Синтез и свойства терпеновых производных гидроксиламина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

; |-;!0Л 1937

На правах рукописи

БАКУНОВ Станислав Аркадьевич

синтез и свойства терпеновых производных гидроксиламина

(02.00.03 - органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Новосибирск - 1997

Работа выполнена в Новосибирском институте органической химии Сибирского отделения Российской Академии наук

Научный руководитель:

доктор химических наук, ст.н.с. ТКАЧЕВ А.В.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, ст.н.с.

ВАСИЛЕВСКИЙ С.Ф.

кандидат химических наук, ст.н.с. ЭКТОВА Л.В.

Ведущая организация:

Институт нефтехимии и катализа АН Республики Башкортостан

Защита состоится " 20 " июня 1997 г. в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 002.42.01 при Новосибирском институте органической химии СО РАН, 630090, г. Новосибирск, 90, пр. акад. Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии СО РАН

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор химических наук

Т. Д. Петрова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы. В последние годы широкое распространение в качестве предшественников природных биомолекул и их структурных аналогов, а также вспомогательных реагентов, лигандов и модификаторов для асимметрического синтеза получают азотсодержащие терпеновые соединения. Важная роль производных гидроксиламина определяется возможностью получения на их основе разнообразных азотных гетероциклов, в том числе стабильных нитроксильных радикалов, а также проведение внутримолекулярных перегруппировок, вызывающих фрагментацию терпенового остатка. Недавно была продемонстрирована возможность применения амидоксима карена для получения интермедиатов, используемых в синтезе пиретроидных кислот, а также показана принципиальная возможность превращения этого соединения в структурный аналог пиретроидов с использованием в качестве ключевой стадии перегруппировки Тимана. Поэтому значительный интерес представляет развитие данного метода для получения оптически активных хризантемиламинов, перспективных в качестве бытовых инсектофумигантов.

Цель работы. Целью настоящей работы является синтез полифункциональных производных гидроксиламина на основе доступных терпеновых углеводородов, а также изучение свойств и поиск путей практического использования полученных соединений.

Научная новизна и практическая ценность. В ходе проведённых исследований показано, что перегруппировка О-тозильных производных амидоксимов в условиях межфазного катализа в присутствии алкилирующего агента представляет собой модифицированный вариант Тимана, позволяющий в одном сосуде превращать амидоксимы в 1Ч,М-дизамещённые цианамиды. Изучено поведение в этой реакции производных, полученных на основе терпеновых углеводородов (+)-3-карена, пинена, кариофиллена и лимонена, а также некоторых ароматических и алифатических амидоксимов. Исследование реакционной способности различных алкилгалогенидов показало, что для проведения алкилирования лучше использовать те из них, которые проявляют наибольшую активность в реакциях Э^-типа: метил-, аллил- и бензилгалогениды. Обнаруженное превращение было использовано в качестве ключевой стадии при получении производных хризантемиламина - азотных аналогов пиретроидов, перспективных в качестве бытовых инсектофумигантов. ^Изучены стереохимические аспекты реакции нитрозохлорирования монотерпенового углеводорода лимонена, детально исследовано пространственное строение образующихся хлорнитрозо-аддуктов, а также устранены имеющиеся в литературе неточности, касающиеся этого вопроса. Изучение поведения нигрозохлоридов лимонена в растворе

показало большую устойчивость этих соединений в сравнении с нитрозохяоридами других терпеновых углеводородов (карен, пинен). Найдено, что взаимодействие нитрозохлоридов лимонена с гидроксиламином, в отличие от аналогичной реакции с первичными или вторичными аминами, приводит к образованию бициклического а-гидроксиламинооксима, имеющего скелет 2-азабицикло|2.2.2]октана (изохинуклидина). С использованием обнаруженного превращения, представляющего собой простой и эффективный способ получения хиральных производных изохинуклидинового ряда, синтезирована серия бифункциональных бициклических соединений, содержащих оксииминовую, карбонильную и гидроксильную группы, включая стабильные нитроксильные радикалы. Разработан новый способ синтеза пространственно затруднённого амина - 1,3,3-триметилизохинуклидина и соответствующего нитроксильного радикала - бициклического аналога широко распространённого радикала ТЕМПО.

Апробация работы. Отдельные разделы диссертации докладывались на II Конференции молодых учёных-химиков (Донецк, 1990), XV (Польша, Закопане, 1993) и XVI (Чешская Республика, Прага, 1995) Конференциях по изопреноидам, на 15-ом Международном конгрессе гетероциклической химии (Тайвань, Тайпэй, 1995), а также входили в состав цикла трудов "Азотсодержащие производные природных терпеноидов: подходы к синтезу и перспективы использования", удостоенного в 1995 году Государственной премии Российской Федерации для молодых ученых за выдающиеся работы в области науки и техники.

Публикации. Основные результаты работы опубликованы в 2 статьях и тезисах 4 докладов на конференциях.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора на тему: "Синтез и свойства производных 2-азабицикло[2.2.2]октана (изохинуклидина)", обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 346 наименований. Работа иллюстрирована 33 таблицами, 106 схемами и 13 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

1. Модифицированный вариант перегруппировки Тимана - превращение

амидоксимов в М,М-дизамещёиные цианамиды в одном сосуде.

В последнее двадцатилетие широкое распространение в качестве химических средств защиты растений, фумигантов, инсекгоакарицидов получили

(Ж

Х,У = С Н3, На), СЯз Я = Аг, Не!

пиретроиды - сложные эфиры хризантемовой кислоты или её галогенсодержащих аналогов. Биологическая активность была обнаружена и у замещённых

хризантемиламинов - структурных аналогов пиретроидов. Высокая летучесть этих соединений в сочетании с низкой токсичностью для теплокровных делает их перспективными для использования в качестве бытовых фумигантов.

Поскольку наибольшей инсектицидной активностью среди пиретроидов обладают 1 /("-изомеры производных циклопропанкарбоновых кислот, представляет значительный интерес получение Ы-замещённых производных хризантемиламина в оптически активной форме. Удобными предшественниками в синтезе этих соединений могут стать доступные оптически активные 3,4-секо-карановые производные - оксоамидоксим (1) и оксонитрил (2), которые легко могут быть получены из (+)-3-карена - распространённого терпенового углеводорода.

Одним из возможных способов сокращения последовательности углеродных звеньев и введения в неё атома азота, необходимых для перехода от 3,4-сел"о-карановых соединений к замещённым хризантемиламинам, может служить перегруппировка Тимана. Известно, что амидоксимы (3) при действии пара- тол у ол с ул ьф охл о рида претерпевают перегруппировку у атома азота с образованием монозамещённых цианамидов (5), гидролиз которых приводит к М-замещённым мочевинам (6) (реакция Тимана).

нт

С01ЧН2

ГГ0Н

х

** мн2

3

ТвС1

-НС!

Н20

ОН"

л

сы

Н-%, 7

в результате производных

Мы установили, что образование цианамидов (5) перегруппировки образующихся на холоду О-тозильных амидоксимов (4) происходит и в двухфазной системе при действии основания.. Такие условия, как известно, используются для алкилирования разнообразных функциональных групп органических соединений. Действительно, проведение перегруппировки в присутствии алкилирующего агента позволило получить дизамещённые цианамиды (7). Особенно привлекательной является возможность проведения этой реакции в одном сосуде без выделения интермедиатов (4) и (5), которые зачастую оказываются малоустойчивыми.

Мы исследовали возможность применения обнаруженного нами превращения для синтеза азотных аналогов пиретроидов. Помимо предложенных ранее подходов к цианзамещённым хризантемиламинам на основе амидоксимов (1) и (12), мы использовали для этих целей гидроксиамидоксим (11), полученный из соответствующего нитрила (8).

Изучение поведения различных алкил- и арилгалогенидов в разработанном нами модифицированном варианте реакции Тимана показало, что в качестве алкилирующих агентов лучше использовать галогениды, проявляющие максимальную реакционную способность в реакциях бимолекулярного нуклеофильного замещения: метил-, аллил- и бензилгалогениды. Попытки проведения перегруппировки Тимана амидоксима (1) в присутствии алифатических галогенидов не дало ожидаемых цианамидов со сколько-нибудь заметными выходами.

ДАТ

MeMgjJHQ4 NH2 х v ^ 70%

80-87%

nh2oh

58%

5 V ?N MeMgJ НО I У ?N ц НО.' V «ОН

AAAJ

N.

85-90% ' ^ v R 70-80% ^ v v NHZ 9 a-e 10 I pocij/Py 11

a,6,r-ej 78 eg%

чад^^лХЛ^

12 13 a-e 14 а,в,е

¡ TsCI / NEt3 / CH2CI2 i¡ RX / PhCH2N+Et3 Cf / CH2CI2 / NaOH / H2O

Использование модифицированного варианта перегруппировки Тимана позволило нам получить на основе амидоксимов (1), (11) и (12) соответствующие цианамиды (9), (10) и (13) (таблица 1). С другой стороны, соединения (10) могут быть получены в результате реакции Гриньяра оксоцианамидов (9), а их дегидратация приводит к N-хризантемилцианамидам (13).

Превращение 2-оксопропильного фрагмента соединений (9) и 2-гидроксипропильиого фрагмента соединений (10) в изобутенильный было выполнено по известной методике, включающей взаимодействие карбонильного соединения с реактивом Гриньяра с последующей дегидратацией образующегося третичного спирта. Следует отметить, что, вследствие повышенной

нуклеофильности цианамидного фрагмента, превращение цианамидов (9) в гидроксипроизводные (10) не осложнялось присоединением реактива Гриньяра к нитрильной группе. Кроме того, оказалось, что перегруппировка гидроксиамид-оксима (11) не сопровождается какими-либо побочными процессами с участием гидроксильной группы.

Таблица 1 Обозначения и выходы цианамидов (9), (10) и (13).

Я СНз АН ¥ н.с-0 р НгС-чЩ) ОРИ

а б в г д е

(9) 87% 82% 83% 82% 84% 80%

(Ю) 78% 73% - 77% 80% 74%

(13) 81% 84% 75% 79% 82% 82%

Для перехода от замещённых цианамидов (13 а,в,е) к производным хризантемиламина (14 а,в,е) применяли восстановительное элиминирование нитрильной группы при действии цинка в уксусной кислоте. Оказалось, что при использовании для децианирования смеси соединений (13) и соответствующих изомеров, содержащих терминальную двойную связь в изобутенильном фрагменте, в ходе реакции происходит изомеризация последних с образованием исключительно хризантемилпроизводных.

Представлялось интересным выяснить, является ли обнаруженное нами превращение отличительной чертой только циклопропилметиламидоксимов, или оно носит общий характер и может быть использовано для трансформации различных по строению амидоксимов (3) в дизамещённые цианамиды (7).

Мы синтезировали серию амидоксимов (3), используя для этого: 1. Непосредственное превращение соответствющих нитрилов, не содержащих других функциональных групп, способных взаимодействовать с гидроксиламином, в соединения (3).

МН2ОКх НС1 МОН N32003 ЕЮН ^ МН2

з

кипячение 1Ч = РЬСН2,РИ, ¡Рг.Ат

Я РЬСН2 РЬ ¡Рг Ат

3 г д е ж

Выход, % 96 92 84 88

Щелочное расщепление О-ацильных производных циклических а-ГАО, приводящих к оксоамидоксимам (3). Попытки применения этого метода для получения оксоамидоксимов кариофиллена (3 а) и лимонена (3 б)

оказались безуспешными, что заставило нас искать другие подходы к синтезу этих соединений.

Таблица 2 Обозначения и способы получения соединений (3), (15) и (16).

Соединение Обозначение Способ получен. Соединение Обозначение Способ получен.

о ыон 3 а 3 Л/уу* А. ион 3 б 3

3 в 2 3 г 1

си: 3 Д 1 \ ыон У< ' МНг 3 е 1

К10Н 3 ж I О 15 а

о 15 б гл 16 б

3. Было показано, что удобными предшественниками для получения оксоамидоксимов (3 а,б) являются доступные оксонитрилы кариофиллена (15 а) и лимонена (15 б). Мы использовали этиленкетальную защиту карбонильной группы соединений (15) с образованием нитрилов (16 а,б). Оказалось, что применение для катализа толуолсульфокислоты вызывает частичную миграцию терминальных двойных связей в термодинамически более выгодное трехзамещённое положение с образованием нитрилов (17 а,б), тогда, как использование в качестве катализатора гидрохлорида пиридиния позволяет избежать нежелательной изомеризации. Взаимодействие нитрилов (16 а,б) с гидроксиламином приводит к образованию амидоксимов (3 а,б) с выходами 82 и 50% соответственно. В процессе выделения амидоксимов (3 а,б) из реакционной смеси, включающем перевод полученного соединения в воднорастворимую солянокислую соль,

происходит удаление этиленкетальной защиты, приводящее к требуемым оксопроизводным.

Для проведения перегруппировки Тимана амидоксимов (3) (таблица 3) с последующим алкилированием образующихся монозамещённых цианамидов мы использовали алкилгалогениды, проявившие наибольшую реакционную способность в данном превращении - метилиодид, аллил- и бензилгалогениды.

Таблица 3 Обозначения и выходы дизамещённых цианамидов (7).

к\ 1*1 СНч сн?-сн=сн? СН?РЬ СН9СЩ

О а (78%) б (70%)

0 в (72%) г (70%)

У^-сн, д (75%) е (79%) ж (70%)

аСН2 з (90%) и (90%) к (92%) . л (85%)

а м (88%) н (91%) о (92%)

л п (85%) р (89%) с (70%)

т (85%) у (80%) ф (81%)

Таким образом, модифицированный вариант перегруппировки Тимана может быть использован для трансформации разнообразных амидоксимов, в том числе и полифункциональных. Кроме того, разработанный метод может быть с успехом применён для синтеза Ы-цианзамещённых пиретроидных аминов, обладающих инсектицидной активностью, а также структурных аналогов ряда ювенильных гормонов.

При получении а-гидроксиламинооксима (а-ГАО) лимонена мы обнаружили, что это соединение представляет собой бифункциональное производное изохинуклидинового ряда. Заинтересованные этим, мы исследовали процессы образования а-ГАО лимонена, включающие реакцию нитрозохлориро-вания и последующее взаимодействие полученных нитрозохлоридов с гидроксиламином, а также изучили некоторые превращения синтезированного а-ГАО лимонена.

2. Установление строения нитрозохлоридов лимонена.

Использование присоединения хлористого нитрозила к алкенам в значительной степени способствовало ранним работам по разделению и идентификации терпенов. Однако отсутствие необходимых инструментальных методов зачастую не позволяло однозначно установить стереохимию полученных нитрозохлоридов. Так, в отношении стереохимии нитрозохлорида лимонена по-прежнему нет полной ясности. С целью изучения влияния условий проведения реакции на строение образующихся хлорнитрозоаддуктов мы предприняли попытку синтезировать изомерные нитрозохлориды лимонена и сравнить их физико-химические свойства. Оказалось, что в системе дао-АтОЫО / НС1 образуется 7ра//с-нитрозохлорид (19), тогда как дао-изомер (20) получается при взаимодействии лимонена (18) с газообразным хлористым нитрозилом в малополярных растворителях. Строение полученных соединений было детально исследовано с привлечением спектральных методов.

Cl CI

\\ ,---4--- AmONO II /--1 NOCI \\ —

А^—-f* ^íücT Л^—тЫ0)г

19 NO)z 18 20 Н

Изучение поведения нитрозохлоридов лимонена (19) и (20) в растворе позволило обнаружить существование взаимопревращения изомерных форм ди мерных биснитрозохлоридов, а также установить, что нитрозохлориды лимонена оказываются значительно более устойчивыми, нежели соответствующие производные каранового и пинанового рядов.

3. Взаимодействие нитрозохлоридов лимонена с гидроксиламином.

Реакция нитрозохлорида лимонена с гидроксиламином изучалась ещё в начале нашего столетия Г. Кусмано, который постулировал, что выделенный и охарактеризованный им а-гидроксиламинооксим (а-ГАО) лимонена сохраняет лара-ментановый остов. Вместе с тем, оставались неясными причины аномальной инертности этого соединения при взаимодействии с диазониевыми солями в сравнении со структурно подобным а-ГАО терпениола.

Нам удалось установить, что в отличие от реакции с первичными или вторичными аминами, приводящей к образованию моноциклических а-аминооксимов, основным продуктом взаимодействия как транс- (19), так и цис-(20) нитрозохлоридов лимонена с гидроксиламином является бициклический а-ГАО (22). Как известно, превращение димерных нитрозохлоридов в а-функциональные оксимы происходит через промежуточное образование нитрозоолефинов которые подвергаются дальнейшей атаке внешним нуклеофилом. В отсутствие стерических препятствий пространственное строение образующихся продуктов соответствует так называемой "антипараллельной" атаке, когда молекула амина приближается со стороны, противоположной по отношению к соседней псевдоаксиальной связи.

лимонена (22) позволяет вполне правдоподобно объяснить устойчивость этого соединения в условиях нитрозирования., Исследование состава продуктов реакции нитрозохлоридов (19) и (20) с гидроксиламином позволило обнаружить наряду с уже упомянутым соединением (22), имеющим скелет изохинуклидина, и изомерный ему моноциклический а-гидроксиламинооксим (23), образующийся в результате "параллельной" атаки гидроксиламина на двойную связь нитрозоолефина.

19,20 —»-

О

О Параллельная атака

Антипараплельная атака

Такое направление реакции объясняет и образование бициклического а-ГАО (22) в результате внутримолекулярной циклизации моноциклического а-ГАО (21), стереохимия которого должна соответствовать простанственному строению полученных ранее а-аминооксимов ряда лимонена. Подобное строение а-ГАО

Такое направление реакции является, обычно, менее предпочтительным, что находит отражение в соотношении образующихся продуктов (соединения (22) и (23) получены с выходами 70 и 15% соответственно). Кроме того, среди продуктов реакции обнаружены изомерные а-метоксиоксимы (24) и (25), а также оксим карвона (26), присутствующие в равных соотношениях (суммарно около 15%).

С1

ЖгОН МеОН

19,20

МО)г

НОЫ

22

ОН

К10Н

23

ОСНз н3со

ОН

юн

26

Интересно отметить, что транс-метоксиоксим лимонена (25) имеет необычный вид некоторых характеристических сигналов в спектре 'Н ЯМР, что свидетельствует об изменении конформации молекулы. Такой вывод подтверждается и рассчетами по методу молекулярной механики, указывающими на большую устойчивость конформации (25 б) по сравнению с конформацией (25 а). В то же время, в случае изомерного метоксиоксима (24), более устойчивой, как и ожидалось, оказалась конформация (24 а) с экваториальным расположением изопропенильного фрагмента.

ОСНз

н ЫОН 24 а 24 б

ддЦ ккал/моль 0.0 5.5

Мы обнаружили, что в ходе реакции нитрозохлорида лимонена (19) с избытком О-метилгидроксиламина присходит не только замещение атома хлора, но и замена оксимной группы на метоксииминную в результате реакции иминного обмена, с образованием смеси изомерных эфиров оксимов (27) и (28) в соотношении примерно 2:1.

19

Cl

-Н N0)2

H3CONH

NH2OCH3^ МеОН

-NHOCH3

27 NOCH3

28

NOCH3

Значительный интерес представляет вопрос о механизме образования бициклического а-ГА О лимонена (22). В настоящее время принято считать внутримолекулярную циклизацию непредельных гидроксиламинов с участием двойной или тройной связи согласованным перициклическим процессом. Мы показали, что взаимодействие транс-тггрозохлорида лимонена (19) с меченным дейтерием гидроксиламином приводит к равномерному распределению дейтериевой метки между метальными группами, что может указывать на реализацию асинхронного ионного механизма в ходе образования а-ГАО (22).

Мы попытались применить обнаруженное превращение для получения полициклических соединений на основе кариофиллена (29). Значительная конформационная подвижность девятичленного цикла кариофиллена и наличие двух двойных связей открывает возможность для осуществления подобной циклизации. Попытки получить кристаллический нитрозохлорид кариофиллена (30) как в системе изо -а м ил нитр ит / соляная кислота, так и при действии газообразного хлористого нитрозила оказались безуспешными, поэтому мы были вынуждены проводить взаимодействие с гидроксиламином без выделения нитрозохлорида кариофиллена (30). Нам удалось установить, что в ходе образования а-гидроксиламинооксима кариофиллена (31) не происходит внутримолекулярной циклизации.

NOCI

29

При проведении взаимодействия нитрозохлорида кариофиллена (30) с гидроксиламином в слабокислой среде (ацетатный буфер рН=5-6) в качестве основного продукта реакции были выделены изомерные оксимы (32) с выходом 90%. Остаток представляет собой дигидро-1,2-оксазин (33), образующийся в результате внутримолекулярной циклизации промежуточного нитрозоолефина.

-НС1 МеОН

ОСНз

Попытки проведения циклизации а-ГАО кариофиллена (31) с образованием трицикличеекого а-гидроксиламинооксима (34) термически, а также при действии кислот (НС1, НОАс, СРзСС^Н) оказались безуспешными, при этом исходное соединение разлагалось в ходе реакции с образованием смеси изомерных оксимов (32).

ИОН

ЫОН

ЫОН

"К"

34

32

Мы предприняли дополнельные исследования свойств полученных нами а-гидроксиламинооксимов лимонена (22) и (23) и кариофиллена (31).

Оказалось, что соединения (22) и (31) легко ацилируются с образованием О-ацильных производных по гидроксиламиногруппе (35) и (36).

Попытки проведения щелочного расщепления соединений (35) и (36) не приводят к образованию оксоамидоксимов, а вызывают лишь омыление с образованием исходных а-ГАО (22) и (31).

Ас20

Ыа0Н/Н20

ШОАс

10н №ОН/НгО

N014

Д^А,

1ЧН2

22,31

35,36

Окисление соединения (22) двуокисью свинца или марганца приводит к стабильному нитроксильному радикалу (37), что служит дополнительным подтверждением бициклической структуры а-ГАО лимонена (22).

Изучение восстановительных превращений а-ГАО (22) свидетельствует о значительной устойчивости оксимной группы этого соединения к действию некоторых реагентов, традиционно применяемых для её трансформации.

Использование таких восстановительных систем, как цинк в кислой или нейтральной среде приводит к восстановлению лишь фрагмента гидроксиламина с образованием аминооксима (38). Соединение (22) было выделено в неизменном виде после длительного кипячения в эфире или тетрагидрофуране в присутствии избытка алюмогидрида лития.

Гидролиз а-ГАО (22) в системе ТЦШ) - водная уксусная кислота в мягких условиях приводит к образованию аминокетона (39). Для наработки больших количеств соединения (39) мы получали раствор 'ПС1з, в результате смешения эквимольных количеств т1с14 и дигидрата двухлористого олова в соляной кислоте.

Кипячение соединения (22) в растворе соляной кислоты в присутствии формалина приводит к гидролизу оксимной группы и образованию соответствующего гидроксиламинокетона (40). Соединение (40) гладко восстанавливается цинком в уксусной кислоте с образованием аминокетона (39). Данная последовательность реакций может с успехом конкурировать с описанным выше способом гидролиза а-ГАО (22) с использованием солей трёхвалентного титана.

С целью исследования возможности получения на основе хиральных производных изохинуклидина вспомогательных реагентов и модификаторов для асимметрического синтеза было изучено восстановление аминокетона (39) в различных условиях, приводящее, как оказалось, к образованию смеси эпимерных спиртов (41) и (42) (таблица 4).

Таблица 4 Восстановление 1,3,3-триметил-2-азабицикло[2.2.2]октан-6-она (39).

Реагент Доля спирта, (%) (ЯМР)

Время, (ч) Выход, (%) (41) (42)

№ВН4/МеОН 2 95 70 30

ЫаВН4/СеС1чх7Н?0 2 92 70 30

^ВЩ/В^/ТГФ 2 88 70 30

1лА1Н4/ТГФ 2 95 55 45

ЦА1(ОВи-/)чН/ТГФ 2 90 55 45

А1(ОРг-/^А-РгОН 8 87 50 50

№/у-РЮН 2 98 50 50

Моноциклический а-ГАО (23) представляет интерес в качестве удобного предшественника для получения на его основе различных типов гетероциклических соединений, содержащих связь азот-кислород, в том числе N1-оксидов и стабильных нитроксильных радикалов.

Мы провели конденсацию соединения (23) с некоторыми ароматическими альдегидами, однако лишь в случае лгега-нитробензальдегида было выделено производное 1-окси-З-имидазолин-З-оксида (44). В остальных случаях продуктами реакции являлись ациклические нитроны (43) (таблица 5).

Таблица 5 Обозначения и выходы соединений (43) и (44).

Аг Ж, Же, жг

а (51%) б (43%) в (41%) г (85%) д (78%) е (74%) ж (34%)

4. Синтез 1,3,3-триметил-2-азабицикло[2.2.2]октана и его производных.

Пространственно затрудненные вторичные амины, содержащих объемные заместители могут быть использованы для:

• получения ненуклеофильных амидов щелочных металлов;

• окисления в нитроксильные радикалы и оксаммониевые соли, которые являются селективными окислительными агентами;

• синтеза четвертичных аммониевых солей, как ганглиоблокирующих агентов.

Поэтому поиск новых типов пространственно затрудненных аминов и изучение их свойств представляет значительный интерес. Мы использовали рацемический аминокетон (39) для синтеза ахирального амина (45). Попытки восстановительного декарбонилирования соединения (39) по Клемменсену позволили нам получить амин (45) лишь с низким выходом (не более 30-40%), в то время как использование реакции Кижнера-Вольфа привело к высокому выходу (90%) ожидаемого продукта (45). Несмотря на достаточно жесткие условия реакции мы не наблюдали сколько-нибудь заметного образования побочных продуктов. Окисление амина (45) перекисью водорода в присутствии вольфрамата натрия позволяет получить нитроксильный радикал (46) в виде красной парамагнитной жидкости с интенсивным камфарным запахом. Соединение (46) могло бы быть получено в результате декарбонилирования кетона (40) с последующим окслением в мягких условиях полученного гидроксиламина (47). Однако, осуществить восстановление соединения (40) нам не удалось.

39

^Н4/КОН

^н4/кон

—х—

40

ОН

47

ОН

Общий выход соединений (45) и (46), исходя из дипентена (18), по предлагаемому способу составляет 42 и 36% соответственно, что существенно выше выходов известных процессов.

Амин (45) может быть использован в качестве предшественника потенциальных хемотерапевтических препаратов. Для проведения метилирования амин (45) кипятили с избытком формалина в муравьиной кислоте. Дальнейшее кипячение полученного ¡Ч-метильного производного (48) с избытком Ме.1 в изопропаноле приводит к образованию четвертичной аммониевой соли (49), являющейся структурным аналогом известных ганглиоблокирующих агентов.

45

48

49

выводы

1. Показано, что перегруппировка О-тозильных производных амидоксимов в условиях межфазного катализа (30% водный Ь'аОН / СН2С12 / ТЭБАХ) в присутствии алкилируюгцего агента (метил-, аллил-, бензилгалогенида) представляет собой модифицированный вариант реакции Тимана, позволяющий в одном сосуде превращать амидоксимы в 1Ч,М-дизамещённые цианамиды. С использованием обнаруженного превращения разработан оригинальный способ получения замещённых хризантемиламинов, включающий трансформацию сиео-карановых амидоксимов в дизамещённые цианамиды с последующим восстановительным элиминированием нитрильной группы.

2. Установлено строение хлорнитрозоаддуктов, полученных в результате реакции лимонена с хлористым нитрозилом в различных условиях. Показано, что в системе язо-АшОЫО / НС1 образуется 7рллс-нитрозохлорид, тогда как при взаимодействии лимонена с газообразным хлористым нитрозилом в малополярных растворителях продуктом является дао-изомер. Анализ строения изомерных нитрозохлоридов, различающихся положением нитрозогруппы, выполненный с привлечением расчётных и спектральных методов позволил установить, что наиболее устойчивыми конформациями этих соединений являются конформации с экваториальным расположением изопропенильной группы и аксиальным положением атома хлора.

3. Обнаружено, что, в отличие от реакции с первичными и вторичными аминами, взаимодействие как цио-, так и зранс-нитрозохлоридов лимонена с гидроксиламином приводит к образованию бициклического а-гидроксил-аминооксима. Показано, что это. соединение, которое на протяжении длительного времени ошибочно причисляли к производным пара-ментана, имеет остов 2-азабицикло[2.2.2] октана (изохинуклидина). Строение полученного а-гидроксиламинооксима лимонена было однозначно доказано спектральными и химическими методами.

4. На основе а-гидроксиламинооксима лимонена синтезирована серия новых хиральных бифункциональных производных 1,3,3-триметил-2-азабицикло-|2.2.2]октана, содержащих оксииминную, карбонильную и гидроксильную группы, а также соответствующих стабильных нитроксильных радикалов. Разработан новый эффективный метод синтеза ахиральных производных триметилизохинуклидина - стабильного радикала 1,3,3-триметил-2-оксил-2-азабицикло[2.2.2]октана и его диамагнитного предшественника - 1,3,3-три-метил-2-азабицикло!2.2.2]октана.

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1. Бакунов С.А., Рукавишников А.В., Ткачев А.В., Володарский Л.Б. Синтезы азотсодержащих аналогов пиретроидов из (+)-3-карена // Тезисы докл. конф. молодых ученых-химиков - Донецк. - 1990. - с. 29.

2. Bakunov S.A., Chibiryaev A.M., Denisov A.Yu., Tkachev A.V. New bicyclic nitrogen-containing derivatives of limonene // Abstracts of papers of the 15-th Conference on isoprenoids - Zakopane. - 1993. - p. 39.

3. Bakunov S.A., Rukavishnikov A.V., Tkachev A.V. Synthesis of an aza-analogue of pyrethroid cyphenothrin from (+)-3-carene // Synthesis. - 1994. - № 9. - P. 935938.

4. Bakunov S.A., Tkachev A.V. New optically active isoquinuclidine derivatives from limonene // Abstracts of papers of the 15-th International Congress of Heterocyclic Chemistry - Taipei. - 1995. - РОЗ-275.

5. Bakunov S.A., Tkachev A.V. Optically active isoquinuclidine nitroxides from limonene // Abstracts of papers of the 16-th Conference on isoprenoids - Prague. -1995. - p. 88.

6. Bakunov S.A., Denisov A.Yu., Tkachev A.V, Isoquinuclidine derivatives from limonene // Tetrahedron. - 1995. - Vol. 51. - № 31. - P. 8565 - 8572.

Соискатель Бакунов C.A.

Формат бумаги 60x84 1/16 Объём 1 п.л., уч.-изд., л.

Заказ № 23 Тираж 100 экз

Отпечатано в Новосибирском институте органической химии СО РАН, 630090, Новосибирск, 90, пр. Акад. Лаврентьева, 9