Синтез и превращения N-замещенных амидоксимов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

НАЦИОНАЛЬНАЯ АКАДШШ НАУК РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО. ЗНАМЕНИ КНСТИГЙ' ХИМИЧЕСКИХ НАУК им. А.Б.БЕГОРОБА

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕН® N-ЗАМЕЩЕННЫХ АМВДОКСШОВ

(02.00.03 - органическая хймия)

АВТОРЕФЕРАТ "

диссертации на сойсжайиэ ученой 'степени кандидата хймтгескйх нйуй

На йр'авах рукописи

'ШСАЙБАЕВА Райхан Умейойнй

УДЕС 547.447

АлйШ 1§94

Работа выполнена в ордена Трудового, Красного Знамени Институте химических наук им. А.В.Вектурова Национальной; Академии наук. Республики Казахстан. .

йаучный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор химических наук,, процессов Й.А.Поплазская

доадор химических наук,, гщо^ессор Т.Т. Омаров.

кандидат химических наук Б.Ж.Джиеыбаев

Казахский государственный Национальный Университет иы.Аль-Фара-би, химический; факультет

Защиту, диссертации состоится.23 сентября, 1094г. в 14 час. на заседании Специализированного совета Д 53.18.01 Института, химических наук Национальной Академии наук Республики Казах-' стан по адресу: 480100, Алматы, ул. Ч.Валиханова, 106, С диссертацией можно ознакомиться, в библиотеке' Института химических наук HAH PK.

Автореферат разослан " 1994г.

Ученый секретарь Специализированного совета, кандидат химических наук Р.Б.Атшабарова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОШ

Актуальность темы. Интбрео к амидоксимам, возросший в по-' следние 20-30 лет, объясняется широким набором практически полезных свойств этих соединений. Они находят применение как аналитические реагенты, экстрагенты цветйых и редких металлов, биологически активные вещества. 'Всё 'чаще амидоксимы используются в качестве синтонов для получения различных органических соединений, в том числе азотсодержащих моно- и полигетероциклов.

Производные ацилформамлдоксимов кроме амидоксиыной функции содержат еще одйн реакционноспособный центр, что расширяет возможности трансформации этих амидоксимов. Ранее в процессе исследований по синтезу производных Н-арилаце'гилформамидоксимов, проводимых в ИХН HAH FK, било обнаружено-, что на свойства последних, в том числе и на способность te гетероциклизации оксимов и амфи-изомеров тиосеШкарбазоМо'в, влияют положение и характер заместителей в ароматическом кольце. Особый ийтерес представляют впервые полученные амфи-йЭймеры тиосешка'рбазо'нов М-арилацетил-формамидоксимоВ, ейособШэ к различным трансформациям, например, в 1,2,3-триазоЖ1, В труднодоступные ¿-изомеры тиосемикарбазо-нов амидов гмроЬййоградной кислоты. Углубление этих исследований позволяет расширить рамки применения выявленных превращений, вый-(гй к новым интересном в практическом и тёорётическом отношении веществам.

Работа является- частью исследований, проводимых в соответствий с планами научно-исследовательских работ Института химических наук HAH PK им.А.Б.Бектурова, включенных в народно-хозяйст-¡веййый план развития Республики по разделу 2.69.7 "Поиск и химическое изучение новых типой фушщиональных соединений, потенциально обладающих биологической активностью. 4. Синтез новых типов соединений с противоопухолевой активностью" (Í989-I99I гг.) и "Исследование путей направленного тойкого органического ейнтез'а • многофункциональных азот-, бор-, серу-,.фосфорсодержащих алицик-йичеоких и циклических соединений - Новых потенциально биологически активных соединений для медицины й сельского хозяйства на основе природного И даышлеййого ctipbfl Республики Казахстан" (1992-1996 гг.).

Цель работы. Разработка методов синтеза новых производных ацетил- и бензоилфорыамидоксимов, изучение влияния структуры производных N-арил- и Н-алкилацилформамидоксимов на их химические свойства, в частности, на способность к изомеризации и гетероциклизации, получение потенциально биологически'активных веществ. -

Научная новизна и практическая значимость работы. Разработаны методы получения новых N-замещенных ацилформамидоксимов, их оксимов и гедразонов,-предложены условия гетероциклизации ок-симов ацилфорыамидоксимов в 1,2,5-оксадиазолы (фуразаны) в присутствии молекулярных сит. Показано, что образующиеся при взаимодействии трис(оксиметил)аыинометана с оксимами и гидразонами ацилгидроксимоилхлорвдов производные 2-изомеров ацилформамвд-оксимов циклизуются в замещенные 5,6-дигидро-4Н-1,2,4-оксадиази-ны, которые при гадролизе превращается в производные Е-изомеров Н-/трис(оксиметилен)ывтил/ацетилфо1Маыидоксимов1 или, производные М-/трис(оксиметшшн)метил/амидов бензоилмуравьиноЙ!кислоты. Впервые синтезированы амфи-изомеры тиосемикарбазонов..' Н-алкил-замещенных ацетил формамидоксимов. Изучение их гетероциклизации. в виц-триазолы показало, что эти тиосемикарбазоны более стабильны и их циклизация протекает в .10-20; рйз медленнее, чем ЭДьарил-замещенных. Обнаружено, что превращение амфи-изомеров тиосещ-карбазонов ацетилформамидоксимов под действием {ШО^ в уксусной, кислоте в £-изомера тиосемикарбазонов.амидов пировиноградной. кислоты может сопровождаться их перегруппировкой.в.ацетилмоче-вины. Последние, взаимодействуя с выделяющимся гщи,перегруппировке сероводородом, сшсобны лревращаться, в ацетидтиомочевины. Некоторые .из полученных соединений, проявили умеренную антибактериальную активность.. Комбинация окрима,3-ацетил-5,5-диоксиме-тилен-5,6-дигидро-4Нт1,2,4-оксадиаздаа с. ПАВ этонием показала высокий антибактериальный эффект и рекомендована для углубленного изучения.

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 3 статьи и тезисы^окладов. Материалы диссертации представлялись на Всесоюзном совещании "Механизмы реакций нуклеофи-льного замещения и присоединения" (Донецк, 1991), на 18 конференции по химии и технологии органически? соединений серы (Казань, 1992 г.), на У Межвузовской конференции "Карбонильные сое-

з

динекия в синтезе гетероциклов" (Саратов, 1992 г.).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 150 стр< • машинописного Тбкста, содер»(ит '14 таблиц. Состоит из введения, трех глав, выводо'в, списка Л11тературы и приложения. 'В пэрвой главе дается краткий литературный обзор, в котором рййсйотрены методы синтеза амидоксимев, их структура, химические й^йвраще-ния' и биологические свойства. Во второй главе обсуждаются результаты собственных исследований, третья глава содержит описание экспериментов. Слисок литературы 'включает 194 источника.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБСЙЫ I. Исходные соедййёнйй

Исходными соединениймй & синтезе производных ацилформамид-оксимов служили сС-хЛор-рС-изонитрозоацетсй (1)-, его о'ксим (2), семикарбаэон (3), феНилгидразон (4), .азин (5), тиосемикарбазон (6), а также сС -хлор-сС-изонитрозоацетофено'Н (7), его оксим (8), фенилгидразон (9) и азин (10). Соединения были описаны ранее и получались го известным методикам. Фенилгидразон и азин оС-хлор-сС-изонитрозоацетофенона получены впервые нами конденсацией оксо-производного с солянокислыми солями фенилгидразина и гидразина.

2. Взаимодействие производных ацилгидрокси-моилхлоридов с 2,4,6-триметиланилином

Можно было предположить', что лрисутстйие у ариламйна второй метильной группы в о-положбКии может отразиться как на его реакционной способности при вз'аИМодействни с гвдроксимойлхлоридами, так и на способности OKciÄöft ацилфорйамидоксимов, содержащих остаток такого амина, йзомерЛЭоваться в Е-форму с последующей циклизацией в фуразаны. Поэтому в качестве амина для изучейия взаимодействия с ацилформгидроКСИМоилхлоридами и их производными бьи выбран 2,4,6-триметиланилин. Условия взаимодействия 2,4,б^триые-тиланилина с гидрокси^оилхлоридами (1-10) были близки к услови- ■ да» описанным для о-Тодуидйна и других ариламйнов. В качестве акцептора HCl использовались триэтиламиИ, карбонат'натрйя и избыток триыетиланилййа»

(ЬСШШИОШ 2^^СНзЬсбН2ННг| «_с-с-ИНС6Иг(С1у3-2Л,6

т ч 7 а , X «-ОН

\ 11-13,1?,18 .

В - ОЦ{1-3, Н-13); К = С6н5(?,8,18) X = 0(1,7,11,17); X = ШН(2,8,12,18); X = ШС(0)ЯН2(3,13)

Фенилтидразон Н -(2,4,6-триметилфенил) ацетилформаыидоксима получался через соль, образующуюся из эквиыольных количеств гед-роксимоилхлорцца (4) и амина:

СН3-С-С(ШШ + НгМ-С6Н2(СН3)3-2,4,6 --

РММ 4 .

СН5-С-СМНС6Нг(СН3)3-2Д,8 На2С03 с нэ~ с - с ын с 6 ^^{сНз^ггд, Б

рпнм «он-нее ринми ш

14 •

Анти-изомер тиосеыикарйазона &-( 2,4,6-триметилфенил) ацетилформаыидоксима (16) получили из оксопроизводного и. тиосеми-карбазида при рН среды 3+4 единицы:

ыг0н

СНзС10)С{М0НШНС6Нг{СНз1з-2Д 6 -—- СНз-С-С-КНС6Н2(СН3)3-гЛ,6 11 . - НгН^)СНН^; 15

Аналогично ацетилформамедоксимам (Ц) и, (,12); синтезированы, бензоилформамвдоксим (17) и его оксим (18), однако последние получались с меньшими ввдодами.- Труднее других, гдщаксимоилхлори-дов с триметилашишноы; реагировали, аэдвд

А

Д- С- СМНС6Н2(СНзЬ- 2Л. 6 Л **

5, 10 15, 19

К = СН3(5,15), СбН5<1Р;„ 1Й>»

' 5

Удовлетворительный выход (44%) азина (19) удалось получить в ЦМСО, азин (15) с почти таким же выходом получен в метаноле. В спектрах ПМР сигналы протоков НОН производных ацетил- й бен-эоилформамидоксимов различаются мало (~10 м.д.), а сигналы прогонов NH несколько болеэ Де'йё'кранйрОваны (7,6-7,5 м.д.) у бен-зоилпройзйод'ных, чем у лроиЭводйых ацетилформайвдоксимов (—7 м.д.).

При йз'аий'одействий 2,4,6-триметиланшшна с шридиниевой солью хлоризоттрозоацетот получена Н-ацетил-4,б-грмметил-фенил)мочевина (20):

СН3-С(0)С +

jjNce -нее • @

hgncfih2(ch3l3-2/t,6

nc5h5

сн3 с (о)nнс(о)nн- сеня(сн3'}э- 2,4,15 20

Реакция проводилась й 'эфире с использованием триэтиламина в качестве аКЦёШ'Ора ИЛИ Й хлороформе, где для гидрохлорирования соли применялся йотай. В первом случае выход ацетилмочеви-был вУше ( 30$) и ¡з 2 раза превосходил выход полученных в этих же условиях й-ацвтил-я^-арилмочевин, не содержащих второго заместителя в о-положениИ. В ИК-спектре ацетилмочевины две 'широкие полосы 3340 и 3135 относятся к колебаниям ЫН, сильная полоса 1695 см~* с плечоЫ 1705 отвечает поглощению карбонильных групп.

3. Взаимодействие йройзводных ацилформгидрокси-моилхлоридов с трйс(оксиметилен)аминметаном

Трис(оксшетилен)аминомвтаи привлек наше внимание тем, что ¡это первичный аМин, содержащий разветвленный заместитель и три ИедроксИльные группы. Предполагалось, что амйдоксимы. с та^им заместителем могут изомериэоваться в Е-форму.

Изучено взаимодействие трис(оксшетИлен)аминометана с окси-МоМ (2Ь семикарбазоном (3) и фенилгидразоном (4) ©С-хлор-сС-йШВДрозоацетона, а также с оксимом (8) И фенилгидразоном (9) '<£=ХЗЮр-,£-йзонитрозоацетофенона. В качестве акцептора НС1 йс- < Пользовался 1риэтилаыШ или избыток трис(оксиметилен)аминомотана.

Во всех случаях из реакции ввдеяены замещенные 5,6-дигидро-4Н-1,2,4-оксадиазияы (21-25):

R-c-c-ce

и к .¡•N Ns

X

ОН

-нее

r-c —c=n-0~

i)

x'N

h£nc(ch20h)3

d_C-C'n"oh,CH2OH II 4NH-C-CII20H

чснгон

A

/N

-нго

hq'n

\

11 4NV)-C-CH20H

снгон

21 - 25

-N

cII

Nx

NH

г

26

OH

Б =CH3(2-4; 21-23); C6H5(8,9, 24,25)

X = 0H(2,8,21,24), ШС(0)Ш2(Э, 22); HHPh(4,23,25) Образование оксадиазинов можно объяснить тем, что при нук-лаофильиой атако амином генерируемых.из гидроксимоилхлоридов оксидов нитрилов получаются Z-иэомеры амидоксимов. В данном случае эта форма амидоксимов (А) благоприятна для готороциклизации с отщеплением воды. При взаимодействии оксима хлоризонитрозоаце-тофенона с трис(оксимотилен)аминометано'м нарйду с основным продуктом получалось -10% оксима бензоилформамидоксима (26), что можно объяснить'или гидролизом С-Н-связи у промежуточного 2- " изомера амидоксима (А), или окислительно-восстановительным превращенном ¿-изомера. .

В ИК-спектрах соединений (21-25) имеются полосы C= N> (16551605 см"1), ЯН (3360-3300 см"1), С-0 (1075-1050. см~Ь)^. В, спектрах ШР дигидрооксадиазинов синглетвдй сигнал протонов Ciig цикла обнаруживается при5"~4,2 м.д., протоны CHg оксиметилеиовых групп проявляются, в веде дублета (доогда плохо разрешенного из-за перекрывания с протонами ,НН кольца), в области,3,.4г3,6 м.д., прог-тоны ОН дафт триплет или уширенный сигнал ~4,8 м.д.

Исследовано поведение оксадиазинов (21-25). в условиях гидролиза. При нагревании в воде оксадиазинов (21-23) последние довольно быстро (за ч) гидролизовались с образованием Е-иаоме-ров соответствующих производных Я-/5рйс(.оксиметилен)метил/ацетил-формамидоксимов, (27-29):

СНз-Кш> СН3-С-С-МНС(СИгОН)3

21-23 27-29 •■

X = 0Н(21, 27); ШЮ0Ш12(22, 28); ШС6%(25> 29)

Гидролиз оксима (24) и фенилгидраоояа (25) 3-бензоилпроизводно-го приводил к окснму '(30) и фснш;гидразо'ну (31) Я -/трис(окси~ метилен)мотил/амида бензоилмуравьиной кислоты:

<-'N-04 НоО • и

сбн5-с-о^ С0Н5-С-С-ШС(СН2ОШ3

У» . ,

X - ОН (24,30); КНС6Н5 (25,31).

Гвдролиз производных бензоильного рада (24,25) протекает трудно о, чем ацотнлыюго (21-23). При гидролиза оксима (24) поело 20 ч нпгроваиия и подо пвдолеПо 67$ амида (30), а поело 60 ч нагревания водного раствора фешлгидразона (25) - лишь 13% амида (31). Основная часть соединения (25) возвращалась без'изменений. Различное протекание гидролиза производных 3-ацотил- (21-23) и 3-бенооилдигидрооксадиазинов (24,25) объясняется, по-видимому, различным влиянием заместителей в положении 3 на распределение электронной плотности в оксадиаойновом кольце. Структура продуктов гцдролиза (27-29), очевидно, обусловлена атакой молекулой воды атома азота Ш^) геторокольца, что приводит к Е-Изоморам. При гидролизе производных 3-бонзоилдигидрооксадиаэинов (24,25) молекула води, по-видимому, атакует углеродной атом (С^) окса-диаоинового цикла, На котором, благодаря -3-эффекту заместителя при С?.возникает некоторый положительный заряд, и присооди-нонио воды идет поС=Н -связи. Продукт присоединения воды (А) перегруппировывается в эфир гддроксиламика (Б), который При действии опорой молекулы воды гидрализуется до трис(оксиметйлен)-пмида;

нон

-h2Q,

он о

II

"U-Оч.

'М X

СН20НН2

С6Н5-С-С-МН-С(СН20Ш2

41

А

н20

8<

-ПН20Н

C6H5-C-C-NHC(CH2OH)j -N

L х Б

Возможно, на первой стадии процесса существует обратимое равновесие. При многочасовом нагревании в абсолютном спирте оксима (24) с эквимольным количеством воды образования амида (30) не наблюдалось. При соотношении оксиы (24):вода, равном 1:2, через ~100 ч нагревания вьщелен амид (30) с выходом 75$ и возвращено 9% исходного оксима (26). В ИК-сшктрах амидоксимов (27-29) имеются широкие полосы поглощения ОН (-3470 си~Ц, полосы НН (-3350 см-1), C=N (-1670 и -1650 см-1). В спектрах IMP амидоксимов в отличке от оксадиазинов (£1-23) появляется сигнал протона амидоксимной НОН и исчезает сигнал CHg кольца. В ИК-слектрах амддов (30,31) проявляется иНтенсивцад полоса амидн.ого карбонила (1650 см-*). В спектре ПМР амидов охщуо^ЪУШ- сигналу амидоксимной Н-ОН, оксииминогруппа окбима (ЙО) дает сигнал при & 12.м.д.

. 4. Синтез и исследование гещюциклизации окоимов Я -замещенных ацидформамидоксимов

4.1. Синтез оксимов Д -замещевдых ацилформащцоксимов

Не только амфи-изомеры оксимов ацилформаыидоксиыов, но и пространственно затрудненные Z -изомеры в кестких условиях, 'способствующих Z —Е изомеризации, могут циклизоваться в фуразаны. В дополнение к оксилам (12,18У мы, синтезировали серию новых оксимов ацилформамидоксимов. предполагалось проверить.биологическую активность полученных соединений и способность циклизоваться в фуразаны. В качестве исходных аминов были выбраны орто-заме-щенный ариламин -4-(N-ацетил)-м-толуилеадиамин (32а) и ряд вторичных аминов -Я -метил-Н^-(2-гидроксизтил) амин (326), 4-гидр-окси-4-фенилпипэридин (32в), N, Н-бис(2-хлорэтил)амин (32г) и диспиротрипиперазиний дихлорид (3£ц). Условия взаимодействия аминов (32а-32д) с гидроксимоилхлоридами (2, 8) несколько варьировались в зависимости от свойств исходного амина. Труд' э раство- -

римый в эфйр'е 'арйламил (32а) реагировал с оксимами (2, 8) в эфир-но-сшрто'вйх средах в присутствии триэтиламина:

щ

32 а

NHC0CH,

-c-c-nh Ii и

х'" %

NHCOCH*

fc = Сй3(33), С6Н5(34)

II II + и м / Л ■г

/Н

но он

2, 8

Полученные а'МиДй'Ш®й !(33у34} »• Эысокопла'вкйе кристаллические вещества, груДйо рас'1щеу№19 $ йеполярных растворителях.

Реакция Я -мет*1й-]^-(2-гидроксиэтил)амина (326) с оксимами (2,8) протекала по разному. В случае хлорметилглиоксш.Га (2) образования оксима ацетилформаыидоксима не набладалось, из реакции были выделены лишь продукты димеризации оксида нитрила (А) - известный диоксин диацетилфуроксана (35) и диоксим 3,5-диацетил-1,2,4-оксадиазол-4-оксдца (36): ^ СН->

+ • I ^

снзс-ссе ^^сч^]!^^^

но" У Г7 "А*

CH-I- С-С—С-

JJ .11 II ¡1 0

„,/Н tr N к,»,

но ч0' он

35

CH3-C-C//N-? .

;s чМс-СНз

но 0 1

36 ч0н 30%

Продукта (36) Получалось больше (~30%), еслИ в качестве акцептора HCl испольвовался Избыток амина (346). Структура Н -оксида (36) определялась с помощью. ЯМР и 13С й Щ-сйектров. В спектра ШР присутствуй:? еигйалц протонов двух метильНых груш- (2,16 и 2,33 м.д.) и двух ойсиймШогрулл (12,73 й 12,9 М;д.). В спектре fiMP i3C (в ДМСО) бйГйалы в сильном йоле '(9,88 и 11,85 м.д.) ♦

отвечают двум метильйШ.1 грушам, сигналы в слабом поле можно отнести к двум С= НОН ЦБ?^ М 159,91 м.д.) И углеродный атомам кольца С3 (141,6 м.д.) И ^65,35 м.д.). В ИН-спектре 'сильная'

полоса 1215 см~* связана» очевидно, с поглощением, Н,—По-видимому, молекула амина, атакуя оксид нитрила., по атому углерода и не образуя при этом валентной связи, стабилизирует форму оксида нитрила с двойной связью, изменяя электронную плотность на атомах. По С=Н. связи координированной молекулы,происходит.. 1,ЭЬ-присоединение некоординированной с образованием 1,2,4-оксадиазолг 4-оксида (36).

Взаимодействие амина-(326) с хлорфенилглиоксимом протекало нормально и приводило с выходом ~67% к оксиму Н.-метил- Н,-(2-оксиэтил)бензоилформамидоксима (37): С6н5-С —С-Ц ШСНд)СНгСНгОН С6Н5-С—€-№СН3)СНгСНг0Н.

иИ* 8 "ксе . НО'8НО'Й

Нормальное протекание реакции в данном случае объясняется, очевидно, большей стабильностью окседа нитрила РЬС( N011)0= К—-0 и большей электрофильностыр атакуемого амином атома углерода.

Реакция 4-Фенил-4-пиперидола (32в) с г идро к о иы о и лхл орвдаыи (2,8) проводилась в эфире, при этом основная часть образовавшихся амидоксимов (38,39) выпадала из реакционного раствора вместе, с гидрохлоридом триэтиламина.

R-c-c-ce УХ it3H r-c-c-O™

II II + f 1 -U II V—/чон

/N Ns Ч ) , у\\ уЦ

НО ОН •' ' НО НО

2,8 Н 38(R=CHo); 39(R=CfiHp:)

32в а .

Ранее оксим N,N -бис(2-хлорзтил)ацетилформамедоксиыа (40) вьде- , лялся и характеризовался в виде гидрохлорида.. Мы решили рвделить основание амидоксима, чтобы использовать его для дальнейших превращений. Однако при вцделении основание (40) димеризовалось в ' I,4-ди(I,2-диоксииминопропил)-I,4-/ди(2-хлорэтил)/пиперазиний дихлорид (41):

СН3-С-С-С€ + нм(сн2сн2се)2 £t3N

xN Мч 32г

но он сн2снгсе ^ ... „А

2 +/~\с L 40

CH,-C-C-N N-C—С-СНя „ „

-- J и it 14-/ » Я л . pro-

a'wvi» .

41

CH3-C— С-ШСНгСНгСЕ)г'

-N /N L HO HO

При проведении реакции соединений (2) и (32г) в бензоле был выделен лишь оксадиазол (36) с выходом ~77%.

Конденсация дихло'рида диспиротрипиперазиния (32д) с хлорфе-нилглиоксимом (8) проводилась в метаноле:

2СвН^-'И + wnnr\H-ZZZ

. 'Nx .

но он

8

с6н5 с—с-н^гГ^гОьс—с С6Нг

° 3 II II \_/ \_Г \_,11 II b 3

'HO'V 42 %НМч0Н

Соединение (42) получалось с выходом '89$ и оказалось труднораст-' 'ворймым как в неполярных, так и в полярных растворителях.

В ИК-сПе'ктрах оксймов в области-3400-3ООО имеется одна или несколько шроКйх полос ОН, в области -1650-1660 см""* проявляются 'полосй С=Я , колебания Я-ОН наблюдаются в области -930-1000 см"-1-. В спектрах 'ПЙР амидо'ксимов (33,34) сигнал протона НОН амйдокс'ийно'Й группы 'находй'гсй -10,5 м.д.-, а у производных вторичйыХ аМяйо'в (37-39) ~9,0 м.д., что 'может соответствовать Е-конфигураЦий аййдоксимной группы последних. 'Протоны ок-симной ROH дают сйгйай ~Ц,5 м.д.

4.2. Гетероцйклйзация оксймов ацетил-формамиДОКС'ймов в фуразаны

Ант'и-изоМерЫ ОксВДов ацбтилформамидоксймой с пространственно затрудненной амВДоксимной группой ('например, производные о-толуидйНа)» ■способны» хотя и с небольшим выходом, превращаться в фурайаййч Ш Полагали, что введение второй метальной группы й о-ТОЗГоШМе арйльйого 'заместителя амидоксимной функции будет опое'об'СТЬовать 1.-Е-измер'изации оксймов ацилформамидо'кси-мов и гетероциклизации их в фуразанй. Ёыла исследована способ- . НО'сть оксймов (12). и (18) циклизоваться в фуразаны.'

Нагревание оксима (12) в 2 н.щелочи (а) привело к фуразану (43а) с йыходом 8,0%. Лимитирующей стадией при гетброциклйзации аНФН-изомеров оксймов ацилформамидоксимов является изомеризация Ш»,цоксйМйоЙ группы в E-форму-, которой способствуют кислоты.

л

Р -С—С—ЫН -\0VcH3-^Г—

и " у-7 а.2н11аОН

но он |М-СЛЙ7СК

12, 18 6

Я-С- С-МНЧО^СНз НО НО СНз

сн

'3

- н?о 1) н У^

ЫЙ СН3 43а№=СН3), 43б(К=СбН5)

Поэтому мы проверили возможность циклизации оксима (12) в фуразан (45а) в присутствии молекулярных сит 4А (для связывания вода) и каталитических количеств п-толуолсульфокислоты (б), фуразан (43а) бьш выделен с выходом 12,6%. Длительное нагревание в толуоле оксима (12) в присутствии лишь молекулярных,сит (в) позволило получить фуразан (43а) с выходом 4,6%. При этом осмоления реакционной м^ссы почти не наблюдалось, и не вступивший в реакцию оксим можно было с малыш потерями, вернуть из реакции. .При нагревании в толуоле в присутствии молекулярных сит 4А (метод в) оксима (18) фуразан (436) получался с выходом 27%. По-ведимому, в данном случае сопряжение оксциминогрушш с''фенильным. кольцом приводит к понижению порядка связи. СиЯ^ипромевдточная.амфи-структура образуется путем,изомеризации,не амедоксимной, а ок-симной оксииминогруппу.'

Гетероциклизация оксимов (¡33,34,42) не дала положительных . результатов из-за плохой растворимости в.органичеоких растворителях. Не Наблюдалось циклизации и,оксидов ацилформаывдоксимов _ с остатками вторичных аминов (37-39), для которых более стабильной должна быть Е-конфигурация аыадоксиадвд&црупш, а также оксима (27), имеющего амфи-структуру. Вероятно.», присутствие в молекулах всех этих соединений:спиртовых,.груда,является причиной того, что гетероциклизация не идет. Проверена возможность циклизации известного аМфи,-изоыера, 1гМетил-2-морфолилглиоксима в присутствии молекулярных сит 4 А:

си3-с—с-н О сн3-с—с-н о

0 II II V-/ -13 II II V_/

НО НО Ч' 44

Зуразан (44) получен с выходом 28,4%, Таким образом, молекулярные сита могут быть использованы для гетероциклизации глиокси-мов в фуразаны.

Структура фуразанов (43а,б, 44) подтверждалась данными ИК и ПМР спектров. В ИК-спектрах присутствуют, полосы поглощения фуразанового кольца (-1550,^1450 и ~Ю40 см-'1'). В спектрах IM3 соединений (43а,б) сигналы протонов ЕН наблюдаются соответственно в области 5,17 и 7,80 м.д.

5. Амфи-изомеры тиосемикарбазонов ацетилформамидоксимов

Тиосемикарбаэон Л-хлор- <£ -изонитрозоацетона (6) в. отличие от оксима (2) и гидразонов (3-5) имеет амфи-структуру и полученным из него и первичных аминов тиосемикарбазонам - отвечает. амфи-структура. Исследованте серии амфи-изомеров тиосемикарбазонов Я-арилацетилформамидоксимов показало, что эти тиосемикарбазоны достаточно лабильны и могут быть использованы для получения других соединений, в частности I,2,3-триазолов. При этом-было замечено, что стабильность амфи-изомеров тиосемикарбазонов ацетилформамидоксимов зависит от характера и положения заместителя в ароматическом кольце. Исследования-взаимодействия тиосемикарба-зона (6) с алкиламинаМи вообще не проводилось. Поэтому мы предприняли синтез амфи-изомеров тиосемикарбазонов ацетилформамидоксимов, содержащих у атома азота о,о-дизамещенный арильный остаток (2,4,6-триметилфенил) или алкильные заместители.

.Амфи-изомеры тиосемикарбазонов (45-49) получались взаимодействием соответствующих аминов, с гидроксимоилхлоридом (б) в диоксане или смеси диоксана с эфиром, акцептором HCl служил три-этиламин:

СН3-С-Ш0Н)02 HNRR'r СН3-С-С^Н

n -игр n 4

6 vNHtlS)NH2. . "HHCiSJNHa

^ 45-47, 49

«Н^НН N-r-QH^ jj-OH

- С -С -СНз

%HCIS)NH2 H2N(S)CHiiH

RbH.R1« C6Hg(0%)3-2,4,6 (45); R=H, R^C^CHgCgHg(OCHg),4 (46); K=H, RIeC(Cf^)3 (47),• ЯШ*=морфолил (49).

С наибольшим выходом (-87%) получалось производное (45) с остатком 2-,4,6-триматиланилина. Выход тиосемикарбазона (46) -оказался ниже, 'по-видимому, из-за конкуренции гомовератрилами-на с триэтиламином в качестве акцептора HCl. То же самое, очевидно, относится и к производному пиперазина (48). Кроме того, последний частично растворяется в воде. Из-за способности растворяться в воде тоосемикарбазон (49) отделялся от солянокислого триэтиламина многократной промывкой хлороформом. С наименьшим выходом (~3g£) получался тиосемикарбазон (47), очевидно, из-за пространственной затрудненности нуклеофильного ¡центра в трет.-бутиламине.

В ИК-спект-рах тиосемикарбазанов (45-49), наряду с полосами НН и НОН в высокочастотной области спектра (320043400 см-*) имеются полосы С= Я (1650 см-*), С=»$ (~П50 см-*) и относительно сильная полоса ~1550 см--*, которую обычно обозначают как полосу ■ К-С= 5. В спектре ПМР сигнал протона НОН производного пиперазина (46) мало отличается по положению (11,08 м.д.) от соответствующих сигналов в спектрах тиосемикарбазшов (46 и 47) с остатками первичных алифатических аминов. Вероятно, этому соединению отвечает амфи-структура, как и соединениям (45-47). В слабом поле (12,32 м.д.-) дает сигнал протон NQH тиосемикарбазона (45) с остатком ароматического амина, что'характерно для аналогичных соединений. У производного с остатком морфолина (49) сигнал ROH смещен в сильное поле (8,80 м.д.). У всех тиосеми-карбазонов (45-49) синглетный сигнал протонов тиосемикар-' базонного остатка проявляется—6 м.д.

6. Гетероциклизация амфи-изомеров тиосемикарба-

зонов ацетилформаыидоксимов в 1,2,3-триазолы

Триазолы, в том числе и 5-аминозамещенные, привлекают внимание как возможные биологически активные вещества. Гетероцик-лизацию тиосемикарбазонов (45-47) мы осуществляли в метаноле в присутствии карбоната натрия (0,5 моля на I моль тиосемикарбазона:

•> и -^м-г N

45-48

СН3-С—С —И

-3 II II ч

V

сн,-с-с-ш

-3 // л

нл'н .

/

и-с

с-сн,

II II 0

V

СН3-С —С-Ш

-- 13 II II

-«Ю- V

50-52

53

Н=С6Н2(СНз)3-2,4,6(45, 50); СН2СН2С6Н3(0СН3)2-3,4(46,51); С(СН3)3(47, 52)

Если при получении Н-арилзамещенных виц-триазолов, содержащих •'одну метильную группу в о-положении арильного заместителя, требовалось нагревание не более I часа, то тиосемикарбазон (45) не обнаруживался хроматографически после шестичасового нагревания реакционной смеси, и выход триазола (50) достигал 82,4$. Нагревание тиосемикарбазона (48) в присутствии На^СОд продолжалось 11,5 ч, выход триазола (51> составил.46,7%. Гетероциклизация производного пиперазина (48) потребовала нагревания в течение 24 ч, дитриазолилпипэразин (53) получен с выходом 42,8$.

Таким образом, введение двух заместителей в о, о1 -положение ароматического кольца амфи-изомеров тиосемикарбазонов К-арил-ацетилформамидоксимов увеличивает их стабильность в реакции ге-тероциклизации в виц-триазолы. Амфи-изомеры тиосемикарбазонов Л-алкилацетилформамидоксимов значительно более стабильны, чем их аналоги с ароматическим заместителем у атома азота.

В спектре № триазола (50) протоны Ш дают по два уширенных синглета интенсивностью 0,5 Н каждый: 7,42 и 8,14 м.д. ( ЯН внекольцевая), 11,55 и 12,37 м.д. ( ЯН кольца), что связано или со слишком медленным изменением положения протона в триазольном кольце, или с затрудненностью вращения относительно С-Я—связи... У 5-алкиламинотриазолов (51,52) сигнал ГШ аминогруппы смещен в сильное поле ( 5,7 м.д.). В спектре (в ДМСО- <%) производного . пиперазина (53) сигнал Ш триазольных колец очень уширен и обнаруживается в сильном поле (3,8 м.д.)* а протоны двух метиль-ных групп и пиперазинового кольца проявляются в виде синглетов при 6 2,15 м.д. (2С^) и 3,32 м.д. (4СН2).

При циклизации тиосемикарбазона Ж~'(1-акаиимийо-2-оксо-'пропил)ыорфолина (49) целевого продукта получить не удалось. Из реакционной среды с выходом 2С$ выделено вещество, которому на основании Ж- и ЯМР % и ^С спектров, а также элементного . анализа приписана структура 4-метил^5-тиеркапто-1,2,3-триазола (54):

с„3-с-с*мв *

о п

II О

н ^

Чнсшшг

Н <5

-З- сн,-с— с-эн

а II II

V

с:нч-с —с-гг^о

л Я А ^

$ м

49 .54

' Вероятно, З-метил-4-ыорфолилтриазол образуется в качестве нестабильного промежуточного продукта, в котором вьщеляющийся сероводород вытесняет остаток ыорфолина. В ИК-спектре этого продукта имеется широкая полоса N11 (3070 см-*), полосы 1615, 1495 см~* можно отности к колебаниям кольца. Слабая полоса 2560 см-^, вероятно, связана с валентными колебаниями Э-Н. В спектре ПМР соединения (54) обнаруживается лишь дбэ сигнала: синглет в области 2,13 м.д. (С^) и уширенный сигнал интенсивностью 2 Н при §13,06 м.д. ( ЯН и ЗН). В спектре ЯМР 13С (в ДМСО) имеется три сигнала ( с$\ м.д.): 10,8 148,8 (С5), 165,99 (С4).

7. Превращения амфи-изомеров тиосемикарбазонов ацетилфорыамвдокстюв под действием кислот

Действием азотистой кислоты амидоксимы могут быть превращены в амиды кислот. Это позволяет из амфи-изомеров тиосемикарбазонов ацетилформамидоксимов получить труднодоступные 2.-изомеры тиосемикарбазонов амидов пировиноградной кислоты.. Ъ-Изомеры тиосемикарбазонов Н-ариламидов пировиноградной кислоты еще менее стабильны, чем исходные тиоеемикарбазоны и легко при нагревании (или хранении в полярных растворителях) превращаются в 4-метил-5-ариламино-1,2,3-триазолы, отщепляя воду и теряя трудноуловимую тиокись углерода. Чтобы выяснить влияние на стабильность ариламидов двух заместителей в орто-положении'и возможность получения Н-алкиламидов, в реакции с азотистой кислотой были использованы амфи-изомеры тиосемикарбазонов (45) и (46):

СНзСШОЖШ ЦаН02 СН3-С-С(0ШНЙ |

М-МНС(8)ЫНа СН3С00Н ИМСВШц -НгО

45,46 • 55,56

Г Т 1 СНз-С-С-Щ — Н3С-С ^ -- Н.С-С — 3 // \\

ни .НУ Ч ~сз V

ЧНН 4 51

К = С6Н2(СНз)3-2,4,6 (45,55); СН^С^ОС^-З^ ( 46,56,51). Реакция проводилась в уксусной кислоте, источник ШО^ - нитрат натрия. В реакции тиосемикарбазона (45) получалась смесь исходного тиосемикарбазона,ацетилмочевины (20) и Н-изомера тиосемикарбазона Я-(2,4,6-триметилфенил)амида пировиноградной кислоты (55). Выделить амид (55) с выходом 20$ удалось, экстрагируя реакционную смесь (посла разбавления водой) хлористым метиленом. В этих ке условиях Е-изомер тиосемикарбазона- Н-//5 -(3,4-димет-' оксифенил)этил/амида пировиноградной кислоты (56) получался с выходом 37/».

Для ИК-спектров амвдов (55) и (56) характерно присутствие в. высокочастотной области {3400-3150 см-*) трех-четырех полос ЯН, интенсивной полосы карбонила (1693 см-* у амида 55 и 1730 см~* у амида 56) и полосы С=Б (соответственно 1110 и 1167 см"*). В спектре ПМР амида (55) (в СДС13) имеются сигнал протона, амид-ной Ш (7,23 м.д.), три синглетных сигнала четырех метильных групп (2;16; 2,33; 2,40 м.д.) и синглет двух ароматических протонов (7 м.д.). Протоны ЯН, ЯН^ дают широкий сигнал<~5,5 ы.д. В спектре амида (56) присутствует синглетный сигнал СНд (2,67 м.д.), два триплетных сигнала протонов метиленовых групп (3,30 и 4,06 м.д.), синглетный сигнал протонов двух метоксигрупп (4,31 м.д.) и синглет двух ароматических протонов (7,2 м.д.). Протоны ЯН дают уширенные сигналы в области 6,5*7,5 м.д. Поскольку в спектрах ПМР амидов (55,56) сигналы протонов Ш выражены не совсем отчетливо и смещены в сильное поле, были записаны спектры ЯМР *3С этих соединений и(для облегчения анализа спектров) амфи-изо-меровтиосемикарбазонов (45,46,47) (табл.). Плохо растворимый в ДМСО амид (56) записан в хлороформе. Количество и положение сигналов 13С отвечает структуре этих соединений.

Таблица. Спектры ЯКР ^С аифя-изотеров тиссегдагарбазонов ацетилсошаяадоксигоз и • 2 -кзо~ керов тиосеиикарбазснов анадов пароЕИНоградной кислоты 3 2 ~^М0НШ)

сн^-с-с.... _

к 4

^ННС(3)НН2.

"ш со-! ! Спектсы Ж? ^С (ЕКО), , к. я. '

едя- ! В г ~ ~г г ~ т ~г~ с ~ рГ" Т ^ао г Г р — Т "у" Т "

45 <дас%>з- -2,4,6 148,5 157,76 16,42 180,38 — -» 137,22 136,13 129,63 135,8 19,41 21,85

46 с&р^Яз-(0СВз)2-3,4 150,16 158,16 16,43 180,08 48,1 34,9 133,11 113,76 121,88 148,95 148,8 114,34 56,89 57,07

47 С(Сгй), I49,48 168,56 16,53 178,52 54,58 29,44 _ _ _ — —

«Э О (ЗС)

55 2,4,6 167,9- 156,34 22,0 178,05 — — 139,85 136,93 131,02 134,5 18,35 20,17

55 ' __ ГТ __ 156,0 153,5 22,0 169,1 - 140,9 137,26 131,16 129,78 18,35

(СНС13) . ' 20,17

56 СН^СНгзС^Нд- 157,2 152,48 14,'00 '159,35 55,85 44,52 131,22 111,87 149,15 147,85 55,85 (СНЯ^ХССРд)2-3,4" .......~ ..... 120,71112,41

со

Дополнительным подтверждением структуры амида (56), могла быть циклизация в триааол (51). После нагревания амида (56) в метано. Л9 в течение 29 ч-трйазол (61) вьдолен с выходом 91,6$. Тиосеми-карбазон (55) оказался очень стабильным и, в отличие от других £-изомеров тиосемикарбазоиов аридамидов пировшюградной кислоты, в этих условиях в виц-триазол (50) не циклизовалсл.

Так как при получении! амида (55) из тиосемикарбазона (46) вьщелялаоь ацетилмочевина (20), изучено поведение амфи-изомеров тиосемикарбазоиов (45-47)" в уксусной киолоте:

СН3С00Н : „ и «' —~------- СИз-С-ГШ-С-Ш

3 || Чнй

..45-47 , 60

СН ¿Г С{ 0) М НС/ 01 нн

20

сн* сн,

СИ,

И23

СН3С(0МШ1ГШ

57, СО, 61

В =1 2,4,6-(СН3)3СбН2 (45), * 3,4-(С11з0)2СбЕаСН2СН2 ( 46,57); С(С%)3 (47,53); 3-С1СбН4 (60,61).

Суспензия тиосемикарбазоиов в 98$~ной уксусной киолоте оставлялась до. полного перехода вещества в раствор. Продукты перегруппировки. выделялись при добавлении к раствору воды. Через ~60 ч тиосемикарбазон (45) полностью переходил в раствор и из реакционной среды ввдолона с. выходом 80% ацетилмочовина (20). Из тиосемикарбазона (46) через 7 суток получено 96$ N-ацетил-Н1-^ -(3,4-диметилоксифенил)отид/тиомочевины (57), а из тиосемикарбазона (47) через б суток 71.7$ ацетилтиомочевины (58), Аналогичная реакция проведена с еще одним Я-арильнцм производным - известным тиосемикарбазоном Ц-(3-хлорфенил)ацетилформамидоксима (60). Через 4 дня из раствора водой высажено 50$ ацетилтиомочевины (61). Реакция, как и. при■ превращении тиосемикарбазона (45), сопровождалась выделением сероводорода. По-видимому, вначале перегруппировка вдет с образованием ацетилмочевин, которые под действием вццеляющегося при разложении тиосемикарбазонного остатка сероводорода превращаются в ацетилтиомочевины (67,68,61). Пониженной реакционной способностью и пространственной затрудненно-

стью карбонильной Рруплы в ацетилмочЭвине (20) объясняется то, что в этом случае образования ацетилтиомочевины не было замечено.

Строение ацетйлтйомочевин (57,58,61) подтверждалось данными ПК- и ШР спектров. В Ш-спектрах имеются полосы ЯН (~3200 и-3050 см-1), С=0 (-1700 см"1), ¿ВД (-1550 см"1) и С=$ (-1170 см-1). В спектрах ПМР сигналы протонов НН проявляются ~11 М.д.

к н к

Некоторые из синтезированных соединений проверены на антимикробную активность в лаборатории ветеринарной санитарии Каз НИВИ. Соединения проявили слабую или умеренную активность. Производное оксадиазина (21) в композиции с' поверхностно-активным веществом этоНием показало высокий антибактериальный эффект. Низкая Токсичность композиции служит основанием для ее углубленного фармакологического изучения.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны условия получения на основе оС-хлор-^-изо-нитрозоацетоНа и «С-хлор-^-изонитрозоацетофенона, их оксимов и гидразонов Новых производных ацплформамидоксимов.

2. Установлено, что при взаимодействии оксимов и гидразрнов оС-хлор-оС- изонитрозокетонов с трис(оксиметялен)аминометаном в результате циклизации образующихся Е-изомеров производных ацил-формамидоксиМов Получаются производные 3-ацйл-5,6-дигидро-4Н-

I,2,4-оксадиазиНоВ.

3. Показано, что При гидролизе 3-ацил-5*6-Дйгидро-4Н-1,2,4-оксадиазинов оксимы й Гидразоны 3-ацетидцигцдрооксадиазинов образуют соответствующие Производные Е-йзомеров П-трис(оксиметилен)-метилформамидоксиыов, а 3-бензоилдйгИДрооксадиазинов-- производные Я-трис(оксиметилен)метиламйдов беизоилмуравьиной кислоты. Предложен Механизм раскрытия гетерокольца производных 3-ацетил-

и 3-бензоилдигидрооксадиазинов.

4. Исследовано взаимодействие оксимов ацетил(и бензоил)гид-роксимоилхлоридов с рядом ароматических, алифатических и цикло-алифатических аминов. Установлено, что й-метилэтаноламин при взаимодействии с хлорметилглиоксимом в обычньк условиях не образует соответствующего ацетилформамидоксима, г.э способствует ге-

т.ероциклизации генерируемого из хлорметилглиоксима оксида нитрила в неизвестный ранее диоксим 3,5-диацатил-Б,2^4-оксадиазол-4-оксида, который получается такие при. взаимодействии хлорметилглиоксима с бис(2-хлорэтил)амином в бензоле.

5. Изучена возможность гетероциклизации, синтезированных ок-симов, ацилформамидоксимов. в. 1,2,.5-оксадиазолы. Показано., что введение. второго заместителя, в, орго-положение ароматического кольца оксимов Н-арилацетилформамидоксимов не увеличивает способность таких амвдоксимов к 2, Е-изомеризации и циклизации а фуразаны, выход которых остается низким. Найдено, что вместо 2н. НаОН для гетероциклизации глиоксимов в фуразаны.могут быть использованы молекулярные сита с добавлением или. без добавления, (при циклизации амфи-изомеров глиоксимов) каталитических количеств п-толуол-сульфокислоты. Показано, что присутствие спиртовых, групп в молекуле оксимов. ацилформамццоксимов препятствует, циклизации их в фуразаны.

6. Впервые синтезированы амфи-изомеры.тиосемикарбазонов П.-алкилацетилформамидоксимов и изучена их. способность циклизова-ться в 1,2,3-триазолы. Установлено,, что тиосемикарбазоны с Н-алкильными заместителями более стабильны и их циклизация в виц-триазолы протекает в 10-20 раз медленнее, чем К-арильных аналогов,; что введение в орто-положение. амфи-изомеров тиосемикарбазонов П-арилацетилформамидоксимов второго заместителя также'увеличивает .стабильность последних и,, соответственно, время протекания реакции гетероциклизации,в виц-триазол. Обнаружено, что гетероциклизация тиосемикарбазона ацетилформамедоксима - производного морфолина. сопровождается.вытеснением морфолинового остатка выделяющимся сероводородом, что приводит к образованию 4гметил-5-меркапто-1,2,3-триазола.

7. Показано, что при обработке Н ЯС^ в уксусной кислоте амфи-изомеры тиосемикарбазонов Ц-(2,4,6-триметилфенил)- и

й-/^3-(3,4-диметоксифенил)ацетилформамидоксима превращаются в соответствующие I -изомеры тиосемикарбазонов амидов пировиног-радной кислоты, чему в случае Я-(2,4,6-триметилфенил)амида сопутствует образование Н-ацетил~1? -(2,4,6-триметилфенил)мочеви-ны - продукта перегруппировки исходного тиосемикарбазона в ук-

сусной кислоте. Установлено, что амфи-изомеры тиосемикарбазонов R-алкил- и пространственно незатрудненных Я-арилацетилформамид-оксимов превращаются в уксусной кислоте в соответствующие Н-аце-тилтиомочевины в результате замещения кислорода на серу в первоначально образующихся Я-ацетилмочевинах под действием выделяющегося при перегруппировке сероводорода.

8. В ходе исследований синтезировано 48 новых соединений, структура которых подтверждена данными ИК- и ЯМР и ^С спектров. Но ко т орые с оединения испытаны в КазНИВИ и проявили слабую или умеренную.антибактериальную активность. Комбинация оксима З-ацетил-5,5-диоксиметилен-5,6-дигидро-4Н-1,2,4-оксадиазина с ПАВ этонием показала высокий бактериостатический эффект и рекомендована для углубленного изучения.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Нысанбаева Р.У., .Поплавская И.А. Производные N-(2,4,6-триметилфенил)ацилформамидоксимов// Изв.HAH PK. Сер.хим. - 1993.-№ 2. - С.74-80.

2. Поплавская И.А., Каюкова Л.А., Нысанбаева Р.У., Курман-галиева Р.Г. О £-Е-изомеризации оксима и гидраздаов Н-/трис-(оксиметилен)метил/ацилформамидоксима// ИзвЛЗД PK, Сер.хим. -I9S3. - №2. - С.80-86. - '

3. Каюкова Л.А., Поплавская И.А., Хохлова 'Е.И., Нысанбаева Р.У. Взаимодействие оксима и фенилгидразона аС -хлор- сС-изонитр-озоацетофенона с трис(оксиметилен)аминометаном// Изв.HAH PK. Сер.хим. - 1993. - И. - С.80-85.

4. Поплавская И.А., Нысанбаева Р.У., Каюкова Л.А.., Курман-галиева Р.Г. 2-Е-изомеризация оксимов и гидразонов Я-/трис-(оксиметилен)метил/ацилформамидоксимов// Механизмы реакций нук-леофильного замещения и присоединения: Тез.докл.Всесоюзн.совещ. - Донецк, 199I. - С.253.

5. Поплавская И.А., Нысанбаева Р.У., Аубакирова Г.В., Каюкова Л.А. 2-изомеры тиосемикарбазонов ариламидов пировиноградной кислоты// Химия и технология органических соединений серы: Таз.докл. 18 конф. - Казань, 1992. Ч.З.-157.

6. Поплавскар И.-.А., Нысанбаева Р.У., Аубакирова Г.Б., Каю-кова Л.А. Производные ¿С -хлор-л-изонитрозоацетона в,синтезе

. триазолов и оксадиазолов// Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Тез.докл. Межвузовский сборник научных трудов. ' Изд. Саратовского университета. - 1992. Ч.Н.- С.7.

7. Нысанбаева Р.У., Поплавская И.А. Получение фуразанов. т виц-триазолов из оксимов и тиосемикарбазонов ацилформамидокси-мов// Комплексное развитие производительных сил;региона.: Тез. докл. конф. - Шымкент, 1993. - С.297.

НЫСАЬБША РАЛХАН УШЦсШ М-орынбасцан амидоксимдерд! *лу жанэ турлендхру Резюме

« •

оС-Хлор- оС-изонитрозоацзтон мен оС-хлор- сС-изонитрозоаце-тофенонныц, олардын оксимдер^ен гидразондарыныц неггзшде ацил-фррмамадоксиыдэрдш жаца туындыларын алу жагдайлары даярланды.

Грис (оксимзтилен)ашнометан мен оксимдердщ жане ацил-г.идроксимоилхлоридтерд1ц гиДразондарынын арекеттесу! нег131иде туа1лёт1Н ацилформамидаксимдердщ Н-изомерлг туындыларына неме-се Я-/трис оксиметилен метиламид/бензоил:кумырыс^а цыищылыныц туындыларына ауыса алатын, орынбасн;ан 5,6-дигидро-4Н-1,2,4-окса-диазиндерге сациналанш туйьщталады.

Ацилформамидоксимдерд1ц жаца оксимдер татары алынып, олар-дыц,1,2,5-оксадиазолдарга молекулалык; торлы адсорбенттер цатысу-ымен гетеросациналау жагдайлары усынылды. Тиосемикарбазондардыц Яталкилорынбас^ан ацетилфармамидоксимдердщ амфи-изомерлер! алынып, осы тиосемикарбазондар жэне олардын аиц-триазолдарга садила ну ы Я-арилорынбас^андарга Караганда 10-20 есе баяу болатынды-гы церсетхлдь Пирожузхм к;ышн;ылыныц тиосемикарбаэон амидтершщ жаца 2-изомерлер1 алынды. Елуге жацын жаца н;осылысг;р алынды. 3-Ацетил-5,5-диоксиметилен-5,6-дигидро-4Н-1,2,4-оксадиазин окских мен атоний бвттхк активтг заттарыныц композициялары жогары антибактериалдыц эсер берет1НД1Г1керсетхлгп, терец1рек зерттеу-ге усынылды.

NÏSANBAEVA RAIHAN UMEHOVHA

J24

Synthesis and transformations of N-subatituted amidoximes

The conditions of receiving of oximes and hydiazones of new acylformamideoximes derivatives on the base of ¡J. -chlorine- Ji-> isonitrosoacetophenone and dC -chlorine- oC -isonitroace'tone have been created.

Forming at the interaction of tris(oxymethyl)aminomethane with oximes and hydrosons of acylhydroxymoilchlorides the derivatives of Z-isomers of acylformamideoximes are cyclized into the substituted 5»6-di*'hydro-4H-I,2,4-oxadia8ines which at hydrolysis are transformed into derivatives of E-isomers of H-tris(oxymethyle-ne)methylamino acetylformamideoxlmes? or into the derivatives of H-tris(oxymethylene)methylamides benzoylmethane acid.

The series of new oximes of aoylformamideoximes are synthesized, the conditions of their heterocyclization into 1,2,5-oxa-diasoles in the presence of molecular sieves are offered. Amphi-Isomers of tiosemicarbazones of K-alkylsubsituted acetylformami-doximes are.synthesized. It is found that these tiosemicarbazones are more stable and their cyclozatlon into triazoles proceeds in 10-20 times more slowly than of N-arylsubstltuted ones. The new Z-isomers of tiosemicarbazones of amides of pyruvic acid are received. About 50 new substances 'are synthesized. The composition of oxime of 3-acetyl-5,5-dioxymethylene-5,6-dihidro-I,2,4-oxadi-azine with surfactants athonium «how high antibacterial effect and it le recommended for more careful studying.