. Однако основным продуктом в данной реакции был лактон 3, который получался в результате внутримолекулярной циклизации целевой кислоты 2.

Другим примером внутримолекулярной О-циклизации был синтез бис-бензофуранов под действием оснований [19] из (бута-1,3-диинил)аренов. В сообщении 1958 года было показано, что диацетилен 4 при действии этилата натрия последовательно превращается в продукт моноциклизации 5 и бисцикли-зации 6 соответственно (Схема 2).

Доказательством данной цепочки превращений послужил опыт, в котором в присутствии небольшого количества этилата натрия (точное количество основания указано не было) диацетилен 4 претерпевал внутримолекулярную гетеро-циклизацию с образованием 2-[(2-гидроксифенил)этинил]бензофурана 5. Этот пример продемонстрировал, что сопряженные тройные связи в сочетании с ге-тероатомами в соседнем положении ароматического кольца склонны к одностадийным внутримолекулярным превращениям с образованием бензоаннелиро-ванных гетероциклов - ценных объектов для медицинской химии. Поэтому неудивительно, что впоследствии реакции циклизации функционализированных аренов(гетаренов) с участием бута-1,3-диинильного фрагмента в соседнем положении по отношению к функциональной группе нашли широкое применение в органическом синтезе.

Литературный поиск показал, что в зависимости от условий, циклизации могут протекать как с участием одной, так и двух кратных связей, с построением этинилзамещенных или бисциклических продуктов. Как правило, реакции с участием тройных связей могут протекать внутримолекулярно по нескольким механизмам: нуклеофильный, радикальный, согласованный или электрофиль-ный. Рассмотрим три наиболее распространенных типа циклизаций, протекающих с образованием ионных интермедиатов (Схема 3). Из механизмов, представленных на схеме 3 видно, что активация 2-(бута-1,3-диинил)аренов протекает при участии как оснований, так и электрофилов с последующей циклизацией, чаще всего по b-end.o-d.ig типу [20]. В первом случае, основание отщепляет протон от гетероатома с образованием соответствующего анионного интер-медиата, который претерпевает внутримолекулярную циклизацию с участием тройной связи, что приводит к формированию нового гетероциклического ядра.

(I) X = NH, О

(II) X = NH, О, S

(III) E+ = H\ Г, Br+; X = NH, NMe, O, S; R1 = H, Me, Et.

Во втором, внутримолекулярной циклизации предшествует электрофиль-ная активация тройной связи с образованием карбокатиона (Схема 3, механизм П и Ш), который впоследствии подвергается атаке неподеленной пары электронов гетероатома. В качестве электрофильной частицы чаще всего выступают соли металлов, кислоты и галогены. Если катионы металлов выступают в качестве катализаторов, то кислоты и галогены в данных реакциях также являются и реагентами, в последнем случае продукты электрофильной циклизации содержат гетероатом в третьем положении нового кольца.

В настоящем обзоре последовательно рассматриваются циклизации в зависимости от типа гетероатома: О-, N- и другие.

1.1. Внутримолекулярные TV-циклизации

Реакции циклизации по атому азоту в зависимости от типа субстрата протекают с образованием преимущественно пяти- и, значительно реже, шести-членных гетероциклов.

1.1.1. Получение пятичленных циклов

Внутримолекулярные циклизации производных 2-(бута-1,3-диинил)-

анилинов нашли широкое применение в синтезе 2- и 2,3-замещенных индолов.

8

Химия индола насчитывает более ста лет, она богата и разнообразна. В синтезе индола и его производных существует множество именных реакции [21], в основе которых лежат самые разнообразные субстраты и механизмы (сигматроп-ные перегруппировки, нуклеофильные, электрофильные, восстановительные и окислительные, металлкатализируемые циклизации, а также реакции циклопри-соединения и электроциклизации). В данной части выносятся на рассмотрение только самые последние (за период с 2000 года по 2013) подходы, описывающие циклизации производных бута-1,3-диина, как удобной платформы для синтеза индолов и его производных.

В ряду производных (бута-1,3-диинил)анилина реакция внутримолекулярной гетероциклизации при кипячении субстрата 7 в системе ЫаОЕ^-ЕЮН была описана как пример получения бисиндола 9 (Схема 4) [22].

Схема 4

7 8 9 (86%)

Полученный данным методом бисиндол 9 - ключевой фрагмент синтетических аналогов природных антибиотиков (стауроспорина, используемого в противораковой терапии), антисептиков (аркириафлавина А - кожного антисеп-

ММе

аркириафлавин А стауроспорин

В ряду последующих работ описывается простой и удобный подход к получению; 2-этинилиндолов 12, 13 и бисиндола 9 на основе внутримолекулярной нуклеофильной циклизации анилинов 10, 11 в системе гидрид калия-

9

Л^-метилпирролидон (КН-ЫМР) (Схема 5). Процесс протекает с образованием нового гетероциклического ядра при взаимодействии одной или двух кратных связей с аминогруппой по механизму I (Схема 3). 2-Этинилиндолы 13а-е (путь А) получают в данной системе с хорошими выходами при комнатной температуре [24], а при повышении температуры до 80 °С симметричный субстрат 11ж претерпевает бисциклизацию в соответствующий незамещенный бисиндол 9 [25].

Схема 5

Путь А

NH2 // í_=

=—Е=—TMS (Ar)-

комн. т-ра

кн

NMP

Путь Б

10 (TMS),

11 а-ж

a) Ar = Ph, б) Ar = 4-МеС6Н4, в) Ar = Naph, г) Ar = 2-МеОС6Н4,

д) Ar = 4-МеОС6Н4,

е) Ar = 4-H2NC6H4, ж) Ar = 2-H2NC6H4

v—=— Н (Ar)

N Н

12(68%), 13 a-e (50-68%)

80 °С

9 (70%)

Для соединения 10, наряду с образованием индольного кольца, наблюдалось снятие силильной защиты и образование незамещенного 2-этинилиндола 12, который представляет собой интересный субстрат с потенциальной фарма-коформной группой для кросс-сочетания по протоколу Соногаширы с образованием новых полигетероядерных структур [24].

К числу распространенных подходов активации тройной связи относятся металлпромотируемые реакции, протекающие по механизму П (Схема 3). В присутствии солей одновалентной меди возможно образование продуктов как moho-, так и бисциклизации симметричных и несимметричных 2-(бута-1,3-диинил)анилинов. Один из самых первых синтезов 2-этинилиндола 15 при участии сопряженных диинов описывается в работе Василевского: в системе CuCl-ДМФА при температуре 70 °С протекает моноциклизация 5-(2-амино-фенил)-2,2-диметилгекса-3,5-диин-2-ола (14) (Схема 6) [26]. Примечательно, что, если в качестве защитной группы выступает TMS, в тех же самых условиях соединение 10 превращается в продукт димеризации 16 промежуточно обра-

10

зующегося этинилиндола 12 (Схема 5) [27].

Схема 6

он

СиС1 ДМФА, 70 °С

14

Н

15

10)Я = ТМЗ, 14) И = С(СНз)гОН

10

н н

16 (50%)

Сравнивая вышеописанные способы моноциклизации, можно заметить, что использование системы КН-ЫМР для получения 2-этинилиндолов является более предпочтительной, чем СиСЦЦМФА, так как в данном случае реакция протекает при комнатной температуре, что снижает риск протекания побочных процессов и осмоления реакционных смесей, к которым склонны диацетилены при повышенных температурах.

В отличие от моноциклизаций бисциклизации требуют не только присутствия в системе иодида меди (I), а также и более высоких температур. При активации тройной связи иодидом меди (I) симметричные субстраты 17 а-д, содержащие разнообразные заместители в бензольном кольце, при кипячении в ДМФА дают продукты бисциклизации 18 а-д с хорошими выходами (Схема 7). Бисиндолы 18а-д нашли применение в супрамолекулярной химии как чувствительные сенсоры и рецепторы на разнообразные анионы [28-34].

Особое внимание заслуживают исследования Рс1-катализируемых циклизаций диацетиленов с органическими галогенидами и трифлатами, приводящие

Схема 7

17а-д

18а-д

а) И1 = 1,1*2= Н, Я3 = р-М=МСбН4С02(СН2СН20)зСНз (50%);

б) Р1 = I, Н2 = Н, Я3 = С02(СН2СН20)2СНз (93%);

в) И1 = I, Я2 = Н, И3 = /-Ви (80-81%);

г) К1 = N02, И2 = Н, ^ = ?-Ви (63%);

д) К1 = Н, И2 = Я3 = ОВп (60%).

к еще более сложным полициклическим производным бисиндолов. В работе [35] был предложен подход к синтезу индоло[2,3-а]карбазола - структурного фрагмента циклических систем некоторых алкалоидов (Схема 8).

Схема 8

ра(рриэ)4

к2со3

СНзЫ

ЯзСОС

кипячение

а-комплекс

X = I: Я = РЬ, 4-(Ме02С)С6Н4, 3-(Ме02С)С6Н4, 4-[Ме(0)С]С6Н4. 4-С1С6Н4, 4-МеС6Н4, 2,4-(сШе)С6Н4, 2-МеОС6Н4, 4-МеОС6Н4; X = Вг: Я = 4-[Ме(0)С]С6Н4;

X = СУП: Р = 4-МеС6Н4, №р(1, 4-(С6Н5)сус1оИехеп-1-у1, 4-(/-Ви)сус1оЬехеп-1-у1;

Еще на стадии получения диина 19 из 2-этинилтрифторацетанилида при катализе ацетатом меди (И) в системе пиридин - диэтиловый эфир (Ру-Е120) было обнаружено, что реакция димеризации конкурирует с внутримолекулярной циклизацией с последующим снятием защитной группы и приводит к образованию смеси продуктов (производных индола и 2-этинилиндола). Таким образом авторы показали, что возможность использования солей меди (II) для внутримолекулярной циклизации исключается. Целевой субстрат 19 был синтезирован иным путем в несколько стадий и в присутствии палладиевого ка�