Взаимодействие ендиинов, орто-диалкинил(гет)аренов и их нитрильных аналогов с N-нуклеофилами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Тягливый Александр Сергеевич

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЕНДИИНОВ, 0/м«0-ДИАЛКИНИЛ(ГЕТ)АРЕНОВ И ИХ НИТРИЛЬНЫХ АНАЛОГОВ С Л^-НУКЛЕОФИЛАМИ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

9 ЯНВ 2014

005544207

Ростов-на-Дону - 2013

005544207

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южный федеральный университет».

Научный руководитель:

Гулевская Анна Васильевна,

доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты:

Чернышев Виктор Михайлович,

доктор химических наук, доцент (ЮРГПУ (НПИ), химико-технологический факультет, кафедра технологии неорганических и органических веществ, г. Новочеркасск)

Ведущая организация:

Шепеленко Евгений Николаевич,

кандидат химических наук (ФГБУН Южный научный центр РАН, г. Ростов-на-Дону, старший научный сотрудник) Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)

Защита состоится «6» февраля 2014 года в 14:00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 при Южном федеральном университете по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии ЮФУ.

С диссертацией можно ознакомиться в Зональной научной библиотеке Южного федерального университета по адресу: г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, 148.

Ваш отзыв в двух экземплярах, скрепленный гербовой печатью, просим направить по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии ЮФУ, ученому секретарю диссертационного совета (e-mail: asmork2@ipoc.rsu.ru).

Автореферат разослан » декабря 2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.208.14

доктор химических наук

Морковник А.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. С начала 1990-х годов наблюдается всплеск интереса к химии ацетилена. В немалой степени этому способствовали два ярких научных события. В 1975 году японский химик Соногашира обнаружил, что комплексы Р<1(0) эффективно катализируют сочетание 1-апкинов с органическими галогенидами. Эта реакция сделала доступными разнообразные производные ацетилена и существенно расширила возможности их использования в органическом синтезе.

Вторым событием стало обнаружение в 1980-х годах целого семейства антибиотиков, общим структурным элементом которых служит довольно неожиданный для природных молекул цис-3-гексен-1,5-дииновый фрагмент. Ендииновые антибиотики обладают противоопухолевой, антимикробной и цитотоксической активностью, а в основе механизма их биологического действия лежит циклизация Бергмана: при нагревании или облучении уис-3-гексен-1,5-диины замыкаются в 1,4-арины, которые в присутствии подходящих доноров атомов водорода превращаются в соответствующие арены (схема 1). В живой клетке роль донора атомов водорода

выполняет молекула ДНК, что приводит к ее деструкции. ^

2Н'

Схема 1

На данном этапе ученые выясняют, какой минимум структурных фрагментов обеспечивает высокую биологическую активность ендииновых антибиотиков, что важно для целенаправленного синтеза их аналогов. Эта работа напрямую связана с исследованием химии ендиинов и, благодаря ей, уже разработаны новые синтетические методы. В частности, найдено, что ендиины способны циклизоваться под действием различных реагентов. На схеме 2, А-С приведены отдельные примеры таких циклизаций. Как видно, большинство регентов вызывает 5-экзо-с)мгоналы1ую карбоциклизацию ендиинов. В каскадные циклизации могут быть вовлечены и другие заместители в оряю-положении к алкинильной группе. При этом образуются труднодоступные полиядерные молекулы (схема 2, О).

С:

Ph Bu-f

Схема 2

До сих пор в подобных циклизациях исследовались лишь ациклические ендиины и орто-диалкинилбензолы. Примеры циклизаций ендиинов гетероциклического ряда единичны. Между тем, исследования, проведенные в нашей лаборатории, показали, что гетероциклические ендиины не только отличаются по своей реакционной способности от ациклических ендиинов и орто-диалкннилбензолов, но и более разнообразны в ее проявлении, благодаря влиянию гетероатома и возможности его прямого участия в циклизациях.

В 2005 году тайваньские ученые сообщили о новой тандемной циклизации (Zj-1-арил-З-гексен-1,5-диинов 1 в 1-арил-1Я-бензотриазолы 2 и 3, протекающей под действием азида натрия (схема 3) [Z.-Y. Chen, M.-J. Wu. Org. Lett., 7, 475-477 (2005)]. Ее механизм, по мнению авторов,

3

включал: а) 1,3-диполярное циклоприсоединение азид-иона к С^С связи, несущей арильный заместитель; б) внутримолекулярную С-нуклеофильную атаку триазолильного фрагмента по соседней тройной связи и карбоциклизацию; в) 1,5-арильный сдвиг и, наконец, протонирование.

№N3 |Т + ГV

растворитепь ^^^

80 "С Н * /

12-144 4

2(16-85%) 3(18-72%)

Ии-л

Ви-п

3 2

Схема 3

Предпринятая в нашей лаборатории попытка распространить данную циклизацию на орто-диалкинилптеридины 4 привела к неожиданному результату. Вместо производных аллоксазина были получены триазолопиридоптеридины 5 и 6 (схема 4). Циклизация протекала в удивительно мягких условиях и в отличие от реакции, представленной на схеме 3, включала внутримолекулярную А'-нуклеофильную атаку промежуточного 1,2,3-триазолильного аниона по соседней С=С связи.

№N3

ДМФА 20 °С, 4 ч

Ме.

N

.А

Ме^Х,*

РН

Ме

5 (40-45%)

6 (0-25%)

Схема 4

В связи с этим возник вопрос: какая из двух циклизаций реализуется в случае менее п-дефицитных гетероциклических ендиинов и ендиинов карбоциклического ряда? В настоящем исследовании мы попытались ответить на этот вопрос. Таким образом, его первоначальной целью было сравнительное изучение взаимодействия гетероциклических, карбоциклических и ациклических ендиинов с азидом натрия.

Были сформулированы следующие задачи: 1) осуществить синтез орто-диалкинилпроизводных пиридо[2,3-6]пиразина 7, хиноксапина 8, имидазола 9, бензола 10, а также (2)-3-гексен-1,5-диинов 11; 2) исследовать факторы, влияющие на направленность и легкость протекания циклизаций ендиинов под действием азида натрия.

12

к которому 7 подобно

к "(Ч

10 11

Соединения 7-11 различаются степенью электронодефицитности ядра, присоединены ацетиленовые заместители. 2,3-Диалкинилпиридо[2,3-6]пиразины соединениям 4, содержат неэквивалентные ацетиленовые группы, а в 2,3-диалкинилхиноксалинах 8 они, напротив, одинаковы. Исследование 4,5-диапкинилимидазолов 9 в качестве субстрата позволило бы ответить на вопрос, насколько существенна в данном превращении роль геометрических факторов.

Было интересно также изучить взаимодействие З-алкинилхиноксапин-2-карбонитрилов 12 с азидом натрия, поскольку соединения 12 - своеобразные гетероаналоги 2,3-дналкинилхиноксалинов 8, полярность связи в которых противоположна полярности С=С связей в соединениях 8.

Обнаруженная при выполнении работы высокая активность 2,3-диалкинилхиноксалинов 8 и З-алкинилхнноксалин-2-карбонитрилов 12 по отношению к азиду натрия поставила перед нами вопрос о том, реагируют ли эти соединения с нейтральными Лг-нуклеофилами - алкиламинами и возможны ли тандемные циклизации в этом случае.

Научная новизна и теоретическая значимость. Впервые выполнено сравнение реакционной способности гетероциклических, карбоциклических и ациклических ендиинов на примере их реакции с азидом натрия. Установлено, во всех случаях реакция развивается как тандемиый процесс, включающий 1,3-диполярное циклоприсоединение и последующую нуклеофильную б-эндо-дмг-циклизацию, приводящую к аннелированию [1,2,3]триазоло[1,5-

а]пиридинового фрагмента к исходной гетеросистеме. Природа ендиинового субстрата влияет лишь на легкость протекания реакции и выходы продуктов. Действием азида натрия на орто-диалкинилпроизводных хиноксалина, пиридо[2,3-6]хиноксалина, 1-метилимидазола получены ранее неизвестные [1,2,3]триазоло[1,5;1,2]пиридо[3,4-6]хиноксалины, [1,2,3]триазоло[1,5;8,9]-дипиридо[2,3-6;3,4-6]хиноксалины и нмидазо[4,5-с][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридины.

Впервые синтезированы З-алкинилхиноксапин-2-карбонитрилы и изучена их реакционная способность по отношению к анионным и нейтральным А'-нуклеофилам (азиду натрия, алкиламинам и аммиаку). Показано, что реакционная способность З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов отличается от таковой для 2,3-диалкинилхиноксалинов. В отсутствии кислоты Льюиса реакция З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов с азидом натрия дает продукты 1,3-диполярного циклоприсоедикения азид-иона по связи ОС исходной молекулы - 4,5-дизамещённые 2Я-1,2,3-триазолы. Кислота Льюиса инициирует тандемный процесс, включающий циклоприсоединение азид-иона по СзЫ группе и последующую 6-эндо-дигонгтьную циклизацию с образованием ранее неизвестных 5-арилтетразоло[1',5';1,2]пиридо[3,4-

б]хиноксалинов. В то время как взаимодействие 2,3-диалкинилхиноксалинов с алкиламинами протекает как нуклеофилыюе присоединение к С=С связям с образованием бис-енаминов, действие первичных аминов или аммиака на 3-апкинилхиноксалин-2-карбонитрилы приводит к присоединению нуклеофила к С=С связи, а в присутствии основания развивается тандемный процесс, включающий образование енамина и его последующую б-эгао-дг/г-циклизацию в соответствующий пиридо[4,3-6]хиноксалин-1(2Я)-имин или пиридо[3,4-6]хиноксапин-1-амин. Данное превращение является новым методом синтеза пиридо[3,4-й]хиноксалинов.

Практическая значимость работы. Разработаны удобные методы синтеза [1,2,3]триазоло-[1,5; 1,2]пиридо[3,4-6]хиноксалинов, [1,2,3]триазоло[Г,5;8,9]дипиридо[2,3-6;3,4-6]хиноксалииов, 3-(5-арил-2Я-1,2,3-триазол-4-ил)хиноксалин-2-карбонитрилов, 5-арил-тетразоло[1',5':1,2]пиридо-[3,4-6]хиноксапинов и пиридо[3,4-6]хиноксалинов. Все методы основаны на тандемных превращениях 2,3-диалкинил(аза)хиноксалинов и З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов и, таким

образом, эффективны и экономичны. Хиноксалиновое ядро служит структурной основой множества биологически активных соединений, включая некоторые природные антибиотики. Производные хиноксалина, в том числе конденсированные, нередко проявляют фото- и электролюминесцентные свойства и рассматриваются как перспективный класс соединений для создания органических светоиспускающих диодов и оптоэлектронных устройств.

На защиту выносятся:

доказательства механизма циклизации ациклических, карбоциклических и гетероциклических ендиинов под действием азида натрия;

- синтез 2,3-диалкинилпиридо[2,3-6]пиразинов и З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов;

- сравнительный анализ реакционной способности 2,3-диалкинилхиноксалинов и 3-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов по отношению к Л'-нуклеофилам;

- закономерности реакции З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов с азидом натрия в зависимости от ее условий;

- закономерности реакции З-апкинилхиноксалин-2-карбонитрилов с алкиламинами и аммиаком в зависимости от ее условий;

- метод получения пиридо[4,3-6]хиноксалинов из З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов;

- доказательства строения полученных соединений на основе ИК, УФ, 'н и 13С ЯМР спектроскопии, двумерной спектроскопии (COSY 'Н-'Н, HMQC 'Н-13С, НМВС 'Н-13С), масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа.

Апробация работы. По результатам работы опубликовано 4 статьи в международных журналах, 1 статья в сборнике и 4 тезиса докладов на международных конференциях. Результаты работы докладывались на XVI Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2009", IV Международной конференции "Современные аспекты химии гетероциклов" (Санкт-Петербург, 2-6 августа 2010 г.), Второй Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Железноводск, 25-30 апреля 2011), VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием "Менделеев-2012" (Санкт-Петербург, 3-6 апреля 2012), XXV European Colloqium on Heterocyclic Chemistry (Reading, UK, August 13-17,2012).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, анализа литературных данных о нуклеофильных циклизациях ендиинов, обсуждения результатов собственных исследований реакционной способности ендиинов и 3-апкинилхиноксалин-2-карбонитрилов по отношению к азиду натрия и алкиламинам, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы и приложений. Диссертация изложена на 102 стр. и содержит 63 схемы, 4 таблицы, 28 рисунков. Список литературы включает 93 наименования.

Автор признателен Зое Александровне Стариковой (Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН, г. Москва) за выполнение рентгеноструктурного анализа и помощь в интерпретации его результатов, Анне Владимировне Ткачук и Олегу Николаевичу Бурову (Учебно-научная лаборатория резонансной спектроскопии ЮФУ) за проведение ЯМР спектральных исследований, Дмитрию Владимировичу Стегленко (Лаборатория квантовой химии НИИФОХ ЮФУ) за выполнение квантово-химических расчетов.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 11-03-00079).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Взаимодействие гетероциклических, карбоциклических и ациклических ендиинов

с азидом натрия

2,3-Диалкинилхиноксалины 8а-с были получены сочетанием по Соногашире 2,3-дихлорхиноксалина с терминальными алкинами в каталитической системе PdCl2(PPh3)2/CuI/Et3N/flMCO.

N С, + &

N 01

рс1(ррь3)2а2

Си1

Е13Ы, ДМСО Аг

8а(Р! = 8Ь (И = 8с (К =

РЬ, 69 %) р-То1, 84 %) п-С8Н17, 30 %)

Реакция 2,3-дихлорпиридо[2,3-6]пиразина 13 с фенилацетиленом (2.2 экв.) в системе Рс1С12(РРЬз)2/Си1/Е1зЫ/ДМСО протекала неоднозначно, давая желаемый ■ 2,3-бис(фенилэтинил)пиридо[2,3-6]пиразин 7а лишь с выходом 21%. Основным продуктом этой реакции неожиданно оказался 2-диэтиламино-3-(фенилэтинил)хиноксалин 14.

ОСТ

-РИ

Рй(РРЬ3 )2С12 Си!

Е13М, ДМСО Аг, 20 °С, 6 ч

(Г

N N

ЫР1.

13

7а (21%)

14 (46%)

РИ

Очевидно, в ходе этого превращения вначале образуется моноалкинилпроизводное 15 (схема 5). Далее протекают две конкурирующие реакции - сочетание о-хлоргетарилацетилена 15 с фенилацетиленом и аминодегалогенирование. Поскольку триэтиламин обладает низкой нуклеофильностью, то маловероятно протекание аминодегалогенирования по пути 15—>16—>14. Более вероятным представляется процесс, в котором аминодегалогенирование происходит в координационной сфере палладия. Окислительное присоединение галогенида 15 дает комплекс 17, который в результате лигандного обмена переформировывается в 18. Последний подвергается восстановительному элиминированию Рс1(0) и элиминированию этилхлорида, давая продукт С-Ы-сочетания 14.

Схема 5

Сочетание дихлорида 13 с фенил- и и-толилацетиленом в системе Р(1С12(РР11з)2/Си1/Рг'2ЫН/ДМСО приводит к селективному образованию 2,3-диалкинилпиридо[2,3-6]пиразинов 7а и 7Ь с выходом 79 и 87%, соответственно. При этом большая часть продукта 7 выпадает из реакционной смеси в осадок, что существенно облегчает очистку.

СХТ

13

ра(рри3)2с12

Си|

Рг'2МН, ДМСО Аг, 20 °С, 6 ч

7а (Р = РЬ, 79%) 7Ь (Р = р-То!, 87%)

2,3-Диалкинилпиридо[2,3-А]пиразины 1, имеющие подобно соединениям 4 неравноценные тройные связи, взаимодействуют с азидом натрия при комнатной температуре с образованием смеси изомерных продуктов циклизации 19 и 20. Соотношение триазолов 19а и 20а составляет -5:1 (данньи ЯМР 'Н). Триазолы 19Ь и 20Ь образуются в соотношении ~4:1. После

хроматографического разделения триазолодипиридопиразины индивидуальном виде с выходом 39 % и 57 %, соответственно.

NaN3

19а и 19Ь были получены в

ДМФА 20 °С, 4 ч

7а,b

19а, Ь

20а,b

R= Ph (a), p-Tol (Ь)

Теоретически, обе С=С связи в молекулах 7 могут подвергаться атаке азид-ионом. Но мы полагаем, что алкинильная группа в положении 3 более активна по отношению к нуклеофилу, поскольку испытывает акцепторное влияние сразу двух азагрупп, а преобладающий продукт имеет структуру 19. Соединения 19 - ярко-желтые кристаллические вещества, максимум поглощения в их УФ спектрах наблюдается при 446-450 им. Масс-спектры не содержат пики молекулярных ионов, но содержат пик [M-Na]+. В ЯМР *Н спектрах соединений 19а,b характерным является синглет при S 7.44-7.53 м.д., отвечающий протону Н(6). В спектрах ЯМР 13С соединений 19а,Ь присутствуют сигналы от девятнадцати ароматических углеродов.

2,3-Бис(фенилэтинил)- и 2,3-бис(и-толилэтинил)хиноксалины 8а,b также легко реагируют с азидом натрия в ДМФА при комнатной температуре, образуя с выходом 77-80 % [1,2,3]триазоло[1,5 ;1,2]пиридо[3,4-6]хиноксапины 21а,Ь. Реакция 8с в аналогичных условиях протекает труднее, даже при дополнительном 2-часовом нагревании до 70 °С продукт 21с был получен с выходом лишь 10 %. Структура соединений 21а,b подтверждена данными рентгеноструктурного анализа (рис. 1).

21а (77 %) 21 b (80 %) 21с (10%)

Рис. 1. Молекулярная структура триазолопиридохиноксалина 21 b поданным РСА*

* Здесь и далее РСА выполнен З.А. Стариковой (ИНЭОС РАН, г. Москва). Структура 21а депонирована в Кембриджском центре кристаллографических данных под номером ССОС660802.

8

Дналкннилимилаю.т 9 после 5-диевиого ншрсвания с атнлом шприя и ДМФА при 120 "С ласт продукт танлсмного I ,3-лннолярною циклопэисоеданения/б-эмдо^дотклнзашм 22Л (50 %).

РЬ Рй

Ме' X «0-С. 5дней Мв' Т .>4' м«' »

ри Л

9 22А 22В

И 'Н ЯМР спектре полученною имила1о|4.5-г)|1.2.3|трнатоло| 1.5-л|пирилина 22Л (рис. 2) присутствую! два харакюримч еннглета от протонов 11(2) и 11(4) при 7.77 и 7.41 м.д., соответственно. Правильно отнести их помогает С08У Ч|- II снсктр. в котором имеется слабы0 корреляционный пик Н(2)/Мс. В "С ЯМР систре прол>кта реакции отсутствуют сигналы ацетиленовых утлеролов. что ноликржласт участие обеих ОС в циклизации Однако все ли спектры могли бы прималлежетъ и шомерной структуре 22Н Сделать выбор в пользу именно I-меп1.1-5.1>-ли<||С1шл-1//-нмилаи>[4.5-< || 1.2.3||риа1о.1«| ¡.5ч1)и»рнлина 22Л позволяет ЫОЕБУ 'Н-'Н снсктр (рис. 3), в котором присутствуют корреляционные пики П(2).'Мс и Н(в), П(РУМс

/л и м и м и и 1* и и ц и к и и К и и и Ч 11 и 14 I] и и Рнс 2 'м ЯМР снсктр имшииотрнатолепиридмна 22Л (С[ХЪ. 250 МГц)

401'Ш

«1 «| 1« м м м и м м м п га

Рис. 3 МОЕ8У 'Н-'Н СПС1СТР нмидаигтриаюлоиирнднна 22А (ССХП,, 250 МГц)

Мы полагали, что реакции 1,2-бис(фснил'пминл)бс1гм)ла 10 с ашлом мафия будет рюмматеся аналогично втаимолеПстяню «циклических енлмннов I с ЫаЫ» и лакать смесь изомерных нафтотрнюоло» 23 н 24 Однако после 10 дней нагревами* указанных реагентов в ДМФА при 100 ®С с выходом 17 % был получен слннстяснниП продут. С помощью рснпсноструктурного аналша было установлено, что. вопреки нашим ожиданиям, реакция лиалкииилбеи шла 10 с ЫаЫ) ;икгт исключительно 1,5-днфенил-[ 1.2.31трнаюло| 5,1 нюхииолнн 25 (рис. 4).

орс;- сре

щГ4 ^

-х-

10 дней

23

24

10

25

Рис. 4. Молекулярная структура триазолоизохинолина 25 по данным РСА

Результат реакции 1,2-бис(фенилэтинил)бензола 10 с азидом натрия поставил перед нами вопрос, почему реакционная способность ациклических ендиинов 1 отличается от реакционной способности гетероциклических и карбоциклических ендиинов 7, 8, 9 и 10. Не связано ли это с природой заместителей при тройных углерод-углеродных связях? Так, изученные нами гетероциклические и карбоциклические ендиины 7, 8, 9 и 10 содержали арильные заместители при тройных связях. В случае же соединения 8с с апкильными заместителями реакция с азидом натрия, как было сказано выше, протекала с трудом.

Для ответа на поставленный вопрос мы синтезировали ациклические ендиины 11а,Ь с арильнымн заместителями при СзС связях из 1/ис-1,2-дихлорэтилена по методике, описанной ранее для соединения 11а. Продолжительное нагревание ендиинов 11а,Ь с ЫаЫ3 в ДМФА привело к образованию 3,7-диарил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридинов 26а,Ь с выходом 53-60%. Структура 26Ь однозначно установлена с помощью рентгеноструктурного анализа (рис. 5).

26а (53%) 26 Ь (60%)

14 = РЬ (а), р-То1 (Ь)

Рис. 5.

Молекулярная структура триазолопиридина 26Ь по данным РСА

Таким образом, взаимодействие 6,7-диалкинилптеридинов 4, 2,3-диалкинилпиридо[2,3-6]пиразинов 7, 2,3-диалкинилхиноксалинов 8, 4,5-диалкинилимидазолов 9, 1,2-диалкинилбензолов 10 и ендиинов 11 с азидом натрия развивалось по одному и тому же сценарию: 1,3-диполярное циклоприсоединение и последующая внутримолекулярная А'-нуклеофильная атака промежуточного триазолильного иона на соседнюю СзС связь. Исключение составляли лишь ендиины 1, описанные в работе тайваньских ученых. Единственное, что отличало ендиины 1 от ендиинов 11, - это алкильный заместитель при одной из С=С связей. Трудно было поверить, что

11

природа этого заместителя может играть решающую роль. Возможно, тайваньские ученые, описавшие реакцию ендиинов 1 с азидом натрия, допустили ошибку в установлении структуры полученных соединений, что повлекло ошибку в трактовании механизма реакции?

В статье [Z.-Y. Chen, M.-J. Wu. Org. Lett., 7, 475-477 (2005)] был приведен рисунок молекулярной структуры бензотриазола 2а, установленной РСА. Однако структура не была депонирована в Кембриджском центре кристаллографических данных, а в самой статье какие-либо структурные характеристики отсутствовали. Более того, для соединения 2а авторы вообще не привели каких-либо спектральных и иных физико-химических данных. Поэтому мы решили синтезировать соединение 1а и повторно исследовать его взаимодействие с азидом натрия. Нагревание соединения 1а с азидом натрия в ДМФА в течение 48 ч привело к образованию 7-бутил-3-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,3]триазоло[1,5-я]пиридина 27. Структура продукта 27 была подтверждена спектральными данными и рентгеноструктурным анализом (рис.6). Для независимого доказательства структуры соединения 27 были проведены эксперименты ЯМР HMQC 'Н-13С и НМВС 'Н-13С.

Рис. 6. Молекулярная структура 7-бутил-3-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридина 27 (две независимые молекулы) по данным РСА

Почему тайваньские химики допустили ошибку? В 2002 году они опубликовали статью об анионной цикпоароматизации 1-арил-3-гексен-1,5-диинов под действием метилата натрия (см. схему 2, В) и, возможно, полагали, что другой анионный нуклеофил также будет вызывать 6-эндо-дигональную карбоциклизацию. Специалист в области рентгеноструктурного анализа Зоя Александровна Старикова (ИНЭОС РАН, г. Москва), которой мы рассказали о противоречии

полученных нами результатов и результатов тайваньских химиков, предложила сравнить Я-факторы для альтернативных структур (табл. 1). Оказалось, что во всех случаях Я-фактор для триазоло[1,5-а]пиридшювых структур 5, 21Ь, 25, 26Ь, 27 ниже, чем для альтернативных структур (бензотриазолов, аналогичных 2), что свидетельствует в пользу триазоло[1,5-а]пиридиновых структур. Я-фактор - лишь один из критериев верной идентификации структуры и необходимо еще учитывать другие, например, величины тепловых колебаний атомов. Для некорректно установленных атомов азота и углерода эллипсоиды колебаний этих атомов должны существенно выделяться размерами на фоне эллипсоидов соседних эквивалентных атомов: у одного атома эллипсоид больше, у другого - меньше (нельзя принимать во внимание лишь терминальные атомы, эллипсоиды которых всегда выше). Нельзя не заметить, что во всех бензотриазольных структурах (рис. 7) эллипсоид атома С (в сплошной окружности) значительно меньше, чем эллипсоиды соседних атомов углерода, а эллипсоид атома N. связанного с арильным заместителем (в пунктирной окружности), больше, чем эллипсоиды соседних атомов азота. Следует обратить внимание и на пики остаточной плотности. Как видно, для всех триазоло[1,5-а]пиридиновых структур они ниже, чем для изомерных бензотриазольных структур. Этот факт также говорит о корректности именно триазоло[1,5-а]пиридиновых структур.

Таблица 1. Структурные параметры для триазоло[1,5-а]пиридинов (предложенные нами структуры) и альтернативных бензотриазолов

(аналогичных триазолам 2)

Реагенты и продукты Структурны е параметры ,Bu-n Ж + NaN3 1 f + NaN3 Tol-p ,Ph [ JT + NaN3 Ph .Tol-p OX Tol-p . X L II + NaN3 Me Ph

(I n F.C 27 PC cT FjC ^^ToFp p-Tol oj; Ph 25 .N-N РП ego, /—N """ 21b oege P-Tol • Qn i Qo 0 N N M* N~N Ph

R1 0.0490 0.0603 0.0412 0.0605 0.0406 0.0593 0.0465 0.0611 0.0477 0.0615

Rl(all) 0.0626 0.0746 0.0604 0.0802 0.0499 0.0689 0.0584 0.0736 0.0602 0.0744

wR2 0.1306 0.1666 0.0848 0.1736 0.0996 0.1744 0.0977 0.1746 0.1339 0.1848

wR2(all) 0.1438 0.1805 0.0952 0.1930 0.1071 0.1858 0.1038 0.1858 0.1402 0.1958

Largest diff. peak/hole (Д-5) 0.792/-0.520 0.829/-0.559 0.231/-0.244 0.834/-0.705 0.356/-0.255 1.062/-0.815 0.395/-0.382 0.939/-0.822 0.290/-0.220 0.637/-0.640

Предложенный тайваньскими химиками механизм превращения ендиинов 1 в бензотриазолы 2 и 3 (схема 3), действительно, выглядит несколько неожиданным. Например, кажется сомнительным, что на второй стадии превращения нуклеофильный центр расположен на атоме С(4), а не на более электроотрицательных атомах N(1) или N(3). Беспрецедентной представляется и 1,5-миграция арильной группы, связанная с разрывом очень прочной связи С-арил. Механизм же превращения 6,7-диалкинилптеридинов 4 и других ендиинов 7, 8, 9, 10, 11, 1а в триазоло[1,5-а]пиридины 5, 19, 21, 22А, 25, 26, 27, соответственно, представляется более естественным (см. схему 4). К аналогичному заключению приводят и результаты квантово-химических расчетов энергетического профиля альтернативных реакций соединения 1а с азидом натрия, проведенных методом М05-2Х в базисе 6-31+G** в программном пакете Gaussian 03 (схема 6, рис. 8).

Циклизация 1а -> 27

(Org. Lett. 2005, 7,475-477)

F

Схема 6

Расчеты здесь и далее выполнены сотрудником Лаборатории квантовой химии НИИФОХ ЮФУ Д.В. Стегленко.

16

ДЕ2рв ккал/мол

циклоприсоединения азид-иона к ендиину 1а) в карбанион триазоло[1,5-а]пиридина В протекает через переходное состояние ПС1 с умеренным активационным барьером (16.6 ккал/моль) и энергетическим выигрышем в 5.2 ккал/моль. Циклизация в карбанион бензотриазола Е, как и изомерный анион Г, через внутримолекулярную С-нуклеофильную атаку с последующей миграцией фенильной группы, напротив, протекает через несколько переходных состояний и требует более высоких энергий активации. Образующиеся при этом продукты Е и Р дестабилизированы относительно своего открытого изомера А на 5.6 и 6.5 ккал/моль, соответственно.

Таким образом, результаты рентгеноструктурного анализа и данные квантово-химических расчетов однозначно указывают на циклизацию ендиинов под действием азида натрия в триазоло[1,5-а]пиридины. Природа ендиина не влияет на направленность превращения, а лишь определяет его легкость. Реакции карбоциклических и ациклических ендиинов требуют более продолжительного нагревания и протекают с умеренным выход.

2. Взаимодействие 3-алкииилх1шоксали11-2-карбонитрилов с /У-нуклеофиламн

2.1. Синтез 3-алкш1илхи1Юксал1111-2-карбо1111трилов и их реакция с азидом натрия

Как уже говорилось, З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилы 12 - своеобразные гетероанапоги 2,3-диалкинилхиноксалинов 8, полярность С'зЫ связи в которых противоположна полярности С=С связей в соединениях 8. Теоретически, реакция З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов 12 с азидом натрия может развиваться по одному из указанных на схеме 7 направлений и приводить к полиядерным производным хиноксалина 28 или 29. Путь А предполагает первоначальное цнклоприсоединение азид-иона к нитрилыюй группе и последующую 6-эндо-днгональную циклизацию. Путь Б связан с промежуточным образованием 1,2,3-триазолов и дальнейшей А'-пуклеофилыюй атакой по нитрильной группе.

Путь А

NaN3

R Путь Б

Схема 7

Исходные 3-алкш1илх1шоксалнн-2-карбоннтрилы 12а—i были получены сочетанием 3-хлорхиноксалин-2-карбонитрила с терминальными алкинами по Соногашире с использованием каталитической системы Pd(PPh3)2Cl2/CuI/Et3N/flMCO с выходом 80-94%.

Pd(PPh3)2CI2

I' I + -

"fT^CI Cul, Et3N, ДМСО ^ N

аргон, 20 °C, 2 ч "R

12a-i

R = Ph (a), p-Tol (b), 2-MeO-C6H4 (c), 4-N02-C6H4 (d), 4-CF3-C6H4 (e),

n-Bu (f), n-C8H17 (g), циклогексенил (h), 1-(пиперидин-1-ил)циклогексил (i) При 24-часовом перемешивании смеси 3-(фенилэтинил)хиноксалин-2-карбонитрила 12а с полуторным избытком азида натрия в ДМФА при 55-60 °С с выходом 82% образуется исключительно 3-(5-фенил-2Я-1,2,3-триазол-4-ил)хиноксалин-2-карбонитрил 30а. Реакция хиноксалинов 12Ь и 12d с NaN3 протекает аналогично, т. е. природа заместителя в арильном фрагменте при С=С связи не оказывает заметного влияния на циклоприсоединение. Взаимодействие же соединений 12g,h с алкильным или алкенильным заместителем при CsC связи требует нагревания до 80 °С и дает соответствующие триазолы 30ü,e лишь с выходом 38-50%.

12a,b,d,g,h

толуол, AICI3 60 °С, 24 ч

28а,b

30: R = РИ (а), р-То1 (Ь), 4-Ы02-С6Н4 (с), л-С8Н,7 (Ь), циклогексенил (е) 28: В = РИ (а), р-То1 (Ь)

ИК спектры соединений 30 содержат характеристические полосы поглощения связей С^Ы (2235-2250 см"') и Ы-Н (3177-3278 см-1). В спектрах ЯМР 13С триазолов ЗОа-е сигналы в области 80-100 м. д., типичные для атомов углерода С=С связей, отсутствуют. Это свидетельствует о присоединении азид-иона именно к С=С связи исходного соединения 12. В ЯМР 'Н спектрах

18

триазолов 30 уширенный сигнал N-11 протона наблюдается при 12.1-12.4 м. д. (СПС1з) или 15.5-16.0 м.д. (ДМСО-Г)б). В масс-спектрах всех соединений 30, за исключением 30с, пнк молекулярного иона является наиболее интенсивным.

Попытка превращения триазолов 30 в тетрациклические соединения 29 была неудачной: даже при длительном нагревании с К2СО3 в ДМФА соединения ЗОа-е оставались неизменными.

Известно, что 1,3-диполярное циклоприсоединение азид-нона по нитрильной группе облегчается при использовании кислот Льюиса. Чтобы направить превращение по пути А (схема 7), мы провели реакцию 3-(фенилэтинил)хиноксалин-2-карбонитрила 12а с азидом натрия в ДМФА в присутствии Zn(OAc)2 (5 экв.). 120-Часовое нагревание реакционной смеси при 80 °С привело к образованию 5-фенилтетразоло[Г,5':1,2]пиридо[3,4-й]хиноксалина 28а с выходом 30%. Замена гп(ОАс)г бромидом цинка привела к незначительному снижению выхода продукта. Еще менее эффективной добавкой оказалась смесь ЬШ.|С]/иС1 (10 экв.), выход соединения 28а в этом случае составил лишь 10%.

Иногда замена ДМФА малополярным толуолом также приводит к ускорению превращения нитрила в тетразол. Мы нашли, что взаимодействие 3-(фенилэтинил)хиноксалин-2-карбонитрила 12а с азидом натрия (3 экв.) в толуоле в присутствии А1СЬ (1.5 экв.) при 60 °С в течение 24 ч ведет к образованию соединения 28а с выходом 42%. Реакцией 3-(п-толилэтинил)хиноксалин-2-карбонитрила 12Ь с №N3 в тех же условиях с выходом 40% был получен тетразол 28Ь. Соединение 12% не реагирует с азидом натрия в тех же условиях, а при использовании в качестве исходных веществ карбонитрилов 12с1,Ь наблюдается осмоление реакционной смеси. Молекулярная структура тетразола 28Ь однозначно установлена с помощью рентгеноструктурного анализа (рис. 9).

Для лучшего понимания направленности реакций З-алкинилхиноксапин-2-карбонитрилов 12 с азидом натрия были проведены расчеты методом DFT с применением функционала М05-2Х в базисе 6-31+G(d,p) в программном пакете Gaussian 03. Согласно расчётам для газовой фазы 3-(фенилэтиннл)хиноксалин-2-карбонитрил 12а и азид-ион формируют довольно устойчивый предреакционный я-комплекс (ПРК), энергия стабилизации которого составляет -14.0 ккал/моль (рис. 10). Присоединение азид-иона к CsN связи протекает как согласованный процесс с энергией активации 20.1 ккал/моль. Структура переходного состояния (ПС 1А) имеет явно выраженную асимметрию (C--N 1.612 A, N - N 2.385 А). Величина переноса заряда от нуклеофила к электрофилу, оцененная в рамках NBO-анализа, составляет 0.51 е. Выигрыш энергии при переходе

от ПРК к циклоаддуюу 1А составляет 36.4 ккал/моль. Дальнейшая б-эндо-диг-циклизация (1А =

ПС 2А — 2А) требует энергии активации 16.1 ккал/моль. Однако этот процесс энергетически невыгоден (эндотермичен), энергия дестабилизации составляет 4.6 ккал/моль.

Присоединение азид-иона к С=С связи может начинаться с атаки как по атому С(а), так и по атому С(Р). В первом случае процесс является концертным и завершается 5-эк-зо-диг-циклизацией

с формированием циклопентахиноксалина (ПРК — ПС IB = 1В). Требуемая энергия активации достигает 14.6 ккал/моль. Структура переходного состояния ПС 1В имеет явно выраженную асимметрию (C(a) - N 1.881 A, C(P)- -N 3.145 А), рассчитанное значение переноса заряда равно

Рис.9.

Молекулярная структура тетразолопирндохиноксалина 28Ь по данным РСА

0.47е. Присоединение азид-иона по атому ССР) связи СзС протекает в две кинетические стадии с образованием на первой из них метастабильного интермедиата 1С. Энергия активации в этом случае составляет лишь 4.6 ккап/моль, а выигрыш энергии равен 8.1 ккап/моль. Низкая кинетическая стабильность интермедиата 1С способствует его быстрой циклизации через переходное состояние ПС 2С с барьером в 6.4 ккал/моль в соответствующий циклоаддукт 2С. Суммарный выигрыш энергии при переходе от ПРК к циклоаддукту 2С составляет 70.1

ккал/моль. Таким образом, реакционный канал ПРК = ПС 1С ^ 1С ^ ПС 2С = 2С, как кинетически, так и термодинамически гораздо более предпочтителен. Такая региослективность хорошо объяснима и в рамках теории граничных молекулярных орбиталей. Так, ВЗМО нуклеофила (азид-иона) и НСМО электрофила (соединения 12а) обладают близкими значениями энергий (-1.454 эВ и -2.035 эВ, соответственно), что в классификации Пирсона отвечает взаимодействию мягкое основание - мягкая кислота. Поэтому региоселективность нуклеофильной атаки будет определяться вкладом атомных орбиталей в НСМО электрофила. Анализ вкладов соответствующих АО, рассчитанных методом AMI, показывает, что наибольшее значение отвечает р,-орбнтали атома С(Р): 0.005 и 0.011 для атомов углерода и азота CsN группы; и 0.169 и 0.290 для атомов С(а) и С(р) связи С=С. Очевидно, данные расчетов полностью соответствуют экспериментальным данным.

1,3-Диполярное циклоприсоединение по C=N 6-Эндодигональная циклизация

1,3-Диполярное циклоприсоединение по СгС

ДЕ, ккал/моль

Рис. 10. Энергетический профиль реакций 3-(фенилэтинил)хиноксалин-2-карбонитрила 12а с азидом натрия

2.2. Реакция 3-алк1Ш11лх11ноксали11-2-карбопптрнлов с алкнламинами

Согласно литературным данным, взаимодействие 2,3-диалкинилхиноксалинов 8 и 6,7-диапкиниллумазинов 4 с первичными и вторичными алкиламинами ведет лишь к образованию довольно устойчивых енаминов 31, 32. 2,3-Диалкинилхиноксалины 8 с одинаковыми алкинильными группами даже при действии 1 эквивалента амина дают бис(аминовинильные) производные 31. 6,7-Диалкиниллумазины 4, в которых 7-апкинильная группа сопряжена с азагруппой и урацильным карбонилом, а 6-алкинпльная группа испытывает электронодонорное влияние пиррольного гетероатома азота, напротив, присоединяют только одну молекулу амина, образуя енамины 32. Последние в присутствии основания циклизуются в ангидрооснования 33.

1в2

Jг> ^у .. К2С03

Г I МНР1 --

N ^ы^4^ ДМФА

Ме ^ Ме

4 32 33

З-Алкинилхиноксалин-2-карбонитрилы 12, являясь гетероаналогами 2,3-диалкинилхиноксалинов 8, обладают обратной полярностью одной из тройных связей и напоминают в этом плане 6,7-диалкиниллумазины 4. Поэтому мы ожидали, что взаимодействие соединений 12 с алкиламинам будет приводить к нуклеофилыюй б-эндо-дыг-циклизации.

Обработка 3-(фенилэтинил)хиноксалин-2-карбонитрила 12а избытком первичного апкиламина при комнатной температуре дает (7,)-3-(2-амино-2-арилвинил)хиноксалин-2-карбонитрилы 34а-Г с выходом 55-96% (табл. 2). Реакция 12а с объемными игрет-бутиламином и циклооктиламином требует нагревания и более продолжительна. При перемешивании соединений 12а,с с МН4С1 и К2СО3 в ДМФА в атмосфере аммиака при 50 °С образуются (7)-3-(2-амино-2-арилвинил)хиноксалин-2-карбонитрилы 34],к с выходом 90 и 88%, соответственно.

Енамины 34 - красные (34а-1", Х„,ах 457-481 нм) или красно-оранжевые кристаллические вещества (34],к, Хта, 444-455 нм) с концевой абсорбцией вплоть до 510-530 нм. Их масс-спектры содержат интенсивные пики молекулярных ионов. В 13С ЯМР спектрах соединений 34 отсутствуют типичные для углеродов С=С связей сигналы при 8 80-100 м.д., что говорит о присоединении апкиламина (или аммиака) именно к С=С связи исходной молекулы. В их ИК спектрах полоса поглощения при -2220 см"1 отнесена, таким образом, к колебаниям С=Ы связи. Енаминная форма соединений 34, по-видимому, стабилизирована внутримолекулярной водородной связью Ы-Н...N типа. В *Н ЯМР спектрах соединений 34а-Г хелатированный N11-протон дает несколько уширенный сигнал при 5 10.6-11.0 м.д. (СОС1з). Однопротонный синглет при 5 5.6-5.8 м.д. принадлежит метановому протону енаминного фрагмента. В случае енаминов 34\ и 34к протоны ЫНг группы магнитно неэквивалентны и резонируют при 8 9.8 и 7.8 м.д. (20 °С, ДМСО-Пб); сигналы коалесцируют при 100 °С.

12а,с,е

N4

35а-а,М

^ = н

12: Я = РИ (а), 2-МеО-С6Н4 (с), 4-СР3-С6Н4 (в)

34,35: К ^ = РИ, л-Рг (а); РИ, /-Рг (Ь); Р1п, л-Ви (с); РЬ, РИСН2 (с1); РИ, *-Ви (е); РИ. сус/о-С8Н15 (Г); РИ, СН2-С=СН (д); 4-СР3-С6Н4, /-Рг (И); 2-МеО-С6Н4, /-Рг (¡); РИ, Н 0); 2-МеО-С6Н4, Н (к) 36: К = РИ (а), 2-МеО-С6Н„ (Ь)

Таблица 2.

Синтез енаминов 34а-Гиз 3-(фенил этинил)хиноксалин-2-карбонитрила12а

Алкиламин Температура реакции (°С) Время реакции (ч) Продукт Выход (%)

и-PrNH2 20 2 34а 95

/-РгЫН2 20 12 34 Ь 96

«-BuNH2 20 2 34с 92

Р11СН2ЫН2 20 48 34(1 55

?-ВиКН2 60 48 34е 87

сус1о-Съ Н15ЫН2 60 48 341 80

Нагревание енаминов 34а-с1 с К2СОз в ДМФА при 60 °С приводит к замыканию пиридинового кольца и образованию 2-алкил-3-аршширидо[3,4-6]хиноксалин-1(2Я)-иминов 35а-(1 с выходом 79-92%. Циклизация соединения 341 происходит лишь при нагревании до 80 °С и дает пиридохиноксалин 351 с выходом 48%. шрет-Бутиламинопроизводное 34е остается неизменным даже при продолжительном нагревании.

Очевидно, енамины 34 и пиридохиноксалины 35 являются изомерами. В ИК спектрах соединений 35 имеется полоса валентных колебаний N-11 связи при 3271-3286 см"', но отсутствуют характеристические полосы поглощения тройных связей. В 'Н ЯМР спектрах пиридохиноксалинов 35 иминный протон резонирует при 6 9.6-9.7 м.д., в то время как МН-протои енаминов 34 дает сигнал при б 10.6-10.7 м.д.

При нагревании енаминов 34],к с К2С03 в ДМФА при 70 °С были получены 3-арилпиридо[3,4-6]хиноксалин-1-амины 36а,Ь с выходом 80-84%. Полосы поглощения в области 3280-3480 см"' в ИК спектрах подтверждают наличие 1ЧН2 группы в этих молекулах. В 'н ЯМР спектрах соединений 36, наряду с десятью (для 36а) или девятью (для 36Ь) сигналами ароматических протонов (7.1-8.2 м.д.), присутствует уширенный двухиротонный синглет при 6 6.4 м.д. в СОС13 (8 7.7 м.д. в ДМСО-[)6). принадлежащий протонам ЫН2 группы. Соединение 36Ь дает соответствующий азометин при нагревании с 4-нитробензальдегидом в уксусной кислоте.

Далее мы установили, что превращение 12->35 возможно выполнить как тандемное, и в таком варианте оно даже более эффективно. Так, перемешивание З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов 12а,с,е с избытком алкиламина и К2СОз в ДМФА при 70 °С дает 2-алкил-З-арилпиридо[3,4-6]хиноксалин-1(2Н)-иминов 35с,с1,цч с выходом 62-80% (табл. 3). Следует

подчеркнуть, что общий выход соединения 35(1 в двухстадийном процессе составляет 43%, в то время как в тандемной реакции он достигает 62%.

Таблица 3.

Синтез пиридо[3,4-6]хиноксалинов 35 из 3-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов 12

Производные хиноксалина используются при создании новых функциональных красителей и полупроводников. Многие из них проявляют фотолюминесцентные и электролюминесцентные свойства. Конденсированные хиноксалины рассматриваются как перспективный класс веществ для создания органических светоиспускающих и оптоэлектронных устройств. Поэтому мы изучили некоторые фотофизические свойства полученных пиридохиноксалинов 35.

Пиридо[3,4-6]хиноксалин-1(2//)-имины 35 - оранжевые вещества. Их фотофизические свойства изучались в ацетонитрильных растворах при комнатной температуре с концентрацией соединения 35 равной 7x10'6 М. В спектрах поглощения соединений 35 наблюдается полоса при 445-455 нм (рис. 11, табл. 4). Модификация заместителей в положениях 2 и 3 мало сказывается на спектральных свойствах соединений 35: максимумы поглощения соединений 35а, 35Ь и 351 с различными заместителями практически не отличаются. Влияние растворителя на максимум поглощения также незначительно (рис. 12), что позволяет отнести его к я-я* переходу.

Все соединения 35 испускают в желто-зеленой области в ацетонитриле (рис. 11, внутри) со Стоксовым сдвигом 99-112 нм (табл. 4). Эмиссионный максимум в спектре флуоресценции соединения 35а смещается из зелено-голубой области в неполярном растворителе (гексан) в желто-зеленую область в полярном растворителе (ацетонитрил) (рис. 12, внутри). Как видно из рис. 12, при увеличении полярности растворителя интенсивность эмиссии уменьшается. В метаноле наблюдается погашение флуоресценции. Однако точная природа влияния растворителя на флуоресцентные свойства соединений 35 требует специального изучения.

Таблица 4.

Спектры поглощения и флуоресценции соединений 35

Поскольку пиридо[3,4-6]хиноксалин-1(2//)-имины 35 содержат основный амидиновый фрагмент, мы изучили их константы ионизации с помощью потенциометрического титрования. Соединения 35 имеют две константы рЛ.'а] и рКгъ 6.50, 2.51 (для 35а) и 6.82, 2.10 (для 35i), вероятно, отвечающие протонированию нминного азота и, затем, азагруппы N(5). Интересно, что соединение 35а проявляет отрицательную галохромию. Подкисление раствора соединения 35а в Н20 - /-РЮН (1:1, по объему) приводит к гипсохромному сдвигу (-40 нм) в спектрах поглощения с изобестической точкой при 433 нм.

Существующие методы синтеза пиридохиноксалинов ограничены. Мы предложили простой и удобный метод получения ранее неизвестных пиридо[3,4-6]хиноксалин-1(2#)-иминов и пиридо[3,4-6]хиноксапин-1-аминов из З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов и первичных аминов.

В последние годы в синтезе гетероциклов все чаще используют производные ацетилена. Удивительно, что эта доказавшая свою эффективность методология, не так часто применялась в химии хиноксалина. Разработанные нами и представленные в главах 2 и 3 методы синтеза [1,2,3]триазоло[Г,5';1,2]пиридо[3,4-6]хиноксапинов, 3-(5-арил-2#-1,2,3-триазол-4-ил)хиноксалин-

24

Исходное соединение Амин Продукт Выход (%)

12а BUNH2 35c 80

12а PhCH2NH2 35d 62

12а HC=CCH2NH2 35g 66

12е /-PrNH2 35h 64

12с i-PrNH2 35i 66

Соед-е Раств-ль У Л- max (HM) Emax л em. max (HM) Стоксовы сдвиги

35a н-Гексан 459 6661 508 49

35a МеОН 445 6485 502 57

35a MeCN 445 6836 557 112

35h MeCN 453 8907 552 99

35i MeCN 455 7056 561 106

2-карбонитрилов, 5-арилтетразоло[Г,5':1,2]пиридо[3,4-6]хиноксалинов и пиридо[3,4-6]хиноксалинов вносят определенный вклад в угу область химии.

Выводы

1. Установлено, что взаимодействие ациклических, карбоциклических и гетероциклических ендиинов (6,7-диалкинилптеридинов, 2,3-диалкинилпиридо[2,3-А]пиразинов, 2,3-

диалкинилхиноксалинов, 4,5-диалкинилимидазолов, 1,2-диалкинилбензолов и (Z)-3-reKceH-l,5-диинов) с азидом натрия развивается по одному и тому же сценарию: 1,3-диполярное циклоприсоединение к одной из СзС связей и последующая внутримолекулярная N-нуклеофнльиая атака промежуточного триазолильного аннона по соседней С=С связи, ведущая к б-эндо-диг-циклизации и аннелнрованию [ 1,2,3]триазоло[ 1,5-а] пиридинового фрагмента к исходной молекуле. Природа ендиинового субстрата влияет лишь на легкость протекания реакции и выходы продуктов.

На основании независимого экспериментального исследования взаимодействия (Z)-l-(дека-3-ен-1,5-дишшл)-4-(трифторметил)бензола с NaN3, а также данных спектральных методов, рентгеноструктурного анализа и квантово-химических расчетов установлено, что в работе: Z.-Y. Chen, M.-J. Wu. Reaction of (Z)-l-Aryl-3-hexen-l,5-diynes with Sodium Azide:

Synthesis of l-Aryl-lW-benzotriazoIes, Org. Lett., 7, 475-477 (2005) допущена ошибка в установлении структуры продуктов и интерпретации механизма превращения (Z)-l-apim-3-гексен-1,5-диинов под действием азида натрия.

2. В отличие от 2,3-диалкинилхиноксалинов, З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилы проявляют двойственную реакционную способность по отношению к азиду натрия. В отсутствии кислоты Льюиса реакция развивается как 1,3-диполярное циклоприсоединение азид-иона по связи С=С исходной молекулы, приводя к селективному образованию 4,5-дизамещённого 2Я-1,2,3-триазола. Кислота Льюиса инициирует тандемный процесс, включающий циклоприсоединение азид-иона по CsN группе и последующую 6-эндо-дигональную циклизацию с образованием ранее неизвестных 5-арилтетразоло[Г,5';1,2]пиридо[3,4-й]хиноксалинов. З-Алкинилхиноксалин-2-карбонитрилы более реакционноспособны по отношению к азиду натрия, чем 2-алкинилбензонитрилы, что выражается в гораздо более мягких условиях реакции.

3. Взаимодействие З-алкшшлхиноксапин-2-карбонитрилов с первичными аминами (R'nH2) или аммиаком ведет лишь к присоединению нуклеофила к С=С связи, но в присутствии основания развивается тандемный процесс, включающий образование енамина и его последующую 6-экзо-дмг-циклизацию в соответствующий 2-R'-3-R-mipimo[4,3-/>]xnHOKcannH-l(2W)-HMHH или 3-К-пиридо[3,4-Ь]хиноксалин-1-амин. Данное превращение представляет собой новый эффективный метод получения пиридо[3,4-6]хиноксалинов.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. А. V. Gulevskaya, S. V. Dang, A. S. Tvaglivv. A. F. Pozharskii, О. N. Kazheva, А. N. Chekhlov, О. A. Dyachenko. A novel tandem cyclization of condensed 2,3-diaIkynylpyrazines into [l,2,3]triazolo[l',5';l,2]pyrido[3,4-è]pyrazines promoted by sodium azide. Tetrahedron, 2010, 66, 146-151.

2. А. В. Гулевская, А. С. Тягливый. Нуклеофильные циклизации ендиинов как метод синтеза полиядерных гетероциклов (обзор). Химия гетероцикл. соедин., 2012, 87-99.

3. A. S. Tvaglivv. А. V. Gulevskaya, A. F. Pozharskii, О. I. Askalepova. Nucleophilic cyclization of 3-alkynyIquinoxaIine-2-carbonitriies into pyrido[3,4-è]quinoxalines. Tetrahedron, 2013, 69, 9804-9812.

4. А. С. Тягливый. Д. В. Стегленко, А. В. Гулевская. Взаимодействие З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов с азидом натрия: экспериментальное и теоретическое исследование. Химия гетероцикл. соедин., 2013, 1345-1355.

5. А. С. Тягливый. Новая тандемная циклизация 2,3-диалкинилпиразинов в [1,2,3]триазоло[Г,5';1,2]пиридо[3,4-6]пнразины под действием азида натрня. Материалы XVI Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2009" (электронное издание, vvwvv.lomonosov-msu.ru/rus/archive.html).

6. А. В. Гулевская, А. С. Тягливый. Н. Т. Л. Хыонг. Циклизации моно- и диалкинилпроизводных пиразинов и пиридазинов под действием нуклеофилов. В сборнике серии Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений "Современные аспекты химии гетероциклов". Под ред. д.х.н., акад. РАЕН В.Г. Карцева.- М.: Издано Международным благотворительным фондом "Научное партнерство", 2010, с.253-257.

7. А. В. Гулевская, А. С. Тягливый. Н. Т. Л. Хыонг. Нуклеофильные циклизации моно- и диалкинил пиразинов и пиридазинов. Материалы Второй Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Железноводск, 25-30 апреля 2011), У-6, с.36.

8. А. С. Тягливый. Нуклеофильные циклизации ендиинов как метод синтеза полиядерных гетероциклов: взаимодействие с азидом натрия. Материалы VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012» (Санкт-Петербург, 3-6 апреля 2012), с. 120.

9. H. T. L. Nguen, A. S. Tvaglivv. А. V. Gulevskaya. New insight into anionic cyclizations of alkynyl and orrAo-dialkynylquinoxalines and related compounds. XXV European Colloqium on Heterocyclic Chemistry (Reading, UK, August 13-17, 2012), IL-6.

26

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1.0 уч.-изд.-л. Заказ № 3281. Тираж 120 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Министерство образования и науки Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования «ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

На правах рукописи

04201455799

Тягливый Александр Сергеевич

Взаимодействие ендиинов, 0/Ш10-диалкинил(гет)аренов и их нитрильных аналогов с 7У-нуклеофилами

02.00.03 - Органическая химия Диссертация

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: д.х.н., профессор А.В. Гулевская

Ростов-на-Дону 2013 г.

Содержание

Введение 4

1. Нуклеофильные циклизации ендиинов (литературный обзор) 9

1.1. Циклизации ендиинов под действием внешнего нуклеофила 9

1.2. Циклизации ендиинов под действием основания 13

1.3. Нуклеофильные циклизации, катализируемые комплексами 16 переходных металлов 2. Взаимодействие гетероциклических, карбоциклических и 28 ациклических ендиинов с азидом натрия

3. Взаимодействие З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов с Ы- 52 нуклеофилами

3.1. Синтез З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов 55 и их реакция с азидом натрия

3.2. Реакция З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов с алкиламинами 63

4. Экспериментальная часть 72

I

4.1. Физико-химические измерения 72

4.2. Рентгеноструктурный анализ 72

4.3. Квантово-механические расчеты 73

4.4. Синтез 2,3-диалкинилхиноксалинов 12 74

4.5. Синтез 2,3-диалкинилпиридо[2,3-&]пиразинов 11 75

4.6. Синтез 1,5-диарил-[1,2,3]триазоло[Г,5';1,2]дипиридо[3,4-6;3',2'- 78 е]пиразинов 97 и 1,5-диарил-[1,2,3]триазоло[Г,5';1,2]дипиридо[3,4-6;2',3'-е]пиразинов 98

4.7. Синтез [1,2,3]триазоло[5',Г;1,2]пиридо[3,4-&]хиноксалинов 99 80

4.8. Синтез 1-метил-5,9-дифенил-1#-имидазо[4,5- 81 с] [ 1,2,3 ]триазоло[ 1,5-а]пиридина 100 А

4.9. Синтез 1,5-дифенил-[1,2,3]триазоло[5,1-й']изохинолин 103 81

4.10. Синтез 3,7-диарил-[1,2,3]триазоло[1,5-д]пиридинов 105 82

4.11. Синтез 7-бутил-3-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,3]триазоло[1,5- 83

а]пиридина 106

4.12. Синтез З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов 16 84

4.13. Синтез 3-(5-К-2#-1,2,3-триазол-4-ил)хиноксалин-2- 86 карбонитрилов 125

4.14. Синтез 5-арилтетразоло[Г,5';1,2]пиридо[3,4-6]хиноксалинов 88 123

4.15. Синтез (2)-3-(2-амино-2-арилвинил)хиноксалин-2- 89 карбонитрилов 130

4.16. Синтез 2-алкил-3-арилпиридо[4,3-6]хиноксалин-1(2Я)-иминов 92 131 и 3-арилпиридо[4,3-6]хиноксалин-1-аминов 132

Выводы 97

Список литературы 98

Приложение

Введение

С начала 1990-х годов наблюдается всплеск интереса к химии ацетилена. Помимо чисто экономических причин (истощение запасов нефти и газа и постепенное возвращение к технологиям, основанным на использовании угля), этому способствовали два ярких научных события. В 1975 году японский химик Соногашира обнаружил, что комплексы Pd(0) эффективно катализируют сочетание 1-алкинов с органическими галогенидами (схема 1) [1]. Эта реакция сделала доступными разнообразные производные ацетилена и существенно расширила возможности их использования в органическом синтезе. В 2007 году в Chemical Reviews был опубликован обзор под названием "The Sonogashira Reaction: A Booming Methodology in Synthetic Organic Chemistry" [2].

X-R

кат. [Pd(0)] амин или неорганическое основание

Cu(l) сокатализатор растворитель

R1 = Ar, Het, Alk, SiR3 R2 = Ar, Het, vinyl X = I, Br, CI, OTf

Схема 1

Вторым важным событием стало обнаружение в 1980-х годах целого семейства антибиотиков, общим структурным элементом которых служит довольно неожиданный для природных молекул г/г/с-3-гексен-1,5-дииновый фрагмент [З-б]. Ендииновые антибиотики обладают противоопухолевой, антимикробной и цитотоксической активностью, а в основе механизма их биологического действия лежит не менее экзотическая реакция — циклизация Бергмана [7]. При нагревании или облучении цис-Ъ-гексен-1,5-диины замыкаются в 1,4-арины 1, которые в присутствии подходящих доноров атомов водорода превращаются в соответствующие арены (схема 2). В живой клетке роль донора атомов водорода выполняет молекула ДНК (бактерии, вируса, раковой клетки), что приводит к ее деструкции.

.R

R

2Н*

i R Схема 2

На данном этапе ученые выясняют, какой минимум структурных фрагментов обеспечивает высокую биологическую активность ендииновых антибиотиков, что важно для целенаправленного синтеза их аналогов [8-10]. Эта работа напрямую связана с исследованием химии ендиинов, и благодаря ей уже разработаны новые синтетические методы. В частности, найдено, что ендиины способны циклизоваться под действием различных реагентов: металлического лития [11,12], радикалов [13-16], электрофилов [11,17,18], комплексов переходных металлов [19], нуклеофилов [11] и т.п. На схеме 3, А-С приведены отдельные примеры таких циклизаций. Как видно, большинство указанных инициаторов вызывает 5-э/сзо-дг;гональную карбоциклизацию ендиинов. Нуклеофильная атака на ендииновый субстрат может также приводить к 6-эндо-дыг-циклизации. В каскадные циклизации могут быть вовлечены и другие заместители в орто-положении к алкинильной группе [20,21]. При этом образуются труднодоступные полиядерные молекулы (схема 3, Б).

А.

В.

ВоИ

Схема 3

Несмотря на прогресс в этой области, синтетический потенциал ендиинов мало изучен. До сих пор в подобных циклизациях исследовались лишь ациклические ендиины и орто-диалкинилбензолы. Примеры циклизаций ендиинов гетероциклического ряда единичны. Между тем. исследования, проведенные в нашей лаборатории [22-24], показали, что

гетероциклические ендиины не только отличаются по своей реакционной способности от ациклических ендиинов и о/»то-диалкинилбензолов, но и более разнообразны в ее проявлении, благодаря влиянию гетероатома и возможности его прямого участия в циклизациях. Яркой демонстрацией этого служит следующий пример. В 2005 году тайваньские ученые сообщили о новой тандемной циклизации (,£)-1-арил-3-гексен-1,5-диинов 2 в 1-арил-1Я-бензотриазолы 3 и 4, протекающей под действием азида натрия (схема 4) [25]. Ее механизм, по мнению авторов, включал: а) 1,3-диполярное циклоприсоединение азид-иона к С^С связи, несущей арильный заместитель; б) внутримолекулярную С-нуклеофильную атаку триазолильного фрагмента по соседней тройной связи и карбоциклизацию; в) 1,5-арильный сдвиг и, наконец, протонирование.

2 3(16-85%) 4(18-72%)

Аг = р-СР3С6Н4 (а), РЬ (Ь), р-Ы02С6Н4 (с), о-Ы02С6Н4 (с!), р-МеОС6Н4 (е), о-МеОС6Н4 (Г), о-СР3С6Н4 (д), Ру-2-у! (И)

1,5-сдвиг Аг протонирование

4 3

Схема 4

Предпринятая в нашей лаборатории попытка распространить данную циклизацию на о/?то-диалкинилптеридины 5 привела к .интересному результату. Вместо ожидаемых производных аллоксазина 6 и 7 были получены триазолопиридоптеридины 8 и 9 (схема 5) [26].

Ме

Х-

5а-с

—х—-

№N3

ДМФА 20 °С,4 ч

А Л , ^ .

СГ^ N N

Ме ^N-10

О

(АЛ

Ме

-Р11

О

Ме

о^гАы

<*Чмэ

Ме

РЬ

8а (45%) 9а (25%)

8Ь (40%) 9Ь (следы)

8с +9с (84%, соотношение 2.6:1)

О

[Ч = РИ (а), л-С6Н13 (Ь), ^^ (с)

Схема 5

Циклизация протекала в удивительно мягких условиях и в отличие от реакции, представленной на схеме 4, включала внутримолекулярную ТУ-нуклеофильную атаку промежуточного 1,2,3-триазолильного аниона 10 по соседней С=С связи, ведущую к замыканию гетерокольца (схема 6).

5 Ю

Схема 6

Анализируя превращения, представленные на схемах 4 и 5, можно было прийти к выводу о том, что движущей силой циклизации (2Г)-1-арил-3-гексен-1,5-диинов 2 в 1-арил-1Я-бензотриазолы 3 и 4 является образование бензольного кольца. Иная же направленность и удивительная легкость циклизации 6,7-диалкинилптеридинов 5 под действием азида натрия связана с поляризацией С=С связей в этих молекулах. Алкинильная группа в положении 7 птеридинового кольца испытывает электроноакцепторное влияние азагруппы и урацильного карбонила и, благодаря этому, легко реагирует с азид-ионом (схема 6). Соседняя С=С связь сопряжена с гетероатомом азота пиридинового типа, что, в свою очередь, способствует внутримолекулярной Л нуклеофильной атаке в интермедиате 10.

В связи с этим возник вопрос: какая из двух циклизаций реализуется в случае менее я-дефицитных гетероциклических ендиинов и ендиинов карбоциклического ряда ?

В настоящем исследовании мы попытались ответить на этот вопрос. Таким образом, его первоначальной целью было сравнительное изучение взаимодействия гетероциклических, карбоциклических и ациклических ендиинов с азидом натрия.

Были сформулированы следующие задачи: 1) осуществить синтез орто-диалкинилпроизводных пиридо[2,3-6]пиразина 11, хиноксалина 12, имидазола 13, бензола 14, а также ^)-3-гексен-1,5-диинов 15; 2) исследовать факторы, влияющие на направленность и легкость протекания циклизаций ендиинов под действием азида натрия.

12 13

Соединения 11-15 имеют те или иные структурные элементы ранее изученных 6,7-диалкинилптеридинов 5 и различаются степенью электронодефицитности ядра, к которому присоединены ацетиленовые заместители. 2,3-Диалкинилпиридо[2,3-6]пиразины 11 подобно соединениям 5, содержат неэквивалентные ацетиленовые группы, а в 2,3-диалкинилхиноксалинах 12 они, напротив, одинаковы. Исследование 4,5-диалкинилимидазолов 13 в качестве субстрата позволило бы ответить на вопрос, насколько существенна в данном превращении роль геометрических факторов.

Было интересно также изучить взаимодействие З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов 16 с азидом натрия, поскольку соединения 16 - своеобразные гетероаналоги 2,3-диалкинилхиноксалинов 12, полярность связи в которых

противоположна полярности С^С связей в соединениях 12.

Обнаруженная при выполнении работы высокая активность 2,3-диалкинилхиноксалинов 12 и З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов 16 по отношению к азиду натрия поставила перед нами вопрос о том, реагируют ли эти соединения с нейтральными ТУ-нуклеофилами — алкиламинами и возможны ли тандемные циклизации в этом случае.

Диссертация состоит из введения, анализа литературных данных о нуклеофильных циклизациях ендиинов, обсуждения результатов собственных исследований реакционной способности ендиинов и З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов по отношению к азиду натрия и алкиламинам, экспериментальной части, выводов и списка цитированной литературы.

1. Нуклеофильные циклизации ендиинов

(литературный обзор) Известные циклизации ендиинов под действием нуклеофилов можно разделить на три основные группы. К первой из них относятся циклизации, инициируемые атакой внешнего нуклеофила на одну из С=С связей ендиина. Вторая группа включает циклизации ендиинов под действием оснований. В этом случае в исходном ендиине присутствует нуклеофильный фрагмент,, а-роль основания заключается в его активации. Третью, и самую многочисленную, группу составляют нуклеофильные циклизации, промотируемые атакой внешнего электрофила (комплекса переходного металла) на одну из С=С связей ендиина. При этом исходный ендиин, как правило, содержит нуклеофильный атом в боковой цепи, который принимает участие в дальнейшей каскадной циклизации.

1.1. Циклизации ендиинов под действием внешнего нуклеофила

Классический пример подобных циклизаций - превращение 1,2-бис(фенилэтинил)бензола в бензофульвен 17 под действием бутиллития (схема 7) [11]. Реакция протекает как тандемный процесс, включающий присоединение карбаниона по С=С связи и последующую 5-эл:зо-с>г<гональную циклизацию.

РИ

/, ВиЦ Е120, О °С, 8 ч [ I—Г 5-экзо-диг

/7, Н20

17 (24%) Схема 7

Интересно, что взаимодействие 2,3- бис(фенилэтинил)хиноксалина с бутиллитием в ТГФ при -16...-13 °С приводит к образованию лишь 1,2-аддукта 18, что типично для обычных азинов (схема 8) [23]. Вероятно, в этом случае нуклеофильной атаке по положению 2 пиразинового кольца предшествует координация иона 1л+ по азагруппе, как показано в структуре 19.

,РЬ

/', Вии, ТГФ, -16 °С, 4 ч

и, Н"

N.

N

Н Ви "^РИ

12а

18 (23%) Схема 8

Как уже отмечалось во Введении, ортэто-диалкинилпроизводные гетаренов не только отличаются по своей реакционной способности от ациклических ендиинов и орто-диалкинилбензолов, но и более разнообразны в ее проявлении, благодаря влиянию гетероатома и возможности его прямого участия в циклизациях. Например, взаимодействие 2,3-бис(фенилэтинил)хиноксалина 12а с натриймалоновым или натрийацетоуксусным эфиром развивается по иному сценарию, в котором первоначальный продукт присоединения нуклеофила к С=С связи 21 циклизуется в пиридохиноксалин в ходе внутримолекулярной реакции ацилирования с участием кольцевого гетероатома (схема 9) [23,27]. Аналогичное превращение претерпевает и вторая тройная связь, что, в конечном счете, ведет к образованию дипиридохиноксалинов 20. Аналогично соединение 12а реагирует с малоновым и циануксусным эфиром в среде i-BuOK/ТГФ [23]. В то же время, реакция 12а с малонодинитрилом в тех же условиях дает лишь продукты присоединению остатка СН-кислоты к одной или обеим тройным связям.

X

XCH2(C02Et)2

EtONa, ЕЮ H кипячение,1ч

12а

20 (22-45 %)

X = С02Е1, СЫ

Схема 9

При нагревании 2,3-диалкинилхиноксалинов 12 с 1,3-диметилбарбитуровой кислотой в присутствии /77/7^/и-бутилата калия в ДМСО образуются весьма неожиданные спироциклические продукты 22 (схема 10) [23].

о

сг ^ ^"О

f-BuOK

дмсо

70 °С, 8 ч

12а (R= Ph) 12b (R = p-Tol)

22a (R = Ph, Y = H 44%)

22b (R = p-Tol, Y = C(0)NHMe, 49%)

Схема 10

Предполагаемый механизм образования соединений 22 представлен на схеме 11. Вначале, карбанион 1,3-диметилбарбитуровой кислоты присоединяется к тройной связи исходной молекулы, запуская дальнейшую внутримолекулярную нуклеофильную атаку на вторую С=С связь (5-экзо-диг карбоциклизацию). В образующемся при этом интермедиате 23 под действием т/?ет-бутилат-иона раскрывается пиримидиновое кольцо. Далее следуют стадии переноса протона и спироциклизации (24—»25—>26). В случае толильного производного 12Ь реакция на этом останавливается. Если же в исходном соединении заместитель R = Ph, то интермедиат 26 теряет молекулу метилизоцианата, превращаясь в продукт 22а.

О

в -Ме

f-BuOH

- i-BuO"

12а,b

23

24

OBu-t

N-Me

R = Ph

f-BuO ~ ^..^^R - Me-N=C=0 26 [22b (R = p-Tol)] Схема 11

22a

6,7-Диалкинил-1,3-диметилптеридин-2,4(ЩЗ//)-дионы и 2.3-диалкинилпиридо[2,3-6]пиразины в тех же условиях подвергаются аналогичной трансформации [23].

Обработка бензонитрилов 27, содержащих ендииновый фрагмент, метилатом натрия в метаноле в присутствии апротонных диполярных растворителей или 18-краун-6, приводит к образованию бензофенантридинонов 28 с выходом 17-77% (схема 12) [20]. Наилучший результат дает добавление в реакционную смесь 10% ДМСО. С другой стороны, метанолиз соединений 27 в присутствии тетрабутиламмоний йодида приводит исключительно к биарилам 29.

К = л-Ви, л-СйНц, (СН2)3ОТНР, СН2ОТНР

Схема 12

Очевидно, циклоароматизация исходных соединений 27 в биарилы 29 - результат нуклеофильной атаки метилат-иона по С=С связи, сопряженной с акцепторной нитрильной группой. При образовании фенантридинонов метоксид-ион атакует углерод нитрильной группы, и далее развивается каскадный процесс, как показано на схеме 13.

28 29

Схема 13

В эту же группу циклизаций следует отнести и превращения ендиинов под действием азида натрия, представленные на схемах 4-6 во Введении.

Следует заметить, что во всех вышеописанных циклизациях участвовал анионный нуклеофил. Описан едва ли не единственный пример циклизации ендиина под действием нейтрального нуклеофила. Так, нагревание 2,3-диалкинилнафтохинонов 30 с гидразином в диоксане приводит к образованию 2-амино-2Н-бензо[/]изоиндол-4,9-дионов 31 (схема 14)

Схема 14

Взаимодействие 2,3-диалкинилхиноксалинов 12 [27], 6,7-диалкиниллумазинов 4 [22, 29] и 2,3-диалкинилнафтохинонов 30 [30] с первичными и вторичными алкиламинами ведет лишь к образованию довольно устойчивых енаминов.

Ендиины, несущие нуклеофильную группу в заместителе при тройной связи, в присутствии основания претерпевают каскадные циклизации, приводящие к образованию полиядерных гетероциклических соединений. Например, под действием основания (метилата натрия или поташа) 2-((2)-6-алкил-3-гексен-1,5-диинил)фенолы 32 циклизуются в дибензофураны 33 (схема 15) [31]. Реакция начинается с десилилирования исходной молекулы и образования фенолят-иона. Последний претерпевает последовательно 5-эндо-диг гетероцикпизацию и циклоароматизацию.

[28].

30

31 (53-80%)

1.2. Циклизации ендиинов поддействием основания

Р.

32

33 (50-94%)

К = л-Ви, л-СйНц, л-С7Н15, (СН2)3ОТНР

Схема 15

Аналогично кипячение 1,4-дигидрокси-2,3-ди(проп-1-инил)антрацен-9,10-диона в метаноле в присутствии едкого натра ведет к аннелированию двух фурановых колец к исходной системе (схема 16) [32].

О О-

ЫаОН / МеОН кипячение, 24 ч

О О-

Схема 16

Снятие тозильной защиты в диалкинилбензоле 34 ведет к его двойной 6-экзо-дигональной циклизации и образованию оксазина 35 (схема 17) [33].

Схема 17

2-((2)-6-Алкил-3-гексен-1,5-диинил)анилины 36 при обработке алкоголятами калия в Л^-метилпирролидоне образуют 5-замещенные карбазолы 37 наряду с индолами 38 (схема 18) [34]. Карбазол 37 - доминирующий, а в случае ацетиламинопроизводных 38 (Я1 = Ас) - единственный продукт данной реакции. Основание инициирует каскадный процесс, депротонируя аминогруппу исходного вещества. Образующийся при этом амид 39 спонтанно циклизуется в соединение 37 или 38, как показано на схеме 18.

гмнк1

¿-ВиОК (или Е13СОК)

ЫМР

60 °С, 2 ч

36

\

я1

37 (36-65%)

38 (21-40%)

Р = л-Рг, л-Ви, л-СбНц, л-С6Н13, л-С7Н15, (СН2)3ОТНР, (СН2)4ОТНР Р1 = Н, Ас, СОСР3

Схема 18

Следует заметить, что в 2010 году японские химики в результате собственных исследований вышеописанной реакции пришли к выводу, что ее продуктами яв�