ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ФУРАЗАНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

-&6&0Ц

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

им. Н.Д.ЗЕЛИНСКОГО

_I_

На правах рукописи

ШЕРЕМЕТЕВ Алексей Борисович

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ФУРАЗАНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Москва - 2005

Работа выполнена в лаборатории азотсодержащих соединений Института органической химии ям. Н. Д. Зелинского

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Краюшкнн М. М. доктор химических наук, профессор Грани к В. Г. доктор химических наук, профессор Розанцев Г. Г.

Ведущая организация:

Казанский государственный технологический университет

Защита диссертации состоится " ^ 2005 г в 10 часов на

заседании Диссертационного совета Д 002,222,01 по присуждению ученой степени доктора химических наук в Институте органической химии им, Н. Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, д. 47,

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН

Автореферат разослан

2005 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор химических наук, профессор

г^ >В. А. Петросян

Актуальность темы. Одной из наиболее бурно развивающихся областей органической химии является химия гетероциклических соединений. В последние годы происходит не только все более глубокое понимание специфики свойств тех или иных классов гетероциклов, но и наблюдается стремительное расширение спектра их практического применения. Это, в свою очередь, не просто стимулирует дальнейшие исследования, а делает их крайне востребованными. Однако успехи в изучении разных классов, гетероциклов крайне неравномерны. Некоторые «непокорные» гетеро циклы, химия которых еще полна «ребусов», вдут своего «звемного часа».

Одним из таких гетероциклов является 1.2.5-оксадаазол (называемый фуразаном). Первое производное фуразана было синтезировано в 1878 году. В последующие сто лет химия этой гетероциклической системы развивалась крайне вяло. В среднем синтезировалось одно-два новых соединения в год. Предлагавшиеся многостадийные методики, включающие формирование фуразанового цикла, проходили с низкими суммарными выходами. Соединения с функциональными группами, пригодными ятя последующих превращений, были практически недоступны. Например, за всю предшествующую историю химии фуразана, удалось получить лишь четыре галоидфуразана, да и то со столь низкими выходами, что их можно причислить к крайне «экзотическим» соединениям. Более того, при попытках модификации тех производных фуразана, которые были относительно доступны, зачастую возникали проблемы. Не будет преувеличением сказать, что в результате предшествующего этапа развития химии этого тетероцикла не более десятка моноциклических производных фуразана можно было получить в заметных количествах, пользуясь предлагаемыми методиками.

Между тем, отдельные представители этого класса соединений представляют интерес в качестве физиологически активных веществ (антагонисты Ш-рецепторов гистамина, селективные мускариновые М1 агонлеты, депрессанты, регуляторы роста растений н др.), фоточувствительных материалов и красители. Фуразановый цикл проявил себя как прекрасный "строительный блок" для создания энергоемких соединений; было получено несколько соединений, которые по своим взрывчатым и эксплуатационным свойствам вызывали несомненный интерес. Однако трудности синтеза веществ с уже выявленными полезными свойствами препятствовали нх промышленному освоению.

Разработка эффективных методов синтеза производных фуразана, безусловно, является актуальной задачей.

Наблюдаемый в настоящее время прогресс в области органической химии обусловлен рядом факторов, к наиболее значительным из которых можно отнести постоянное совершенствование существующих и появление новых реакций, реагентов и методологий при стремительном развитии инструментальных методов исследования. Как результат - коренным образом меняются стратегия и тактика синтеза органических веществ различной степени сложности.

Успехи органического синтеза, достигнутые в последние два десятилетия, также базируются на введении и плодотворной эксплуатации идеи о «строительном блоке», являющемся неким простым, но функциоиализированным соединением, служащим исходным материалом при разработке разветвленных синтетических схем. Выявление этих «строительных блоков» и освоение возможностей оперирования ими сулят огромные перспективы.

ЦНБ МСХА фонд научной литературы

При создании экономичных схем синтеза очень действенным является сокращение числа стадий в многоетадкйных процессам «One-pot» методологии, позволяющие объединить хотя бы несколько стадий на длинном пути трансформации некого «строительного блока» в целевое соединение, позволяют значительно повысить эффективность схемы. Развитие этого направления органической химии востребовано производством.

Иметю с учетом этих тенденций некоторое время назад мы обратились к изучению химии производных фуразана.

Целью работы явилась разработка эффективной стратегии и тактики синтеза производных фуразана. Стратегически, в русле указанных выше тенденций, необходимо было выявить те «простейшие» производные фуразана, которые могут быть использованы в качестве «строительных блоков» при конструировании более сложных, соединений, а таюкс определить пути их возможных превращений. Тактическая составляющая этой работы должна ответить на вопрос - как именно сделать эти «простейшие блоки», и с помощью каких именно реакций их можно превратить в целевые соединения.

Следуя традиционной логике химических исследований в качестве «строительных блоков» могут быть использованы соединения, включающие такие функциональные группы, как Me, CH2Hal, COOR, COR', NHi, Hal и т.п.. Разработке эффективных способов получения фуразанов с такими заместителями и исследованию их реакционной способности и посвящена настоящая работа.

Химическая сущность настоящей работы направлена на создание работоспособного инструмента для конструирования энергоемких производных фуразана. С другой стороны, развитие химии фуразансодержащих «строительных блоков» создает предпосылки для получения производных, обладающих полезными и для других областей применения свойствами. То есть, практической целью настоящего исследования является создание основ технологий двойного назначения.

Научная новизна. Проведено систематическое исследование постадийного превращения 1,2-днкарбонильных соединений, их предшественников и аналогов в производные фуразана. Получешгые результаты легли в основу разработки "one-pot" способов конструирования «простейших» фуразанов (включающих такие функциональные группы, как амино, метил-, ацил- н др.), являющихся потенциальными «строительными блоками» в целенаправленном синтезе.

Установлено, что наиболее эффективным способом вовлечения в реакции метальной группы при фуразановом цикле является ее первичное депротонированис. Впервые показано, что взаимодействие (Т!-метллен)фуразанов с злектрофильпыми реагентами (функцлокализированными алкилгалогенидами, эфирамн, нитрилами, кетонами, а также азосоединениями и силилхлоридами), открывает широкие возможности для синтеза рарее недоступных производных фуразана, включающих фукциоиализированные алкилыше заместители.

Найдено, что ацегилфуразаны являются удобными синтонами для синтеза ранее неизвестных гетарилфур азанов. Ряд фуразанов, включающих моноцикляческие (имидазол, таазол, пиразол и др.) н бициклические (ан мелированные производные пиррола, имидазола, тиазола, пиразола и др.) гетарнльные заместители, бьи сконструирован в результате реакций ацетильной группы.

Исследованы различные подходы к расширению ассортимента реакций, ь которые могли бы вступать аминофуразаны, традиционно («носящиеся к слабоосновным нереакционносп особным аминам. С одной стороны, разработаны способы активирования {например, борилироване, си лидирование, металлирование) аминогруппы, связанной с фуразановым циклом. Это впервые позволило в мягких условиях превращать эту аминогруппу в уреидный и гуанилиновый фрагменты, ал килам ино- и нитрамнногруппы. С другой стороны, выявлены новые условия и реагенты, эффективные по отношению к аминофуразанам. Так, разработаны методы эффективною, селективного окисления амннофуразанов до соответствующих Hirrpo-, нитрозо-, азокси- и азопроизводных, Разработан первый общий метод синтеза галоидфуразанов, основанный на оригинальной методологии нсводного ди азотирования аминофуразанов.

Впервые проведено систематическое изучение реакции нуклеофильного замещения в. фуразановом ряду. Исследовано влияние уходящих (NO2, Hat, OR, SOiR, NNOjR) и активирующих (NOj, N=NR, N(0)=NR, COR, Het) групп, природы нуклеофильного реагента и условий эксперимента на результат реакции. Установлена приоритетность замещения различных групп в соединениях, имеющих несколько потенциальных центров реагирования. Выявлен ряд новых необычных типов реакций. Так, впервые обнаружена способность диазеноксидной группировки подвергаться нухлеофидьному замещению. Показано, что при промотированин слабыми основаниями в безводных условиях китрофуразан ы превращаются в производные дифуразанилового эфира, IIa основе реакций нуклеофильного замещения разработаны оригинальные методы превращения нитрофуразанов в гкороксифуразаны и дифуразаниловые эфиры, а также в хлор- н фторфуразаны.

Впервые показана возможность и эффективность использования в ряде синтезов производных фуразана в качестве среды ионных жидкостей, являющихся негорючей и нелетучей альтернативой обычным растворителям. Это крайне актуально для повышения безопасности при синтезе энергоемких производных фуразана.

Впервые продемонстрирована возможность получения и перспективность использования в органическом синтезе гипервалентных производных иода, построенных на базе фуразанов. Так, обнаруженная способность фуразанилкарбоксияатов иодозобензола к декарбоксилированию с одновременным раскрытием гетероцнкла и генерированием реакционноспособных диполей является новым типом реакций как для иодозокарбокенлатов, так в для азолов. Оригинальная методология использования этого превращения базируется па сочетании этого процесса с диполярным циклоприсоединением, Впервые обнаружено, что иодозилбензол является эффективным переносчиком ннтрофуразанокси-фрагмевта в ряде реакций.

Предложена новая концепция синтеза хромофорных, аналогов храун-эфиров, в основу которой положена реакция окислительной макрошиишзацик. Формирование макроцикла при этом осуществляется за счет образования связи между атомами азота (в виде азогруппы) сшивкой двух аминогрупп исходного бис{аминофуразанильното) предшественника при обработке одноэлектронными окислителями. Настоящая работа не имеет аналогий ни по типу получаемых структур, ни по методу формирования макроцикла.

Впервые проведено комплексное спектральное исследование производных фурезана. Полученные соединения охарактеризованы с помощью 1Н, С, "F и "N ЯМР, ИКС, УФ И масс-спектрометрии. Более чем для 50 соединений проведены рентгеносгрукгурные исследования (ИОНХ и ИНЭОС РАН).

В целом, в результате проведенного комплексного исследования решена крупная научно-прикладная проблема - создана химия функциональных производных фуразана, что открывает широчайшие возможности для практического использования.

Практическая значимость. Создана научная основа целенаправленного синтеза производных фуразана. Выявлены рациональные пути получения соединений этого класса с практически любым сочетанием заместителей.

Разработаны эффективные методики синтеза большого числа ранее труднодоступных и неизвестных производных фуразана, включающих такие группы как амино-, алкил-, нитро, нитрозо-, азо~, азокси-, хлор-, иодо-, фтор-, хлорметил-, ацил-, а также производные карбоновых кислот этого ряда.

Разработанные подходы легли в основу создания эффективных методов получения ряда энергоемких соединений, Это позволило для пяти веществ довести процессы синтеза до пилотных установок. Синтезирован ряд новых энергоемких соединений, обладающих ценными в практическом отношении свойствами.

По данным дервичных биологических испытаний, среди различных групп синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие специфической активностью. Так, ряд линейных и макроци клических азофуразанов оказывают ингнбирующее действие на базальную и NO-эависимую активность гуанилаишклаэы. 2-Алкил-1,2,5-оксадказдл-оны-3 являются новым классом веществ, проявляющих ноотропную активность. Скрининг большой группы производных фуразана на противораковую активность показал перспективность дальнейших исследований в этом направлении. Для нчтро- и азохсифуразанов характерна высокая цитотоксичносгь; среди этой группы веществ выявлены вещества с фунгицидной и бактерицидной активностью, Некоторые производные аминофуразанов обладают антигистаминной активностью. Гербицидаая активность присуща фураэаннлмочевинам и некоторым фенокенфураэанам.

Собрана обширная база данных спектральных характеристик большого ряда модельных и целевых производных фуразана, содержащих различное сочетание и количество функциональных групп.

Апробация работы. Результаты настоящего исследования Боле? 50 раз докладывались на международных и отечественных конференциях, симпозиумах и съездах. Публикации. Данные, полученные в работе, опубликованы в ведущих Российских и зарубежных журналах (67 статей), сборниках (14 статей), и тезисах конференций (55 тезисов). По материалам диссертации получено 5 авторских свидетельств и 4 патента России. В процессе работы по различным аспектам химии фуразанов опубликовано 4 обзора в авторитетных журналах, а также глава в «Advances Heterocyclic Chemistry» (под ред. А. Катрицкого) и раздел в книге «Эи/^тические конденсированные системы». (Под ред. Б, П. Жукова),

Поддержка. Отдельные этапы работы выполнены при финансовой поддержке Международного тучного фонда {гранты JVs№ MM9Q00 и ММ9300), РФФИ (проекты №J*i 98-03-33024а и 01-03-32944а), МНТЦ (проект А 1882), НАТО (грант SSS.CLG.977566), Федеральной целевой программы "Интсграиия науки н высшего образования России на 2002-2006 годы* (гос. контракт № И0667), научных программ РАН и ряда контрактов.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, обсуждения результатов, включая разделы по формированию фуразанового цикла и модификации простейших. фур азанов, спектральным исследованиям, а также выводов, экспериментальной части и списка литературы, содержащего 266 наименования. Рукопись изложена на 274 страницах машинописного текста и включает 13 таблиц и 20 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ И. РЕАКЦИИ, ПРИВОДЯЩИЕ К ОБРАЗОВАНИЮ ФУРАЗАНОВОГО ЦИКЛА, II. 1. Общие положения. Основной общий r r-

способ получения фураганов заключается \ / Л*

в де)идратации соответствующих Г) \\ л А

глиоксимов. В качестве дегидратирующих ^ mon МОИ

средств возможно применение как щелочных (аммиак, NaOH, КОН), так и

кислотных (H2SO4, АсгО, POClj, PCls, SOC]; и др.) реагентов. В некоторых случаях в циклизации используются предварительно проаудированные глиоксимы. Температурный режим, обеспечивающий протекания дегидратации, а также продолжительность реакции варьируются в широких пределах. Несмотря на уже более чем вековую историю развития химии фур азанов не удается сформулировать принципы выбора конкретных условий для циклизации тех или иных глиоксимов. Причина этого кроется в том, что на способность глиоксимов к дегидратации/циклизации влияет не только природа заместителей R и R', но и конформация оксимных групп. Из трех возможных конформеров (ZZ-, Z.E- и ¿.^-ориентация оксимных групп) лишь Z.E может циклизоваться в фуразан. Изомеризация одного конформера в другой, как правило, затруднена. Тем не менее, в некоторых случая к, она может быть осуществлена при высоких температурах, в других - достигается при щелочном или кислотном катализе.

Необходимо отметить, что синтез глиоксимов представляет собой отдельную самостоятельную задачу. Лишь одно соединение - диметилглиоксим, является промышленно-доступным продуктом. Описанные в литературе синтезы других глиоксимов многостадийны и трудоемки. Т.к. глиоксимы находятся у «истоков» химии ф ураганов, рациональным является синтез лишь простейших легкодоступных представителей.

Опираясь на эти положения, исследование было нацелено на разработку таких методов синтеза, которые бы исходили из доступного сырья и приводили бы к производным фуразана, пригодным для дальнейшей модификации.

II.I, Сырье. Существует ряд альтернативных методов синтеза глиоксимов. Наиболее очевидный - это оксимирование 1,2-днкарбонильиых соединений. Однако лишь узкий круг этих соединений коммерчески доступен; большинство из их весьма дороги. Для синтеза глиоксимов может быть нспользован вместо 1,2-днкетоноа ряд их эквивалентов. В качестве таких эквивалентов могут выступать соединения, в которых одна или обе кето-груплы заменены группами, способными в определенных условиях превращаться в кето- или гидрокснмино-группы. Представленная ниже схема демонстрирует некоторые, наиболее доступные типы соединений, пригодные для превращен ия в глиоксимы.

Синтез одного и того же соединения может быть осуществлен исходя из гаммы разнообразных взаимозаменяемых предшественников, что делает синтетическую методологию весьма гибкой. Определяющим в каждом конкретном случае является доступность исходного материала, обеспечивающего выход к целевой структуре е необходимым сочетанием заместителей R и R'.

Следуя этой схеме, в работе были исследованы возможности синтеза разнообразных гли-

оксимов, используя альтерната вные методики. Основное внимание было направлено на разработку "опе-ро1" методологий получеки* глиоксимов. Полученные на этом этапе исследования результаты помогли разобраться в деталях, важных для каждого этапа цепочки превращения исходного сырья а глиоксин, и послужили основой при дальнейших разработках "опе роГ процессов синтеза фуразанов (см. далее).

Н' к

XX » Н, Hai, ОАе, ОТо», ONOa, NOj. SOjR" jt R R'

К .1-

x NR1R2

R, R' = H, NHj, Alk, Ar, Het

ИД, Моноза мешенные фуразаны

Показано, что наиболее эффективными дегидратирующими реагентами как для самого глиоксима, так и для монозамещенных глиоксимов являются янтарный или фталевый ангидриды, нанесенные на твердый носитель (силикагель или цеолиты). Выходы целевых соединений составляют 50-85%. Попытки получить в этих условиях монозамещенные фур азаны, включающие электронно-акцепторный заместитель К (С1, N02, СЫ, СС13), а также группы с основными центрами (пиррол-1-ил, пирид-2(з)-ил, пиразин-2- ной' ил) были безуспешны.

к г

.и.

о}

в I SlOj

NOH

-НгО R-H, Alk. Ar, Het

п л

И

V»

11.4. Метнлфуразаны

3-Метил-4-К-фуразаяы (R - Alk, Ar), как известно, могут быть получены как прн действии кислых, так и щелочных реагентов на 3-метил-4-К-глиоксимы. Всестороннее исследование дегидратации диметилглиоксима показало, что процесс может проходить как каталитический. Применение в качестве щелочного катализатора системы KOH/CsjCO] позволило сделать выход 3,4-диметклфуразана практически количественным, значительно сократить расход щелочи, а также количество промывных вод, упростить обработку. Этот метод был применен и при синтезе других метилфуразанов.

Присутствие в исходном глиоксиме хлорметилъной группы {R = CHiCl) оставляет возможность лишь кислотной дегидратации. Систематическое исследование взаимодействия 1-метил-2-(хлор-метил)глиоксима с такими дегидратирующими реагентами, как уксусный и трифторуксусный ангцдриды, PClj, POCIj, Pi03> SOCJj, TosCl, пеказа-

\ /М" К0Н' \_/

ИоМоН "•*> ' ф

)ги

HON

î

cl-v m

hon

....И 1

X

меж

H

cl-- me

~ w

HOH

ло, что результат реакции сильно зависит от условий ее проведения. Применение любого из этих реагентов при температуре выше 30°С дает целевой З-метил-4-(хлорметил)фуразан, однако сопровождается перегруппировкой Вешана исходного глиоксима, и последующей циклизацией продуктов пере групп ировки. Поскольку обе оксимные группы обладают близкой реакционной способностью, то в результате получается два изомерных 1,2.4-оксадиазола. Разделение смеси образующихся трех изомеров, обладающих схожими физическими свойствами крайне трудоемко. Установлено, однако, что селективное превращение этого глиоксима в целевой фуразаи может Сыть осуществлено при обработке системой ¿ОСЫСНгСУДМФА при строго регламентированном температурном режиме; 5°С в начале реакции, и кипячении на конечном этапе циклизации. Выход на стадии формирования фуразанового цикла составляет окаю 80%.

II.3. Производные фуразанкарбоиовых кислот

Эфиры З-алкилфуразанкарбоновых кислот были получены циклизацией соответствующих глиоксимов при действии кислотных дегидратирующих реагентов. Как и в случае синтеза 3-метил-4-(хлорметл)фуразана, наиболее эффективным оказалось использование системы SOCVCHiCh в

О /

hon нон н^

У Cl

\ )—N

И \\ ci

■чЛ-'

присутствии ДМФА. Попытки объединить две первые стадии этот процесса приводят к снижению выхода целевых фуразанов, В то же время, постадиИное осуществление згой схемы весьма технологично, и обеспечивает 30-45% суммарный выход продуктов.

RU—*

11.6. Апетнлфуразаны

З-Ацетнл-4-метилфуразан является наиболее простым и интересным объектом дтя исследований. Единственный способ синтеза этого соединения был описан более 80 лег назад, включал б стадий, был трудоемок н не эффективен. Опираясь на разработки, представленные выше, мы скорректировали известную схему, провели исследование влияния рИ среды, температуры, концентрации и других факторов на все стадии процесса превращения аиетилацетона в это соединение.

"YY

нон Н™ ,»он

W" as. "W"-—•"i-/

о О "ОН КОН

В результате разработан «one-pot» процесс превращения ацетиланетона в ацстилметялфуразан с выходом 35-40%, что более чем в 10 раз превышает предыдущий результат.

II.7. Ли и нофу раз» вы

Синтезу аминофураэанов (АФ) било уделено наибольшее внимание. С одной стороны, АФ являются теми «строительными блоками», которые могут быть использованы для синтеза энергоемких производных фуразана. С другой стороны, из АФ ранее был получен ряд селективных, высокоактивных биологически активных веществ, внедрение которых сдерживалось малой доступностью исходных АФ. Заметим также, что в аминогруппе, как реакционном центре, заложены широчайшие возможности. Имеющаяся потенциальная возможность одновременного вовлечения в реакции как аминогруппы, так и соседнего с ней заместителя, открывает перспективы для синтеза аннелированных производных фуразана, расширяя многообразие возможных превращений.

Анализ описанных в литературе подходов к синтезу АФ показал, что большинство из них многостадийны и очень трудоемки. Низкие выходы целевых продуктов делают эти методики неэффективными.

Суть наших исследований заключалась в разработке универсальных «one-pot» способов превращения легкодоступного промышленного сырья в необходимые АФ без выделения промежуточных продуктов. Здесь был учтен опыт синтеза глиоксимов, которые, однако, в этом процессе являются лишь интермеднетами. При этом реакционная цепочка может включать до десяти элементарных стадий, которые проводятся в одном реакторе, последовательным введением необходимых реагентов и коррекцией параметров реакции. Все эти процессы, как правило, базируются на пяти элементарных стадиях, представленных в таблице.

Стадия Назвалпе реакция Схема реакция

А патронирование ко* • N0H R^R- -► R^R.

В оксимирование О ынлн N0H у NHjOH II

С присоединение NH^OH к нитрильной группе NHjOH ЙОН

D дегидратация, еедуи^я к образованию фуразанового цикла w в w но/Лон ~ ф

£ раскрытие фуразанового цикла R H W -CN

Необходимо отметить, что стадии В-Е проходят в щелочной среде. Стадия А, находящаяся в самом начале цепочки превращений, может быть осуществлена как в кислой, так и щелочной среде. Это, в свою очередь, создавало предпосылки для

последовательного проведения реакций без выделения промежуточных продуктов и создания «one-pot» процессов.

При синтезе конкретных аминофуразанов может быть задействован не весь комплекс реакций, а лишь часть. С дугой стороны, тог или иной тип реакций в процессе превращения может повторяться несколько раз. Тип и количество промежуточных стадий определяются природой используемого исходного сырья.

Синтез одного и того же АФ, как правило, может осуществляться на основе ряда взаимозаменяемых исходных веществ, что делает синтетическую схему весьма гибкой. Методологически процесс заключается в обработке формируемого в реакторе разными способами производного 1,2-дикарбонильного соединения или его аналога щелочным раствором гидрокснламина при повышенной температуре в присутствии катализаторов или различных добавок.

Так, например, «опс-poi» сиитез З-алкил-4-аминофуразанов, спланированный нами на базе /f-кетоэфиров, включает семь последовательный стадий. На ряде гомологов показано, что эта схема позволяет получать продукты с удовлетворительными выходами.

"YY

.n nh2oh alk now hon

Wl-

j noh!

л nhj

w

г/

.A

„ -nhjoh

honh nhoh

+ nh2oh

-МНгОН

П

л

Исследование показало, что 1-амино-2-алкилглиоксимы, предшествующие образованию целевого АФ, крайне плохо подвергаются дегндратации/циклизации, что, вероятно, обусловлено их конфигурацией.

Было обнаружено, что ¿/Й'-изомерня оксимов облегчается в присутствии гндргжеилам ина. Вероятно,

этот процесс протекает ОН , но.

через присоединение Н + nh2oh NH3OiI по С=И-связи оксима, и последующее его элиминирование. Исследование влияния

избытка гидроксиламина на процесс образования 3-алкипЦ-аминофуразанов показало, что увеличение количества NH2OH в полтора раза против стехиометричеекого позволяет сократить время реакции вдвое и увеличить выход.

Известно, irto в качестве дегидратирующего реагент, позволяющего циклизовать глиоксимы в фураэаны, может выступать мочевина. Систематическое исследование показало, что использование мочевины в изучаемых «one-pot» процессах позволяет сократить время реакции еще в 3-5 раз и благоприятно сказывается на выходе. Механизм действия мочевины может быть описан следующей схемой:

и

н—n=c=0

и

HON NOK

H—М=С=0 \ Р R Н»1

НаОН

УЧ )—(

Лн^о "" -О0-11 /ы -N»OC(0)nh2 ы! \Н

НаФ

В качестве альтернативы мочевине могут бьпь использованы уретан, система KOCN/Alk^NCl и др, соединения, способные генерировать изоциановую кнспогу, В некоторых случаях эти «генераторы» иэоциановой кислоты обеспечивают более высокие выходы целевых фу раза нов, чем мочевина.

Таким образом, применение избытка гидроксиламина а сочетании с «генераторами» циановой кислоты при синтезе фуразаное являются крайне полезными при разработке «one-pot* процессов синтеза АФ.

Метол применим также для синтеза арил- и гетарнл-АФ. Однако, с экономической точки зрения, более рациональным в этом случае является использование в качестве исходных соединений аиетофенонов и ацетилированных гетероциклов. Исследовано влияние природы AlkONO и AtLONa (и др. оснований) на процесс нитрози- дг и* * » NHj0H /Н*

рования метальной групп- Ч^ » }, А -к- /7~Л

пы. Показано, что основ- {j 0' нома It

ное влияние на выход <г

соли оказывает природа

алкильного радикала алкоголята; чем выше нухлеофильность алкоголята, тем ниже выход соли промежуточною оксима. Применение изопропнлата натрия обеспечивает 7J-85%-ный выход соли.

Превращение этих солей в АФ было осуществлено, аналогично синтезу алкильных аналогов. Заметим, однако, что глиоксимы, имеющие арильный а гетврильный фрагменты, цнклмуются в фурманы более легко. В этом случае применения избытка гидроксиламина позволяет достичь выхода в 50-60%. Применение сочетания NHiOH/мочевина повышает выход еще на 5-10%.

В качестве альтернативного сырья для синтеза арил- и гстарил-АФ могут быть использованы соответствующие замещенные ецетонитрилы. Являясь м етнленактивны ми соединениями они легко нитро-зируются, а образующиеся соли

а-гидроксимино-ацетонитрилов аг*оК» NH,OH #нн*

при обработке щелочным pa- ArCHjCN -\—CN — —

створом гидроксиламина транс- N»ON 4L N

формируются в АФ. Это прев- Of'

ращение также осуществляется как «one-pot» процесс.

Нитрознрование в этом случае проходит более эффективно, что обеспечивает более высокий суммарный выход целевых АФ (до 80%). Аналогичный подход был

использован и при получении Н02С нна

3-аминофуразанкарбоновой ' NHjOH \ /

кислоты. «Оле-pot» процесс R02CCH2CN -р> .....» // Д

превращения циануксусного ^

эфира обеспечил 70% выход целевого соединения.

В качестве исходного сырья для разработки «one-pot» процедуры синтеза аминофу раэануксусной кислоты был использован пиррол.

ном а в

nhjoh

,noh

hon=' v=woh hon:

noh —

•HL

02c \=noh

H*

H02C

r.

С

NHj

Нитрозирование пиррола алкилнитритами в присутствии алкоголятов протекает в 3-положение цикла, давая соли изоннтрозопиррола, являющиеся замаскированными эквивалентами а-ди карбон ильного соединения. Обработка этих сояей избытком щелочного раствора гидроксиламина дает желаемый продукт с выходом 78%,

Разнообразные З-амино-4-ацилфуразаны были получены исходя из доступных 3,4-диацилфуроксанов. В тех случаях, когда Я является ароматическим или гсрето-ароматическим фрагментом, циклизация промежуточного аминоглиоксима в фуразан наблюдается уже при непродолжительном нагревании.

о

ч.

о о

ja. w --

- rc(0)nh,

nh3

hoMOHJ ~ JQч

Попытки получить аналогичные производные с R ~ Alt в условиях образования арильных аналогов оказалась не эффективны. При продолжительном кипячении 3,4-диацетилфуроксана с 35%-ным аммиаком образуется сложная смесь веществ, содержащая (по данным ГЖХ) не более 4% целевого соединения. Мы нашли, что добавление в реакционную смесь, после обработки 3,4-днанетилфуроксана аммиаком, системы NHjOH/'mочевина, позволяет в результате кипячения получить оксим З-амино-4-ацетилфуразана с 22% выходом. Последующее дезоксимирование дает целевой продукт с 81% выходом. Однако суммарный выход (17.8%) был мал.

"Ч.

"Л

о о

ЧУ-

NH) NHjOH OCINHjJt

Тем не менее, этот вариант синтеза показал, что путь к ацетильному производному, через его оксим, позволяет использовать развиваемую нами тактику щелочной циклизации. С учетом этого были разработаны два новых варианта синтеза оксима. Удобным исходным соединением является м етнлформнлфуроксан, получаемый ннтрозированием кротонового альдегида с выходом 65%.

м* =

в

о нн2он ос(Мнг)2

I* =нон М1

о

нон

у^

Ч \\

КЮН НОН г.

)гсм " /Л

ном НОМ нон

о НОН

Обработка этого формилфуроксана системой МНгОНУмочевина приводит к образованию оксима З-амино-4-ацетилфуразана с вводом 35%. В основе метода лежит способность а-(гидрокснминометил)азолов к перегруппировкам, по типу перегруппировки Болтона-Катрицкого.

В этом процессе, вероятно, окислительно-восстановительные свойства гидроксиламнна обеспечивают переход от фуроксанового производного к фуразановому.

Другим перспективным исходным соединением является днмер ацетонитрила (аминокротонитрил), гидролиз которого дает цианацетон. Последний нитрозируется аналогично другим активированным ацетонитрилам, и далее, при обработке системой МНгОШмочевина, превращаете* в оксим З-вмино-4-ацетилфуразана с 45-55% выходом. Еще более привлека- Иг*)' телеи способ иитрозирования самого аминокротонитрила.

Однако такая схема еще требует доработки (выход составляет 15-19%).

ХСН СМ ,N0*

н3+о ( гННдОН

, м. О^«.

ион

и

"V

ОАШ

"УУУ" г7"1 ^ «ААА. во"\ г

ч ; '

/гл.

о о

Ы10]8

■____мн,

и

'К ^ ^

но 503м« ^

НС~СН С1

он

/Ч

0А1к

НаГ ОА1к О

, / \ С1 а

У\ сН-гс'

Г С1 ¿, ¿,

Для проведения запланированных исследований особый интерес представляли диамины, такие как 3,4-диамннофуразан (ДАФ) и 4,4'-диалшнобнфуразан (ДАБФ) Разработке рациональных методов синтеза ДАФ уделялось много внимания как в России, так и за рубежом. Опираясь на эти данные, описанная выше методология была адаптирована для «опе-pot» превращения широкого круга соединений (см. схему ниже) в ДАФ. Представленные на схеме исходные соединения в близких условиях превращаются в целевое соединение, что позволяет использовать одно и то же оборудование для реакции. Необходима отметить, что в опубликованных ранее работах, рассматривалась возможность использования лишь глиоксаля идициана а постадийиом синтезе ДАФ.

В реализации процессов превращения указанных на схеме исходных соединений в ДАФ была использована способность гидрокенламина выступать при определенных условиях либо в качестве восстановителя, либо окислителя.

Оптимизированные «опе-pot» подлоды позволяют получать ДАФ с выходом около 50%.

В то время как описанию подходов к синтезу ДАФ посвящен ряд публикаций, была опубликована лишь одна работа, касающаяся синтеза 4,4*-диаминобифуразана (ДАБФ), где описан пятистадийный синтез, обеспечивающий суммарный выход -3%. Оптимизация литературной схемы, позволила нам повысить выход вдвое. Однако этого было явно не достаточно. Опираясь на опыт предыдущих исследований, был разработан альтернативный способ синтеза ДАБФ,

,= noh в

MeNOj

hon

ко» hon=l /=

- ЯГ -*

HON

NHjOH

/ l г

cn

nh,0h

- н2о h-J

NOH

HON NOH HjN

A v ~ J- «of

cr

NHjOH

NOH HON

ч

'O**" J

- H20

В качестве исходного был использован 3.4-бис-{гндроксиминометил)фуроксан, легко получаемый из низрометана с выходом 78% (на две стадии). Обработка диокснма 7 гндроксиламином при плавком увеличении рН среды дает диаминобифуразан (16%). Суммарный выход из нтрометана составляет ~)4%. Вероятная последовательность

промежуточно протекающих реакций представлена ниже. В основе этого превращении лежит способность а-(гидроксиминометил)азолов к перегруппировкам, а также используются охислительно-восстанови-

160°С (автоклав) дает целевой г (роду кт с выходом 30%. Несмотря на то, что в этом случае необходимо использовать автоклав, это наиболее короткий и эффективный путь синтеза.

В то время как представленные выше методы позволяют получать амины, содержащие аминную фунишю непосредственно у фуразанового цикла, несомненный интерес в качестве «строительных блоков» представляли соединения, где этот реакционный центр был бы удален от гетероцикла, Одним из таких соединений, пату чаемых формированием фуразанового цикла, был 3-метил-4-(пиперазин-1-ил)фуразап. Схема ниже демонстрирует разработанный путь. Наиболее сложным в этом процессе является монозамещение липеразииа. Показано, что наиболее селективно присоединение хлорглиокснма к пиперазяну мохсет быть осуществлено в присутствии уксусной кислоты. Выход соединения монозамещенного составляет 60-70%. Отработана процедура разделения глмокеимое и их циклизация в соответствующие фуразаны.

Таким образом, в результате проведенных исследований стал доступен довольно широкий круг относительно простых производных фураэака. При этом детализирован и стал очевиден ряд важных моментов. Во-первых, показано, что синтез одного и того же соединения может быть осуществлен исходя из гаммы разнообразных взаимозаменяемых предшественников - эквивалентов 1,2-дикарбонильных соединений, в которых одна или обе кето-груплы заменены функциями, способными в определенных условиях превращаться в кето- или гидроксимино-грутшы. Определяющим, в каждом конкретном случае, является доступность исходного материала, обеспечивающего выход к целевой структуре с необходимым сочетанием заместителей & и КЛ Во-вторых, превращение всего набора исходных соединения в «простейшие» фуразаны может быть описано узким набором типовых реакций, протекающих в близких условиях, при использовании схожего набора рсактантов. Это явилось основой создания общих реакций, позволяющих получать ряды соединений. В-третьих, используемый набор реакций (их условия протекания)

тельные свойства гидроксиламина.

Интересным исходным соединением для синтеза ДАБФ является дваминома-леонитрил (коммерчески доступен). Обработка этого соединения избытком гидроксиламина в водной щелочи при 150-

таков, что позволяет объединять различные этапы на цепочке превращения исходных соединений в продукты, т.е. обеспечивает возможность создания "one-pot" процессов. В-четвертых, в зависимости or выбора используемых реагентов и реакций, один н те же исходные соединения могут быть превращены в разные производные фураэана.

Разработанные методы позволили сделать доступными «строительные блоки», которые ранее использовались при синтезе привлекательных энергоемких соединений и биологически активных веществ, сделав, тем самым, перспективы их внедрения реальностью, Значительно расширен ассортимент кпростейших» производных фуразана, что предоставило более широкие возможности для целенаправленного синтеза.

Предшествовавший нашей работе столетний этап химии фуразанов не просто включал много «белых пятен», он по большей части состоял из них. Малая доступность объектов исследования - «простейших» фуразанов, их нежелание вступать во многие обычные реакции с обычными реагентами, в тот период препятствовали прогрессу.

Целью нашей работы стало изучение реакционной способности ставших доступными производных фуразана, поиск путей их превращения в полнфункцнокальные соединения, С одной стороны, мы хотели найти способы превращения таких групп, как Ме, CH2Hal, COR и, особенно, NH;, связанных с фуразановым циклом, в эксплозофорные группировки или их предшественники. С другой - хотелось раскрыть синтетический потенциал этих соединений, обеспечив возможность нх активного использования и выявления новых областей применения.

Значительный электроноакцегтторный характер фуразанового цикла в сочетании с высокой степенью фиксации порядка связей, определяют реакционную способность всех его производных. Результатом такого сочетания является существенное ограничение ассортимента пригодных для модификации производных фуразана реакций и реагентов.

При исследовании методов фуикцконализации простейших фуразанов, мы опирались не только на свой опыт, но и активно сотрудничали с другими лабораториями ИОХ РАН (зав. лаб. №5-0. М. Нефедов, лаб. »ll-Э.П. Сербряков, лаб. № 37 - В. А. Дорохов, лаб. № 42 - В.А.Тартаковский).

К началу наших работ единственной, известной реакцией монозамещенных фуразанов была реакция раскрытия цикла, ведущая к образованию соответствующего а-гидроксиминоацетонитрила, ¿га реакция протекает в присутствии любых оснований.

Основываясь на этом свойстве монозамещенных фуразанов, была отработана «one-pot» методология нх превра-

гидроксиламнна.

Электроноакцептор-

ный характер цикла препятствует протеканию реакций электрофильного замещения, попытки нитрования и галоидировання были безуспешны.

Нам впервые удалось вовлечь в реакцию монозамещенные фураэаны с сохранением фуразанового цикла. Каталитическое внедрение карбена в С-П связь привело к образованию производных фуразануксусных кислот. Выходы продуктов, к сожалению, не

III. МОДИФИКАЦИЯ ПРОСТЕЙШИХ ФУРАЗАНОВ.

Ш.1. Реакции монозамещенных фуразанов

щения в Аф. Показано, что эта реакция может быть осуществлена при обработке щелочным раствором

превышают 15%. При наличии в исходном соединении тненилыюго фрагмента наблюдалось побочное внедрение карбена в а-С-Н связь тиофенового ядра.

К

Н

Н = Н, РЬ, тиенил-2

КгСНСС^Ме

Ш.2. Реакции иетилфуразанов

Метильная группа метилфуразанов, в отличие от большинства других метилгегероциоов, «е реагирует с карбонильными и нитрозосоединениями, а окисляется и хлорируется лишь в очень жестких условиях. В то же врем», электроне акцепторный эффект фуразанового цикла давал основание рассчитывать на то, что ключ к активации мет ильной группы может заключаться в ее первичном депротонироваюм. Именно этот подход лег в основу наших исследований.

Мы нашли, что окисление 3,4-диметилфуразама эффективно протекает при обработке КМпОч в щелочной среде при комнатной температуре. Исследовано влияние рН среды, растворителей, температуры, катализаторов межфазного переноса и солевого эффекта на процесс окисления. Реакция позволяет получить дикислоту с выходом до 95%, тогда как выход монокислоты не удается повысить более -70%, Необходимо отметить,

тшеля К. более длинные алкм-

алкильные радикалы или функцноналиэированные углеродные фрагменты, проходит в более мягких условиях, не затрагивая метальной группы. З-Арил-4-метилфуразаны, не содержащие в фенильном кольце лабильных заместителей, не изменяются в этих условиях.

Мы показали, что литерование метпфуразанов является весьма перспективным способом активации метальной группы при синтезе недоступных иными путями произ-

111.2.1. Окисление

что метильная группа является наиболее резистентной к окислению. Так, окисление других иетилфуразанов, содержащих в качестве замес-

I [1.2.1. Метал лирование

.я

водных. Электроноакцепторный характер фуразанового цикла способствует гладкому литиироваиию связанной с ним метальной группы. При действии одного эквивалента н-бушллития на 3,4-диметилфу разан образуется монолитиевое производное, а при действии двух эквивалентов - дилитневое производное. Реакции литин-рованных производных метилфуразанов с разнообразными электрофильными реагентами дают целую гамму пол ифункииональных производных. В отличие от моно-литиевого производного, которое обычно дает продукты реакций при обработке электрофилами с выходами 60-95%, дилитиевое производное лишь в редких случаях приводит к желаемым продуктам д «замещения с приемлемым выходом; в большинстве случаев образуется трудноразделимая смесь веществ. Исследование показало, что эффективным решением этой проблемы является постадийное металлирование метильиых групп. Такая последовательность, х тому же, позволяет синтезировать несимметричные соединения. Окислительная конденсация монолитиированных производных при действии Г1т СиСЬ или дибромзтаиа является эффективным способом получения дифураэанилэтанов (75-85%), Получены и первые элементо-органические производные фу-разана. Так, показано, что взаимодействие три мети лхлор-силана, диметилдихлорсилана или тстрахлорсилана при -55°С с моно-У-производным в смеси пектан-ТГФ сопровождается гладким образованием соответствующих кремнийоргани-ческих соединений. Двухступенчатое литиирование было использовано для синтеза кремниевых производных, включающих более сложные, чем метил, заместители при фураэановом цикле. Таким образом, нами показано, что взаимодействие и-произ-водных метил фуразанов с электрофильными реагентами является эффективным способом получения большой группы ранее недоступных функиионализированных алкил-фуразанов. Продемонстрированная возможность последовательного наращивания углеродной цепи заместителя открывает пути к целенаправленному синтезу сложных производных исходя из простых метилфуразанов.

Ш.З. реакции 3-(галогси пмети л}фуразанов

На узком числе примеров ранее было показано, что атом хлора в хлорметмлфуразанах легко замещается при действии нуклеофилов. Нами проведено исследование взаимодействия хлорметилфуразянов с О-, N- и С-нухлеофилами. Внимание было сконцентрировано на реакциях, ведущих к образованию новой функциональной группы. Разработке методов синтеза аминов было уделено особое внимание, т.к. эти соединения наиболее интересны с фармакологической точки зрения.

Исследована целесообразность использования различных, традиционных методов получения аминов для синтеза 3-(амннометил)-4-Б.-фураэанов. Метод Габриэля (через фталимидное производное) оказался наиболее эффективным (выход 70-80%).

Нами показано, что первичные и вторичные алкиламины и анилины гладко замещают хлор в хлорметилфуразанах, давая соответствующие вторичные или третичные амины, В качестве акцептора выделяющегося в реакции хлористого водорода может быть использован избыток амина или триэтиламин.

Интерес также представляли 0-(фуразанилметил)гидроксиламины, которые можно рассматривать как аналоги соответствующих аминов. Как и в случае аминов, бьшо изучено несколько подходов к синтезу этих соединений. Применение этилгидроксимата оказалось наиболее эффективно и обеспечило 60-70% выход целевого О-замещенного гидроксиламина.

,4X3

о

I. м2н*н2о У ], Ма^ \

' г МаВН4

/кта

I г X « О; £

гУл*

О—N

ызон/ НгО К = СН2С1 „

о

При нагревании галогенметильных производных с алкоголятами в соответствующем спирте или с фенолятами натрия в глиме образуются алкокси- или фенокскметилфуразаны с выходами 75-88%. При обработке хлорметкльных производных водными растворами оснований (КаОН, ИаНСОз, КОН н др.) наблюдается образование простых симметричных эфиров. Аналогичная обработка 3,4-бис(хлорметил)фуразана позволяет осуществить синтез 10-члениого макроцикла, аннелированного с двумя фуразановыми циклами. Легко протекает замена атома хлора в хлорметилфуразанах на алкил-, арил- или гетарил-меркаптогруппы.

Полученные результаты свидетельствуют о широких возможностях использования галогенметилфуразанов в синтезе функционализированных производных фуразана.

Н1.4. Реакции ацетклфу раза нов

Нами был осуществлен ряд реакций ацетилфуразанов, с участием как карбонильного, так и метального фрагментов ацетильной группы.

О

\ кем

ч к ■

о

«1«. г-мк

I. мн,/д

1Н'®

Я°2н мн2 нх

Разработан метод получения а-(3-мет«лфуразаиил)-а-аланина из З-ацетил-4-метилфуразана, основанный на промежуточном образовании гидантоина. Суммарный выход составил 27%.

Электроноакцепторные свойства фураэанового цикла отражаются на реакционной способности метильной группы, отделенной от цикла карбонильной группой. Показано, что бромирование ацетилфуразанов проходит лишь в сильно кислой среде. а-Бромацетил-производные были получены с выходами 75-85%.

Исследованы реакции а-бромацетилфураззнов с различными NJ*f'-■, Л\С- и нуклеофилами (тас. амиды, тиогидразиды, амидины, амкдразоиы, анилины, 2-амииоазолы и азины, 2-метилазсшы и азины) с целью получения гетарилзамещенных фуразанов. Прн этом бромацетильна* группа выступает в качестве поставщика двууглеродного фрагмента, встраиваюшегося в контур образующегося гетероцикла. В результате проделанной работы были адаптированы литературные приемы и найдены условия (проведение реакции в кислой среде), позволяющие получать производные фуразана, содержащие в качестве заместителя пяти- и шестичлепные гстсроциклы и их аннелированные аналоги.

Если же ацетильную группу первоначально обработать диметилацегалем диметилформамкда, то образующийся енаминокетон при реакции с теми же МЛ'н N¿-6«- ну клеофи лам и, превращается в гстероцнкл, поставляя на его строительство трех-углеродную цепочку.

гб-оз*

Таким образом, подходы, базирующиеся на трансформациях ацетильной группы весьма эффективны для синтеза гетарилфуразанов. Очевидно, ассортимент ¡етарильных структур может быть расширен при применении других бинуклеофилов, что может быть использовано в целенаправленном синтезе.

Ш.5. Синтезы па базе фураззнкарСоновък кислот

Согласно литературным данным, в классе фуразанов производные соответствующих карбоновых кислот наиболее изучены с фармакологической точки зрения. Гипотензивный эффект амидов этих кислот стал предметом ряда патентов.

В работе исследована этерификания фуразанкарбоновых кислот спиртами. Покачано, что в большинстве случаев применение систем ROH/HC1 или ROH/SOCli пригодно для получения соответствующих эфире в. При синтезе эфиров из менее нуклеофильных спиртов (например, трифторэтанола) целесообразно использовать хлорангкдриды фуразанкарбоновых кислот. Зфиры сильно дезактивированных спиртов (например, трииитроэтанол) целесообразно получать в присутствии хлорсульфоновой кислоты. Показано^ что зфиры фуразанкарбоновых кислот подвергаются перезтерификации при действии более нуклеофильных или высококипяших спиртов.

Обработка эфиров аммиаком, первичными и вторичными аминами гладко дает соответствующие амиды. С высокими выходами проходит образование гидразидов этих кислот; иа их основе синтезирован ряд гидразонов. Диазотирование гидразмдов кислот приводит к образованию карбазидов, которые при термолизе превращаются в изоцианаты. Эфиры 3-метнлфурэзан-карбоновой кислоты были использованы для синтеза (пирролизидин- " C02R

1-нл)фураза11а, являкице- \_/

гося никотиноподобным ft ft веществом. Для з<того была исследована конденсация эфира кислоты с N-виниллирролидоном

в присутствии различных оснований (NaH, KOBu', LiMPr'j), и последующая рециклизаци* промежуточного продукта под действием кислотных агентов (HCl, ТозОН и др.), приводящая к формированию пирролизидинового цикла. Отработаны условия "one-pot" синтеза этого производного пирропнэидина. Изучено восстановление C=N связи пирролизидина различными комплексными гидридами металлов. Найдено, что 75% выхода пирролндина можно достичь при использовании NaBH* в среде 85%-ного изопропвнола. Суммарный выход продукта составил 47%. Показано, что остаток уксусной кислоты в фенил-нодоэодиацетате может быть замещен остатком фуразак-карбоновой кислоты. Так, легкое нагревание реагентов в хлорбензоле приводит к еынадению (после охлаждения) аналитически чистого продукта практически с количественным выходом.

Обнаружено, что реакция между феиияиодозодиацетатом и фуразандикарбоновой хислотой приводит к иному результату. Так, нагревание этих реагентов сопровождается выделением углекислого газа, а в растворе зафиксирован 3,4-лицианфуроксан. Вероятно, первичным актом этого превращения является образование нестойкого циклического иодозокарбоксилата. Как известно, при нагревании или облучении, иодозокарбоксилаты PhI(OCOR)i декарбоксилируются, генерируя радикал R, В случае фуразана, такой радикал может стабилизироваться в результате разрыва цикла и образования нециклического интермедиата. В нашей реакции разрыв цикла привел к образованию монооксида дициана, днмериэующегоея в дицианфуроксан.

В присутствии соединений, включающих кратные связи, наблюдается образование соответствующих продуктов диполярного присоединения.

p¡>—I

<

HOjC COjH

n« V"/

PAC ti N

VC

OAc

Ph—¡

sr

Обнаруженная способность фуразанилкарбоксилатов иодозобенэола к дскярбокснлировлнню с одновременным раскрытием гетероинкла является новым типом реакций нодозокарбоксилатов. Предложенная методология использования этого превращения оригинальная.

Таким образом, фуразанкарбоновые кислоты могут быть вовлечены как в классические, так и своеобразные превращения, что открывает широкие возможности их использования в органическом синтезе.

Ш.6. Реакции яминофуразаиоа (АФ).

Являясь аналогами пол и нитроан кланов, АФ практически не проявляют свойств, присущих обычным аминам. Прямое алкианрованне аминогруппы невозможно. Получить соли из этих аминов в обычных условиях нельзя. Возможные пути трансформации этих аминов часто определяются природой второго заместителя,

Ш.б.1. Реакции е образованием N-C-сеязн.

Проведенное нами исследование подтвердило ранние наблюдения о том, что аминогруппа при фурвззновом цикле легко актируется. При этом, в зависимости от условий могут получаться как //-мокск так и /^-днацилпроизиодные, Исследование показало, что селективное моноацилироваиие проходит в кислой среде. Легкое нагревание АФ с ангидридами или хлорангидридам и кислот, или же кипячение в кислоте, позволяет получить моноацилированные продукты с выходами 65-85%. Проведение реакции в присутствии оснований, при избытке ацнлирующего реагента, способствует процессу N.N-днацелнрования, давая соответствующие производные с выходами более 70%, Аналогичные закономерности были нами отмечены и ори синтезе сульфамидов из АФ.

В то время, как прямое алкилирование АФ обычно не реализуется, N-ацил- и N-сульфониламинофуразакы легко могут быть проалкилироваиы в щелочной среде. Последующий кислотный гидролиз дает необходимый вторичный АФ. Альтернативный способ N-алкнлировання АФ заключается в их предварительном металлнрокимт н последующей обработке промежуточных М-металлированных производных алкилгадогепидами. Выбор того или иного метадлируюшего реагента (BuU, NaH, NaNHi и др.) определяется природой второго заместителя,

АФ довольно инертны по отношению к гетерокумуленам; взимедействие фиксируется лишь при повышенной температуре. Например, АФ реагируют е арнлнзоцианатами лишь при сплавлении. При этом, однако, лишь узкий круг АФ дает целевые мочевины с приемлемыми выходами. В большинстве случаев реакция сопровождается побочными процессами, приводя к сложной смеси веществ.

Совместно с В. А. Дороховым и сотр. было показано, что борклироязнне аминогруппы, связанной с фураэановым циклом, приводит к реакционн »способным боразотистым интермедиа-гам.

МНСОМНАг

МНЯ-

Эгк интермелиаты в мягких условиях взаимодействуют с различными гстерокумуленам (изоцианатами, карбодиимида-ми, иэотиоцианатами), давая соответствующие продукты с выходами 70-80%. Заметим, однако, что образующиеся производные тио мочевин в условиях реакции претерпевают перегруппировку, сопровождающуюся раскрытием фура-занового цикла и образование нового гетероиикпа — 1,2,4-тнадиазола.

Показано, что амидины фуразанового ряды легко получаются из АФ при действии системы ДМФА-РОСЬ и ацетал* диметил-формамида.

Амидиковая группировка является хорошей защитной группой для аминогруппы при фуразановом цикле; при обработке этих амидинов разбавленными кислотами количественно регенерируются исходные АФ.

МяОН

V/

ММ«2 БМАОМЯ Н* "

Реакция АФ с четырсххлористым углеродом промотируется безводным хлористым алюминием, или же может быть осуществлена в среде ионных жидкостей. Продуктами этого взаимодействия являются дихлорохарбимины,

образующиеся с 65-75% выходами. Атом хлора и Я мн2

дихнориминах легко замещается при действии V /

нукяеофилов. При этом обычно получаются продукты V

днзаыещения. Лишь при действии слабых или а"'

стеркчески затрудненных нуклеофилов были /—V

выделены продукты монозамещения. [

Показано, что АФ взаимодействуют с 2,5- * Т

димстокситетрагидрофураном в среде кипящей уксусной кислоте, давая соответствующие (пиррол-1-нл)фураэа»ы с выходами 65-$5%. ДАФ, а также другие соединения, включающие два |

аминофурвэан ильных фрагмента, при реакции с р 1

ДМГФ дают сложную смесь продуктов. Проблему в '

этом случае удаюсь решить, временно блокировав одну из аминогрупп защитной группой. Изучены галогенирование, нитрование и ацилироеание пирролыюго цикла в этих соединениях.

¿-о ■ 1 , ¿нъ

Способность обеих аминогрупп в ДАФ реагировать о карбонильными соединениями широко используется при синтезе фуразано-аннелированных гетероцнклов, таких как фуразанопиразины и фуразаподиаэепины. Нами исследовано влияние кислотности среды иа конденсацию ДАФ с а-д«карбонильными соединениями. Показано, что для успешного протекания процесса достаточно каталитических количеств кислоты. Изучена также конденсация ДАФ с 1,3-диальдегндами и их эквивалентами; в зависимости от условий реакции продуктом является либо диаэепин (при кислотном кататнзе), либо макроцихяический комплекс (тем платная макроциклизация).

Таким образом, определены условия и реагенты позволяющие осуществлять реакции АФ, протекающие без изменения степени окисления атома азота аминогруппы.

Эти реакции весьма разнообразны н могут быть использованы для конструирования как Линейных, так и полициклических производных фуразана, Очевидно, что превращение аминогруппы в новую функцию открывает и новые возможности для последующих трансформаций.

В этом разделе работы мы опирались на результаты многолетних исследований в области окисления АФ, проводимых в нашей лаборатории. На узком круге АФ ранее было отмечено, что окисления АФ до нитрофуразанов можно добиться с помощью смесей на основе перокенда водорода, серной кислоты и вольфрамата натрия. Нами показано, что выход продукта и условия реакции сильно зависят от состава окислительной смеси и заместителя в ЛФ. Проблемы управления селективностью реакции окисления были решены в результате ее детального исследования.

Проведено систематическое исследование по изучению окислительных смесей с целью выработки рекомендаций по выбору той или иной рецептуры. Известно, что в смеси (jiHiOi + yHjSOt + zNajWO-O образуется ряд окислительных частиц, различающихся по активности. Наиболее активными окислительными частицами в этих смесях являются надкислоты - H2S05 (кислота Каро) и НгШ05. Для оценки концентрации окисляющих компонентов системы и, особенно, наиболее активной фракции, был использован роданистый метод иодометрического титрования, что позволило оценить концентрацию окислительных частиц различной активности. В результате, были получены количественные характеристики активности смесей (^Н1Ог + yH^SO* + zNajWO*), различающихся по составу.

С другой стороны, для оценки влияния фуразанового цикла, так же как и заместителей R на реакционную способность АФ, были выполнены квангово-хнмические расчеты электронной структуры (в приближении MNDO с полной оптимизацией геометрических параметров) как самих АФ, так и их протонированных форм, которые могут возникать в реакционной среде. Эти расчеты позволили расположить исследуемые АФ в несколько эмпирических рядов, в соответствии с обычно используемыми в качестве индексов реакционной способности параметрами - величины зарядов на атоме азота аминогруппы (?мн>). ширины энергетической щели между высшей занятой и низшей

I

н

X = О, ClO^MejN У» ОН,NMej

II 1.6.2. Окисление амннофу раза нов.

вакантной молекулярными орбиталямн (Д£мо) или потсциалами ионизации основной (А) и протонированой (Л) форм АФ,

Было проведено окисление серии я Я ко2

АФ до нитрофуразанов, включающих \ / \ /

заместители Я различной докорно- // \\ -^ // 'Л

акцепторной природы, окислительными ^п^*1

смесями , различной окислительной активности. Сопоставление полученных эмпирических рядов с экспериментальными

данными показало, что в качестве индекса реакционной способности наиболее точно описывающего поведение АФ при окислении, может быть использован потенциал ионизации Та непротоннрованой формы АФ.

Таблица. Потенциалы ионизации Л непротонированой формы ЛФ.

И В Л'еУ К Л/еУ

РШ-Ы(О)- 9.57 Н1Н о 10.35 ноос 10,73

РЬМ=1М- 9.62 Ви1 10.41 р 10.74

9.67 Ме 10.42 10,75

РНО 9.71 Н1н V" 10.44 N0- 10.83

№ 9.79 н 10.47 МеООС 10.88

Ве 9.80 10.53 10.89

МеО 10.07 Вг 10.54 С13С 10.91

N«5 10.08 I 10.55 11.05

м>- 10.18 НО 10.61 •О 11.11

10,31 а 10-62 ъ 11.12

10,32 Ас 10.65 ОгИ 11.20

В результате выявлена корреляция между потенциалом ионизации АФ и окислительной способностью смесей на основе пероксида водорода. Эта корреляция позволяет выбирать оптимальные условия для окисления конкретных АФ. Используя этот подход, удалось окислить более тридцати АФ до нитрофуразанов с выходами 75-95%.

В ходе этого исследования также были выявлены условия, благоприятствующие образованию других продуктов окисления. Так, было определен интервал кислотности, обеспечивающий преимущественное образование нитроэофуразанов, Успех в этом процессе, вероятно, обусловлен ингибированнем дальнейшего окисления в результате протонироваиия иитрозофуразанов в найденных условиях. Понижение температуры, а

также удаление образующегося продукта их реакционной среды позволяет добиться 6075% выхода.

Снижение избытка окислительной смеси с одновременным повышением содержания в ней кислоты по отношению к ЛФ приводит к преимущественному образованию другого продукта окисления - азоксифураззяа. Однако лишь в единичных случаях удается добиться выхода более 70%. В большинстве случаев он составляет 4050%, а для выделения полученного аэокси-фуразана требуется либо многократная перекристаллизация, либо хроматофафин-ческое разделение реакционной смеси. В качестве альтернативного способа было исследовано окисление аэосоединений до соответствующих азоксипроизводньпс. Оказалось, что для згой цели подходящим окислителем является раствор солей

надсерной кислота! в НзЭО« или НгЗСУЗОз. IV м! м

Отметим, однако, что оба эти подхода ог^

приемлемы лишь для синтеза симметрично-замещенных аэоксисоедннений. Если же в

качестве исходных соединений брать смесь двух разных ЛФ, или использовать несимметричнозамещенный азофуразан, то образуется смесь двух регионзомериых азоксифуразанов.

Из всех продуктов окисления АФ, наиболее доступны азофуразаны. Мы исследовали взаимодействие АФ, включающих как электроно-донорные, так и электронно-акцепторные заместители, с разнообразными одноэлектронными окислителями (КМпО* + Нт, КВЮз + 1Г, КгСгаО? + Н*, бромсукцинимид, хлорсукцинимад, дибромизоцианурат (ДБИ), трихлоризоииаиурат, фенилиодозодиацетат и его аналоги, окислы хлора и соответствующие им кислоты) и нашли, что единственным продуктом реакции во всех случаях является соответствующий азофуразан.

При этом, однако, АФ, содержащие заместитель К, подверженный реакциям электрофильиого замещения (например, хлорированию) в процессе реакции может видоизменяться. Это необходимо учитывать при выборе окислителя в каждом конкретном случае. С дугой стороны, выбор того или иного окислителя при синтезе а зофур азанов также зависит от растворимости исходных и конечных веществ. Это определяет способ выделения целевых веществ, и, в конечном счете, выход целевого соединения. 'Гак, например, при синтезе 4,4'-диаминоазофуразана (не растворим в воде и обычных органических растворителях) из ДАФ (умеренно растворим в воде) наиболее эффективны (выход 95-98%) водорастворимые окислители, не даюшие нерастворимых остатков. Получение 4,4-лицианазофуразана (выход 97%) целесообразно проводить таким окислителем, как ДБИ, в смеси СИгСУМсСМ, где образующийся азофуразан растворим, а цианурова* кислота (отход от ДБИ) нес. Применения такого подхода позволило получить необходимые азофуразаны с выходами 85-96%.

Нами была также исследована возможность применения защитных групп при синтезе азофуразанов из АФ, включающих две аминогруппы. Оказалось, что для этой цели пригодны моно-амидные и -сульфамидные производные ДАФ, а также моно-амидиновые группы, преимущественно

в нейтральной среде. п МНЫО} Я Н

В процессе этого исследования Ч / \_/ Ч /

впервые было показано, что Г/ и ■ 'I V» IIй

нитрамниофуразаны, как и АФ, при ^О^

действии однозлектрокных окисли-

ч

•V*

мнг

+ ОН—На!

и

ы=н

Н«1

о'

телей превращаются в азофуразакы.

Ранее, на нескольких примерах было показано, что окисление АФ одкоэлектронными окислителями в присутствии нитрозосоеди нений сопровождается окислительной конденсацией, давая фурззаны, содержащие диазен-оксндную группу (строго определенный региоизомер). Нами отработана методология использования этого метода для синтеза регио-изомерных полиазоксифураэанов, а также фурлзанов, связанных азокси-группой с другими гегероииклами.

Также показано, что этот подход может быть использован для синтеза анкетированных производных фуразана. Окислительная конденсация производных фуразана, содержащих как амино, так и нитрозогруппы, проходит как внутримолекулярная реакция.

Таким образом, реакции АФ, протекающие с изменения стснени окисления атома азота аминогруппы,

эффективны при синтезе серии нитро-, ннтрозо-, азо- и азокси-производных фуразана, В результате решения згой задачи удалось перейти к укрупненным наработкам практически интересных соединений.

КОН НЯ1 N0 ца1 М^

V V V

На) N0

III.6.3. Нитрование аминофуразанов.

Нитрамнногруппа является одной из основных групп, используемых для конструирования энергоемких соединений. Изучено нитрование первичных и вторичных аминофуразанов азотной кислотой, а также смесями НИОз/НзЗОд, ГОТОУНгЗО^Оз, НЖУАсЛ НЖВДС^СОЬО, НИОз/МгОд и КЛОуНгБО.!. Было выяснено, что все эти смеси пригодны для синтеза нитрамино-фуразанов.

В случае вторичных аминофуразанов основным фактором, снижающим выход ниграмкиа является наличие волы в реакционной смсси. Было выяснено, что максимальная концентрация воды не должна превышать 2%; при этом выходы целевых кнтраминов составляют 65-95%.

Первичные АФ значительно чувствительнее к условиям нитрования. На результат реакции оказывает сильное влияние присутствие в реакционной смеси N104 и N^0). Показано, что даже при незначительном содержании N104 в реакционной смеси образующийся нитрамин содержит большое количество примесей, осложняющих очистку. Образование примесей, очевидно, является результатом побочно протекающей реакции диазотировання и дальнейшего превращения промежуточных солей диазония. Детальный анализ реакционных смесей показал, что основными примесями являются соответствующие нитро-, нитрозо-, аз идо- и азофураэаны, а также а, 01-

1*-.¿Н

И

к-I

."--ЖЭ,

линитраанм^нитриль), образующиеся нитрованием иианокенмов (продуктов раскрытия фураадноього цикла).

В отличие от N204> присутствие в реакционной смеси до ~20% NiO< благоприятно сказывается на выходе нчтрамина. Однако дальнейшее увеличение концентрации приводит к побочному образованию иитро- и азоксифуразаноп, В смесях, где более 80% азотной кислоты было превращено в NjOs (при действии трифротуксусного ангидрида или P^Oj) образование соответствующих нитро* и азокенфуразанов является основным направлением реакции.

Исследована также возможность синтеза первичных нитраминов из АФ, содержащих другие уходящие группы при аминогруппе, чем протои. Взаимодействие ациламинофуразанов с указанными выше нитрующими реагентами проходит также, как с неацилированными аминами.

Нормированные и силилнрованные АФ были превращены в соответствующие нитр амины при обработке NOjBF« при низкой температуре. Этот метод имеет преимущества лишь в случае, когда заместитель R способен реагировать с обычными нитрующими смесями (например, при R-тиснил).

Первичные ннтрамины являются сильными кислотами. Получена серия солей с щелочными, щелочноземельными и переходными металлами, а ташке различными аммонийными катионами.

Ш.6.4. Дн азотирование амннофуразанов.

Проведено систематическое исследование по диазотированию аминофуразанов, с целью получения галоида роизводных. Отметим, однако, что галофуразаны до наших исследований бьшн практически недоступны. При диазотировании аминофуразанов обычно удавалось лишь выделить триазены, либо продукт деструкции гетероцикла -соответствующий инаноксим. Мы обнаружили, что в условиях, совмещающих певоднег диазотированме с иуклеофильным и радикальным галот енированием, галоидфуразаиы все же образуются.

R Hal R NHi R Н М

Я _ К - V" * ¿W^O

Наибольших успехов удалось достичь при синтсзе иодфуразанов. В результате детального исследования мы нашли, что наиболее простым и эффективным реагентом для превращения аминофуразанов в иодфураэаны является система NaNOj-Ja в среде CHjCtyCHiCN при исключении воды, Циакоксимы и триазены, являющиеся при классическом диазотировании основными продуктами, при этом образуются, как побочные продукты. Однако их плохая растворимость в неполярных растворителях не затрудняет очистку. Выходы иодфуразанов составляют 28-51 %.

В аналогичных условиях выходы хлор- и бромфуразанов, однако, не превышают 20% что, вероятно, связано с их высокой летучестью. Попытки получить галоидфуразаиы из аминофуразанов, включающих сильный элсктроноакиепторный заместитель (например, шггро- или азо-группу) были безуспешны.

X

WH R NHNOj

«й* Vi

X « BBU2, SiMe3

Таким образом, разработан первый общий способ получения г алоидфур азанов из аминофургшшов. Впервые стала реальной возможность получения этих соединений, а значит, и появились перспективы их исследования.

Многие нктрофуразаны (НФ) представляют потенциальный интерес в качестве компонентов энергоемких составов. Одним из важных факторов, дающих представление о способе использования любого компонента энергоемкого состава, является его совместимость с другими компонентами предполагаемого состава. Возможность оценить совместимость нового компонента появляется лишь в результате скрупулезного изучения его химических свойств. С другой стороны, выявление эффективных путей превращения НФ в новые Энергоемкие соединения, или же соединения, которые могут найти применения в других областях (конверсия), позволяют создать более гибкие и жизнеспособные схемы. Поэтому изучение химии НФ крайне актуально.

Как и большинство полинитросоединений, НФ способны участвовать в реакции нуклеофильного замещения, С химической точки зрения, ИФ - это нуклеофугн, включающие: (i) лягнчленный 1етероароматичесхнЙ цикл - фуразан, обладающий сильным злектроноакцепторным эффектом, сравнимым с аналогичным эффектом динитрофенильной группировки; (й) нитрогруппу в качестве уходящей группы; (ш) орто-распопоженне заместителей.

Прн Sac реакциях нитрогрупла. как уходящая группа, близка по подвижности фтору и значительно эффективнее хлора. В то же время, нитро(гет)арома'тческим соединениям присущи специфические свойства, порой осложняющие желаемое направление реакции. Это, во-первых, способность нитросоединений в реакции проявлять окислительные свойства. При этом такие реагенты, как, например, тиолы или анилины, растрачиваются в основном на побочные процессы. Во-вторых, образующийся в процессе замещения нитрогруппы нитрит-ион, способен конкурировать с используемым нуклеофилом, также порождая побочные продукты. В-третьих, активированные нитросоединения могут выступать в качестве китрозируюших или нитрующих реагентов по отношению к субстратам, используемым в качестве иуклеофилов.

Наше исследование было направлено на изучение поведения нитрофуразанов по отношению к N-, О-, S-, Иа1- и С-нуклеофилам,

Ш.1.1-2, Реакции с аммиаком, первичными н вторичными аминами.

Проведено систематическое исследование взаимодействия 3-нитро-4-И-фуразанов с Nib, первичными и вторичными аминами. Показано, что результат реакции зависит как от природы заместителя R, так и от используемого нуклеофила и условий. Определен интервал условий, позволяющий получать целевые продукты с выходами 70-95%.

Оказалось, что в случае К = 05Г, Ы(М02)к', при действии Ы-нуклеофилов

замешаются именно эти заместители, ннтрогруппа же при этом выполняет роль активирующей группы и сохраняется в продукте реакции. В качестве побочных продуктов в этих реакциях могут присутствовать гидроксифуразаны, производные дифуразанилового

Ш.7. Реакции нстрофуразанов (ИФ).

эфира, а также вещества, образующиеся при нитрозированни Ы-нуклеофилов. Изучено влияние различных добавок на подавление образования этих побочных продуктов.

Необычный результат был получен в реакциях нуклеофилов с азоксифуразанамн. Мы обнаружили, например, что обработка 4,4Чтинитроазоксифураэаиа избытком МЬ в среде безводного хлороформа приводит к образованию ряда продуктов. Из двух конисвых нитро групп легко замешается та, которая находится при фураэановом цикле, соседнем с атомом азота N-оксидной группы (центр А), давая моно-ймин азоксифуразана (выход до 70%).

Лишь незначи- N0$

тельная (менее ' 2 ■

1%) часть исходного вещества расходуется на реакцию по центру С, В то же время, параллельно протекает реакция по центру В, приводя к 3-амино-4-нитрофураза-ну (выход до 15%).

То есть, в качестве уходя-шей группы выступает фу-разаниядиазен-окендный фрагмент. Вероятно, этот фрагмент в условиям реакции представляет собой диазотат анион, который реагирует с избытком аммиака, продуцируя азид и триазен (см.схему), которые были выделены с выходами 3-5 и 7-13%, соответственно. Было показано, что замещение диаэсноксидного фрагмента в фуразанопом ряду является обшей реакцией, которая протекает даже в отсутствии нитрогруппы.

Таким образом, в результате проделанной работы, найдены условия, позволяющие аффективно получать первичные, вторичные и третичные АФ из нитрофуразннов. Показано, что нитрогруппа при фураэаиоиом цикле может выполнять роль как уходящей, так и активирующей группы, облегчающей замещение второго заместителя, такою, например, ках ОН, N(N001!. или диазенокендной группы. Сведения о группах, способных к Замещению при действии нуклеофилов, крайне важны при выборе пути синтеза сложных производных фуразана. Использование ОЯ или N(N00". в качестве уходящих групп в фуразановом ряду может быть рекомендовано для эффективного применения в процессах, где нежелательно присутствие нитрит-иона, поставляемого в реакционную среду в процессе замещения нитрогруппы.

Ш.7.3. Реакции с неорганическими основаниями.

Обработка нитрофуразана, содержащего нереакционноспособный заместитель Я, в среде органического растворителя, смешивающегося с водой (ацетон, МсСК ДМФА, ДМСО и др.), избытком водного раствора щелочи приводит к образованию гвдроксифуразанов с выходами 60-85%. Проведение реакции при 40-50°С оСеспечкаает ее

завершение за 5-30 мин; при этом, чем более злектроноакцепторен заместитель И, тем выше скорость реакции. Обработка динитрофуразанов в аналогичных условиях избытком щелочи также протекает селективно, давая соответствующие двгидрокс и производные.

ОН

мои

к

"V" V-"

R - Alk, Ar, Het, NR:Rä, ОН

Как упомянуто выше, фуразановый цикл по злектроноакцепторным свойствам близокдинитрофенильному фрагменту. Однако, все представленные реакции, о отличие от реакций активированных ароматических соединений, протекают без изменения цвета, характерного для промежуточных адцуктов, R Oft' типа «-комплексов. Действительно, образование промежуточных \__L--M02 соединений, типа А, маловероятно. Ц V

Более правдоподобным в данном случае представляется анион- 'V^-^-Wa радикальный механизм реакции. Косвенное подтверждение этому было получено в реакции З-нитро-4-фенилфуразана со щелочью. А

В качестве побочных продуктов здесь удалось выделить оксим бензальдегида (7%) и <х-гидроксим и но-а-фенилацетонитрил (5%), Образование этих соединений может осуществляться за счет распада анион-радикала. Отщепляя нитрогруппу, в виде радикала NOi, образующийся фуразанильный анион трансформируется в более стабильный анион «нанокснма, что обычно для фуразанов. Гидролиз внтрнльной группы последнего в щелочной среде приводит к а-гидроксиминокислоте, которая при лодкислении (операция необходимая при обработке реакционной массы) декарбоксилируется до бензальдоксима.

Р". N

W

"V

ьг;*- ъ

Ph CN н^> Ph .СОгН PN.

' " а "" ¡1

NO*» МОИ

Реакции получения моногидрокеипронзводных из динитрофуразанов протекают более сложно. Соотношение и тип образующихся продуктов определяются природой исходного динитрю производного. Так, при обработке 3,4-динитрофураэана двумя эквивалентами щелочи, помимо ожидаемого З-гидрокси-4-нятрофуразана (63%), образуются два побочных продукта - дигидроксисоедннение (11%) и 3,3-диннтродифуразаниловый эфир (14%).

огы ыо2 о21Ч он но он огм о

V О V V •Vй

В аналогичных условиях из 4,4*-динитроазофуразана образуется только 7% моногидрокси производного; из реакционной массы были выделены дигидроксисоединение (12%), линейный эфир (25-35%) и два макроцикла (по 15-18%).

нЛ-

гг „^Лн и К

\ О—N

»/ч »-л

В случае 4,4'-дннитробифуразана моногидроксипроизводного в аналогичной реакции выделить вообще не удалось. Основным продуктом здесь было дигидроксипроиэводное (43%), а также линейные олигомерные эфирьг.

Л

лгу-и-

чу _

Отметим, что образование сложной смеси соединений наблюдается не только при попытках получения продуктов монозамещения из ди нитрофуразанов. Так, например, взаимодействие З-нитро-4-цианофуразана со щелочью проходит с участием как нмтро-, так и нитрильной групп.

И

В.пН30

он

к

Обнаружено, что обработка иитро-фуразанов, имеющих в качестве второго ^ заместителя электроноакцепторную

групппу, в безводном ацетонитриле

кристаллогидратом соли основного 44 о^ Чу""'

характера (МааСО^хЮНгО.ИаОАсхЗНгО,

КгИРСЬхЗПгО и др) приводит к селективному образованию гидроксифуразанов.

Условия реакции настолько мягкие, что с успехом могут быть применены для синтеза гидроксифуразанов из нитрофуразанов, содержащих заместитель IV, способный легко подвергаться химическим превращениям (напримир, N0?, СМ и др.). Если же реакцию проводить не с кристаллогидратами, а с безводными солями в смеси МеСШ^О, то реакция сильно замедляется, и наблюдаются побочные реакции, протекающие за счет участия заместителя И.

Как указывалось выше, при реакции нитрофуразанов с некоторыми нуклеофилами наблюдается образование производных дифуразанилового эфира. Мы обнаружили, что обработка нитрофуразанов, имеющих электропоакцепторный заместитель Я, в безводном

ш

ацетонитриле безводными солями основного характера В (например, ИагСОз, ИаОАс, КР, КСЫ, КгНГО) и др) приводит к селективному образованию симметричных производных дифуразанилового эфира.

Исследование влияние на результат ,, (> __

реакции природы катиона и аниона соли основного характера, растворителя, температуры и других факторов позволило

определить условия, обеспечивающие выход дифуразаниловых эфиров от 80 до 95%.

На основании проведенных исследований по синтезу днфуразаниловых эфиров сделано заключение, что механизм их образования не имеет аналогий в бензольном ряду.

Действие солей основного характера В на нитроазоксифуразаны проходит более сложно. Образование эфиров проходит как за счет отрыва нитро, так и аэоксигруппнровки. ■*

о о

У °аЧ / Ч

V V ^с/ V V

В аналогичных условиях из 4,4-дин итроазоксифуразана получается три дифуразан иловых эфира. Из двух концевых нитрогрупп замещается лишь та, которая находится при фуразановом цикле, соседнем с атомом азота Ы-оксидной группы {центр А),

О , °„ й <л ?

V "V

Х-МОг

\\ !(

М ^

г1

х«с1

а

давая эфир, содержащий 4 фуразановых цикла (выход до 42%). Эфиров, образующихся за счет реакции по центру С, в реакционной смеси ие обнаружено. Реакция по центру В приводит к эфиру с двумя фуразановыми циклами (выход до 19%). О отличие от предыдущей реакции, несимметричный эфир, содержащий 3 фуразановых цикла, в этой реакции является основным продуктом (выход до 60%).

Обнаружено, что замена при центре А ннтрогруппы на хлор кардинальным образом меняет регеонанравленность взаимодействия (см.схему). В 3-хлор-4-(4-ннтрофуразан'3->пч0-азокси)фуразане нуклеофкльному замещению подвергаются лишь нитро- и фуразанилдиазсноксцдная группы, не затрагивая хлор. Отметим однако, что в этом случае реакция по центру С становится основной. Необходимо отметить, что соединение не содержащие нитрогругшу, такое как 4,4'-дихлоразоксифуразан, в аналогичных условиях не изменяется.

Таким образом, представленный материал демонстрирует перспективность использования нитрофуразанов для синтеза как гидроксифуразаиов, так и простых фуразаниловых эфиров. Доступность исходных веществ, в сочетании с простотой предлагаемой методологии превращений и возможностью управления регионаправленность процессов для получения желаемых продуктов, делают рассмотренные реакции эффективным инструментом в целенаправленном синтезе.

Замещение нитрогрупп при фуразановом цикле на алкокси- и феноксигруппы при действии избытка необходимого алкоголята или фенолята, как правило, проходит гладко и дает желаемые продукты с

«онофсноксипроюводных из диннтрофуразанов сопровождаются образованием многочисленных побочных продуктов, включая не только дифеноксипроизводные, но н весь набор соединений, получавшийся 1гри синтезе моногвдроксипроизводных.

Как упоминалось ранее, наличие в исходном НФ других групп, способных реагировать с нуклеофильными реагентами может изменить направленность реакции. Так, шгтрамино-, фуразанокси- и сульфорнльная группы при действии 1 моля метилата натрия замещаются быстрее, чем нитрогруппа. При избытке метилата натрия во всех случаях образуется диметокенфуразан.

III.7.4. Реакция с О-пуклеофнлами.

высокими выходами как к оА1к Ч (402 Н ОАг

Реакция динитроазоксифуразана с метнлатом натрия проходит не специфично, давая смесь продуктов замещения как ннтро-, так и фуразанилдназеноксидной групп. Однако и в этом случае при избытке метилата натрия образуется лишь диметоксифуразан.

111.7.5. Реакции е .У-иуклеофаламн.

Исследование показало, что результат реакции нитрофур азанов с Б-нуклеофилами сильно - зависит от строения обоих партнеров, давая весьма разнообразный набор продуктов, что иллюстрирует схема ниже. Так, например, сульфид натрия в среде метанола селективно замещает одну нитрогруппу в 3,4-динитрофуразане, давая тиоэфир (-80%) и меркаптан (до 10%).

В 4,4'-диннтробифурязане при обработке сульфидом натрия замещаются обе ннтрогрунны. При этом, однако, образуется смесь линейных олиготиоэфиров, отличающихся числом повторяющихся звеньев и терминальными группами. В этом случае метанол выполняет роль не только растворителя, но и реагента.

Тот же реагент, сульфид натрия в метаноле, при реакции с 3-аминоЧ-нитрофуразаном выступает не как нуклеофил, а как восстановитель, трансформируя нитрогруппу в азогруппу.

и

•V

«1

„ Н

МвОН

У/>/

О V

И

"V"

5Н

►/Ч \\ к

V.]

X * ОМв, о = 1; X = ОМ®, I*» 2; X = МОг. г> - 2; X - ОМв, п = 3

н2м м= n i

Ул

ынг

•V

V

Реакция 3,4-динитрофуразана с избытком тиофенолята натрия приводит селективно к продукту монозамещения (92%). В аналогичных условиях, при действии натриевой соли меркаптобензимидазола, образуется 47% ожидаемого продукта наряду с бис(нитрофураэанил)сульфидом (34%).

Взаимодействие дикитрофуразана с функционалкэироеаннымн тиофенолами, гетарнлтнолами и алкилмеркаптанами проходит сходным образом, давая либо индивидуальный продукт, либо его смесь с симметричным тяоэфиром.

Как видно из схемы, обработка диннтрофуразана роданистым калием приводит при 10-20°С к образованию тиоцианяла (84%), а при 70-75°С дает смесь трицикна (27%) и дису льф нда (38%).

N

Несмотря на сложный и порой не однозначный характер взаимодействия нуклеофипов с нитрофуразанами эти реакции приводят к образованию недосту1шых иными путями соединений. Реакции этого типа, несомненно, нуждаюгс* в более детальном исследовании. Можно предположить, что на этом пути будет обнаружено еще не мало интересных находок.

1П.7.6. Замена янтрогруппы не галоген.

Нуклеофильное замещение нитрогруппы зачастую сопровождается побочными процессами, провоцируемые этой группой или продуктами ее превращений. Представлялось целесообразным найти способы замены нитрогруппы атомом менее «проблематичного» галогена, что сулит определенные перспективы.

Установлено, что хлорфуразаны могут быть получены при обработке иитрофуразанов, содержащих алектроиоахцепторный заместитель Л, реактивом Вильсмейера. Отмстим, что в динитрофуразане удается заместить лишь одну нитрогруппу, тогда как в дикктробифуразане и дилитро-азофуразане возможно постадийно заместить обе нитрогруппы. Взаимодействие динитро-азоксифуразана с реактивом Вильсмейера проходит не специфично, давая смесь продуктов замещения как ннтро-, так и фуразаниддиазеиоксидной групп.

Фториды щелочных металлов традиционно используются для нуклеофнлыюго замещения нитрогруппы на фтор. Однако нитрофуразапы при действии этнх реагентов превращаются в производные дифуразанилового эфира.

В то же время мы обнаружили, что если взаимодействие иитрофуразанов с кислыми фторидами щелочных металлов (№11 Ка и КШг) или органических оснований (МЕ^чЗНР и др.) проводить в среде ионной жидкости, то желаемые фторфуразаны могут быть получены с выходами до 70%, Вое фторфуразаны весьма реакиионкоспособны. Отметим, что все 01т вызывают аллергию! Поскольку токсичность фторфураэанов пока не исследована работать с ними необходимо как с опасными веществами!

Таким образом, впервые разработаны общие методы синтеза хлор- и фторфуразаное из соответствующих нктрофуразанов, Особого внимания заслуживает факт получения фторфуразанов; эта ¡руппа производных фуразана получена впервые.

"и" » "и"

У/"

МР НР

1П.7.7. Реакпни с СЛ^апиояом.

Детальное исследование взаимодействия НФ с ЫаСИ и KCN показало, что в среде растворителей экранирующих катион (например, диметоксмэган) или в условиях межфазного катализа происходит замещение нитрогруппы на циан группу. Однако, получающийся в промессе реакции нитрит-ион выступает в качестве конкурирующего нуклеофила, обуславливая побочное образование гидроксифу раза нов и производных дифураэанилового эфира. Добавки, как восстанавливающие (мочевина, >ПЬ50}Н) нитрит ион, так и окисляющие (ОССМНг^НгОг, Из^Оя) его до не нуклеофильного нитрата, увеличивают выход продуктов, включающих нитрильную группу. Тем не менее, полностью подавить реакции, приводящие к формированию С-О связи, не удается.

Взаимодействие циан-иона с НФ, содержащими сульфонильные и нитрамннные группы, сопровождается селективным замещением последних, не затрагивая нитрогруппы. Выход цианпроизводного составляет 75-85%,

о о2м N<>2

И — И н^к

V" •V "V

Таким образом, реак((ии ИФ с С-нуклеофилом, таким как цианид-нон, наиболее эффективны в том случае, когда ннтрогруппа выполняет лишь роль активирующей группы,

В заключение необходимо отметить, что доступность нитрофуразанов (НФ,1 е сочетании с возможностью эффективного замещения нитрогруппы различными кукяеофимши делает эту группу производных крайне перспективными сынтонами при конструировании широкого круга фуразансодержащих соединений различной сложности. Это, е свою очередь, может послужить основой для создания технологий двойного назначения.

Ш.8, Реакции гя лон дфу разанов

В процессе настоящего исследования получены фтор-, хлор-, бром- и иодфуразаны. Предполагалось, что эти соединения могут быть использованы в качестве нуклеофугов при конструировании более сложных соединений. Действительно, активированный галоген, как уходяшая группа, играет доминирующую роль в исследованиях реакции нуклеофильного (гетеро)аромэтического замещения. Однако оказалось, что и хлор и бром могут быть замешены лишь при действии сильных нуклеофилов. Э)и реаадии протекают значительно медленнее, чем замещение нитрогруппы, а выходы продуктов редко превышают 609»,

Крайне своеобразно ведут себя в аналогичных реакциях иодфуразаны. Обнаружено, что обработка 3-иод-4-11-фуразанов нухлеофильными реагентами, такими как алкоголяты щелочных металлов,

щелочи и вторичные амины, ею р I 1г

приводит не к продуктам ожнда- \ / ИОН» \ / дои» емого нуклеофильного замещения, // \\ ■■ ■■ // \\ I

а отщеплению атома иода и раскрытию фуразанового цикла; "

продуктами этого превращения

V"

являются соли соответствующих ct-гидроксиминоаиетонитрилов.

Наибольший интерес среди галоидфуразаноа в качестве иуклеофугов представляют фторфуразани. Практически все продукты, полученные из нитрофу раза нов (см. выше), могут быть синтезированы из фтсрфуразанов быстрее и с более высокими выходами. Однако, самым привлекательным и эффективным является использование фторфураэанов в реакциях со слабыми нуклеофилами, при реакции с которыми нитрофуразаны превращаются в производные дифуразанилового эфира, а продукты нормального нуклеофильного замещения не образуются. Действительно, в отличие от нитрофуразанов, фторфуразаны реагируют с N-центрированными слабыми ))уклеофилами, давая целевые соединения с выходами от 45 до 85%. Отметим, что пока не существует иных способов, позволяющих получить зги соединения.

К другой группе реакций, протекающих с участие галогена, связанного с фуразановым циклом, являются реакции окисления иода до поливалентных производных. Мы обнаружили, что взаимодействие З-нод-4-метилфуразана с двуокисью хлора (С1;0) в растворе ССЦ приводит к образованию (дихлоро-1,1-иоданил)фуразана при проведении реакции в темноте.

На свету, однако, направление реакции меняется кардинально; образуется смесь продуктов С-хлорирования. (Дихлоро-ДЛиоданил)фуразан может быть получен в чистом виде вымораживанием из концентрированного раствора в СС1*. Это соединение нестойко н самопроизвольно разлагается. При комнатной температуре возможно разложение со взрывом. Свет ускоряет разложение.

Обработка З-иод-4-метилфуразана фторидом ксенона в растворе абс. СП]СЫ дает соответствующий дифториоданил. Концентрация последнего в растворе не должна превышать 10% {взрывоопасно!). Исследование показало, что выдерживание в темноте смеси иодметилфуразана с фторидом

1С1д

ксенона без растворителя является

удобным способом получения Мв, } у /

(дифторо-яЛиоданил)фуразана, Этот V—/ 8 г У.—rf

днфториоданил более стабилен, чем ы* * ¡ц * н

его хлорный аналог. Однако также и v

может самопроизвольно разлагаться при повышенной температуре или облучении светом.

Показано, что (дифторо-Х,-иоланкл)фуразан, как и другие RIFi, является более селективным фторирующих реагентом, чем XeF2-

Настоящая работа заложила основы исследований по химии галофуразанов. Показано, что для них реализуются как обычные, так н специфические пути реагирования.

Ill,V. Реакции гн^роксифу раза нов.

Гидроксифуразаны (ГФ) являются сильными кислотами (в этом смысле они схожи с иолннитрофенолами) и дают стабильные соли с аминами и различными металлами.

Электроноакцепторный эффект фуразанового цикла обуславливает низкую нуклеофильность его гидроксипроизводных. С увеличением электроноакцепторных свойств заместителя R нуклсофильность ГФ падает, а при R = NO2 - практически сводится к нулю. Алкилированне солей ГФ алкилгалогенидамн приводит к образованию соответствующих алкиловых зфиров. Лишь в случае ГФ, содержащих электроно-донорный заместитель R, удается достичь выходов алкоксифуразанов до 60%. Необходимо отметить, что, независимо от свойств заместителя R, алкилированне всегда проходит исключительно по атому кислорода. Попытки алкилировання солей 3-гидрокеи-4-нитрофуразана не привели к успеху.

Было обнаружено, что предварительное силилироваиие ГФ может изменить регионаправленность алкилировання, При реакции триметилсилильных прозводных ГФ с оргоэфирами при повышенной температуре впервые удалось направить алкилированне по атому азота цикла, 2-Алкнл-1,2,5-оксадиазолин-З-оны были получены с выходами 35-65%. О-Алкилированные производные - алкоксифуразаны (35-55%), однако, образуются в этой реакции в качестве побочных продуктов.

R О ® R OSiMe2 R О R OAlk

W W НС{ОА|кЬ. W + W

Исследовано взаимодействие З.З'-динитродифуразанилового эфира 1 с солями ГФ. Показано, что при этом происходит замена нитрофуразанильного фрагмента более нуклеофильной R-фуразанильпоЙ группой. Эта переэтерификацня приводит к образованию несимметричных производных днфуразаннлового эфира.

Необходимо отметить, что R о® это первый пример реакции jj—/ переэтерификации в ряду дн- °2М .О^_

гетариловых эфиров. V-rf V"^ _V"/ fi~&

Исследованы также другие n (T .N '' ú* n

пути синтеза несимметричных cf ° О^

дифуразаннловых эфиров.

При реакций нитрофуразанов с солями ГФ, являющимися слабым основаниями, в среде абс, МсСИ образуются только производных симметричного дифуразан илового эфира. Проведено детальное

катализаторов. В результате был найден простой метод синтеза несимметричных производных.

Взаимодействие нитроазоксифуразанов с солями ГФ проходит через неселективное замещение как нитро-, так и аооксифуразанкльных фрагментов, давая смесь соответствующих эфиров, С другой стороны, аэохсифуразаны, не содержащие других уходящих групп, гладко реагируют с солями ГФ с отщеплением лишь азокенфрагмента.

Столь же селективно проходит замещение ннтрамино- и сульфонильных групп. При ■ избытке соли ГФ, однако, может протекать реакция переэтернфикации образующегося несимметричного эфира.

Показано также, что соли ГФ могут выступать в качестве луклеофильным реагентов по отношению к различным активированным гетерилгалогениоам в условиях межфазного катализа.

Проведено обширное исследование по поиску путей активации нухлеофильньгх свойств Э-гидрокси-4-нитрофуразана. Решение было найдено в результате использования для этой цели поливалентных производных нода, применяемых для активации ненуклеофильных неорганических анионов. Оказалось, что иодозилбензод является эффективным переносчиком ннтрофуразанокси-фрагмента. Взаимодействие системы гидроксинитрофуразап/РЫО с циклогсксеном и циклопентеном сопровождается образованием нитрофуразаниловых диэфиров цнклоалкан-1 Д-диоловс 32-55% выходами. Аналогично реагируют и некоторые другие ГФ.

Похазано также, что ряд замещенных алкннил(феиия)иодончевых солей 3-гидрокси-4-нитрофураэаиа может быть получен взаимодействием гидрокеннитрофуразана с иодозилбе!ролом и терминальными ацетиленами в безводных условиях. Это первый пример успешного получения полониевыч солей, включающих гетероциклический аннон в качестве противоиона.

исследование влияния на ход реакции заместителей в нитро-и гидроксифуразанах, катиона соли ГФ, растворителя, температуры и различных

о2н

он

рмо

о?-

и

"V" 1

и

•V"

он

к |||

'V

РЙ

Таким образом, определен круг реакций, в которых могут быть использованы ГФ. Найден способ вовлечения в реакции ненуклеофильных ГФ.

ШЛО. Синтез макроииклов.

Выше уже отмечалась возможность синтеза отдельных макроциклов на основе бифункциональных производных фуразана. Однако наиболее продуктивным для конструирования фуразан-содержащих макроциклов оказалось использование комбинации ряда вышеописанных методов, Разработаны методы синтеза соединений, включающих два аминофуразанильных фрагмента и способы их сшивки в макроциклы.

Крайне привлекательным синтоном для этого является З-амино-4-иитрофуразан. Исследовано его взаимодействие с 1,2- 1,3-, 1,4-, 1,6-диоламн (и другими бинуклеофилами) в присутствии оснований {гидридами, гидроксидами и карбонатами щелочных металлов) в полярных растворителях (ДМСО, ДМФА, глим, диглим, Ы-метил-пиррол и дон). Найдены условия, обеспечивающие максимальные выходы диаминов.

и /

им о—^

Л^4

х-

(снгоснг)т, ,

Аг.Н« -(

ЛИГ =И,А1К

уцлл**;

Показано, что эти диамины могут быть зациклизованы тремя способами: (i) конденсацией с альдегидами; (Я) диазотированием, с образованием циклическим трнэзенов; (iii) окислительной конденсацией двух аминогрупп до азогруппы. Обнаружено, что с увеличением количества звеньев а цепочке, связывающей фуразаповые циклы, выход продукта внутримолекулярной ревкши (n-lj возрастают независимо от способа циклизации.

Проведено исследование взаимодействия 3-аминофуразанон, содержащих в качестве второго заместителя более сложный фрагмент, включающий реакционноспособую группу, с би- и полинуклеофилами, такими как диолы, меркаптоспирты, бисмеркаптаны, аминоепкрты, диамины к т.п. Оказалось, что в большинстве случаев методология синтеза бисфминофуразанндьных) соединений из 3-амино-4-нитрофуразана, предложенная на первом этапе этого исследования, дает удовлетворительные результаты и при использовании других сиктоиов. В результате получен ряд соединений, включающих два и более аминофуразанильных фрагмагта.

Обработка полученных бис-аминов одноэдектронными окислителями органическими производными положительно заряженных галогенов (N.N-дибромизоцнанурат, фенил иодозодиацетат, трифторацетнлгипохлорит и др.) сопровождается окислительной конденсацией двух аминогрупп до азофуппы, что приводит к образованию смеси макрциклов • продуктов внутри- и меж-молекулярной реакции. Хроматографическое разделение этой смеси позволило выделить как циклы с различным числом повторяющихся одинаковых звеньев, так и геометрические изомеры, имеющие одинаковый химический состав, но отличные физические свойства.

Разработанный способ окислительной макроциклизации является оригинальным. Настоящая работа не имеет аналогий ни по типу пату чаемых аналогов краун-эфиров, ни по методу формирования макроцикла.

Отметим, что макрошклы, содержащие аэофуразановый фрагмент являются хромофорными «налогами краун-эфиров.

Изучена их способность к комплсксообразованию. Исследована реакционная способность азофуразановых макроциклов по отношению к окислительным, и восстановительным реагентам. Показано, что как окисление, так и восстановление азогруппы до азокси- или гидразо-групп, соответственно, сопровождается потерей хромофорных свойств. Присоединение литийорганическик соединений к аэофуразановым макроциклам также проходит по азогруппе, давая бесцветные тризамещенные гидразины.

Таким образом, синтезирован большой ряд фуразан-содержащих аналогов краун-эфиров и изучены некоторые их свойства. Определены наиболее эффективные пути синтеза. Результаты медико-биологических испытаний азофуразановых макроциклов показали целесообразность расширения и углубления исследований в этом направлении.

IV. Спектральные исследовании.

При выполнении работы широко использованы методы ЯМР 'н, 13С, lJN, двумерная спектроскопия ЯМР, ИКС, УФ и масс-спектрометрия, РСА (ИОНХ и ИНЭОС РАНГ), Производные фуразана ранее не подвергались комплексному спектральному исследованию.

V. Выводы

1. В результате проведенного комплексного исследования решена крупная научно-прикладная проблема - создана химия функциональных производных фуразана, что предоставляет широчайшие возможности для практического использования разработанных методов и открывает перспективы получения новых материалов.

2. Предложена стратегия и тактика конструирования производных фур азана разной степени сложности, основанная на использовании «простейших» производных фуразана в качестве «строительных блоков». Разработаны реакции, позволяющие синтезировать и использовать эти «строительные блоки».

3. Проведено комплексное исследование превращения а-дикарбонильных соединений, их предшественников и аналогов в производные фуразана, В результате стал доступен ряд фуразанов, включающих такие функциональные группы, как амино-, метил-, авдл- и др.. Определены рациональные пути получения веществ, с требуемым сочетанием заместителей. Разработаны t4onc-pot" процессы конструирования «простейших» фуразанов, которые являются «строительными блоками» в целенаправленном синтезе более сложных Производных этого класса.

4. Установлено, что наиболее эффективным способом вовлечения в реакции метальной группы при фуразановом цикле является ее первичное депротонирование. Впервые показано, что взаимодействие (U-мети лен )фуравное с электрофильными реагентами (функционализированными алкилгалогенидами, эфнрами, нитрилами, кетонами, а также азосоединениями и силилхлоридами), открывает широкие возможности для синтеза ранее недоступных производных фуразана, включающих фукционализированные алкильные заместители.

5. Найдено, что ацетилфуразаны являются удобными синтонами для синтеза ранее неизвестных гетарилфуразаиов. Ряд фуразанов, включающих моноцнклические (имидазол, тиазол, пиразол и др.) и бицикяические (аннелированные производные пиррола, имидазола, тиазола, пиразола и др.) гетарильные заместители, был сконструирован в результате реакций ацетильной группы,

6. Исследованы различные подходы к расширению ассортимента реакций, в которые могли бы вступать аминофуразаны, традиционно относящиеся к слабоосновным нереакционноспособным аминам. С одно й стороны, разработаны способы активирования (например, борилироване, силилированне, мепаллированме) аминогруппы, связанной с фуразаиовым циклом. Это впервые позволило в мягких условиях превращать эту аминогруппу в уреидный и гуанидиновый фрагменты, алкиламино- и нитраминогруппы. С другой стороны, выявлены новые условия и реагенты, эффективные по отношению к аминофуразанам. Так, разработаны методы эффективного, селективного окисления аминофуразанов до соответствующих нитро, нитрозо-, азокси- и азопроизводных. Разработан первый общий метод синтеза галоидфуразанов, основанный на оригинальной методологии неводного ди азотирования аминофуразанов.

7. Впервые проведено систематическое изучение реакции нуклеофилыгого замещения в фуразановом ряду. Исследовано влияние уходящих (NO2, Hal, OR, S02R, NNO2R) и активирующих (NOi, N=NR, N(OJnNR, COR, Het) групп, природы нуклеофильного реагента и условий эксперимента на результат реакции. Изучена приоритетность замещения различных групп в соединениях, имеющих несколько потенциальных центров реагирования. Выявлен ряд новых необычных типов реакций. Так, впервые обнаружена способность диазеноксидной группировки подвергаться нуклеофильному замещению.

Показано, что при про.чотировании слабыми основаниями в безводных условиях нитрофуразаны превращаются в производные дифуразанилового эфира. Tía основе реакций нуклеофилыюго замещения разработаны оригинальные методы превращения нитрофуразанов в гидроксифуразаны и дифуразаниловые эфиры, а также в хлор» и фторфуразаны,

8. При синтезе разнообразных производных фуразана впервые показана возможность и эффективность использования в качестве среды ионных жидкостей, являющихся негорючей и нелетучей альтернативой обычным растворителям. Это крайне актуально для повышения безопасности при синтезе энергоемких производных фуразана.

9. Впервые продемонстрирована возможность получения и перспективность использования в органическом синтезе гипервалентных производных иода, построенных на базе фуразапов, Так, обнаруженная способность фуразанилкарбоксилатов иодоэобензола к дскарбоксц лировш шю с одновременным раскрытием гетероцикла и генерированием реакционно-способных диполей является ковым типом реакций как ятя иодозокарбокси лагов, так и для азолов, Оригинальная методология использования этого превращения базируется на сочетании этого процесса с диподярным циклоприсоединением. Впервые обнаружено, что иодознлбенэол является эффективным переносчиком нитрофуразанокси-фрагмеита в ряде реакций.

10. Предложена новая концепция синтеза хромофорных аналогов краун-эфиров, в основу которой положена реакция окислительной макроциклизации, формирование макроцикла при этом осуществляется за счет образования связи между атомами азота (в виде азогруппы) сшивкой двух, аминогрупп исходного бас(ам1-тофур азан ильного) предшественника при обработке одноэлектроннымн окислителями. Настоящая работа не имеет аналогий нн по тику получаемых структур, ни по методу формирования макроцикла.

И. Впервые проведено комплексное спектральное исследование производных фуразана. Полученные соединения охарактеризованы с помощью 'Н, |3С, "F и 'т? ЯМР, ИКС, УФ и масс-спектрометрни, Более чем для 50 соединений проведены ренггеноструктурные исследования. Собрана обширная база данных спектральных характеристик большого ряда модельных и целевых производных фуразана, содержащих различное сочетание функциональных трупп,

12. Разработанные подходы леглн в основу создания эффективных методов получения ряда энер1хземкич соединений. Это позволило для пяти веществ довести процессы синтеза до пилотных установок. Синтезирован ряд новых энергоемких соединений, обладающих ценными в практическом огиошении свойствами.

13. По данным первичных биологических испытаний, среди различных групп синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие специфической активностью.

Основное содержанне диссертации изложено в следующих публикациях

1. В, А- Дорохов, Э. A. LUarosa, Т. С, Ноьииова, А, Б. Шеремет«». Л. И, Хмельницкий, яСишеэ гуаквдияофуразанов нэ аминофуразанок н карбоциимияовв Изв. АН СССР. Сер. ш, 1988, f 10), 2363-2366.

2. Шеремете* А, В., Александрова Н. Сч Новикова Т. С, Хмельницкий Л. И. «О реакции аэоксифуразанов с нуклеофилами», }Ья. АН СССР. Сер, хим., 1989, {3>, 749,

3. А. Б. Шереметев, Ю. л. Стреден ко, Т. С. Новикова, Л. И. Хмельницкий, «N-Алкилироаание гмдрокенфуразанов», Изв. АН СССР. Сер. хим., 1989, (S), 1932-1933,

4. А. Е. Васюьвиикий, А, Б, Шереметев, Т. С. Новикова, J1. И. Хмельницкий, О. М. Нефедов, «Катая итическа* реакция монозамещениых фур азанов с метилдаизоаиегзтом», Им АН СССР, сер.хим., 1989, (12), 2S76.

5. А. Б. Шереметев, Т. С. Новикова, Т. М Мельникова, J1. И. Хмельницкий, «Синтез З-иитрозо-4-R-фуразанов», /fee, АН СССР. Сер, хим., 1990, (5>, 1191.

6. В. А. Дорохов, Э. А. Шагова, А. Б. Шереметев, Ю. А. Стрелеико, Т. С. Новикова, «Синтез новых функциоиализнрованных ) ,2,4-тиадиээолов из 3,4-диамивофуразана и изотиоиианатов» Язе. АН СССР, Сер. хим., 1992, (1), 174-176,

7. A. JO, Сизов, А. Б. Шереметев, «Металлоорганическмй синтез в фуразановом ряду, Сообщение I. «Рункционалиишия 3-мстнл-4-К-фуразвнов», ffst. АН, ар. хим., 1992, (2), 365-371.

8. Э. Т. Апасов, А. Ь. Шереметев, Б. А. Джетигеноь, А, В. Калинин, В. А. Тартаковскнй, преакии* енлилированного аминоннтрофураэана с Ы-магн«ил аминам и», ¡he. АН. сер. Хим., 1992, (8), 1916-1917.

9. Ю. А, Стрелеико, Л, Б, Шереметев, Л. И, Хмельницкий. «Моноза мешен н ы е фурманы. Сообщение 1, ЯМР исследование». Химия гетероцикя. соедин., 1992,(8), 1101-1105.

10. А. В. Sheremetev, о. V. Kharitotiova. "Construction оГ Crowa Etlters possessing an Aiofuraian Subutlil". Mendeleev Cumrnun-, 1992, 157.

11. A. B. Sheremetev, Yu. A. Strtlenko, "A Novel Synthesis of Рутаго!о{3,4-c]furazan Derivatives", Mendeleev Commun.,, 1993, 120,

12. L. CKertanova, C, Pascard, A. Sheremetev New macrocycles ligand. X-ray study of three macrocycles involving azofurazan subunit. Supramotec.Chem., 1993, J. (1), 71-78.

13. A. B, Sheremetev, Yu, A SnelenVo, T. S, Novikova, L. 1, Khmel'nitskii, "1 ^,5-Oxadiszo)es substituted st ring nitrogen. Part 1. Synthesis mid study of 2*etliyl-l l2t54>x&dii2o1-3(2Ii)'Otitv" Tetrahedron, 1993,49, 5905-5914,

14. A, E. Шереметев, А, С. Куликов, Jl. И, Хмельницкий, "Бромацегнльиые производные фуразана и фуроксана", Изв. АН. Сер. хим., 1993,744-,

15. L, S, Vasil'ev, А. В. Sheremetev, V. A. Dorolthov, N. К. Khoa, М. О. Dekaprilevich, Yu. Т, Struchkov, L. I. Khmel*nitskii, "Effective synthesis of functionalsed fura£ano[4,5-b]pyridine3 by condensation of 3-amino-4-cyanofurazan with fj-dicartonyl compounds". Mendeleev Commun., 1994, 57-5S.

16. T, S, Novikova, Т. M. Melnikova, О. V. Kharitairova, V, O, Kulagjna, N, S. Aleksandrova, A. B. Sheremetev, T. S, Pivina, L. I. Khmclnilskii, S. S. Novikov, "Effective Method for Oxidation of Aminofuraiani to NitrofuTaians", Mendeleev Comпшп.,1994,13S-140.

17. L, Chertanova, C. Pascard, A, Sheremetev, "X-ray investigation of glioxime derivatives. V. Two isomers of 2-(tbieoyl jglyoxime. A Database study of the geometry and hydrogen bonding of the OKimi group". Acta Cryst., 1994, B50, 708-716.

18. A. B. Sheremetev, E. V. Mantseva, N, S. Aleksandrova, V. S. Kuzmin, L, I. Khmel'nitskii, "Reaction of Nitrofiirazans with Sulfur Nucleophiles", Mendeleev Commun., 1995, (I), 25-27.

19. A. B. Sheremetev, V, O. Kulagina, E. A, Ivanova, "Zero-Hydrogen FurB2an Macrocycles with Oxy and Azo Bndgei", J Org. Chem ., 1996, 61, (4) 1510-1511.

20. A. B. Sheremetev, О. V. Kharitonava, t. M. Mtlnikova, T. S. Novikova, V. S. Kuzmin. L, J. Khmelnitskii, "Synthesis of Symmetrical Difurazanyl Ethers", Mendeleev Commun., 1996, (4), 14L-143.

21. A. B, Sheremetev, E. V. Mantseva, "One-pot Synthesis of 4,4*-Diamino-3,3'-bifu«izan". Mendeleev Commun., 1996, (6). 246-247.

22. A, B. Sheremetev, I. L. Yudin, "Synthesis of Unsubsrituted 4H,8H-Bisfurawno[3,4-b;3',4'-elpyrazine". Mendeleev Commun., J 996, (6), 247-248,

23. A. B, Sheremetev, I. V. Ovcbinnikov, "Synthesis of 3-Amino-4-((hienyl-2)-futazan", Heteroatom Chem., 1997, S(l), 7-52.

24. A. B. Sheremetev, V. O, Kulagina, N. S. Aleksandrova, D. E. Dmitriev, Yu, A. Strelenko, V. P, Lebedev, Yu. N, Matyushin, "Dinitro Trifiurazans with Oxy, Azo, and Aaoxy Bridges". Propellents. Explosives, Pyrotechnics, 1998,23 (3), 142-149.

25. А, В. Sbercmetev. S. Ё. Seraenov, V. S. Kuzmin, Yu. A, Strelenko, S, L, lofle, "Synthesis ami X-ray Crystal Structure of Bis-3j'-(mtro-NNO-»a>!ty>-<iifuraiimyI Ether". Chemisiry*kuropeoit Journal, 1998, 4,(6), 1023-1026.

26. A. B. Sfiircmctev, "Novel Synthesis of 4-AOTinofurazan-3-acetic add". Mendeleev Commun., 1998. (4). 133-136.

27. A. B, SlKrcmefev. N. S, Aleksamfrove, "Efficient Synthesis of Ну&оху/игажда™, Mendeleev Commun., 199«, (f), 238-239,

28. А. Б, Шереметев, И. Л, Юдин, Д. Е. Дмт-риев, "Синтез (щшал-2-ил)фуразапо»", Язе. АН Сер. хим., 1999, (2), 4O0-4DI.

29. А. Б. Шеремете», О. В. Харитонова, Е. В. Манаева, В, О. Кулагина, Е, В. Шагунова, Н, С. Александрова, Т. М. Мельникова, Е. А. Иванова, Д. Е. Дмитриев, В. А. Эмш, И. Л. Юдин. В. С. Кузьмин, Ю, А. Стредеихо, Т. С. Новикова, О, В, Лебедев, Л. И. Хмельницкий. "Нуклеофияьное замещение в фураэаиовом рхлу. Реакции с О-нуклеофиламн". ЖОрлХ, 1W, 35(10), 1555-1566.

30. If. Л, Юли», А. Б. Шереметов, С, Ю. Шахарвии, Д. Е. Дытрнев, "Синтет (икдвлизик-2-ил)фуразанов", 1Ы. АН Сер. хим., 1999, (12), 2375-2376.

31. А. В. Sheremetev, N. S. Ateksandrova, Г. М. Mctnikova, Т. S. Navikova, Y. A. Streknko, D. Е. Dmitriev, "Synthesis of Difiaazanyl Ethers froro 4,4'-Diiiiiroal0Xyfuraza0" Heteroatom Chem., 2000. ;/,(!>, 48-56.

32. A. B. Sbereroctev, N. S. Alclcsandrova. E. V, Maniseva. D. E, Draimev, "Synthesis Chloroiurazani from Nitrofutaians", Mendeleev Commun., 1000, (2), 67-69.

33. T, M. Mclnikova, T. S, Novtkova, L. I. KJimclnitsku, A, B. Sberemelev, "Novel synthesis of 3,4-dicyanofMOxm", Mendeleev Commun., 2001 > (t), 30-31.

34. A, B, Shcremetev, V, O, Kglagina, L L. Yudin, N. fi. Kuzroina. "Synthesis of Trisftirazanylamine derivatives" Mendeleev Commun., 2001, (3), 112-114.

35. I. L, Yudin, S. M. Aronova, А. B. Sheremetev, В, B. Averkiev, M. Yu. Antipia, "Facile and general synthesis of pynolo[2,3-bjpyra2ines via 2-(dicyanoytidene)-3-bai(fpyT»ones"1 Mendeleev Commun., 2001,(4),152-153.

36. A. B. Sheiemetev, E, V. Maotseva, "Novel Alkyiiyl(pheoyl)iodotiium salt Nitrofuraztmybtc as a couBterion.", Tetrahedron Letters., 2001, 42. Ш), 5759-5761.

37. Л, С, Васильев, А. Б. Шереметев, Н. К. Хоа, 3. К. Демьинец, О, Г, Атаревич, Д. Е. Дмитриев, В, А, Дорохов, "Реакции ни аиофуразанов с р-днкарбокнльными соединениями", the. АН. Сер. хан,, 2001,(7). 1220-1225.

38. А. Б, Шерецетеа, Е. В, Маицева, Д. Е, Дмитриев, "Промотированме реакции 3-гндро*ен~4-нктрофуразала с циклоалкенами соединениями гнпервалентвого иода" ¡he. АН. Сер. те«,, 2001, (12), 2366-2367,

39. Д. Е Дмитриев, Ю. А. Огрсленко, А, Б. Шереметев, "Исследование методом спектроскопии ЯМР 'Ц "С и "N З-мептфуразаиов с азотсодержащими заместителями в положении 4." Изв. АН. Сер.хим., 2001, (2), 277-282.

40. А. В. Sheremetev, I. L. Yudin, "Unusual Oxidation of 4-amino-4M,Ш-bisfurazano-!3,4-b;J e]pyraiioes", Mendeleev Commun., 2001, (2), 66-67.

41. А. Ь. Шереметев, E. В, Маниеаа, Д. Fl. Дммтрме», ф. С. Сиронский "Переэтерификаиня дкфуразаниловых афиров - путь к несимметричным производным днфураэан илового эфира,™ Изв. АН. Сер. xw*.. 2002, (4), 609-612.

42. А. Б. Шереметев, В, О. Кулагина, И. А. Кражевекмк, Т. М. Мельникова, II. С, Александрова, "Нукяеофияъиое замещение в фурэзаиояоч ряду. Реакции нктрофураэаноа с ачмиаком." Им. АН Сер. иш.,2002, (8) 1411-1417,

43. Л. В. Sheremetev, N. S, Aleksandiova, L Ь. Yudin. "A new strategy for the functionaliiation of aminofurszans: the synthesis of (3-R-furaian-4-yl)dichloroiinincS", Mendeleev Commun., 2003, (!), 3031. .

44. А. Б, Шереметев, EL А.Иванова, А. Ю.Сизов, В, О. Кулагина, Д. E, Дмитриев, Ю, А. Стреленко, "Металлеорганический синтез в фуразановом ряду. Сообшение 2.* ФуразвнИ-Тзгганъ!.", Из*. АН. Сер. хим., 2003, (3). 651-659.

45. В. В, Averkiev, М. Yu. Aotipin, А. В. Sheremetev, Т. V. Timofeeva, "Four 3-CyanodifurazanyI Ethers: potential propellants", Acta Cry si., Sert.C., 2003, C59,3S3-387,

46. А. Б. Шереметев, С. M. Конквна, 11. Л. Юдин, Д. Е. Дмитриев, Б. Б. Аверкиев, М. Ю. Антипин "(Пиррол-1-ил )фура,чаны в, J he. АН Сер. жим., 2003,(6), 1337-1342,

47. В. О. Кулагина, II. С. Александрова, А. Б. Шереметев, Ю. А, Стреленю, "Полиазокснфуразаны в реакции с аммиаком". Ям. АН. Сер. хим., 2003, (6), 1369-1370.

48. А. £. Шереметев. Н, С. Александрова, Е. В. Манцева, Д. Е. Дмитриев. "Взаимодействие 4-(4-хлорфуразак-3-К(0)К- азоксн)-3-н итрофуразана to слабыми основами« ми", ХГС, 1003, (10), 1541-1547.

49. А, Б, Шереметев, Е. А. Иванова, "Металлоорганический синтез в фуразановом ряду. Сообщение 3. Свл ильные производные метиленфуразанов," Изв. АН Сер. хим., 2003, (9), 1910-1913

30. А Б. Sheremetev, S. М. Konkina, "Novel reaction of [bis(acy!axy)iodo)arcncs", Mendeleev Commun., 2003,(6). 277-27S,

51. A. B. Sberemetev, E. V, Shatunova, В. B. Averkiev, D. E. Dmitriev, V. A. Pewkhov, M. Yu. Antipin, "ChTomophoric Macrocycles Possessing ail Azofurazan Subunit, Oxidative Cyclization of Bis (amino furazany tic) Ethers of !,2-Diols" - Heteroaiom Ctiem.. 2004, /5,(2). 131-145.

52. A, B. Sheremeiev, Yu, L, Shamsbioa, D. E. Dmitriev, D. V. Lyubetskii, M, Yu. Antipin, "The First General Synthesis of 3-Iodo 4-R-fiirazins", HcturcMom Chart., 2004,15, (3), 199-207.

53. А, Б. Шереметев, В. А. Андрианов, E. В, Манием, E, В. Шатунов», IL С. Александрова, В, О. Кулагина, Т. М. Мельникова, И. J1, Юдин, Д. К. Дмитриев, Ь. Б. Аяеркиев, М. Ю. Антипнн, "Синтез вторичных и третичных аминофур азанов." Изв. АН. Сер. хим., 2004, (3), 564-556.

54. А. Б. Шереметев, Е. А. Иванова, Б. В. Шатунова, Д. Е. Дмитриев, Н, Е, Кузьмина, "Металлоорганическ ий синтез в фуразановом ряду. Сообщение 4. Реакция азофуразаноа с Li-органическими соединениями". Язе, АН. Сер. В«, 1004, (3), JS7-J93,

55. А. Б. Шереметев, "Деструктивное нитрование бис-(3-ннтрофуразан-илУ1исулъфнла", Ibe. АН. Сер. хим., 2004, (3), 689-690.

J6. В. Б. Averkiev, Т. V. Timofeeva. А. В. Sheremetev, Е. V, Shatunova, М. Yu. Antipin, "Difurazano[3,4-b :3 \4 '-f]-4,5-diaza-1 .S-diMacyclododeeijie and an acyclic analogue", Acta Cryst.. Sect.С. 2004, C60, 520-523,

57, А. Б. Шереметев, Ю, Л. Шамшина, «Необычная реакции кодфуразанов с нуклеофильными реагентами» Изв. All. Сер. хим., 1004, (5), 1079-10S1,

58. А. Б. Шереметев, Д. t. Дмитриев, С. М, Конкина, к(Днфгоро->ЛноА&нил)фураэан: первое соединение типа R-lFj полученное из иодазола», Изо. ЛИ. Сер. хим., 2004,(5), 1085-10Й7.

59. А. Б, Шереметев, Ю. Л. Шамшина, Д. Е. Дмитриев, «Синтез З-алкил-4-аминофуразанов» Изв. АН. Сер, хим., 2005, (4), 1007-1012.

60. А, Б. Шереметев, «Однореакторный («one-pot») синтез З-амвно-4-арил- и З-амино-4-гетарилфуразаное» Изв. АН. Сер хим., 2005, (4), 1030-1032.

61, В. В, Averkiev, М. Yu. Antipin, А. В. Sheremetev, Т. V, Timofeeva, "Computer Simulation of Crystal Structure for Three Furazan Derivatives", Crystal Orvwth&Design, 2005, 5, (2), 631-641.

62, A B. Sheremetev, N. S, Aleksandrova, В, B. Averkiev, M. Yu. Antipin "Synthesis and X-ray Study of Novel Azofuraian-anriulated macrocyclic Lactams" J Helerocycl.Chem., 2005, ^2,(4), 519-525.

63, A. B, Sheremetev, E. A, Ivanova, V, O. Kulagina, E, V. Shatunova, в. В. Averkiev, D. E, Dmitriev, M. Yu, An'.iom "Synthesis of Macroeycles Incorporating Azo-bisfaziifuraran) Framework", J. Helerocycl Chem , 1005.42, (5), 803-SI0,

64. А. Б, Шеремете», С. M. Конкина, И. Л. Юдин, Д Д. Дмитриев, Д. В, Любеикий, М. Ю. Аитнпнн, "Реакция (пиррол-1 -ил)фуразанов о алектрофнльныыи реагентами". Изв. АН Сер. *aw,, 2005, в печати.

65, А. Б. Шеремете», Н. С, Алексендрона, "Реакции 3.амино-4-метипфура1»яа с нитрующими реагентами", АН Сер. хим., 2005, ("?), в печати.

66. А. В. Sheremetev, Е. A, Ivanova, N. Р, Sptridonova, S. F. Melnikova, I, V.Tselinsky, К. Yu. Suponitsky, M. Yu, Antipin, "Dcsilylative Nitration of CV-Disilylated 3-Amino-4-raethylfUrazan", J HetervcyclChem., 2005, 42, (6), 1237-1242,

67, A. B. Sheremetev, N. S, Aleksandrova, "Synthesis of fluorofurazans from Nitrufuraians ", Mendeleev Commun., 2005, в печати,

68. А, В. Sheremetev, "Chemistry of Furazaas Fused to Five-Membered Rings". (Обзор) J. Heierocycl. Ckem., 1995, 32, 371-385.

69. А, Б. Шереметев "Нитро- н нитрамннофуразаиы." (Обзор), Российский хим. журн. (Жури. Росс, xuu, общества им. ДИ.Менделеева), 1997,4! (1), 43-54.

70, А. Б. Шереметев, "Химия фураэанов, конденсированных к шести- и семичленным гетероцикяами с одним гетероагомом", (Обзор) Успехи химии, 1999, 65(2) 154-166.

71. А, В, Шереметев, "Питрофураданы". В кн.: Энергетические конденсированные ct^mjww. Краткий энциклопедический словарь. Под рад. Б. П. Жукова, Изд. 2-е, испрзвл. - М.: Янус-К, 2000, С. 3IS-322,

72. А В. Sheremetev, N. N. Makhova, W. Friedrichsen, "Monocyclic Furaians and Fmoitans", (Обзор). Adv. HeterocycL Chem., Acadcmic Press, 2<I0I, 7S, 65-188.

73. А. Б. Шереметев, И. Л. Юдин, «Прогресс Ft химия фураэано^З^-Ь^лираэиноп и их nnaion>tii, (O&iop). Успехи химии, 2003, 7Д1), 93-Е07.

74. А. В, Sheremetev, V. О, Kubgina, N. S. Alefcsandrova, Т. S. Novikova, L. I, KhmelmtsVii, "Amitiofkrazans as Key Synthonsfor Construction of High Enersetjc Materials". In: Proc. i* (Beijing) International Symposium on Pyrotechnics and Explosives. November 6-9,1995, Beijing, China, 249254.

75. A. B. Sfteremetev, T. S. Pivina, "Nitxofurazanyl Moiety as an Alternative to Picryl One for High Energetic Materials Construction". In: Proc. 2/ International ICT-Conference, Energetic Materials -Technology, Manufacturing and Processing, June 25 - June 28,1996, Karlsruhe, FRG, 30/1-13,

76. A. B. Sheremetev, V. O. Kulagina, L, V, Batog, О, V. Lebedev, I, L Yudin, T, S. fivina, V. O. Andrianov, I. B, Starchenkov, "High Energetic Materials from Diaminofura?jn". In: Proc. Twenty-Second International Pyrotechnics Seminar, July 15-19,199«, Colorado, USA, 377-388,

77. A. B, Shercmetev, E. V, Sbatunova, "Fwazanyl Ethers of Penlaciythrito! Derivates", In: Proc. 28* International Annual ICT-Conference, Combustion and Detonation, Jane 24 - Jime 27,1997, Karlsruhe, FRG, 94/1-8.

78. A. B, Sheremetev, I. L. Yudin, N. S. Aleksandrova, V. G. Andrianov and I. B. Starchcnkov. "High Nitrogen Furazan Derivatives for Gas Generators" la: Proc. Twenty^Third International Pyrotechnics Seminar, Sept.30-0ct.4,1997, Tsufcuba, Japan, 377-388.

79. A. B. Sheremetev, "3,3-Bis{ 1 -Fluoro-1,1 -dinitromethyl) Jifurazanyl Ether". In: Proc. international ¡CT-Conjtrcr.ce. Energetic Materials - Production, Processing and Characterization, June 30 - July 3, 1998, Karlsruhe, FRG, £8/1-13.

80. V, P. Sinditskii, II. W. Dong, V, V. Serushkin, A E. Fopclzang, and A. B. Sheremetev, "Study on Combustion of New Energetic Furazans". In: Proc. International ICT-Conference, Energetic Materials - Production, Processing and Characterization, Juoe 30 - July 3, 1998, Karlsruhe, PRO, 170/1-1].

81. A. B, Sheremetev, E, V, Mantseva, N. S. Aleksandrova, I. L. Yudin, T, S. Novikova, "Hydroxyfurazans: Outlook to using". In: Proc. 31st International Annual Conference of ICT -Energetic Materials: Analysis, Diagnostics, and Testing., June 30 - July 3, 1000, Karlsruhe, FRO, 103/M,

82. В, П. Сннаицкий, Хэ Вей Дум, В. В. Серушкин, А. Б. Шеремете«, 11II. Махоаа, А, С. Куликов. "Механизм горении и структура пламени фурааакоа н фуроксаиое". Материалы докладов XII Межд. Симпозиума по горению чззрълву, Москва, П -15 сентября, 2000,143-145.

83. А. Б. Шереметев "Производные ф урагана", - 1-я Всероссийская научно-техническая конференцил "Современныепроблемы пиротехники", Сергиев Поезд, 2000 г, 1-7.

84. Yu. N. Surilrova, Т. S. Pivina, А В, Shareraetev, I. L. Yudin, N. Shubina, V, L. Korolev. V, P. Ivshin, "Thcrtnochemical and Quantum Chemical Characteristics Of Piperazine, Furoanopiperazine and Difunzanopiperazine Derivatives", In: Proc. 33st international Annual Conference of ICT • Energetic Materials; Synthesis. Production, and Application^ June 25 - June 2S, 2002, Karlsruhe, FRG, 59/1-7.

85. A. B. Sheremetev, I. L. Yudin, N. N. Makhova, 1. V. Ovchtnmikov, D. B. Lempert, "Synthesis of Organic High Nitrogen Compounds as Pyrotechnic Gas-Gererating Ingredients", In: Proc. 33s> International Annual Conference of ICT-Energetic Materials: Synthesis, Production, and Application., June 25 - June 28,2002, Karlsruhe, FRG, 128/1-12.

86. A. B. Sheremetev, I. L. Yudin, N. S. Aleksandrova, S. M, Aronova, 1. A. Kryaihevikikh, "Hydroxylammonium salts of furazanic famely", In; Proc. 34* International Annual Conference of ICT - Energetic Materials: Aeaclions of PropeHants, Explosives and Pyrotechnics, June 24 • June 27, 2003, Karlsruhe, FRG. 101/1-10.

87. N. N. Makhova. A. B. Sheremetev, I, V. Ovehinnitov, I, L. Yudin, A. S, Fjmakov, P. V. Bulalov, D, B, Vinogradov, D, B. Lempert, G. B. Manelis "New Aspects of Application of Trmitroctbanol Derivatives for the Construction of Pyrotechnic Gas-Generating Ingredients". In: Prvc. 33* International Annual Conference of ICT - Energetic Materials: Reactions of Propellents, Explosives and Pyrotechnics, June 24 - June 27,2004, Karlsruhe, FRG. 140/1-12,

S8. А. Б. Шереметев, Г. А. Карозо, О. Л- Ракнтин, Т. С. Новикова, Т. И. Годовнкова, Л. И. Хиельни;;кий, "«-Д итиино[2,3-Ь:6,5 -Ь'1злфуразан и способ его получения". Ает сеид. СССР 164354а, 1991.

89. А, Б Шереметев, О, В. Харитонова, И. Л. Юдин, В. А. Мясников, Т, С. Новикова, Л, И. Хмельницкий, О. П. Шитов, В, А. Тартвковский, "3,4-Днгидрокснфуразан в качестве полупродукта лля синтеза соединений содержащих аиоксафуразанильяыа фрагмент, реагентов Зля аналитической химии, и метод его синтеза", Авт. сеид. СССР 1752734,1992.

90. В. А, Мясников, И. J1. Юдин, А. Б. Шереметев, О. П. Шитов, В, А. Тартаковскмй, Т. С. Новикова, Л, И. Хмельницкий, "Получение лихлорфу разано[3 ,4 -.5,6J[ 1,4]-диоксино[ 2,3 -Ь] л «рази на", Авт. сеид. СССР [715808,1992.

91. В. Л. Мясников, И. JI. Юдин, А. Б, Шереметев, О. П. Шитов, В. А. Тартаковский, Т. С. Новикова, Л. И. Хмельницкий, "Получение ли[фу разанор,4:5,6)[ 1,41 диоксино][ 2,3-Ь;5.6-е]пиразнн&", Лет. сеид. СССР 1715809,1992.

92. А. Б. Шереметев, О. В, Харитонова, Т. С, Новикова, Л. И. Хмельницкий, О, Г. Л>Сеиец, В. С. Кобрин, "2,3,11,12-Днфуразано-1,4,7,10,1Э,16-гексаоксааиклооктадекааиен-2,11", Asm сеид. СССР 1756320,1992.

93. А. Б. Шереметев, О. В. Харитонова, Т. С. Новикова, Л. И, Хмельницкий, "Способ получения 2,3,6,7-дифур азан о-4,5-дизза-1,8,11 -трноксацмкло-тридскатригна-2,4,6" Патент СССР 1803407, 1993,

94. А. Я. Коц, Л. В. Батог, В. Л, Бетнн, В. Ю, Рожков, К. Э. Украинцев, Ю. 8, Хропов, М. А, Епишнна, А. Б. Шереметев, Н. Н. Махова, Т. В. Буларгина. "Ингибитор растворимой формы гуанилэтциклвзы", Пап. Российской федерации № 2151799,2000,

95. А, Б. Шереметев, В. Л, Бетин, И. Л. Юдин, В. О. Кулашка, Ю В. Хропов, Т. В. Буларгина, А. Я. Кои, "Производные тетрафурамно[3,4 -b:3 \4^f; 3 ",4u-j ;3 'М' "-пИ [ .4,5 >8,9 J 2,13,16]-о ктааза-бицикло-[14.2.2]эйкоэа-4,8,12-трисма и способ их получения", Пат. Российской федерации № 2167161,2001.

96. А. Б. Шереметев, Н. С. Александрова, В. О. Кулагина, «Способ получения 4,4'-Бис*[4-аминофуразан-З-Hn-N(0)N-a3oiси]-3,3'-аэофуразана и его применение в качестве термостойкого взрывчатого вещества», Пат, Российской федерации № 2248354,2005.

к исполнению 10/10/2005 Исполнено 11/10/2005

Заказ Л* 1103 Тираж: 200 экз.

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Варшавское ш., 36 (095) 975-78-56 (095) 747-64-70 лу\уц,'.атогеГега!. ги