Синтез замещённых нопинан-аннелированных пиридинов и их химические превращения тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ВАСИЛЬЕВ ЕВГЕНИЙ СЕРГЕЕВИЧ

СИНТЕЗ ЗАМЕЩЁННЫХ НОПИНАН-АННЕЛИРОВАННЫХ ПИРИДИНОВ И ИХ ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Новосибирск - 2014 г.

005549963

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Новосибирском институте органической химии им. Н.Н.Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор, заведующий

лабораторией

Ткачев Алексей Васильевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Филимонов Виктор Дмитриевич Национальный исследовательский Томский политехнический университет, заведующий кафедрой Биотехнологии и органической химии, руководитель Лаборатории синтеза лекарственных веществ

кандидат химических наук, доцент Чибиряев Андрей Михайлович Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт катализа им. Г.К.Борескова СО РАН старший научный сотрудник

Ведущая организация: Омский государственный университет

им. Ф.М.Достоевского

Защита состоится « 27» июня 2014 г. в9® часов на заседании Диссертационного совета Д 003.049.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН по адресу 630090, г. Новосибирск, проспект Академика Лаврентьева, 9

Автореферат разослан Л5 -¿-¿^Л— 2014

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор химических наук, профессор / Шульц Эльвира Эдуардовна

Общая характеристика работы

Актуальность темы. В настоящее время большое внимание уделяется энантиоселекгивному синтезу. Первичными источниками хиральности для энантиоселекгавного синтеза часто являются природные оптически активные соединения: алкалоиды, углеводы, аминокислоты, терпеновые соединения — moho-, сескви-, ди- и тритерпеноиды. Монотерпены выделяются среди этой группы лёгкой доступностью. Поэтому их удобно использовать в качестве строительных блоков для синтеза хиральных лигандов с определённым набором и расположением гетероатомов. Среди прочих хиральных молекул на основе монотерпенов в последние два десятилетия повышенный интерес вызывают пиридиновые производные. Пиридиновое ядро легко поляризуемо, и ион (например, переходного металла), координируясь к такой молекуле, имеющей терпеновый фрагмент, может быть переведён в органическую фазу и работать там как гомогенный катализатор асимметрического синтеза. В этом направлении терпеновые производные пиридинов широко исследуются. Однако на фоне исследования хиральных пиридинов вообще, потенциал терпеновых производных раскрыт слабо. Пиридиновый азот как гетероатом в таком случае имеет преимущество по отношению, например, к фосфору (в замещённых фосфинах) в том, что нет необходимости создания инертной атмосферы при синтезе и использовании комплексных соединений. Другое направление использования пиридиновых производных связано с возможностью получения лигандов с длинной сопряжённой системой, например, при введении фенильных заместителей, сшивке пиридиновых фрагментов в би- и терпиридины, создании фенантролиновой системы. Комплексы на основе таких лигандов могут иметь интересные люминесцентные свойства. Ещё одной причиной, обусловившей интерес к данной теме, является широкий спектр биологической активности, которую проявляют различные пиридиновые производные.

Пинопиридины - термин, под которьм в данной работе мы понимаем соединения, содержащие фрагмент пинана, конденсированный с пиридиновым

ядром. Также для обозначения этих объектов будет использован термин «нопинан-аннелированный пиридин».

Целью работы является разработка новых способов получения пинопиридинов с различными заместителями в пиридиновом ядре и исследование их химических превращений в направлении введения гегероатомов в различные положения пинопиридиновом системы. Для достижения поставленных целей были поставлены следующие задачи:

1) Изучить реакцию оксима пинокарвона с различными енаминами в присутствии трихлорида железа. Рассмотреть различные условия проведения реакции: влияние растворителя, температуры. Провести реакцию в присутствии различных кислот Льюиса Оценить синтетический потенциал реакции.

2) Изучить возможности функционализации пинопиридинов в направлении построения хелатирующих лигандов. Для этого исследовать реакцию Маннниха для пинопиридинов и возможность окисления пинопиридинов диоксидом селена с последующей функционализацией на примере продукта конденсации оксима пинокарвона с ацетоуксусным эфиром.

Научная новизна. В результате настоящей работы предложен новый способ получения замещённых пинопиридинов. В работе предложена оригинальная реакция получения таких замещённых пиридинов из енаминов и оксима пинокарвона. По сравнению с известными ранее методами это позволяет расширить круг замещённых пинопиридинов. Синтезирована серия новых нопинан-аннелированных пиридинов. Показано, что и некоторые уже известные пинопири-дины могут быть получены по существенно более простым процедурам.

Показана возможность стереоселективной функционализации пинопиридинов по реакции Манниха, а также через окисление диоксидом селена и последующим восстановительным аминированием либо бромированием и нуклеофильным замещением брома аминами. Всё эти превращения на примере пинопиридиновых

субстратов исследованы впервые. Открыта новая перегруппировка с фрагментацией пинанового остова пинопиридина и образованием замещенного пиридофена-зинового продукта.

Практическая значимость работы состоит в разработке нового метода синтеза пинопиридинов. Вещества со структурным фрагментом нопинан-аннели-рованно пиридина находят многообразные применения в супрамолекулярной химии и асимметрическом металлокомплексном катализе. Однако методы их получения исследованы сравнительно мало. Достаточно полно исследован лишь единственный метода — реакция Крбнке. Наша работа заполняет этот пробел, предлагая конкурентоспособную альтернативу.

Полученные пинопиридины после направленной функционализации, а иногда и сами по себе могут быть использованы как лиганды для получения комплексных соединений, которые могут иметь интересные люминесцентные свойства, а также применения в катализе. Соответственно работы в этих направлениях ведут в ИНХ СО РАН и ИК СО РАН.

Апробация работы. Результаты работы доложены на XIII и XV Молодежных школах по органической химии (Новосибирск, 2010 и Уфа, 2012, соответственно), на конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2012), кластере конференций по органической химии «Оргхим-2013» (Санкт-Петербург, 2013).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК и 4 тезисов докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 98 страницах машинописного текста, содержит 9 рисунков, 47 схем и 1 таблицу. Работа состоит из введения, литературного обзора на тему «Методы синтеза замещённых нопинан-аннелированных пиридинов и их превращения», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего 101 наименование.

Основное содержание работы

1. Синтез нопинан-аннелированных пиридинов

Оксим пинокарвона 1 - одно из самых доступных производных пинанового ряда и, без сомнения, самое доступное азотсодержащее производное а-пинена, легко может быть получено путём нитрозохлорирования-дегидрохлорирования а-пинена. Ранее показано, что оксим 1 является удобным веществом для синтеза нопинан-аннелированного пиридина 2 [Chibiryaev, A.M. et aL // Tetrahedron Letters. - 2000. - V. 41. - N 41. P. 8011-8013] (Схема 1).

Схема 1

(-)-a-mmeu

NOCI, DCM

-10°C

О О

АЛ,

OEt

Et3N, CHC13 60°C

30-40% РеС,з"6Н20

толуол, кипячение

-te

NOH

90%

Для синтеза нопинан-аннелированных пиридинов мы исследовали реакцию оксима пинокарвона с различными енаминами в присутствии кислоты Льюиса (Схема 2). Таким способом енамины 3-9 в реакции с оксимом пинокарвона 1 превращаются в замещенные пиридины 10-17. Показано, что реакцию образования пинопиридинов катализируют различные кислоты Льюиса (РеС13'6Н20, А1С13, ВР3'ОЕ12, СиС12-2Н20), а без катализаторов реакция не идёт. Мы протестировали различные растворители (бензол, толуол, и-ксилол, пиридин, морфолин, ДМФА) оказалось, что лучшие выходы получены без растворителя.

Схема 2

Ъг-

^""'ЧюН

5% то). РеС13-6Н20 МУУ 125 °С, 20 т!п

50% то1. РеС13-6НгО 125 °С, 10 ти

о-о

00

/—\

о. N _ 5

\_/

^гсо

10

25%

25%

11

20%

<У

12

23%

ЫН2 ..

39%

15

О РеС13-6НгО

СиС1г-2НгО ,„„1

Среди прочих катализаторов FeCl3-6H20 показал наилучшие результаты. Хотя безводный FeCI3 тоже катализирует реакцию, но выход был меньше. Реакция проводилась при нагревании 110-130 °С в течение 10-30 минут.

Выходы замещённых пиридинов составляют 20-25% и не сильно зависят от природы енамина. Это можно объяснить тем, что в условиях реакции: а) ограничена стабильность исходного оксима пинокарвона; б) целевые нопинан-аннелированные пиридины могут претерпевать дальнейшие превращения. Так, в случае енамина 9 получен продукт дальнейшей конденсации 16. Для случая этого енамина протестированы различные катализаторы, причём только хлорид железа (Ш) шестиводный приводит к СУсимметричному продукту. Сульфат железа (II) семиводный, хлорид хрома (III) шестиводный приводят лишь к продукту 17. Хлорид индия (III) трёхводный в случае 5 % мол. (к оксиму) не приводил к заметной конверсии в течение часа, при использовании 50 % мол. образовывалась сложная смесь продуктов. Менее активный катализатор СиС12-2Н20 позволяет получить продукт первичной конденсации 17 с выходом 10%.

На примере енамина 4 проводили сравнение обычного метода нагрева и микроволнового, и в случае последнего наблюдались лучшие результаты. Однако на примере енамина 9 преимущества микроволнового нагрева были незначительны, и для наработки продукта 16 по приведённой методике необязательно использовать микроволновый нагрев.

Строение продуктов установлено из анализа молекулярных спектров, а структура бипиридина 16 подтверждена данными РСА (Рисунок I)1.

Препаративные методы синтеза соединений 10, 11, 16, 17, предложенные нами, имеют преимущества по сравнению с известными в литературе. Данные сравнения приведены в Таблице 1.

и

Рисунок 1. Строение продукта 16 по данным РСА

Таблица 1

Вещество Приготовление по литературной методике Ссылка Приготовление по нашей методике

-too 10 3 стадии, выход 60% [Popov, S.A. et al// Heterocyclic communications. 1 стадия, выход 25%

•'too u 3 стадии, выход 59% — 2000..-V. 6.-N4. P. 327-332] 1 стадия, выход 25%

6 стадий, выход 11% [Chelucci, G. et al // Synthesis. -2003 -N 1. P. 1 стадия, выход 25%

О 17 4 стадии, выход 30% 73-78] 1 стадия, выход 9%

2. Изучение некоторых превращений нопинан-аннелировапных пиридинов

Ранее в Лаборатории терпеновых соединений было показано, что соединение 2 может быть окислено в кетон 18, который далее может быть селективно бромирован по метальной группе при действии Л^-бромсукцинимида с образованием производного 19 (Схема З)2.

Схема 3 С02Е1

Мы повторили синтезы соединений 18 и 19 и наработали эти вещества для проведения дальнейших исследований.

2.1 Реакция Манниха

Мы обнаружили, что пинопиридин 2 вступает в реакцию Манниха в условиях микроволнового облучения, давая продукты 20 (выход 37 %) и 21 (выход 33 %), которые удалось разделить колоночной хроматографией (Схема 4).

Схема 4

-Фсс

с°2а СНго водн.

НКМе2 водн., МеОЙ АсОН, 90 микроволн.

М "" АсОН, 90 °С, 6 ч

37%

27%

Целевой продукт 20 получается стереоселективно в виде одного диастереомера. Строение соединения 21 установлено при помощи анализа молекулярных спектров. Конфигурация атома С8 продукта реакции Манниха 20

2 Неопубликованные данные, полученные к.х.н. Колесником В.Д. (НИОХ СО РАН)

подтверждена экспериментом по наблюдению гомоядерного эффекта Оверхаузера и экспериментом с измерением величин дальних констант ССВ 13С-'Н. Побочный продукт 21 получается предположительно в ходе отщепления диметиламино-группы от целевого амина 20. О том, что соединение 21 образуется именно в ходе деструкции продукта реакции Манниха 20 свидетельствует то, что при проведении реакции при более высоких температурах (100 СС) выход целевого продукта 20 значительно уменьшается, а выход побочного олефина 21 растёт.

После удачного проведения реакции мы решили заменить диметиламин на морфолин в качестве реагирующего амина. Однако в этом случае выход целевого амина 22 был крайне мал (10 %) (Схема 5). Это согласуется с тем, что наилучший выход для реакции Манниха получается для пары формальдегид/диметиламин.

Схема 5

2.2 Бромирование

Нам удалось провести реакцию бромирования конденсированного пиридина 2 при помощи Л'-бромсукцинимида, при этом регио- и стереоселективно образовывался продукт 23 (Схема 6). Конфигурация атома С8 пока не определена.

Схема б

2.3 Превращения кетона 18

Вторым методом, выбранным нами для введения гетероатомов в систему пинопиридина 2, является модификация кетона 18 (Схема 7). При реакции кетона 18 с о-фенилендиамином 24 основания Шиффа 25 выделить из реакционной смеси не удавалось. Однако был получен и охарактеризован продукт со скелетом пиридофеназинового типа 26, который образуется в ходе перегруппировки и окисления.

В связи с необычностью найденной структуры 26 мы решили найти дополнительные подтверждения химического строения этого вещества методом РСА (Рисунок 2).

Схема 7

.ссда

20

ЗОУо

Рисунок 2. Строение сольвата продукта 26 с метанолом по данным РСА3

Сотрудниками ИНХ СО РАН получены комплексные соединения4 по реакции феназина 26 с хлоридом цинка (II) (Рисунок 3) и хлоридом кадмия (II) (Рисунок 4). Для этих комплексов наблюдается люминесценция как в растворе (хлороформ), так и в твёрдой фазе. Для свободного лиганда 26 наблюдается более слабая люминесценция.

Рисунок 3. Структура комплекса пиридофеназина 26 с хлоридом цинка (П) по

данным РСА

Рисунок 4. Структура комплекса пиридофеназина 26 с хлоридом кадмия (И) по данным РСА

Нам удалось провести реакции восстановительного аминирования между кетоном 18 и ароматическими аминами: оанизидином 27 и и-анизидином 28, при этом стереоселективно образовывались амины 29 и 30 (Схема 8). Строение продуктов 29 и 30 установлено из анализа молекулярных спектров.

Схема 8

О 18

Конфигурация С8 во вторичных аминах 29 и 30 определялась из анализа имеющихся данных спектров ЯМР13С для аминов 20, 29 и 30 (Схема 9). Дня этого мы рассмотрели разность величин химсдвигов в спектрах ЯМР 13С атомов углерода С7, С9, СЮ, С11 во вторичном амине 29 и в третичном амине 20, где конфигурация С(8) определена. Полученные результаты мы сравнили с известными данными по цис- и транс-вербенолам 31 и 32 соответственно [Young, D. et al. // J. Org. Chem. - 1985. - V. 50. - N 21. - P. 4098-4102.]. На Схеме 9 приведены значения разностей величин химсдвигов (Д5, м.д.) атомов углерода пинановой системы для цис- и транс-вербтолоъ, аминов 29 и 20, аминов 30 и 20 рядом со структурными формулами ^ме-изомеров. Впоследствии конфигурация подтверждена данными РСА (Рисунок 5)5.

QC,_ -tar

27

,NH

бензол, кат. BF3 OEt2, кипячение; NaBH4, метанол II Лр г<

Х^ОСНз

29

^C02Et

УА -> „„, ___Г I Ti ^Т

28

"О-осНз 2 экз.

1& N

бензол, кат. BF3 OEt2, кипячение; ^ ^NH NaBH4, метанол

Н3СО" ^^ 30

Рисунок 5. Структура амина 29 по данным

РСА

2.4 Замещение атома брома в бромиде 19

Третьим выбранным нами методом введения гетероатомов в систему пинопиридина 2 является замещение брома в бромкетоне 19 (Схема 10). Так, были проведены реакции нуклеофильного замещения брома при действии морфолина 33 и пиперазина 34, соответственно были получены амин 35 и СУ симметричный амин 36.

Схема 10

Выводы

Изучена конденсация оксима пинокарвона с различными енаминами в условиях катализа солями переходных металлов и разработан новый метод синтеза нопинан-аннелированных пиридинов. Исследована региоселективность реакции и установлено, что в ходе конденсации а-атом енаминового фрагмента становится а-атомом пиридинового ядра. Показано, что к наилучшим результатам приводит использование в качестве катализатора шестиводного хлорида железа (Ш).

Разработано два метода модификации пиридинового ядра для получения хиральных полигетероатомных производных: (1) по реакции Манниха пинопиридина с подходящим амином и (2) путём окисления пинопиридина по «бенз ильному» положению с последующим восстановительным аминированием кетона или бромированием по второму «бензильному» положению с последующим замещением брома при действии гетероатом-центрированного нуклеофила (морфолина или пиперидина).

Показано, что в условиях реакции Манниха с вторичными аминами -диэтиламином и морфолином - пинопиридиновое ядро реагирует регао- и стереоселективно, давая продукты аминометилирования по метиленовой группе в «бензильном» положении.

Установлено, что а-кето производное пинопиридина ведёт себя по-разному при конденсации с ароматическими аминами и последующем восстановлении: в случае о- и и-анизидинов стереоселективно образуются вторичные амины, в то время как реакция с о-фенилендиамином приводит к продукту пиридофеназинового типа в результате перегруппировки и аутоокисления.

Основные результаты работы опубликованы в следующих сообщениях:

1. Vasilyev, E.S., Agafontsev, A.M., Kolesnik, V.D., Gatilov, Yu.V., Tkachev, A.,V. Stereoselective functionalisation of pinopyridine with anisidines and o-phenylenediamine // Mendeleev Commun. - 2011. -V. 21. -N 5. - P. 253-255.

2. Vasilyev, E.S., Agafontsev, A.M., Tkachev, A.,V. Microwave Assisted Synthesis of Chiral Nopinane-Annelated Pyridines by Condensation of Pinocarvone Oxime with Enamines Promoted by FeCl3 and CuCl2 // Synth. Comm. - 2014. (published on-line February 12,2014, D01:10.1080/00397911.2013.877145)

Основные результаты работы представлены на следующих конференциях:

1. Васильев Е.С., Агафонцев A.M. Синтезы на основе пинопиридина./ XIII Молодёжная школа-конференция по органической химии, Новосибирск, 2010, с. 96

2. Васильев Е.С., Агафонцев A.M., Ткачёв А.В. Синтез аналогов пинопиридина / XV Молодёжная школа-конференция по органической химии, Уфа, 2012, с. 110

3. Васильев Е.С., Агафонцев A.M., Ткачёв А.В. Синтез аналогов пинопиридина. / Актуальные проблемы органической химии, Новосибирск, 2012, с. 49

4. Васильев Е.С., Агафонцев А.М., Ткачёв А.В. Синтез нопинан-аннелированных пиридинов. / Кластер конференций по органической химии «ОргХим-2013», Санкт-Петербург, с. 57

Формат бумаги 60*84 1/16. Объём 1 печ. л.

Тираж 110 экз.

Отпечатано на ротапринте ФГБУН Новосибирского института органической им. H.H. Ворожцова СО РАН 630090, Новосибирск, 90, пр. академика Лаврентьева, 9

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ НОВОСИБИРСКИЙ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

ИМ. Н.Н. ВОРОЖЦОВА

04201459688 На правах рукописи

Синтез замещённых нопинан-аннелированных пиридинов и их химические превращения

специальность 02.00.03 органическая химия Диссертация

на соискание учёной степени кандидата химических наук

Научный руководитель: д.х.н., профессор Ткачёв А.В.

Новосибирск - 2014

1. ВВЕДЕНИЕ.....................................................................................................4

2. МЕТОДЫ СИНТЕЗА ЗАМЕЩЁННЫХ НОПИНАН-АННЕЛИРОВАННЫХ ПИРИДИНОВ И ИХ ПРЕВРАЩЕНИЯ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).................10

2.1 Сокращения и обозначения, принятые в тексте.....................................................................11

2.2 Молекулы, не содержащие фрагмента 2,2'-бипиридина........................................................12

2.2.1 2-Фенилпиридины......................................................................................................................12

2.2.2 Хинолины....................................................................................................................................21

2.2.3 2-Замещенные пиридины (кроме фенил- и пиридилзамещённых)........................................21

2.3 Молекулы, содержащие фрагмент 2,2'-бипиридина...............................................................25

2.3.1 2,2'-Бипиридины.........................................................................................................................25

2.3.2 1,10-Фенантролины....................................................................................................................41

2.4 Заключение.....................................................................................................................................42

3. РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ СИНТЕЗА И ИЗУЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ПРЕВРАЩЕНИЙ НОПИНАН-АННЕЛИРОВАННЫХ ПИРИДИНОВ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ)......................................................................43

3.1 Синтез нопинан-аннелированных пиридинов [79,80,81].....................................................45

3.1.1 Подбор условий конденсации....................................................................................................45

3.1.2 Строение нопинан-аннелированных пиридинов.....................................................................46

3.2 Изучение некоторых превращений нопинан-аннелированных пиридинов......................51

3.2.1 Реакция Манниха........................................................................................................................52

3.2.2 Бромирование..............................................................................................................................55

3.2.3 Превращения кетона 225 [90]............................................................................................].......56

3.2.4 Замещение атома брома.............................................................................................................61

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ...............................................................63

4.1 Приборы, материалы, методы....................................................................................................63

4.1.1 Спектрально-аналитические исследования..............................................................................63

Микроаналитические методы.............................................................................................................63

Спектральные методы..........................................................................................................................63

4.1.2 Реактивы и материалы................................................................................................................64

4.1.3 Исходные вещества в синтезах..................................................................................................65

Природные монотерпеновые углеводороды......................................................................................65

(+)-Оксим пинокарвона 206 [78, 92]...................................................................................................65

Енамины................................................................................................................................................67

4.2 Получение нопинан-аннелированных пиридинов..................................................................70

4.3 Превращения нопинан-аннелированных пиридинов............................................................75

5. ВЫВОДЫ.....................................................................................................86

6. ЛИТЕРАТУРА...............................................................................................87

1. Введение

В настоящее время большое внимание уделяется энантиоселективному синтезу инновационных продуктов. Первичными источниками хиральности для энантиоселективного синтеза часто являются природные оптически активные соединения: алкалоиды, углеводы, аминокислоты, терпеновые соединения - moho-, сескви-, ди- и тритерпеноиды. Монотерпены выделяются среди этой группы лёгкой доступностью. Поэтому их удобно использовать в качестве строительных блоков для синтеза хиральных лигандов с определённым набором и расположением гетероатомов. Среди прочих хиральных молекул на основе монотерпенов в последние два десятилетия повышенный интерес вызывают пиридиновые производные. Пиридиновое ядро легко поляризуемо, и ион (например, переходного металла), координируясь к такой молекуле, имеющей терпеновый фрагмент, может быть переведён в органическую фазу и работать там как гомогенный катализатор асимметрического синтеза. В этом направлении терпеновые производные пиридинов широко исследуются (обзоры: [1, 2, 3]). Однако на фоне исследования хиральных пиридинов вообще ([4, 5, 6], обзоры: [7, 8, 9, 10, 11, 12]), потенциал терпеновых производных раскрыт слабо. Пиридиновый азот как гетероатом в таком случае имеет преимущество по отношению, например, к фосфору (в замещённых фосфинах) в том, что нет необходимости создания инертной атмосферы при синтезе и использовании комплексных соединений. Другое направление использования пиридиновых производных связано с возможностью получения лигандов с длинной сопряжённой системой, например, при введении фенильных заместителей, сшивке пиридиновых фрагментов в би- и терпиридины, создании фенантролиновой системы. Комплексы на основе таких лигандов могут иметь интересные люминесцентные свойства. Ещё одной причиной, обусловившей интерес к данной теме, является широкий спектр биологической активности, которую проявляют различные пиридиновые производные.

Таким образом, разработка методов получения новых и совершенствование методов синтеза известных пиридиновых производных, содержащих терпеновый фрагмент, является актуальной задачей.

Среди разнообразных молекул, содержащих монотерпеновый и пиридиновый фрагменты, чаще обращают на себя внимание такие структуры, где эти фрагменты входят в состав конденсированной системы. В такой ситуации хиральные центры монотерпена оказываются максимально приближены к пиридиновом кольцу, а весь структурный мотив оказывается конформационно жёстким. Среди монотерпеновых производных исследуются молекулы, где пиридиновое кольцо конденсировано с камфановым (например, [13]), карановым (например, [14]) и ментановым фрагментами (например, [15, 16]). Однако по литературным данным, подавляющее большинство исследований выполнено для систем, где пиридиновое кольцо конденсировано с пинановым остовом. По нашему мнению, это может быть связано с тем, что:

1) оба энантиомера как а-пинена, так и Р-пинена, которые используются как исходные вещества в синтезах, коммерчески доступны и сравнительно недороги;

2) потеря оптической активности связана с фрагментацией циклобутанового кольца — это позволяет проще детектировать такое нежелательное событие (в отличие, например, от производных ментанового ряда);

3) потеря оптической активности, связанная с фрагментацией циклобутанового кольца, требует более жёстких условий по сравнению, например, с циклопропановым циклом карана, что налагает ограничения на получение в карановом ряду таких веществ и дальнейшее их использование;

4) дальнейшую функционализацию полученных молекул по терпеновому остову в случае пинанового остова можно проводить по атому С8 без затрагивания асимметрических центров терпенового скелета, но в непосредственной их близости, что позволяет стереоселективно конструировать новый асимметрический центр в небольшое число стадий, в случае камфанового остова это невозможно:

8

производное пинана

производное камфана

Пинопиридины — термин, под которым в данной работе мы понимаем соединения, содержащие фрагмент пинана, конденсированный с пиридиновым ядром. Строго говоря, молекула пинопиридина имеет в своей структуре пиридиновое ядро, конденсированное не с молекулой пинана, а с молекулой нопинана - 10-нор-пинана. Поэтому полное наименование такой молекулы звучит как «нопинан-аннелированный пиридин»

Целью данной работы является разработка новых способов получения пинопиридинов с различными заместителями в пиридиновом ядре и исследование их химических превращений в направлении введения гетероатомов в различные положения пинопиридиновом системы.

а-пинен ^ "пино'

м

+

пиридин ^

У

нопинон

"нопинан-аннелированный'

V

пинопиридины

III

нопинан-аннелированные пиридины

Для достижения поставленных целей были поставлены следующие задачи:

1) Изучить реакцию оксима пинокарвона с различными енаминами в присутствии трихлорида железа. Рассмотреть различные условия проведения реакции: влияние растворителя, температуры. Провести реакцию в присутствии различных кислот Льюиса. Оценить синтетический потенциал реакции.

2) Изучить возможности функционализации пинопиридинов в направлении построения хелатирующих лигандов. Для этого исследовать реакцию Маннниха для пинопиридинов и возможность окисления пинопиридинов диоксидом селена с последующей функционализацией

на примере продукта конденсации оксима пинокарвона с ацетоуксусным эфиром.

В ходе работы изучена реакция оксима пинокарвона с различными енаминами в присутствии трихлорида железа. Показано, что наилучшим вариантом проведения реакции является метод без использования растворителя. Также проверены другие кислоты Льюиса, однако наилучшие результаты (выход, конверсия) найдены именно для шестиводного трихлорида железа. Выходы реакции - умеренные. Для енаминов с акцепторными заместителями выходы составляют до 39%, для енаминов с алкильными заместителями — 20-25%. Для моноенаминов, у которых в вицинальном положении к аминогруппе есть карбонильная группа, реакция идёт дальше с образованием (^-симметричных бипиридиновых производных с выходом 19-25%.

Разработано два подхода к полигетероатомным соединениям на основе пинопиридиновой системы, первый - по реакции Манниха с подходящим амином, второй - путём окисления с последующим восстановительным аминированием или бромированием и замещением брома гетероатом-центрированными нуклеофилами в метиленовой группе в а-положении пиридинового фрагмента. Показано, что в условиях реакции Манниха регио- и стереоселективно образуются продукты аминометилирования со вторичными аминами (диметиламином и морфолином). Установлено, что восстановительное аминирование в случае о- и я-анизидинов стереоселективно даёт ожидаемые вторичные амины, а в случае о-фенилендиамина приводит к продукт пиридофеназинового типа в результате перегруппировки и окисления. Исследовано взаимодействие бромированных пинопиридиновых производных с морфолином и пиперазином и показано, что эта реакция является удобным методом получения производных пинопиридинов с дополнительными аминогруппами.

Полученные результаты показывают, что оксим пинокарвона является удобным исходным соединением для синтеза нопинан-аннелированных пиридинов и других замещённых пиридинов — перспективных лигандов для координационной химии. Полученные в работе соединения нашли применение в синтетической

практике Института неорганической химии им. А.В.Николаева СО РАН, где они изучаются в качестве полидентатных лигандов в комплексах переходных металлов.

Все вновь полученные соединения охарактеризованы необходимым набором физико-химических (температуры плавления, удельное вращение, элементный анализ) и спектральных данных (спектры ЯМР *Н и 13С, включая двумерные корреляционные спектры 'Н-1!! и 'Н-13С, масс-спектры электронного удара и ионизации электроспреем, ИК-спектры и электронные спектры поглощения). Для ряда соединений строение доказано методом рентгеноструктурного анализа. Для некоторых синтезированных полигетероатомных соединений сотрудниками Института неорганической химии им. А.В.Николаева СО РАН получены и охарактеризованы комплексы переходных металлов, структуры которых решены методом РСА.

Автор выражает благодарность научному руководителю - профессору, д.х.н. Алексею Васильевичу Ткачёву, сотрудникам Лаборатории физических методов исследования НИОХ СО РАН - за регистрацию молекулярных спектров, сотрудникам Лаборатории микроанализа НИОХ СО РАН — за выполнение микроанализов полученных органических веществ, сотрудникам Лаборатории терпеновых соединений к.х.н. Александру Михайловичу Агафонцеву и к.х.н. Сергею Николаевичу Бизяеву - за помощь и консультации в ходе экспериментальных исследований, к.х.н. Василию Дмитриевичу Колеснику за предварительные исследования в области превращений пинопиридинов, сотрудникам Лаборатории синтеза комплексных соединений ИНХ СО РАН профессору, д.х.н. Станиславу Васильеву Ларионову, к.х.н. Татьяне Евгеньевне Кокиной и Юлии Анатольевне Брылёвой и старшему научному сотруднику Лаборатории кристаллохимии ИНХ СО РАН Людмиле Александровне Глинской - за изучение синтезированных соединений в качестве лигандов в комплексах переходных металлов, а также сотрудникам Группы рентгеноструктурного анализа НИОХ СО РАН д.х.н. Юрию Васильевичу Гати лову и д.х.н. Ирине Юрьевне Багрянской за проведение и интерпретацию рентгеноструктурных данных для синтезированных органических соединений.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках грантов: № 12-03-31078 мол_а, № 10-03-00346-а и при поддержке правительства Российской Федерации, грант № 11 .G34.31.0033.

Личный вклад соискателя

Васильев Е.С. самостоятельно синтезировал исходные соединения и продукты реакции; проводил выделение и очистку веществ (перегонка в вакууме, перекристаллизация, колоночная хроматография, очистка растворителей). Анализ и интерпретация данных УФ-, ИК-, ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии выполнены совместно с научным руководителем. Поиск, анализ литературных данных и планирование синтеза выполнены совместно с Агафонцевым A.M. Запись спектров УФ-, ИК-, масс-, ЯМР и измерение величин углов оптического вращения выполнены сотрудниками Лаборатории физических методов исследования НИОХ СО РАН. Элементные анализы методом сжигания выполнены сотрудниками Лаборатории микроанализа НИОХ СО РАН. Регистрация двумерных спектров ЯМР проведена д.х.н. Ткачёвым A.B. Рентгеноструктурный анализ синтезированных молекул выполнен д.х.н. Гатиловым Ю.В. и д.х.н. Багрянской И.Ю. в Группе рентгеноструктурного анализа НИОХ СО РАН. Рентгеноструктурный анализ комплексов Zn(II) (синтезирован Т.Е.Кокиной) и Cd(II) (синтезирован Ю.А.Брылёвой) выполнен в ИНХ СО РАН Глинской Л.А.

2. Методы синтеза замещённых нопинан-аннелированных пиридинов и их превращения (Литературный обзор)

В данном обзоре будут рассмотрены пути синтеза пинопиридиновых молекул и возможности дальнейшей их модификации. В силу большого объёма литературных данных вопросы применения веществ этой группы в асимметрическом катализе (обзоры: [1, 2]) и в координационной химии (обзоры: [17, 18, 19]), как правило, рассмотрены не будут. Однако наиболее яркие результаты из этих областей будут отмечены. В данном литературном обзоре акцент сделан на конденсированных производных с одним и двумя пиридиновыми ядрами и на работах, наиболее близких собственному диссертационному исследованию. В обзор не вошли многочисленные работы по тер- и кватер- и сексипиридинам1 (например, [20, 21]), фенантролинам, где зачастую используются те же синтетические методы, которые здесь разобраны для более простых молекул. Также не рассмотрены Диоксиды пиридинов (например, [22,23]).

Классифицировать пинопиридины можно по нескольким признакам:

1) по типу гетероциклической системы (например, хинолиновая, акридиновая, фенантролиновая, бензофенантролиновая);

2) по числу пиридиновых ядер (системы с одним пиридиновыи ядром, бипиридины, терпиридины и т.д.);

3) по типу гетероатомов, которые в дальнейшем будут образовывать комплекс с переходным металлом (А'-лиганцы, N. Р-лиганды, Ы,Я-лиганды).

В основу классификации в настоящем обзоре положены первый и второй

признаки.

Молекулу пинопиридина 1, то есть 6,6-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,7-метанохинолина, можно рассматривать как замещённый тетрагидрохинолин или как замещенный пиридин (считая конденсированный пинановый фрагмент не

1 В оригинальных англоязычных статьях эти соединения называют соответственно ¡егруп&пе, диа(егруг1сИпе и 8ех1руг1(Ипе.

частью остова, а заместителем). Под словами «тип гетероциклической системы» в этой классификации мы будем считать пинопиридин 1 замещённым пиридином.

2.1 Сокращения и обозначения, принятые в тексте

Поскольку все известные данные о нопинан-аннелированных пиридинах опубликованы только в англоязычных журналах, мы сочли уместным сохранить общепринятые английские сокращения и обозначения для облегчения сопоставления изложенных результатов с оригинальными научными работами, использованными как источники при составлении сводки литературных данных:

Вп -> бензил

БАВСО -> 1,4-диазобицикло[2.2.2]октан

ОМАР -» 4-(74 Л'-диметиламино) пиридин

БСМ дихлорметан

БМБ -> ДМФ = диметилформамид

с1рре -> 1,2-бис(дифенилфосфино)эта�