Синтез и свойства тиотерпеноидов пинанового ряда

Арефьев, Александр Вадимович

Синтез и свойства тиотерпеноидов пинанового ряда тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Арефьев, Александр Вадимович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Казань МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и свойства тиотерпеноидов пинанового ряда»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и свойства тиотерпеноидов пинанового ряда"

005052010

На правахршописи

АРЕФЬЕВ АЛЕКСАНДР ВАДИМОВИЧ

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ТИОТЕРПЕНОИДОВ ПИНАНОВОГО РЯДА

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 8 АПР 2013

КАЗАНЬ-2013

005052010

Работа выполнена на кафедре общей и органической химии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Никитина Лилия Евгеньевна

Официальные оппоненты: Митрасов Юрий Никитич

доктор химических наук, профессор Чувашский государственный педагогический университет им. И.Я.Яковлева, заведующий кафедрой химии и биосинтеза

Низамов Ильяс Саидович

доктор химических наук, профессор Казанский (Приволжский) федеральный университет, профессор кафедры высокомолекулярных и элементоорганических соединений

Ведущая организация: ФГБУН Институт химии Коми НЦ УрО РАН,

г. Сыктывкар

Защита состоится марта 2013 года в на заседании

диссертационного совета Д 212.080.07 в Казанском национальном исследовательском технологическом университете по адресу: 420015, Казань, ул. К. Маркса, 68, А-330.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Казанского национального исследовательского технологического университета.

Автореферат разослан февраля 2013 г.

Ученый секретарь Л^ Нугуманова

диссертационного совета ^—Гульнара Наиловна

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Терпены представляют собой один из наиболее интересных и перспективных классов природных соединений благодаря богатым синтетическим возможностям углеводородов этого ряда. Химические свойства бициклических монотерпенов и их производных определяются набором присутствующих в них функциональных групп, а также склонностью к различного рода перегруппировкам. Одним из важных направлений химии терпеноидов является функционализация терпеновых молекул с целью получения новых соединений с потенциальной биологической активностью. К настоящему времени накоплен значительный объем сведений о лечебных свойствах природных терпеноидов. Установлено, что терпеновые соединения могут проявлять обезболивающее, противовоспалительное, ранозаживляющее, антимикробное,

противогрибковое, антивирусное, антигистаминное, иммуномодулирующее, противоопухолевое, спазмолитическое, успокаивающее действие.

С другой стороны, известно, что сера относится к биогенным элементам, поэтому сочетание в одной молекуле двух фармакофорных фрагментов - терпенового скелета и серосодержащей функции, приводит к соединениям с новыми практически полезными свойствами.

В последнее время получили развитие исследования, посвященные модификации серосодержащих биологически активных соединений в направлении получения сульфоксидных аналогов. При наличии биологически активного сульфида (например, цефалоспорина) или сульфона (различных сульфонамидов), предпринимаются попытки получения соединений с сульфоксидной функцией. При этом отмечается существенное изменение активности веществ в лучшую сторону. Исследователи связывают повышение биологической активности сульфоксидов с увеличением мембранотропных свойств молекулы и ее большей гидрофильностью, при сохранении высокой липофильности. В литературе имеются данные о получении сульфоксидов терпенового ряда на основе камфоры, борнеола, миртеналя и ментона. Однако ни в одной из этих работ нет сведений о получении сульфоксидов в виде различных полиморфных модификаций и изучении физико-химических особенностей этих соединений методами РСА и ИК спектроскопии. Вместе с тем известно, что полиморфизм существенно влияет на параметры биологической активности медицинских препаратов. Кроме того, актуальным является получение сульфоксидов в виде диастереомерно чистых соединений.

Целью работы явился синтез новых серосодержащих терпеноидов пинанового ряда, исследование их физико-химических свойств и биологической активности.

В рамках поставленной цели решались следующие задачи: ... - синтез новых серосодержащих терпеноидов пинанового ряда;

- разработка синтетического подхода к получению диастереомерно чистых сульфоксидов пинановой серии;

- изучение полиморфизма сульфоксидов и сульфона на основе (15)-(-)-р-пинена методами РСА и ИК спектроскопии;

- исследование антитромботической и противогрибковой активности полученных тиотерпеноидов.

Научная новизна:

Синтезирована серия новых тиотерпеноидов пинанового ряда, в том числе - с азотсодержащими гетероциклическими фрагментами. Впервые разработаны методы получения сульфоксидов пинанового ряда в виде различных полиморфных модификаций, а также в виде индивидуального диастереомера с использованием асимметрического окисления. Методом рентгеноструктурного анализа впервые установлено явление диастереомеризации молекул сульфона на стадии объединения в димер за счет участия в нем различных диастереотопных атомов кислорода. Впервые методом ИК спектроскопии показано, что устойчивые димерные ассоциаты сульфоксида в разных полиморфных формах и сульфона пинанового ряда существуют не только в кристаллическом состоянии, но и в расплаве, и в растворе этих соединений. Впервые показано, что тиотерпеноиды пинанового ряда обладают антитромботической активностью.

Практическая значимость состоит в разработке синтетического подхода асимметрического окисления к новым тиотерпеноидам пинанового ряда. Показана возможность применения методов ИК спектроскопии и РСА для идентификации различных полиморфных форм сульфоксидов, а также сульфона пинанового ряда. Установлено, что серосодержащие монотерпеноиды являются перспективными соединениями в плане разработки антитромботических препаратов нового типа.

В работе широко использованы спектральные методы исследования: рентгеноструктурный анализ, ИК, ЯМР 'Н, |3С спектроскопия и масс-спектрометрия, что обеспечивает достоверность полученных результатов и сделанных на их основе выводов.

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались на XIII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2008 г.); II региональной научно-практической конференции «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений» (Казань, 2009 г.); XIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009 г.); IX Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра КФУ

«Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2009 г.); Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 2010 г.); III региональной научно-практической конференции «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений» (Казань, 2011 г.); XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011); 25- Международном симпозиуме по органической химии серы (ISOCS-25) (Польша, Ченстохова, 2012 г.).

Личный вклад автора. Автор принимал участие в постановке цели и задач исследования, проведении эксперимента, обработке и интерпретации полученных результатов, формулировке выводов, написании и оформлении статей.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендованных для размещения материалов диссертаций.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 112 страницах и состоит из трех глав, 6 таблиц, 25 рисунков, 50 схем, выводов и списка литературы.

В обзоре литературы, приведенном в первой главе, представлен материал по реакциям ß-пинена с электрофильными реагентами, реакциям а-окиси ß-пинена с нуклеофильными реагентами, а также способам получения хиральных гидроксисульфоксидов терпенового ряда. Вторая глава, представляющая собой обсуждение результатов собственных исследований, посвящена синтезу новых тиотерпеноидов пинанового ряда, изучению их физико-химических свойств спектральными методами, а также исследованию их биологической активности. Глава 3 содержит экспериментальный материал по теме диссертационной работы.

Автор выражает глубокую признательность научному руководителю д.х.н., профессору Никитиной Л.Е. за всестороннюю помощь, понимание и поддержку и к.х.н. Старцевой В.А. за помощь при выполнении работы.

Автор приносит благодарность сотрудникам Казанского (Приволжского) федерального университета и Института органической и физической химии им. А.Е.Арбузова КНЦ РАН, принимавших участие в отдельных этапах работы и проведении физико-химических измерений: к.х.н. Лодочниковой O.A. (рентгеноструктурный анализ), проф. Клочкову В.В. (ЯМР спектроскопия), к.ф.-м.н. Климовицкому А.Е. (ИК-спектроскопия), а также доценту КГМУ, д.м.н. Киселеву C.B. (исследование антитромботической активности) и к.б.н., с.н.с. Лисовской С.А. (исследование противогрибковой активности).

В руководстве работой также принимала участие к.х.н. Старцева В.А.

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009 - 2013 г.г. (ГК № 14.740.11.1027 от 23 мая 2011).

Основное содержание работы

1. Разработка синтетического подхода к сульфоксидам пинанового ряда

В последние десятилетия поиски селективных методов окисления сульфидов до сульфоксидов ведутся очень интенсивно, поскольку эти соединения находят широкое практическое применение в различных сферах деятельности человека. Зачастую сульфоксиды обладают более высокой биологической активностью, чем исходные сульфиды, что связано с увеличением мембранотропных свойств молекулы и ее большей гидрофильностью при сохранении высокой липофильности.

На основе (15)-(-)-р-пинена по методике, разработанной ранее в нашей лаборатории, нами были получены сульфиды пинановой структуры (2-4) с эндо-конфигурацией сульфидной группы по отношению к гам-диметильному фрагменту молекулы (схема 1).

Схема 1.

СНї

сн^я

СН2СІ2,2пСІ2,25"С

2: -СН2СН2ОН 3: Я= -СН2СООСН, 4: -СН2СООН

2-4 (64-84%)

Окисление сульфида (2) до сульфоксида было проведено нами с использованием различных окислителей, таких как периодат натрия, надуксусная и .м-хлорнадбензойная кислоты, диоксид селена с перекисью водорода и сульфурилхлорид (схема 2).

Схема 2.

СН25СН2СН2ОН

[О]

О О

ІІП ,2 //

СН25СН2СН2ОН СН2ЗСН2СН2ОН о

[О] =-"-С1С6Н4СОООН; N3104. Н202'СН,С00Н; Н202/5е02; 02; 502С12/С2Н50Н

Как известно, одной из основных проблем при разработке синтетического подхода к сульфоксидам является процесс так называемого «переокисления» сульфида до сульфона. Действительно, было установлено, что при использовании всех указанных окислителей, наряду с образованием сульфоксида, в качестве минорного продукта образовался сульфон (6), который был отделен от целевого сульфоксида методом колоночной хроматографии на силикагеле. Наиболее селективным окислителем явилась л/е/иа-хлорнадбензойная кислота, при использовании которой отмечено наименьшее количество сульфона (табл. I).

Таблица 1.

Влияние окислителей на селективность окисления сульфида (2).

Окислители Соотношение сульфоксид/сульфон

н,о2-сн3соон 60/40

N310,, 67/33

8е02-Н202 52/48

802С12-ЕЮН 68/32

л/-С1С6Н4СОзН 74/26

о2 59/41

■"Соотношение сульфоксид/сульфон установлено на основании данных хромато-масс спектрометрии.

В соответствии с данными ЯМР 'Н и 13С спектроскопии, результатом всех испробованных методик окисления явилось получение сульфоксида (5) в виде смеси двух диастереомеров в соотношении -1:1. В спектре ЯМР |3С наблюдается 12 сигналов углеродных атомов сульфоксида (5), каждый из которых представлен удвоенным набором линий с одинаковой интенсивностью: 23.91, 23.93 (С-9), 26.53, 26.65 (С-4), 28.42, 28.46 (С-8), 33.58, 33.77 (С-7), 35.46, 35.87 (С-5), 39.26, 39.34 (С-6), 41.54, 41.57 (С-1), 45.60, 47.31 (С-2), 54.34, 54.70 (С-10), 57.27 (СН2ОН), 61.48, 62.19 (ЗОСН2).

Было установлено, что сульфоксид (5) кристаллизуется в виде двух полиморфных форм. Образование первого полиморфа (полиморф 1) наблюдается при кристаллизации очищенного методом колоночной хроматографии продукта окисления исходного сульфида (2) эквимолярным количеством любого окислителя, тогда как вторая полиморфная

модификация сульфоксида (полиморф 2) образуется при кристаллизации очищенного продукта автоокисления исходного сульфида кислородом воздуха или продукта окисления сульфида (2) избытком надуксусной или м-хлорнадбензойной кислот.

Роль методов синтеза в получении той или иной модификации неясна, однако направленные попытки получения полиморфа 1 кристаллизацией сульфоксида, полученного при окислении кислородом воздуха, либо избытком надкислот не увенчались успехом, также не удалось получить полиморф 2 кристаллизацией продуктов окисления сульфида эквимолярным количеством любого окислителя.

Оба полиморфа были выделены из реакционных смесей методом колоночной хроматографии на силикагеле. Следует подчеркнуть, что полиморф 2 выделяется из колонки при использовании в качестве элюента СН2С12, тогда как полиморф 1 может быть выделен только при использовании смеси эквимолярных количеств ацетона и СН2С12.

Полиморфы 1 и 2 различаются по форме кристаллов, температурам плавления, растворимости и данным ИК спектров в кристаллическом состоянии. ЯМР спектры обоих полиморфов идентичны (табл.2). а0м составляет -17,2° для обеих полиморфных форм (С= I, ацетон).

Таблица 2.

Особенности физических свойств и спектральных характеристик полиморфных структур сульфоксида (5).

Полиморфные формы сульфоксида (5) Форма кристаллов Растворимость Температура плавления (°С) ИКспектры КВг у(см"') (-ОН группа)

Полиморф 1 тонкие узкие пластинки (СН3)2СО/СН2С12 1:1 112-118 3050-3450 максимум при 3235 см"1

Полиморф 2 тонкие квадратные пластинки СН2С12 95-106 3050-3550 2 максимума при 3185 и 3346 см'1

Согласно данным РСА, образец полиморфа 1 представляет собой сокристаллизат диастереомерных молекул (5а) и (56) в соотношении 1:1 (рис.

рсА второй полиморфной модификации показал, что в исследованном кристалле сульфоксид также представлен водородносвязанным димером диастереомерных молекул.

Рисунок 1. Водородносвязанный димер диастереомерных молекул (5а) и (56) на примере полиморфа 1.

Сравнительный анализ структуры полиморфов позволил обнаружить следующее: димер диастереомерных молекул (5а) и (56) в кристаллах обеих кристаллических модификаций находится в одинаковой конформации, в то время как для параметров двух водородных связей димера обнаружены существенные отличия (табл. 3).

Таблица 3.

Водородные связи в кристалле полиморфов 1 и 2 по данным РСА для смеси диастереомерных сульфоксидов (5).

Связь О-Н, А Н...А, А Б...А, А Б-Н... А, и

Полиморф 1

0ІА-НІА...0ІЬ 0.8800 1.8100 2.671(7) 167.00

Ош-Н1в...ОІА 0.84(7) 1.81(7) 2.650(7) 178(1)

Полиморф 2

0|А-Н|А...0"Й 0.87 1.82 2.69(1) 175.00

о'в-н|Ь...ом 0.85 1.78 2.62(1) 179.00

Значительные различия обнаружены и в кристаллической упаковке полиморфов, что связано с различной сингонией кристаллов. Так, в кристаллах полиморфа 1 наблюдается «елочкообразная» упаковка димеров, а в кристаллах полиморфа 2 - «параллельная» упаковка димеров (рис.2).

а. «елочкообразная» упаковка б. «параллельная» упаковка

Рисунок 2. Фрагмент упаковки димеров полиморфа 1 (а) и полиморфа 2 (б) сульфоксида (5).

РСА эксперименты для обеих полиморфных модификаций были выполнены при разных температурах (293К и 150К), при этом для обоих полиморфов при переходе от комнатной температуры к пониженной неожиданно было зафиксировано существенное изменение кристаллической структуры, а также параметров ячейки, которое характеризуется, в основном, изменением конформации центрального синтона димера молекул сульфоксида (рис.3).

29"! К 150 к

Рисунок 3. Водородносвязанный димер двух полиморфных форм сульфоксида (5) при 293 К и 150 К.

Так, если конформация синтона в димере при комнатной температуре для обоих полиморфов может быть определена как «развернутая», то при переходе к пониженной температуре она становится «сложенной» также в обоих случаях. Изменения являются обратимыми, т.е. при обратном переходе от низкой температуры к комнатной наблюдался возврат к первоначальным параметрам кристаллической ячейки. Следует подчеркнуть, что при исследовании циклических димеров (3-гидроксисульфоксидов методом РСА конформационный переход был обнаружен впервые.

2. Изучение образования различных типов ассоциатов сульфоксида (5) методом ИК спектроскопии

Известно, что различные полиморфные формы лекарственных средств зачастую обладают разной степенью биологической активности даже

в разбавленных растворах, что свидетельствует о сохранении определенных взаимодействий между молекулами при переходе от кристаллических форм к растворам. С целью изучения возможности сохранения димерных ассоциатов в растворах полиморфных форм сульфоксида, нами был выбран метод ИК спектроскопии, позволяющий оценить характер водородных связей в области поглощения гидроксильных групп.

В ИК спектре кристаллического полиморфа I валентным колебаниям ОН группы соответствует довольно широкая полоса средней интенсивности с центром при 3235 см'1 (рис. 4). В ИК спектре кристаллического полиморфа 2 данная полоса менее интенсивная и более широкая, при этом явно просматриваются два максимума при 3185 и 3346 см"'(рис. 5). Уширение полосы валентных колебаний группы ОН в образце полиморфа 2 согласуется с различиями в параметрах двух водородных связей в димере этого полиморфа, обнаруженных методом РСА для этой модификации.

-г

Л/1

V.....4-, /

\ /

Рисунок 4. Полоса V (ОН) в ИК спектре полиморфа I в кристаллической форме.

Рисунок 5. Полоса V (ОН) в ИК спектре полиморфа 2 в кристаллической форме.

На следующем этапе работы были изучены ИК спектры сульфоксида (5) с "елочкообразной" упаковкой димеров в растворе, расплаве и кристалле. В данном случае следует ожидать образования четырех возможных типов ассоциатов: цепочечных тримеров (или более высокомолекулярных ассоциатов) с двумя межмолекулярными водородными связями, цепочечного димера с одной межмолекулярной водородной связью, мономера с внутримолекулярной водородной связью и мономера со свободной ОН группой. Для оценки устойчивости ассоциатов по величине энергии водородной связи, нами были проведены квантово-химические расчеты с полной оптимизацией геометрии (ВЗЬУР/6=3 Ю(с1,рУ). Установлено, что среди четырех возможных типов ассоциатов для сульфоксида наиболее устойчивым в газовой фазе является циклический димер.

При переходе от спектра кристаллического сульфоксида (5) к спектру расплава, наряду с уширением, происходит высокочастотный сдвиг максимума контура валентных колебаний ОН группы на 140 см'1 (до 3375 см" ') (рис. 6). В растворах сульфоксида (5) (рис. 7) присутствуют полосы свободных валентных колебаний (у(ОНсв.) = 3630 см"1 и ассоциированных ОН групп (3100-3600 см"1). При концентрации раствора 10"3 моль/л происходит изменение формы контура, уменьшение его полуширины и смещение максимума в высокочастотную область.

Рисунок 6. Полосы у(ОН) в ИК спектрах сульфоксида (5) в кристалле и расплаве.

Рисунок 7. Полосы у(ОН) в ИК спектрах сульфоксида (5) в растворах.

Рисунок 8. Разложение экспериментального контура полосы у(ОН) в растворах сульфоксида (5).

Экспериментальный контур полосы у(ОНасд) сульфоксида (5) в растворе при концентрации 10"2 моль/л был разложен натри индивидуальных контура с максимумами при 3263, 3353 и 3461 см"1, а спектр расплава - на два контура с максимумами при 3318 и 3415 см'1 (рис. 8). Логично предположить, что низкочастотная составляющая (у=3263 см'1) в растворе соответствует полосе с у=3275 см"1 циклического димера в кристаллической фазе и полосе 3318 см"1 в расплаве. При разбавлении до 10'3 моль/л данная компонента в разложении контура отсутствует, что свидетельствует о пренебрежимо малой концентрации циклического димера.

Базируясь на литературных данных, полосу с максимумом поглощения при 3461 см'1 в спектре разбавленного раствора сульфоксида (5) следует отнести к цепочечному димеру, который существует также и в расплаве (3415 см"') (табл. 4).

Таблица 4.

Частота колебаний (у0н> см'1) и полуширина контура (Ду0н> см ') в ИК спектрах сульфоксида (5).

Уон/ДУон

кристалл расплав растворы в ССІ4

с=10'2 моль/л с=10"'3 моль/л

3235/63 3318/209 3263/239 3364/204

3415/205 3353/160 3460/92

3461/108 3630/25

3630/23

Преобладающей по интенсивности в растворе сульфоксида (5) при концентрации 10"2 моль/л является широкая полоса в области 3150-3600 см" с пиком при 3353 см'1. Уширение полосы может быть связано с наличием иных цепочечных ассоциатов, скорее всего, высокомолекулярных. При уменьшении концентрации раствора до 10'3 моль/л циклический димер полностью разрушается, также происходит перераспределение интенсивностей двух полос (максимумы при 3364 и 3460 см"1) в сторону преобладания высокочастотной полосы. Таким образом, в более разбавленном растворе сульфоксида доминирующим становится цепочечный димер.

3. Синтез диастереомерно чистого сульфоксида пинанового ряда

Одним из наиболее разработанных способов синтеза оптически активных сульфоксидов является использование комплексов переходных металлов в комбинации с окислителем, в частности комплекса Т1(0-/-Рг)4 с хиральным лигандом В1ЫОЬ.

С целью получения сульфоксида (5) в диастереомерно чистом виде реакцию окисления проводили с использованием в качестве окислительной системы ТКО^-РгуЛ-ВШОЬ/гидроперекись шре/л-бутила до достижения 100%-ной конверсии исходного сульфида, однако, по данным РСА, продукт представлял собой полиморф 1.

В литературе также приводится методика асимметрического окисления гидроксисульфида до его сульфоксидного аналога с использованием в качестве окислительной системы ТКО-1-Рг)4/(1-миндальная

кислота/гидроперекись кумола. По этой методике нами было проведено окисление сульфида (2), при этом вместо гидроперекиси кумола была использована гидроперекись трет-бутила (схема 3).

Схема 3.

[ О ] =Ті(0-і-Рг)4/ R-миндапьная кислота/t-BuOOH

Необходимо подчеркнуть, что реакция завершилась образованием исключительно сульфоксида, не было зафиксировано образования продукта «переокисления» - сульфона (6). Кроме того, согласно данным РСА и данным ЯМР *Н и ,3С спектроскопии, нам удалось получить сульфоксид (5в) в виде одного диастереомера с S-конфигурацией сульфинильной группы (рис. 9). В спектре ЯМР ,3С наблюдается 12 сигналов углеродных атомов сульфоксида (5в), каждый из которых представлен единичным набором линий: 23.92 (С-9), 26.62 (С-4), 28.47 (С-8), 33.74 (С-7), 35.88 (С-5), 39.33 (С-6), 41.59 (С-1), 47.35 (С-2), 54.71 (С-10), 57.27 (СН2ОН), 62.16 (SOCH,).

Рисунок 9. Геометрия молекулы сульфоксида пинановой структуры (5в) по данным РСА.

Примечательно, что молекула (5в) находится в такой же конформации, как и в кристаллах полиморфных модификаций, однако мотив водородных связей при этом принципиально другой - бесконечные цепочки.

Можно с уверенностью говорить об отсутствии второго диастереомера, так как, в случае его образования, часть молекул сульфоксида находилась бы в виде одной из вышеописанных полиморфных форм. Угол оптического вращения сульфоксида (5в) составил -54,5°.

Нами также были изучены реакции окисления пинанилсульфидов (3,4) периодатом натрия, надуксусной кислотой, а также их асимметрическое

окисление с использованием системы ТКО-иРг)4/(Я)-миндальная кислотаУг-ВиООН (схема 4). В соответствии с данными ЯМР 'Н и ЯМР С спектроскопии, во всех случаях были получены смеси диастереомеров в соотношении, близком к 1:1.

Схема 4.

снда

о II

сн^к

сс|^25*с

3, 7 : -СН2СООСН3

4, 8: -СН2СООН

[О] = Т1(0-1-Рг)4/ Я-миндалъная кислотаЧ-ВиООН

3,4

7,8 (70-80%)

4. Изучение сульфона пинанового ряда методом РСА и ИК спектроскопии

На следующем этапе работы нами изучен сульфон (6) методами РСА и ИК спектроскопии. По данным РСА, в кристалле сульфона (6), также как и в кристалле сульфоксида (4), присутствуют две кристаллографически независимые молекулы, образующие водородносвязанный димер (рис. 10).

Рисунок 10. Водородносвязанный димер молекул сульфона (6).

Но если сульфоксидные атомы серы молекул в димере (5) изначально имели различную конфигурацию, то атомы серы в димере сульфона (6) стали стереогенными только на стадии образования димера за счет участия в водородном взаимодействии стереохимически неэквивалентных (диастереотопных) атомов кислорода: рго-Я в одной молекуле сульфона и рго-Б в другой молекуле сульфона (рис. 11).

То есть, фактически, также как и в кристалле сульфоксида (5), 12-членный водородносвязанный цикл в кристалле сульфона (6) образован р-

гидроксисульфинильными группировками, находящимися в антиподной конфигурации.

х.

Рисунок 11. Диастереомеризация молекул сульфона (6) в димер.

Следует подчеркнуть, что данный тип кристаллизации сульфона не описан в современной стерео- и кристаллохимической литературе, в связи с чем мы предлагаем для его обозначения собственный термин -«индуцированная кристаллизацией диастереомеризация».

Для оценки энергетики межмолекулярных водородных связей в димерах (5), (6) на основании данных ИК спектров растворов в концентрации 10"2 моль/л, были использованы корреляции Ду от ДН. Расчет ДН для димера сульфона (6) проведен на основании уравнения Иогансена (Ду=134 см" ), для димера сульфоксида — на основании правила Бэджера-Бауэра (Ду=367 см"). Оказалось, что МВС в димере (5) в два с лишним раза сильнее, чем в димере (6), поскольку -ДНмвадамера 5) 8.8 ккал/моль, -ДНмвс(д>шера6) 3.24 ккал/моль.

5. Синтез терпенсульфидов пинанового ряда с гетероциклическими фрагментами

С целью получения новых потенциально биоактивных тиотерпеноидов с гетероциклическим фрагментом нами были изучены реакции электрофильного присоединения фенил-1 Н-теразол-5-тиола, бензооксазол-2-тиола и метил-1Н-имидазол-2-тиола к (-)-р-пинену в присутствии кислоты Льюиса (схема 5).

Схема 5.

СН2

СН:С12, 2пСк 25°С

9 (62 %>

Согласно данным РСА, реакция с фенил-1Н-теразол-5-тиолом завершилась образованием единственного аддукта борнановой структуры (9)

с эидо-конфигурацией сульфидной группы по отношению к бициклическому остову молекулы (рис. 12).

Рисунок 12. Геометрия молекулы сульфида (9) по данным РСА.

Интересен тот факт, что реакция протекает стереоселективно с образованием именно эндо-изомера, тогда как в аналогичной реакции с (+)-камфеном, проведенной ранее в нашей лаборатории, был получен исключительно эюо-изомер. К сожалению, реакции (-)-р-пинена с бензооксазол-2-тиолом и метил-1Н-имидазол-2-тиолом в аналогичных условиях не увенчались успехом. В ходе реакции были выделены кристаллические соединения, которые по данным РСА представляли собой тионные формы исходных тиолов.

Вместе с тем, показано, что в присутствии оснований, в частности метилата натрия, метил-1 Н-имидазол-2-тиол существует в большей степени в виде тиола, о чем свидетельствует образование продукта присоединения (И) в реакции а-окиси р-пинена (10) с этим гетероциклическим тиолом в присутствии метилата натрия (схема 6).

Схема 6.

По данным РСА, в соединении (И) серосодержащий заместитель находится в эидо-положении относительно гел?-диметильной группы молекулы (рис. 13).

Рисунок 13. Геометрия молекулы гидроксисульфида (11) по данным РСА.

С целью последующего изучения реакций сульфоксидирования тиотерпеноидов, наряду с гетероцикличесими терпенсульфидами, на основе а-окиси р-пинена были также получены р-гидроксисульфиды (12,13) с фрагментами меркаптоэтанола и метилового эфира меркаптоуксусной кислоты, структура которых была доказана при помощи данных ИК, ЯМР 'Н, ЯМР ljC DEPT спектроскопии и масс-спектрометрии (схема 7).

Схема 7.

6. Исследование антитромботической и противогрибковой активности тиотерпеноидов пинанового ряда Тиотерпеноиды (2,3,5,7) были изучены на антитромботическую активность. Из полученных результатов можно сделать вывод о том, что при добавлении всех соединений коагуляционная активность плазмы снижается, а скорость и показатель агрегации значительно уменьшаются и достигают нормальных значений (не более 0,05 отн.ед/мин и 1,35 отн.ед.), за исключением сульфоксида (7), который проявил антитромботическую активность в меньшей степени (табл. 5). Сульфоксид (5) исследован в обоих полиморфных формах и в диастереомерно чистом виде, однако значительных

отличий в активности не обнаружено. Установлено, что тиотерпеноиды избирательно блокируют агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном.

Таблица 5.

Скорость агрегации тромбоцитов и показатели коагуляционного гемостаза соединений (2, 5, 3, 7).

Соединение Скорость агрегации (от.ед/мин.) Показатель агрегации (от.ед.) АЧТВ (сек) Протромб. время (сек)

Контроль 0,265±0,185 2,01 ±0,6 26,5±4,21 15,0±3,6

(2) 0,012±0,02 1,37±0,02 30,1±5,1 19,2±3,4

Контроль 0,94±0,54 3,46±0,94 25,9б±2,9 16,1±1,5

(5) 0,073±0,022 2,21±0,24 2 8,3 4± 3,6 17,8±2,1

Контроль 0,723±0,495 3,21±0,97 1~25±0Д7 27,5±5,12 "29"2±5~72"" 17,0±2,5 ""П'\9±2А"

(3) 0,031±0,022

Контроль 0,295±0,082 2,28±0,29 24,96±3,1 17,22±1,11

(7) 0,16±0,032 1,73±0,25 26,34±4,2 18,54±2,21

В качестве контроля использовались образцы плазмы больных без добавления тиотерпеноидов. Количество измерений составляло от 10 до 14.

Ранее было показано, что острая токсичность тиотерпеноидов находится в пределах от Ь0,0=1500 мг/кг до 1ЛЭ50=10000 мг/кг, т.е. этот класс соединений является малотоксичным для теплокровных, поэтому дальнейшее изучение их антитромботической активности является перспективным в плане использования полученных соединении для

консервирования препаратов крови.

Сравнительный анализ противогрибковой активности полученных соединений (1-7) показал, что наиболее активным соединением является сульфоксид (7), особенно в отношении грибов РетсШтт 1агйит (табл. 6).

Таблица 6.

Антимикотическая активность новых соединений пинанового ряда.

№ соед. Сапс1а1Ь. непат. Сапс1.а1Ь. пат. Сапе!, раг. Шю<1 гиЬ. Реп. 1агс1. Реп. сЬг. Ер!с1. Пос. АБр. niger Азр. Гит.

1 +/- +/- + - - +/- +/- - -

2 +/- +/- - +/- +/- +/- + + +/-

3 - - - - - - - - -

5п.1 +/- + +/- +/- + + +/- +/- +

5п.2 + +/- - - - - - - -

6 +/- +/- + + 2+ + + + +/-

7 + + + + 3+ 2+ 2+ 2+ +

Следует отметить, что наблюдаются некоторые отличия в активности полиморфных форм сульфоксида (5): так, если полиморф 2 практически не обладает противогрибковой активностью, то полиморф 1 показал определенную слабую активность против всех видов исследуемых грибов.

Основные результаты и выводы:

1. Впервые разработаны методы получения сульфоксидов пинанового ряда в виде различных полиморфных модификаций, а также в виде индивидуального диастереомера с использованием асимметрического окисления.

2. Методом ИК спектроскопии установлено, что устойчивые димерные ассоциаты сульфоксида в разных полиморфных формах и сульфона пинанового ряда существуют не только в кристалл и ч ее ком состоянии, но и в расплаве, и в растворе этих соединений.

3. Методом рентгеноструктурного анализа впервые установлено явление диастереомеризации молекул сульфона на стадии объединения в димер за счет участия в нем различных диастереотопных атомов кислорода.

4. Синтезирована серия новых тиотерпеноидов пинанового ряда на основе ß-пинена и его а-окиси, в том числе с азотсодержащими гетероциклическими фрагментами.

5. Впервые показано, что тиотерпеноиды пинанового ряда эффективно снижают коагуляционную активность плазмы крови, что делает их перспективными соединениями в плане разработки новых антитромботических препаратов.

Публикации в изданиях, рекомендованных для размещения материалов диссертаций:

1. Арефьев, А. В. Получение и изучение свойств двух полиморфных модификаций бета-гидроксисульфоксида пинанового ряда [Текст] / А- В. Арефьев, В.А. Старцева, Л.Е. Никитина, O.A. Лодочникова, [E.H. Климовицкий!, А.Е. Климовицкий // ЖОХ.-2012,- Т. 82, вып. 3. - С. 447-452.

2. Арефьев, А. В. Разработка синтетического подхода к диастереомерно чистым сульфоксидам пинанового ряда [Текст] / А. В. Арефьев, В.А. Старцева, Л.Е. Никитина // Химия в интересах устойчивого развития.-2012.-Т.20, - С, 249-252.

3. Гуревич, П. А. Синтез тиотерпеноидов пинанового ряда и их влияние на систему гемостаза [Текст] / П.А. Гуревич, А. В. Арефьев, Л.Е. Никитина, C.B. Киселев, В.А. Старцева, И.В. Федюнина, O.A. Лодочникова // Вестник Казанского технологического университета.-2012.-№.4.-С.74-78.

Тезисы докладов:

4 Арефьев А В Новые потенциально биоактивные тиотерпенолы пинанового ряда / A.B. Арефьев, В.А. Старцева, И.Д. Стрельник // Тезисы докладов II Региональной научно-практической конференции «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений». Россия, Казань,-

2009,-С. 38. ,

5 Арефьев А В Методы асимметрического окисления сульфидов в сульфоксиды / A.B. Арефьев, В.А. Старцева, Л.Е. Никитина // Тезисы докладов II Региональной научно-практической конференции «Синтез^ и перспективы использования новых биологически активных соединении». Россия, Казань.-2009,- С. 50.

6 Арефьев А В. Методы сульфоксидирования терпенсульфидов , A.b. Арефьев, В.А. Старцева, Л.Е. Никитина // Тезисы докладов II Региональной научно- 'практической конференции «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений». Россия, Казань.-2009,- С. 55.

7. Арефьев A.B. Разработка подходов к асимметрическому окислению сульфидов пинанового ряда / A.B. Арефьев, В.А. Старцева, |ЕТу

[Климовицкий), Л.Е. Никитина'// Тезисы докладов М Региональной научно-практической конференции «Синтез и перспективы использования новых Оиологически активных соединений». Россия, Казань.-2009,- С. 59.

8. Арефьев A.B. Полиморфизм гидроксисульфоксида пинанового ряда / А В Арефьев, В.А. Старцева, Л.Е. Никитина, O.A. Лодочникова // Тезисы' докладов II Региональной научно-практической конференции «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений» Россия, Казань.-2009.- С. 87.

9. Арефьев A.B. Новые биологически активные сульфиды, сульфоксиды сульфоны пинанового ряда / A.B. Арефьев, В.А. Старцева, И.Д. Стрельник' Л.Ь. Никитина, С.А. Литовская, Н.П. Глушко. |в.Н. Климовицкий| // Тезисы докладов конференции «Актуальные проблемы химии природных соединении». Узбекистан, Ташкент. - 2009. С.349.

Ю. Арефьев A.B. Полиморфизм димеров двух ß-гидроксисульфоксидов пинанового ряда / A.B. Арефьев, В.А. Старцева, И.Д. Стрельник ЛЕ Никитина // Тезисы докладов Всероссийской конференции «Химия растительных веществ и органический синтез». Россия, Сыктывкар-2009. С.5. N. Арефьев A.B. Разработка подходов к получению диастереомерно чистого I-S- гидроксисульфоксида пинанового ряда / A.B. Арефьев, В.А. Старцева Л Е Никитина // Тезисы докладов XII Всероссийская конференция молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии Россия, Саратов - 2010. С.52.

12. Арефьев A.B. Разработка синтетического подхода к диастереомерно чистому Р-гидроксисульфоксиду пинанового ряда / A.B. Арефьев ЛЕ Никитина, В.А. Старцева // Тезисы докладов Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии». Россия, Казань. - 2010. С. 141.

13. Арефьев A.B. Изучение образования и устойчивости различных типов водородно-связанных ассоциатов в ß-гидроксизамещенных сульфоксидах и сульфоне пинанового ряда методом ИК спектроскопии / A.B. Арефьев В А Старцева, Л.Е Никитина., А.Е. Климовицкпй, |Е.Н. Климовицкий!,' O.A. Лодочникова // Тезисы докладов III Региональной научно-практической конференции с международным участием «Синтез и перспективы ?т?Лг^аНИЯ Н0ВЫХ биологически активных соединений». Россия, Казань -

^U 11. v. j j.

14. Arefev A.V. Synthesis of new thioterpenoids on the basis of (lS)-(-)-ß-pinene / A.V. Arefev, V.A. Startseva, L.E. Nikitina, O.A. Lodochnikova // XIX Mendeleev Congress on general and applied chemistry. - Russia.- Volgograd. - 2011. V.4. r.246.

15. Arefev A.V. Polymorphism of hydroxysulfoxides of pinane series / A.V. Arefev, L.E. Nikitina, O.A. Lodochnikova, V.A Startseva., N.P. Artemova // 25th International symposium on the organic chemistry of sulfur. Poland, Czestochovva - 2012. P. 144.

Соискатель ^ Арефьев A.B.

Отпечатано в ООО «Печатный двор». г. Казань, ул. Журналистов, 2А, оф.022

Тел: 295-30-36, 564-77-41, 564-77-51. Лицензия ПД№7-0215 от 01.11.2001 л Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 29.01.2013 г Печ.л. 1,5 Заказ № К-7232. Тираж 100 экз. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Арефьев, Александр Вадимович, Казань

Государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

Арефьев Александр Вадимович СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ТИОТЕРПЕНОИДОВ ПИНАНОВОГО РЯДА

02.00.03 - Органическая химия

СО

[ч* Диссертация на соискание ученой степени

кандидата химических наук

ю „ ю 5

со 8

^ Научный руководитель:

^ доктор химических наук,

^^ профессор Л.Е.Никитина

КАЗАНЬ-2013

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.............................................................................................................5

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Синтетические возможности Р-пинена и его производных

1.1. Р-Пинен в реакциях электрофильного присоединения..............................10

1.2. Методы эпоксидирования р-пинена.............................................................22

1.3. Реакции а-окиси Р-пинена с нуклеофильными реагентами......................27

1.4. Получение хиральных гидроксисульфоксидов терпенового ряда...........31

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Синтез и биологическая активность новых тиотерпеноидов пинанового ряда

2.1. Синтез гидроксисульфоксида пинанового ряда.........................................36

2.2. Исследование полиморфных модификаций сульфоксида пинанового ряда

методом рентгеноструктурного анализа.............................................................40

2.3 .Изучение образования различных типов ассоциатов сульфоксида пинанового ряда методом ИК спектроскопии...................................................46

2.4. Синтез гидроксисульфона пинанового ряда...............................................53

2.5. Изучение образования различных типов ассоциатов в молекуле сульфона методом ИК спектроскопии.................................................................................57

2.6. Синтез диастереомерно чистого сульфоксида пинанового ряда..............60

2.7. Синтетические походы к получению сульфоксидов пинанового ряда с фрагментами меркаптоуксуной кислоты и ее метилового эфира....................65

2.8. Реакции (-)-Р-пинена с гетероциклическими тиолами..............................67

2.9. Синтез Р-гидроксисульфидов на основе а-окиси р-пинена.....................71

2.9.1. Получение эпоксида р-пинена...................................................................71

2.9.2. Взаимодействие а-окиси Р-пинена с тиолами в присутствии метилата и этилата натрия....................................................................................72

2.10. Влияние тиотерпеноидов пинанового ряда на гемостаз крови...............76

2.11. Антимикотическая активность тиотерпеноидов пинанового ряда.........82

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ................................................85

3.1. Окисление сульфида (54) .............................................................................86

3.1.1. Окисление сульфида (54) метапериодатом натрия..................................86

3.1.2. Окисление сульфида (54) перекисью водорода в ледяной уксусной кислоте....................................................................................................................88

3.1.3. Окисление сульфида (54)

системой перекись водорода/диоксид селена....................................................88

3.1.4. Окисление сульфида системой сульфурилхлорид/этанол......................88

3.1.5. Окисление сульфида (54) избытком перекиси водорода

в ледяной уксусной кислоте.................................................................................89

3.1.6. Окисление сульфида (54) л*-хлорнадбензойной кислотой......................90

3.1.7. Окисление сульфида (54) кислородом воздуха.......................................90

3.2. Синтез сульфона пинанового ряда с

фрагментом 2-меркаптоэтанола...........................................................................90

3.3. Асимметрическое окисление сульфидов пинанового ряда.......................91

3.3.1. Асимметрическое окисление сульфида (54) Т1(0-ьРг)4/(К)-БИН0Л/1> Ви00Н/Н20...........................................................................................................91

3.3.2. Асимметрическое окисление сульфидов пинанового ряда

системой Т1(0-ьРг)4/(К)-миндальная кислотаЛ-ВиООН...................................92

3.4. Реакция (-)-Р-пинена с фенил- 1Н-тетразол-5-тиолом................................94

3.5. Эпоксидирование (-)-р-пинена с использованием оксона........................94

3.6. Синтез серосодержащих производных на основе окиси Р-пинена...........95

3.6.1. Реакция окиси Р-пинена с 2-меркаптоэтанолом

в присутствии этилата натрия............................................................................95

3.6.2. Реакция окиси Р-пинена с метиловым эфиром

меркаптоуксусной кислоты в присутствии метилата натрия.........................95

3.6.3. Реакция окиси Р-пинена с метил-1Н-имидазол-2-тиолом

в присутствии метилата натрия..........................................................................96

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ ЛИТЕРАТУРА..................................................

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Терпены представляют собой один из наиболее интересных и перспективных классов природных соединений благодаря богатым синтетическим возможностям углеводородов этого ряда. Химические свойства бициклических монотерпенов и их производных определяются набором присутствующих в них функциональных групп, а также склонностью к различного рода перегруппировкам. Одним из важных направлений химии терпеноидов является функционализация терпеновых молекул с целью получения новых соединений с потенциальной биологической активностью. Люди непрерывно подвергаются воздействию а-пинена, (3-пинена и других терпеновых углеводородов через ингаляцию воздуха и потребление пищи. Вследствие этого, очень вероятно, что в организме человека поддерживается устойчивый уровень терпеновых соединений на протяжении всей жизни. К настоящему времени накоплен значительный объем сведений о лечебных свойствах природных терпеноидов, синтезируемых различными растениями. Установлено, что терпеновые соединения могут проявлять обезболивающее, противовоспалительное, ранозаживляющее, антимикробное,

противогрибковое, антивирусное, антигистаминное, иммуномодулирующее, противоопухолевое, спазмолитическое, успокаивающее действие [1-6].

изменение активности веществ в лучшую сторону. Исследователи связывают повышение биологической активности сульфоксидов с увеличением мембранотропных свойств молекулы и ее большей гидрофильностью, при сохранении высокой липофильности. В литературе имеются данные о получении сульфоксидов терпенового ряда на основе камфоры, борнеола, миртеналя и ментона [10-14]. Однако ни в одной из этих работ нет сведений о получении сульфоксидов в виде различных полиморфных модикаций, вместе с тем, известно, что полиморфизм существенно влияет на параметры биологической активности медицинских препаратов. И особенно актуальным является получение сульфоксидов в виде диастереомерно чистых соединений.

В рамках поставленной цели решались следующие задачи:

- синтез новых серосодержащих терпеноидов пинанового ряда

- разработка синтетического подхода к получению диастереомерно чистых сульфоксидов пинановой серии

- изучение полиморфизма сульфоксидов и сульфона на основе (15)-(-)-р-пинена методами РСА и ИК спектроскопии;

- исследование антитромботической и противогрибковой активности полученных тиотерпеноидов. Научная новизна.

• Синтезирована серия новых тиотерпеноидов пинанового ряда, в том числе с азотсодержащими гетероциклическими фрагментами.

• Впервые разработаны методы получения сульфоксидов пинанового ряда в виде различных полиморфных модификаций, а также в виде индивидуального диастереомера с использованием асимметрического окисления.

• Методом рентгеноструктурного анализа впервые установлено явление

диастереомеризации молекул сульфона на стадии объединения в димер за счет участия в нем различных диастереотопных атомов кислорода.

• Впервые методом ИК спектроскопии показано, что устойчивые димерные ассоциаты сульфоксида в разных полиморфных формах и сульфона пинанового ряда существуют не только в кристаллическом состоянии, но и в расплаве, и в растворе этих соединений.

• Впервые показано, что тиотерпеноиды пинанового ряда обладают антитромботической активностью.

Практическая значимость работы состоит в разработке синтетического подхода асимметрического окисления к новым тиотерпеноидам пинанового ряда. Показана возможность применения методов ИК спектроскопии и РСА для идентификации различных полиморфных форм сульфоксида, а также сульфона пинанового ряда. Установлено, что серосодержащие монотерпеноиды являются перспективными соединениями в плане разработки антитромботических препаратов нового типа.

В работе широко использованы спектральные методы исследования: (рентгеноструктурный анализ, ЯМР 1Н, 13С, ИК спектроскопия и масс-спектрометрия), что обеспечивает достоверность полученных результатов и сделанных на их основе выводов.

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались на XIII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2008 г.); II региональной научно-практической конференции «Синтез и прспективы использования новых биологически активных соединений» (Казань, 2009 г.); XIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009 г.); IX Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра КФУ «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2009 г.); Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы

органической химии» (Казань, 2010 г.); III региональной научно-практической конференции «Синтез и прспективы использования новых биологически активных соединений» (Казань, 2011 г.); XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011); 25-м Международном симпозиуме по органической химии серы (180С8-25) (Польша, Честохова, 2012 г.).

В обзоре литературы, приведенном в первой главе, представлен материал по реакциям Р-пинена с электрофильными реагентами, реакциям а-окиси Р-пинена с нуклеофильными реагентами, а также способам получения хиральных гидроксисульфоксидов терпенового ряда. Вторая глава, представляющая собой обсуждение результатов собственных исследований, посвящена синтезу новых тиотерпеноидов пинанового ряда и изучению их биологической активности. Глава 3 содержит экспериментальный материал по теме диссертационной работы.

Работа выполнена на кафедре общей и органической химии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автор приносит благодарность сотрудникам КФУ и ИОФХ им. А.Е.Арбузова КНЦ РАН, принимавших участие в отдельных этапах работы и проведении физико-химических измерений: к.х.н. Лодочниковой O.A. (рентгенноструктурный анализ), проф. Клочкову В.В. (ЯМР спектроскопия), к.ф.-м.н. Климовицкому А.Е. (ИК-спектроскопия), а также доценту кафедры общей и органической химии КГМУ, д.м.н. Киселеву C.B. (исследование антитромботической активности).

Глава 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Синтетические возможности р-пинена и его производных

1.1. р-Пинен в реакциях электрофильного присоединения

Молекула р-пинена является перспективной в плане ее химической модификации благодаря наличию напряженного четырехчленного цикла и двойной связи. К особенности поведения молекулы пинановой структуры в химических реакциях можно отнести изомеризацию ее скелета в борнановую, фенхановую или ментановую структуру.

В работах Меервейна, Ван-Эмстера и Вагнера были заложены основы механизма карбониево-ионной изомеризации терпеновых молекул [15]. Данный механизм, благодаря своей нагляности и простоте, был использован для объяснения механизма изомеризации молекул пинановой структуры в условиях кислотного катализа [16-18].

На схеме 1 изображен процесс изомеризации молекулы р-пинена (1) в условиях кислотного катализа. Молекула Р-пинена (1), присоединяя протон по кратной связи, образует пинанилкарбонийкатион (2). После этого происходит необратимая перегруппировка Вагнера-Меервейна и, в зависимости от типа электрофильного реагента, пинанилкарбонийкатион может изомеризоваться в фенхиловый (3), борниловый (4) или терпиниловый карбоний-ион (5) [19] (Схема 1).

+н

-н+

Реакции электрофильного присоединения различных реагентов к молекуле Р-пинена представляют большой теоретический и практический интерес для химиков-исследователей. Склонность Р-пинена к изомерным превращениям и возможность образования продуктов различной структуры стимулируют поиск новых реакций, реагентов, условий в органический химии. Электрофильное присоединение галогенов (С12 и Вг2) к Р-пинену (1) приводит к образованию продуктов борнановой структуры-борнилгалогенидов (6) [20]. Изомеризация пинанового скелета молекулы в борнановую происходит под действием соляной кислоты, которая выделяется в процессе этой реакции (Схема 2).

На12, Ьу

-НС1

На1

При действии НС1 на р-пинен (1) при пониженной температуре продуктом реакции является пинанилхлорид (7), то есть имеет место сохранение исходной пинановой структуры (Схема 3).

Схема 3

НС1

При обработке Р-пинена (1) гипохлоритом натрия в присутствии 1пС1з на цеолите (СеС1з*7Н20) происходит изомеризация пинановой структуры с образованием смеси хлорпроизводных ментанового ряда (8,9). Авторы полагают, что изомеризация пинановой структуры в ментановую происходит под действием соляной кислоты, выделяющейся при гидролизе №СЮ. Соотношение продуктов реакции находится в зависимости от времени ее проведения [21](Схема 4).

Схема 4

,С1

N3010/ 1пС13 -►

СН2С12/Н20,СеС13-7Н20

Электрофильное присоединение СРзСНСЮг к молекуле Р-пинена (1) в присутствии дитионата натрия и смеси СН3СМ/Н20 протекает с низкой региоселективностью с образованием смеси продуктов ментеновой структуры (11-16) [22]. Изомеризация скелета терпеновой молекулы происходит под действием смеси галогенводородных кислот, выделяющихся при частичном гидролизе реагента (Схема 5).

Схема 5

14 15 16

В продолжение работ по электрофильному присоединению галогенпроизводных к (З-пинену был осуществлен синтез гетероциклической молекулы триазоло[1,2]цинолина (19) [23]. Присоединение СР2Вг2 к [З-пинену (1) сопровождалось изомеризацией пинанового остова в ментановую структуру с образованием соединения (17). Дебромирование, восстановление и последующее циклоприсоединение 4-фенил-ЗН-1,2,4-триазол-3,5-диона позволило получить соединение (19), которое является перспективным с точки зрения биологической активности (Схема 6).

^•СР2Вг

СР2Вг2

Ыа28206/Н20

СН3М§Х

-л

]

И-РЬ

о _

В работе Хендерсона было изучено электрофильное присоединение гипохлорной кислоты к молекуле (З-пинена (1). Кислотные свойства гипохлорита привели к изомеризации исходного скелета молекулы в результате чего наряду со смесью продуктов ментановой структуры (20-23) было зафиксировано образование небольшого количества борнилхлорида (6) [24] (Схема 7).

Схема 7

Кислотно-катализируемое присоединение воды к (3-пинену (1) сопровождается изомеризацией пинановой структуры молекулы в борнановую (24), фенхановую (25) и ментеновую (26) с образованием соответствующих терпеновых спиртов. Соотношение бициклических спиртов (24, 25) в смеси составляет 1:1, тогда как моноциклический спирт (26) образуется в следовых количествах [25] (Схема 8).

В работе французских ученых было показано сохранение пинанового скелета молекулы Р-пинена (1) в реакции электрофильного присоединения пропанола-1 в присутствии 1^(ОАс)2 [26] (Схема 9).

Схема 9

1 27 28

При электрофильном присоединении алифатических спиртов к Р-пинену (1) в присутст�