Синтез новых аннелированных пиридонов и их структурных аналогов

Полухин, Евгений Леонидович

Синтез новых аннелированных пиридонов и их структурных аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Полухин, Евгений Леонидович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Воронеж МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез новых аннелированных пиридонов и их структурных аналогов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез новых аннелированных пиридонов и их структурных аналогов"

005538078

На правах рукописи

Полухин Евгений Леонидович

СИНТЕЗ НОВЫХ АННЕЛИРОВАННЫХ ПИРИДОНОВ И ИХ СТРУКТУРНЫХ АНАЛОГОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Воронеж - 2013

005538078

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежский государственный университет»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Шихапиев Хидмет Сафарович

Официальные оппоненты: Голиков Алексей Геннадьевич

доктор химических наук, доцент, ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского», декан фармацевтического факультета

Ткач Иосиф Исаакович кандидат химических наук, доцент, ФГБОУ ВПО «Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева», кафедра технологии тонкого органического синтеза и химии красителей, доцент

Ведущая организация: ФГБУН «Иркутский институт химии им.

А.Е. Фаворского СО РАН», г. Иркутск

Защита состоится «27» ноября 2013 года в 16® часов на заседании диссертационного совета Д.212.038.19 в Воронежском государственном университете по адресу: 394006, г. Воронеж, Университетская пл. 1, ауд. 439.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Воронежского государственного университета (394006, г. Воронеж, Университетская пл., д.1).

Автореферат разослан » Октября 2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета у/ Столповская Н.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Химия пиридина и его производных, в частности пиридонов, весьма многогранна и продолжает своё развитие уже более 150 лет, привлекая внимание своей теоретической и практической значимостью. При этом за последние десятилетия возрос интерес к би- и трициклическим аннелированным пиридинам и пиридонам. С одной стороны, изучение методов получения аннелированных пиридинов и его производных играют заметную роль в решении фундаментальных проблем органической химии - стратегии гетероциклического синтеза, реакционной способности, механизмов и регионаправленности реакций, таутомерии. С другой стороны, широчайший спектр практического применения, присущий данным веществам (лекарственные препараты, пестициды, красители, фотореактивы, аналитические реагенты, антикоррозийные средства и др.), обусловил поиск новых более эффективных и малостадийных методов их синтеза. Проведенный литературный анализ показал, что методы синтеза аннелированных пиридинов весьма многообразны и конвергентны, однако методы построения аннелированных пиридонов, в том числе и а-пиридонов, изучены в меньшей степени. Поэтому исследование методов синтеза аннелированных а-пиридонов представляется актуальной проблемой как в русле поиска новых методологий гетероциклического синтеза, так и с целью разработки новых гетероциклических систем.

Перспективными методами аннелирования пиридонового цикла могут быть реакции с применением диметилацеталя диметилформамида, метиленактивных соединений и аминов, так как эти реагенты легко доступны, сами превращения просты в препаративном исполнении и позволяют получать разнообразные N-замещенные пиридоны. Комплексное изучение этих методов позволяет диверсифицировать методы получения аннелированных пиридонов, повысить выходы получаемых соединений, а так же открывает путь к созданию комбинаторных библиотек новых физиологически активных веществ.

В качестве исходных веществ для синтеза аннелированных пиридонов нами были выбраны гетероциклические соединения класса триазолопиримидинов, пиримидинов и нафтиридинов, содержащие вицинально расположенные метальную и сложноэфирную группы. Это позволяет диверсифицировать строение, свойства и пути возможного применения, полученных на их основе аннелированных пиридонов.

Настоящая работа выполнена при поддержке ФЦП Минобрнауки РФ «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 20092013 годы (госконтракт № 14.740.11.0368), тематическому плану Минобрнауки РФ (проект № 3.1930.2011), договора № 02.G25.31.0007 (постановление Правительства РФ № 218, при поддержке Минобрнауки РФ).

Цель работы. Разработка подходов к синтезу, установление закономерностей образования и особенностей строения новых аннелированных пиридонов и диазепинолов.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

Синтез неописанных ранее карбэтоксиенаминов и изучение их синтетических возможностей.

Разработка методов получения аннелированных пиридонов и их структурных аналогов циклизацией карбэтоксиенаминов с первичными аминами.

Исследование региохимических особенностей взаимодействия 6-этоксикарбонил-7-[(£)-2-диметиламино-1 -винил]-[ 1,2,4,]триазоло[ 1,5-а]пиримидинов с гидразин-гидратом.

Научная новизна. В результате проведенных исследований разработаны общие подходы к синтезу новых аннелированных гетероциклических систем, содержащих пиридиновый и диазепиновый циклы, на основе взаимодействия диметиламиновинильных производных вицинальных метилэтоксикарбонилпиримидинов и

метилэтоксикарбонилнафтиридинов с аминами различной природы.

Получены новые 6-этоксикарбонил-7-[(Е)-2-диметиламино-1-винил]-[ 1,2,4,]триазоло[ 1,5-а]пиримидины, 5-[(£)-2-диметиламино-1 -винил]-6-

этоксикарбонил-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидины, 5-этоксикарбонил-4-(2-диметиламино-1 -винил)-пиримидины, (£)-2-(2-Диметиламино-1 -винил )-3-метоксикарбонил-5,6-дигидро[1,6]нафтиридин-5-оны. Исследованы реакции циклизации этих енаминов с аминами, приводящие к аннелированным пиридонам и их структурным аналогам аннелированным диазепинолам, в результате чего получена новая фундаментально значимая информация о методах синтеза этих соединений, представляющих значительный интерес для теории и практики.

Установлено, что взаимодействие 6-этоксикарбонил-7-[(£)-2-диметиламино-1 -винил]-[ 1,2,4,]триазоло[ 1,5-а]пиримидинов с гидразин-гидратом в апротонном растворителе (ДМСО) протекает региоспецифично, в то время как использование протонного растворителя (АсОН) приводит к образованию смеси изомерных продуктов. Предложены и обоснованны вероятные схемы протекания реакций.

Получены новые конденсированные гетероциклические системы 4Н-[ 1,2,4]триазоло[5', 1':2,3]пиримидо[5,4-с1][ 1,2]диазепин-6-олы на основе взаимодействия 6-этоксикарбонил-7-[(£)-2-диметиламино-1 -винил]-

[ 1,2,4,]триазоло[1,5-а]пиримидинов с гидразин-гидратом.

Найдено, что при взаимодействии 5-этоксикарбонил-4-(2-диметиламино-1-винил)-пиримидинов с 5-метокситриптамином в ДМФА получающиеся пиридоны подвергаются внутримолекулярной циклизации с образованием ранее неизвестных 8,13,13Ь,14-тетрагидроиндоло[2,3-а]пиримидо[5,4^]хинолизин-5(7Н)-онов.

Практическая значимость работы. Разработаны препаративно доступные и эффективные методы получения новых функционально замещенных пиримидинов, диазепинолов и полигетероциклических ансамблей с пиридоновым фрагментом.

На защиту выносятся результаты:

- разработки методов синтеза новых конденсированных пиридонов и диазепинолов.

- изучения регионаправленности циклизации 6-этоксикарбонил-7[(£)-2-диметиламино-1 -винил]-[ 1,2,4,]триазоло[ 1,5-а]пиримидинов с гидразин-гидратом.

- способ синтеза новых 8,13,13Ь,14-тетрагидроиндоло[2,3-а]пиримидо[5,4-§]хинолизин-5(7Н)онов.

Апробация работы и публикации. Основные результаты работы докладывались на 4-й всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразование 2010» (Воронеж 2010); всероссийской с международным участием научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва 2011); международной научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Новый Свет 2011); международной молодежной конференции «Катализ в органическом синтезе» (Новочеркасск 2012); международной междисциплинарной научной конференции «Биологически активные вещества и материалы: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Новый Свет 2013).

По теме диссертации опубликовано 11 работ: 6 статей в центральной печати, 5 тезисов докладов конференций различных уровней.

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, включающего 21 таблицу и состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы из 112 наименований и приложений.

В первой главе дан краткий обзор литературных данных о методах синтеза, свойствах и областях применения аннелированных а-пиридонов.

Во второй главе изложены результаты собственных исследований автора, направленных на разработку и развитие новых стратегий синтеза аннелированных пиридонов и их структурных аналогов, а так же изучению химических свойств исследуемых веществ.

В третьей главе приведены типичные методики синтезов, разработанные в ходе настоящего исследования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Ангулярное аннелирование пиридинового и диазепинового циклов к 7-метил-6-этоксикарбонил-[1,2,4]триазоло|1,5-а]пиримидинам.

В литературе известно небольшое количество методов синтеза бициклических конденсированных пиридонов. Ангулярные трициклические пиридоны изучены еще в меньшей степени и до настоящей работы метод ангулярного аннелирования пиридинового цикла к метил- и диметилкарбоэтокситриазолопиримидинам не был рассмотрен. Циклизацией 7-метил-6-этоксикарбонил-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидинов получены производные 6,7-дигидропиридо[3,4-е][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-онов, а так же 4Н-[1,2,4]триазоло[5',1':2,3]пиримидо[5,4-с1][1,2]диазепин-6-олов. Для этого был использован двухстадийный способ аннелирования пиридинового цикла, состоящий в диметиламинометилиденировании СН3 группы, обладающей СН-кислотностью и последующей циклизацией полученных енаминов с аминами различной природы.

Исходные 7-метил-6-этоксикарбонил-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидины За^ получали взаимодействием 5-замещенных 3-амино-1,2,4-триазолов с этоксиметиленпроизводными ацетоуксусного эфира с выходами 50-60%.

2а,Ь За-д

К = Н (а,д), Ме (Ь), СР3 (с), Э-Ме (с!), РИ (е), 4-Руг (0 (Ч, = Н (а-0, Ме (д)

1.1. Взаимодействие 7-метил-6-этоксикарбонил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов с диметилацеталем диметилформамида.

Первая стадия процесса состоит в получении 6-этоксикарбонил-7-[(£)-2-диметиламино-1 -винил]-[ 1,2,4,]триазоло[ 1,5-а]пиримидинов Диметилацеталь диметилформамида, являясь нуклеофильным реагентом реагирует по метильной группе 7-метил-6-этоксикарбонил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов с образованием соответствующих енаминов. При взаимодействии диметилацеталя диметилформамида с 5,7-диметил-6-этоксикарбонил-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидином Зg

происходит региоспецифичная реакция по метильной группе, проявляющей наибольшую СН-кислотность с образованием 5-метил-6-этоксикарбонил-7-[(£)-2-диметиламино-1 -винил]-[ 1,2,4,]триазоло[ 1,5-а]пиримидина 4g.

Ме

О-Ме

йМР

Ме ГЧ—N \

За-д

Я = Н (а,д), Ме (Ь), СР3 (с), Б-Ме (с1), РЬ (е), 4-Руг (О ^ = Н (а-А, Ме (д)

-ОЕ1

N1—N

4а-д

80-95%

1.2. Аннелирование пиридинового цикла циклизацией 6-этоксикарбонил-7-[(£)-2-диметиламино-1-винил|-[1,2,4,1триазоло[1,5-а|пиримидинов аминами.

Известно, что многие енамины при взаимодействии с аминами подвергаются переаминированию. Очевидно, что при обработке 6-этоксикарбонил-7-[(£)-2-диметиламино-1 -винил]-[ 1,2,4,]триазоло[ 1,5-а]пиримидинов аминами на первой стадии также происходит переаминирование диметиламиновинильной группы с последующей циклизацией по сложноэфирной группе полученых енаминов с образованием пиридонового цикла. Установлено, что в апротонных высококипящих растворителях, таких как диметилформамид и диметилацетамид в реакцию лучше всего вступают алифатические амины в связи с их высокой нуклеофильностью, несколько хуже анилины, так как они являются более слабыми нуклеофилами по сравнению с алифатическими аминами. Аминотриазолы и аминопиразолы так же вступают в циклизацию по аминогруппе, с образованием соответствующих Ы-замещенных пиридонов. Кипячение в высококипящих апротонных растворителях (£)-7-(2-диметиламино-1 -винил)-6-этоксикарбонил[ 1,2,4,]триазоло[ 1,5-а]пиримидинов со слабыми нуклеофилами, такими как а-аминокислоты и а-гапогеналкиламины приводит к образованию многокомпонентной трудноразделяемой смеси вследствие протекания побочных реакций. Дальнейшее варьирование апротонных растворителей к успеху не привело. Установлено, что в СНС13, ССЦ, тетрагидрофуране, диоксане, ацетоне, ароматических и алифатических углеводородах реакция не протекает.

При проведении синтеза в уксусной кислоте в реакцию вступают практически любые амины с выходами в среднем 70-80%. Установлено, что проведение синтеза в смеси изопропилового спирта с уксусной кислотой так же приводит к 6,7-дигидропиридо[3,4-е][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-онам с теми же выходами что и в чистой уксусной кислоте, но в течение более длительного времени.

Ме

} ОЕ,

N—N \ О

Л ^

1.РМР

2.АсОН

4а-д

14 = Н (4а, 5а,е-д, И-], 1-о, вД), Ме (4Ь, 5Ь, 5к), СР3 (4с, 5с, 5р), Э-Ме (4с1, 5я), РИ (4е, 5(1), 4-Руг (4^ 5г)

^ = Н (4а-1, 5а-г), Ме (4д, 5бД)

Р2 = Н (5а,в), (СН2)2РИ (5Ь), РИ (5с), (СН2)2ОМе (5с1), Ме (5е), ОН (5Л. МеСН2СНС02Н (5д), МН(СЗ)Ш2 (5И), <51>. (Ч. 5к).

В-м Й ^ "

^ (51), NHPh (5т), 4С1-С6Н41ЧН (5п), МН2 (5о,р,Ц, (СН2)2М(СН2)5 (5д)

РЬ

«=нЛ-\ (5г)

1.3. Аннелирование диазепинового цикла циклизацией 6-этоксикарбонил-7-[(£)-2-диметиламино-1-винил]-11,2,4,1триазоло[1,5-а]пиримидинов гидразин-гидратом.

Региоселективность взаимодействия (£)-7-(2-диметиламино-1 -винил)-6-этоксикарбонил[1,2,4,]триазоло[1,5-а]пиримидинов с гидразин-гидратом зависит от условий проведения синтеза. Установлено что кипячение исходных веществ в ДМСО приводит к образованию 7-амино-6,7-дигидропиридо[3,4-е][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-онов 5о,рД. В этом случае циклизация идет региоспецифично с участием вторичной аминогруппы и аннелированием пиридинового цикла. Выходы аминопиридонов составили 71-73%. Найдено, что при проведении синтеза в ледяной уксусной кислоте в качестве основного продукта образуются 4Н-[1,2,4]триазоло[5',Г:2,3]пиримидо[5,4-(1][1,2]диазепин-6-олы 6а-с1 с выходами 71-75%, а в качестве примеси в реакционной массе присутствует 5-10% региоизомерного аминопиридона, что говорит о региоселективности данного процесса. В результате получается смесь двух региоизомеров 4Н-[ 1,2,4]триазоло[5', 1 ':2,3]пиримидо[5,4-с1][ 1,2]диазепин-6-ола и 7-амино-6,7-дигидропиридо[3,4-е][ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидин-6-она, с

преобладанием первого региоизомера.

Ме

N4.

нм

N1—N

4а-с,д

+ Н2М—N(-1.

-HNMe.

Х^ОМБСШох

М—N

ба-а

(бак)) *

5о,рД

И = Н (5о,Ц, (6а,с1), СН3 (6с), СР3 (5р, 6Ь) = Н (5о,р), (ба-с), СН3 (5Ь 66)

2. Линеарное аннелирование пиридинового цикла к 5-метил-6-этоксикарбонил-[1,2,4|триазоло[1,5-а|пиримидинам.

В целях развития настоящего метода аннелирования пиридинового цикла был изучен способ линеарного аннелирования пиридинового цикла к

5-метил-6-этоксикарбонил-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидинам. Разработка подходов к синтезам линеарных трициклов, содержащих пиридоновый фрагмент открывает доступ к новым потенциально физиологически активным соединениям. Способ состоит в окислении 4,7-дигидро-5-метил-6-этоксикарбонил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов 9я-\ хромовым ангидридом до 5-метил-6-этоксикарбонил-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидинов 10а^, которые под действием диметилацеталя диметилформамида превращаются в 5-[(Е)-2-диметиламиновинил]-6-этоксикарбонил-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидины 1Циклизация последних с первичными аминами приводит к пиридо[4,3-(1][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-8(7Н)-онам 12а-^ циклизацией с гидразин-гидратом получены соответствующие Г^-замещенные пиридоны. Исходные 4,7-дигидро-5-метил-

6-этоксикарбонил-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидины 9а-] получали трехкомпонентным взаимодействием 3-аминотриазолов с альдегидами и ацетоуксусным эфиром с выходами 45-55%.

АгСНО

8а-д 0МР

м-м

7а, Ь

(Ч

Ме

ОЕ1

9а^

Р = Н (7а, 9а-с), Ме ( 7Ь, 9сН)

Аг = РИ (8,9а,с1), 4-МеОС6Н4 (8,9Ь,е), 4-С1С6Н4 (8,9с,0,

4-МеС6Н4 (8,9д), 3,5сП-МеС6Н3 (8,9И), 3,4сП-МеСвН3 (8,91), 4-РС6Н4 (8,9])

Известно, что одним из способов получения ароматических гетероциклических соединений является окисление соответствующих дигидропроизводных разными окисляющими агентами, среди которых наиболее широко распространены оксиды переходных металлов в высоких степенях окисления. Для проведения окисления 4,7-дигидро-5-метил-6-этоксикарбонил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов до 5-метил-6-

этоксикарбонил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов в настоящей работе был использован хромовый ангидрид, ввиду его доступности. Установлено, что окисление триазолодигидропиримидинов хромовым ангидридом в уксусной кислоте приводит к триазолопиримидинам с выходами (45-59%). При этом у полученной триазолопиримидиновой системы имеются вицинально расположенные метильная и сложноэфирная группа, что делает их перспективными субстратами для реакции линеарного аннелирования пиридонового цикла.

С диметилацетапем диметилформамида 5-метил-6-этоксикарбонил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидины реагируют гораздо труднее своих 7-метильных аналогов. Этот факт обусловлен более низкой величиной метиленактивности метила в 5 положении, но не настолько низкой как у вышеописанных диметильных производных триазолопиримидина, ввиду того, что в седьмом положении вместо электронодонорного метила находится электроноакцепторный арильный заместитель.

Енамины 11а^ так же получаются в виде Е-конфигураций, что подтверждено анализом величин .(-констант полученых 5-[(£*)-2-диметиламиновинил]-6-этоксикарбонил-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидинов. В данном случае для препаративного осуществления процесса диметиламинометилиденирования требуется проводить реакцию не в диметилформамиде, а в диметилацетамиде, а так же проводить отгонку выделяющегося в ходе реакции метанола.

Аг Л. Аг О—Ме

.ЛчГ0* СЮ, .. . М

м-м \\ -► Л

Ме О-Ме

Ме

- - „ ------ к . .. „ ОМА

14 Н ^ ,МеОН

9а-] Юа^

гГ

N 11а-]

Я = Н (9-11а-с), Ме (9-11 сН)

Аг = РИ (9-11а,с)), 4-МеОС6Н4 (9-11Ь,е), 4-С1С6Н4 (9-11с,О,

4-МеС6Н4 (9-11д), 3,5сИ-МеС6Н3 (9-11 И), 3,4сИ-МеС6Н3 (9-110, 4-РС6Н„ (9-11])

Для аннелирования пиридонового цикла были использованы алифатические, ароматические и полифункциональные амины в виде солей или оснований, аммиак в виде ацетата аммония или его синтетические эквиваленты - карбамид и ацетамид. В качестве растворителя была использована уксусная кислота.

Аг \\ Аг

Ме Р,МН2

А\К°а

м-м \ --

Ме АсОН 11а-д 12а-]

К = Н (11а-с, Л2а-е, \), Ме (11с1-д, 12Н)

^ = Н (12а), Ме (12Ь,е,М, (СН2)2ОН (12с]), (СН2)2Мо1* (120, З-Ру (12д), МН2

Аг = (11а,с), 12а-с,0, 4МеОС6Н4 (11Ь,е, 12а,д,]), 4СЮ6Н4 (11с,I 12е,Ь), 4МеС6Н4 (11д, 121)

Кипячение 5-[(£)-2-диметиламиновинил]-6-этоксикарбонил-

[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииримидинов с гидразином в диметилформамиде или уксусной кислоте приводит к региоспецифичному аннелированию пиридинового цикла. Проведение синтеза при комнатной температуре в тех же растворителях так же не приводит к образованию диазепинового цикла. В этих условиях происходит региоспецифичное образование пиридинового цикла в течение более длительного времени.

3. Аннелирование пиридинового цикла к 2-замещенным вицинальным метилэтоксикарбонилпнримидинам и синтез 8,13,13Ь,14-тетрагидроиндоло|2,3-а|ниримидо|5,4^]хинолизин-5(7Н)онов на их

основе.

С целью дальнейшего развития настоящего метода аннелирования пиридинового цикла нами было изучено аннелирование приридинового цикла к 5-этоксикарбонил-6-метилпиридинам и 5-этоксикарбонил-4,6-диметилпиридинам. Взаимодействием данных метиленактивных соединений с диметилацеталем диметилформамида получены соответствующие монодиметиламиновинильные производные. Циклизацией 4-[2-диметиламино-1-винил]-5-этоксикарбонилпиримидинов с аминами получены 5,6-дигидропиридо[4,3-сЦпиримидин-5-оны. Таким образом, метод распространен на бициклические производные триазолопиримидина.

Исходные 5-этоксикарбонил-6-метилпиридины 15a-g получали взаимодействием гуанидина и амидинов с этоксиметиленпроизводными ацетоуксусного эфира с выходами 55-65%.

О О Ме

+ „АА* \f-Cf

ЫН2 ЕЮ 3Е* 2(4 Ъв

13а"9 14а,Ь 15а-дЗК

^ + Я2 = (СН2)2-0-(СН2)2, = Н (13,14а, 15а,е,1,т), Я, + = (СН2)2-М(Ме)-(СН2)2, Я3 = Н (13Ь,14а, 15Ь,^,п),

Я, + = (СН2)5, Я3 = Н (13с,14а, 15с,д,к,о), Я, = РЬ, Я2=Я3=Н (13с1,14а, 15с1,Н,1,р), + Я2 = (СН2)2-0-(СН2)2, Я3 = Ме (13а,14Ь, 15я,г,з,1)

3.1. Получение 5,6-дигидропиридо[4,3-(1|ниримидин-5-онов.

Известно, что в связи с л-дефицитностью пиримидинового цикла метили диметилпиримидины обладают достаточной СН-кислотностью метальных групп и поэтому могут вступать в реакцию с диметилацеталем диметилформамида с образованием 4-[2-диметиламино-1-винил]-5-этоксикарбонилпиримидинов. Ввиду симметричности структуры 5-этоксикарбонил-4,6-диметилпиридинов обе метильные группы проявляют одинаковую СН-кислотность, однако установлено, что при взаимодействии с эквимолярным количеством диметилацеталя диметилформамида симметричные диметилпиримидины региоселективно реагируют по одной из метальных групп с образованием соответствующих моноенаминов.

Ввиду высокой растворимости соединений 10а-е их выделение из реакционной массы не производилось. Получение 5,6-дигидропиридо[4,3-с1]пиримидин-5-онов 11а-1 осуществлялось однореакторным синтезом, в

соответствии с которым в реакционную массу по истечении времени, необходимого для образования енаминов добавлялись амины.

ОЕ1

15а-е

Ме

О—Ме

О-Ме

ОМР -МеОН

Ме

N1—Ме

№

16а-е кз

ОМР

-НЫ{Ме)2

Мал Р53

^ + = (СН2)2-0-(СН2)2, К3 = Н (15,16а, 17а,е,!,т), ^ + Р2 = (СН2)2-М(Ме)-(СН2)2, К3 = Н (15,16Ь, 17Ь,^,п),

Я, + К2 = (СН2)5, Р3 = Н (15,16с, 17с,д,к,о), (Ч, = РИ, Р2=Р3=Н (15,16с), 17с!,Ь,1,р), Я, + Я2 = (СН2)2-0-(СН2)2, = Ме (15,1 бе, 17я,г,з,1)

= (СН2)2РМ (17а,с^,И), (СН2)2ОМе (17Ь,с),е,д), СН2РЬ (17Ы,Ч-Ц, РЬ (17т-р)

Установлено, что оптимальным условием для реакции является кипячение смеси реагентов в минимальном количестве диметилформамида, которое приводит к образованию 17а-1. Аннелирование пиридинового цикла к пиримидинам 15а-е протекает с меньшими выходами (41-77%) и в течение более длительного времени чем при аннелировании пиридинового цикла к триазолопиримидинам, что обусловлено меньшей я-дефицитностью пиримидинового цикла по сравнению с конденсированной триазолопиримидиновой системой. При о'днореакторном способе получения 5,6-дигидропиридо[4,3-с1]пиримидин-5-онов выделения енамина не требуется, но при таком подходе для проведения обеих стадий синтеза используется диметилформамид. Для проведения второй стадии синтеза с соединениями, содержащими в своем составе слабонуклеофильные аминогруппы, в реакционную массу следует добавлять уксусную кислоту, или отгонять диметилформамид и проводить синтез в чистой уксусной кислоте.

3.2. Синтез 8,13,13Ь,14-тетрагидроиндоло[2,3-а]пиримидо|5,4-«|х11пол1131111-5(7Н)о11ов на основе 5,б-дигидропиридо[4,3-(1|пиримидин-5-

онов.

В ходе изучения исследуемой реакции циклизации найдено, что при взаимодействии 5-метокситриптамина с 4-[2-диметиламино-1-винил]-5-этоксикарбонилпиримидинами 16а,с вместо ожидаемых Ы-замещенных 5,6-дигидропиридо[4,3-с!]пиримидин-5-онов X образуются конденсированные пентациклические гетероциклические системы - 2 замещенные 10-метокси-8,13,1 ЗЬ, 14-тeтpaгидpoиндoлo[2,3-a]пиpимидo-[5,4-g]xинoлизин-5(7H)-oны 12а,Ь. Очевидно, что реакция их образования протекает через внутримолекулярное присоединение индольного фрагмента по двойной связи пиридона X, выступающего в роли интермедиата в настоящем процессе.

Ме \

Ме О-Ме 1Ч-Ме

Ме' О-Ме

Ме

ОЕ1

15а,с

РМР -МеОН

к_

(Ш

" N=^4 О 18а,Ь

а-68% Ь-74%

: (СН2)2-0-(СН2)2 (15,16а,с,18а), ^ + ^ = (СН2)5 (15,16а,с,18Ь)

4. Аннелирование пиридинового цикла к вицинальным метилалкоксикарбонилнафтиридинам.

Известно, что нафтиридоны и пиридонафтиридиндионы проявляют широкий спектр физиологической активности и часто встречаются в природе. Исследуемый метод аннелирования пиридинового цикла позволяет разработать подход к синтезу новых производных пиридонафтиридиндиона, а так же существенно улучшить способ получения исходных вицинальных метилкарбоэтоксинафтиридинов. В этой связи взаимодействием 2-метил-З-этоксикарбонил-5,6-дигидро[1,6]нафтиридин-5-онов 21а-{ с диметилацеталем

диметилформамида получены соответствующие (£)-2-(2-диметиламино-1-винил)-3-метоксикарбонил-5,6-дигидро[ 1,6]нафтиридин-5-оны 22я-Т.

Циклизацией (£)-2-(2-диметиламино-1 -винил)-3-метоксикарбонил-5,6-

дигидро[1,6]нафтиридин-5-онов 22а-Г с аминами получены 1,2,8,9-тетрагидропиридо[4,3-Ь][ 1,6]нафтиридин-1,9-дионы 23а-1.

Исходные 2-метил-3-этоксикарбонил-5,6-дигидро[1,6]нафтиридин-5-оны получали по модифицированной методике аннелированием пиридонового цикла к 2,6-диметил-3,5-диалкоксикарбонилпиридину 19а-Г с выходами 50-60% на первой стадии и 70-80% на второй.

Ме О Ме-

А^С^-^ХСХ^к м—( АНЮ.С^-^СО^к оми

][ Т Ме О-Ме ^^ ^

Me^N^Me -~-► ^Ме АсОН

19a-f Ме 20a-f

-МеОН

21a-f

R = Ph (а), 2МеОС6Н„ (b), 2CIC6H4 (с), (d), 2-PyrCH2 (е), с-С5Н9 (f)

Alk = Ме, Et

На основе 2-метил-3-алкоксикарбонил-5,6-дигидро[ 1,6]нафтиридин-5-онов 21a-f разработан способ синтеза 1,2,8,9-тетрагидропиридо[4,3-Ь][1,6]нафтиридин-1,9-дионов 23а-1, представляющий по своей сути аннелирование еще одного пиридинового цикла подобным способом. Соединения 21a-f содержат в своем составе метильную группу, проявляющую СН-кислотность, и реагируют по ней с диметилацетапем диметилформамида с образованием 2-(2-диметиламино-1-винил)-3-метоксикарбонил-5,6-дигидро[ 1,6]нафтиридин-5-онов. Установлено, что этоксикарбонильная группа исходных веществ под действием диметилацеталя диметилформамида подвергается переэтерификации и для получения соединений 22a-f пригодны как метокси, так и этоксикарбонилнафтиридины.

Найдено, что енамины 22a-f при кипячении в диметилформамиде с первичными аминами превращаются в 1,2,8,9-тетрагидропиридо[4,3-b][ 1,6]нафтиридин-1,9-дионы 23а-1 с выходами 30-35%. Установлено, что замена диметилформамида на уксусную кислоту в 2 и более раз увеличивает выход продуктов 23а-1 и существенно сокращает время проведения реакции. Выходы соединений 23а-1 составили 41-90%.

Me O-Me

г, N—(

Fk /V^^.CO/ilk ме' O-Me "n

Oía

СО,Me

N Me

21a-f

DMF -MeOH

R,-NH2

22a-f

,Me N 1. DMF

Me 2. AcOH

R = Ph (21,22a, 23a, l-l), 2MeOC6H4 (21,22b, 23b), 2CIC6H4 (21-22c, 23d),

(21,22d, 23e), 2-PyrCH2 (21,22e, 23d,f), c-C5H9 (21,22f, 23g,h)

R, = 3-Pyr (23f), (CH2)2OH (23c,e,i), (CH2)2Ph (23a,b), (CH2)2OMe (23g,j), (CH2)3OMe (23h,k), NH2 (23I)

Предложенный способ синтеза 1,2,8,9-тетрагидропиридо[4,3-Ь][1,6]нафтиридин-1,9-дионов 23а-1 сравнительно легко доступен и значительно превосходит ранее известный подобный способ получения 2-метил-3-этоксикарбонил-5,6-дигидро[1,6]нафтиридин-5-онов 21a-f по времени проведения синтезов, а так же позволяет получать новые пиридонафтиридиндионы 23а-1.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны подходы к синтезу новых аннелированных пиридонов и диазепинолов. Установленны закономерности образования полученых соединений в зависимости от строения реагентов и условий проведения синтезов. Экспериментально установлено, что кислотный катализ меняет механизм процесса аннелирования пиридинового цикла.

2. Найдено, что взаимодействие 6-этоксикарбонил-7-[(Е)-2-диметиламино-1-винил]-[1,2,4,]триазоло[1,5-а]пиримидинов с гидразин-гидратом в апротонном растворителе (ДМСО) протекает региоспецифично и приводит к образованию аннелированных аминопиридонов.

3. Установлено, что при взаимодействии 4-[2-диметиламино-1-винил]-5-этоксикарбонилпиримидинов с 5-метокситриптамином вместо бициклических пиридонов образуются новые конденсированные пентациклические системы - 8,13,13Ь,14-тетрагидроиндоло[2,3-а]пиримидо[5,4^]хинолизин-5(7Н)-оны.

4. Показано, что для получения несимметричных 1,2,8,9-тетрагидропиридо[4,3-Ь][1,6]нафтиридин-1,9-дионов последовательным

аннелированием двух пиридиновых циклов к 2,6-диметил-3,5-диалкоксикарбонилпиридину можно менять последовательность аннелирования циклов и таким образом увеличивать выходы целевых продуктов.

5. Расчет потенциальной физиологической активности полученных веществ показал, что 50 соединений проявляют 18 видов физиологической активности с вероятностью, превышающей 70%. Полученные соединения в перспективе могут применяться в качестве новых лекарственных препаратов.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Аннелирование пиридинового цикла к вицинальным метилэтоксикарбонилпиримидинам / Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов, E.JI. Полухин, А.И. Сливкин // Изв. АН, Сер. Хим. - 2009. - № 9. - С. 1934-1937.

2. Построение пиридинового цикла на вицинальных метилкарбонилпиримидинах циклизацией с полифункциональными аминами / А.Ю. Потапов, E.J1. Полухин, Н.И. Коптева, Х.С. Шихалиев // Вестник ВГУ, Серия: Химия Биология Фармация - 2010. - № 1. - С. 23-25.

3. Региоселективные и региоспецифичные реакции (Е)-7-(2-диметиламино-1 -винил)-6-этоксикарбонил[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидинов с гидразин-гидратом / А.Ю. Потапов, E.JI. Полухин, Н.И. Коптева, Х.С. Шихалиев, A.C. Шестаков // Вестник ВГУ, серия: химия биология фармация -2010.-№ 1.-С. 26-28.

4. Синтез новой гетероциклической системы 8,13,13Ь,14-тетрагидроиндоло[2,3-а]пиримидо[5,4-§]хинолизин-5(7Н)-она. А.Ю. Потапов, E.JI. Полухин, Х.С. Шихалиев, A.C. Шестаков, С.И. Фирганг // ХГС. - 2011. - №10. - С.1573-1575.

5. Построение пиридинового цикла на 5-метил-6-карбоэтокситриазолопиримидинах / А.Ю. Потапов, E.JI. Полухин, Х.С. Шихалиев, В.Н. Вережников // Вестник ВГУ, Серия: Химия Биология Фармация - 2011. - № 2. - С. 41-45.

6. Синтез 1,2,8,9-тетрагидропиридо[4,3-В] [ 1,6]нафтиридин-1,9-дионов на основе вицинальных метилэтоксикарбонилнафтиридинов / А.Ю. Потапов, E.JI. Полухин, Г.В. Шаталов, М.А. Презент, Н.В. Столповская // Вестник ВГУ, Серия: Химия Биология Фармация - 2012. - № 1. - С. 53-57.

7. Потапов А.Ю. Ангулярное аннелирование пиридинового цикла к вицинальным 5-метил-6-карбоэтокситриазолопиримидинам / А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев, E.JI. Полухин // Тезисы доклада. Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Поиск новых физиологически активных веществ. IV Всерос. с междунар. участием науч,-метод. конф. "Фармобразование-2010" - Воронеж. - 2010. - Ч. 2 : Научные основы создания новых лекарственных средств - С. 320-321.

8. Полухин E.JI. Построение пиридинового цикла на 6-этоксикарбонил-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинах / E.JI. Полухин, А.Ю. Потапов,

Х.С. Шихалиев // Тезисы доклада. Успехи синтеза и комплексообразования. Всерос. с междунар. участием науч. Конф - 18-22 апреля - 2011. - Москва. -РУДН - С. 199.

9. Полухин Е.Л. Построение пиридинового цикла на 7-метил-6-этоксикарбонил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинах циклизацией с полифункциональными аминами / Е.Л. Полухин, А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев // Тезисы доклада. Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения., науч.-практ. Конф - 23-28 мая - 2011. - Новый Свет. - С. 149-150.

10. Полухин Е.Л. Региоселективное и региоспецифичное взаимодействие карбоэтоксиенаминов с гидразин-гидратом / Е.Л. Полухин, А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев // Тезисы доклада. Катализ в органическом синтезе., междунар. мол. конф. - 4-6 июля - 2012. - Новочеркасск. - ЮРГТУ (НПИ) -С. 142-143.

11. Полухин Е.Л. Аннелирование пиридинового цикла к вицинальным метилалкоксикарбонилнафтиридинам / Е.Л. Полухин, А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев // Биологически активные вещества и материалы: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения., междунар. междисц. науч. конф. - 27 мая- 1 июня 2013. - Новый Свет. - С. 105-106.

Подписано в печать 24.10.13. Формат 60*84 1/]6. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ 1063.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии Издательско-полиграфического центра Воронежского государственного университета. 394000, Воронеж, ул. Пушкинская, 3

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Полухин, Евгений Леонидович, Воронеж

Воронежский государственный университет

На правах рукописи

04201365060

ПОЛУХИН ЕВГЕНИЙ ЛЕОНИДОВИЧ

СИНТЕЗ НОВЫХ АННЕЛИРОВАННЫХ ПИРИДОНОВ И ИХ СТРУКТУРНЫХ АНАЛОГОВ

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Шихалиев Х.С.

Воронеж 2013

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.........................................................................................4

ГЛАВА 1. Литературный обзор. Методы получения аннелированных а-пиридонов.............................ч...........................................................8

1.1. Методы синтеза конденсированных

а-пиридонов с построением пиридонового цикла..................................................9

1.2. Методы синтеза конденсированных а-пиридонов

аннелированием циклов к пиридоновому циклу...........................................31

ГЛАВА 2. Обсуждение результатов.........................................................46

2.1. Ангулярное анпелирование пиридинового и диазепинового циклов к

7-метил-6-этоксикарбонил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинам.......................46

2.1.1. Взаимодействие 7-метил-6-этоксикарбонил-

[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов с диметилацеталем диметилформамида.......46

2.1.2. Аннелирование пиридинового цикла циклизацией 6-этоксикарбонил-7-[{Е)-2-диметиламино-1 -винил]- [ 1,2,4,]триазоло[ 1,5-а]пиримидинов аминами. ..52

2.1.3. Аннелирование диазепинового цикла циклизацией 6-этоксикарбонил-7-[(£)-2-диметиламино-1 -винил]-[ 1,2,4,]триазоло[1,5-а]пиримидинов гидразин-гидратом...............................................................................64

2.2. Линеарное аннелирование пиридинового цикла к 5-метил-6-этоксикарбони л- [1,2,4]триазоло[1,5-а] пирими динам..................................69

2.2.1. Синтез 5-метил-6-этоксикарбонил-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов

и их взаимодействие с диметилацеталем диметилформамида.........................70

2.2.2. Аннелирование пиридонового цикла к

5-[(£')-2-диметиламиновинил]-6-этоксикарбонил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинам циклизацией с первичными аминами...................................77

2.3. Аннелирование пиридинового цикла к 2-замещенным вицинальным метилэтоксикарбонилпиримидинам и синтез

8,13,13Ь, 14-тeтpaгидpoиндoлo[2,3-a]пиpимидo[5,4-g]xинoлизин-5(7H)oнoв

на их основе.......................................................................................82

2.3.1. Получение 5,6-дигидропиридо[4,3-с1]пиримидин-5-онов........................82

2.3.2. Синтез 8,13,13Ь,14-

тетрагидроиндоло[2,3-а]пиримидо[5,4^]хинолизин-5(7Н)онов на основе

5,6-дигидропиридо[4,3-с1]пиримидин-5-онов.............................................89

2.4. Аннелирование пиридинового цикла к вицинальным

метилалкоксикарбонилнафтиридинам.......................................................91

2.4.1. Получение (£)-2-(2-диметиламино-1-винил)-3-

метоксикарбонил- 5,6-дигидро [ 1,6]нафтиридин- 5 -онов.................................92

2.4.2. Синтез 1,2,8,9-тетрагидропиридо[4,3-Ь][1,6]нафтиридин-1,9-дионов.........95

2.5. Результаты виртуального скрининга..................................................100

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть.......................................................104

ВЫВОДЫ........................................................................................108

ЛИТЕРАТУРА..................................................................................109

ПРИЛОЖЕНИЯ.................................................................................120

ВВЕДЕНИЕ

В качестве исходных веществ для синтеза аннелированных пиридонов нами были выбраны гетероциклические соединения класса триазолопиримидинов,

пиримидинов и нафтиридинов, содержащие вицинально расположенные метальную и сложноэфирную группы. Это позволяет диверсифицировать строение, свойства и пути возможного применения, полученных на их основе аннелированных пиридонов.

Настоящая работа выполнена при поддержке ФЦП Минобрнауки РФ «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (госконтракт № 14.740.11.0368), тематическому плану Минобрнауки РФ (проект № 3.1930.2011), договора № 02.025.31.0007 (постановление Правительства РФ № 218, при поддержке Минобрнауки РФ).

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

Синтез неописанных ранее карбэтоксиенаминов и изучение их синтетических возможностей.

Исследование региохимических особенностей взаимодействия 6-этоксикарбонил-7-[(£')-2-диметиламино-1 -винил]-[ 1,2,4,]триазоло[1,5-а]пиримидинов с гидразин-гидратом.

метилэтоксикарбонилпиримидинов и метилэтоксикарбонилнафтиридинов с аминами различной природы.

Получены новые 6-этоксикарбонил-7-[(£)-2-диметиламино-1 -винил]-[ 1,2,4,]триазоло[1,5-а]пиримидины, 5-[(£)-2-диметиламино-1 -винил]-6-

этоксикарбонил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидины, 5-этоксикарбонил-4-(2-

диметиламино-1 -винил)-пиримидины, (Е)-2-(2-Диметиламино-1 -винил )-3 -

метоксиьсарбонил-5,6-дигидро[ 1,6]нафтиридин-5-оны. Исследованы реакции циклизации этих енаминов с аминами, приводящие к аннелированным пиридонам и их структурным аналогам аннелированным диазепинолам, в результате чего получена новая фундаментально значимая информация о методах синтеза этих соединений, представляющих значительный интерес для теории и практики.

Установлено, что взаимодействие 6-этоксикарбонил-7-[(£)-2-диметиламино-1 -винил]-[ 1,2,4,]триазоло[1,5-а]пиримидинов с гидразин-гидратом в апротонном растворителе (ДМСО) протекает региоспецифично, в то время как использование протонного растворителя (АсОН) приводит к образованию смеси изомерных продуктов. Предложены и обоснованны вероятные схемы протекания реакций.

Получены новые конденсированные гетероциклические системы 4Н-[1,2,4]триазоло[5',Г:2,3]пиримидо[5,4-ё][1,2]диазепин-6-олы на основе взаимодействия 6-этоксикарбонил-7-[(£)-2-диметиламино-1 -винил]-

[1,2,4,]триазоло[1,5-а]пиримидинов с гидразин-гидратом.

Найдено, что при взаимодействии 5-этоксикарбонил-4-(2-диметиламино-1-винил)-пиримидинов с 5-метокситриптамином в ДМФА получающиеся пиридоны подвергаются внутримолекулярной циклизации с образованием ранее неизвестных 8,13,1ЗЬ, 14-тетрагидроиндоло[2,3-а]пиримидо[5,4^]хинолизин-5(7Н)-онов.

На защиту выносятся результаты: разработки методов синтеза новых конденсированных пиридонов и диазепинолой.

изучения регионаправленности циклизации 6-этоксикарбонил-7[(Е)-2-диметиламино-1 -винил]-[ 1,2,4,]триазоло[ 1,5-а]пиримидинов с гидразин-гидратом.

- способ синтеза новых 8,13,13Ь,14-тетрагидроиндоло[2,3-а]пиримидо[5,4-g] хино лизин- 5 (7Н)онов.

В третьей главе приведены типичные методики синтезов, разработанные в ходе настоящего исследования.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ АННЕЛИРОВАННЫХ а-ПИРИДОНОВ.

Пиридиновый цикл входит в состав многих природных соединений и синтетических лекарственных средств: алкалоидов, витаминов, различных анальгетиков, антипиретиков, антидепрессантов, нейролептиков, транквилизаторов, спазмолитиков и др. В статье, посвященной 150-летию химии пиридина [1], отмечалось, что в конце ХХ-го столетия из 1500 наиболее часто используемых медицинских препаратов свыше 10% соединений приходится на долю соединений, содержащих пиридиновый или пиперидиновый цикл. Производные пиридонов (гидроксипиридинов) находят применение в медицине: бромид пиридогистамина [З-(диметилкарбамоилокси)-1 -метилпиридинийбромид] - антихолинэстеразное средство [2]; 3-оксипиридин - структурный фрагмент витамина группы Вб; эмоксипин (гидрохлорид 2-этил-6-метил-3-

гидроксипиридина) - водорастворимый антиоксидант-мембранопротектор -применяется в неврологии [3] и психиатрии [4]; 5-иод- и Ы-ацетил-5-иод-2-пиридоны - ректгеноконтрастные препараты [5]. К Ы-аминокислотным

производным 3,4-дигидроксипиридина относится алкалоид мимозин [6]. Производные у-пиридонов, благодаря наличию у них антиноцицептивного эффекта, обусловленного специфическим снижением

потенциалочувствительности медленных натриевых каналов, представляют интерес как перспективный материал для создания анальгетиков нового поколения [7]. Азааннелированные а-пиридоны в свою очередь являются близкими аналогами природных веществ, содержащих пиперидоновый цикл, таких как алкалоиды аламаридин [8], изоаламарин [9] и алангимаридин [10], а так же непосредственно встречаются в природе в виде алкалоидов науклефин [11, 12], наулафин [13], камптотецин [14] обладающих противораковой и фунгицидной активностью. Синтетические и полусинтетические азааннелированные а-пиридоны проявляют более широкий спектр физиологического действия. В этой связи целесообразно рассмотреть различные способы их получения.

Существуют два основных метода получения аннелированных пиридонов:

- методы построения пиридонового цикла на уже имеющейся карбо- или гетероциклической системе.

- методы аннелирования циклов на имеющемся пиридоновом цикле.

В меньшей степени распространены методы получения аннелированных пиридонов реакцией циклизации линейных соединений, окислением соответствующих аннелированных пиридинов и их производных, аннелированием к алкоксипиридинам циклов с окислением алкоксигруппы, а так же с помощью перегруппировок (термическая изомеризация бензопиримидонов в нафтиридоны).

1.1. Методы синтеза конденсированных а-пиридонов с построением пиридонового цикла.

Один из перспективных методов синтеза аннелированных а-пиридонов предполагает использование в качестве исходных веществ легко доступных вицинальных метилалкоксикарбонилпиридинов 1, получаемых по синтезу Ганча. Так, например при одностадийной реакции пиридинов 1 с 1,3,5-триазином в этаноле в присутствии этилата натрия образуются производные 1,6-нафтиридин-5(6Н)-онов 2. При взаимодействии соединения 1а с диметилацеталем диметилформамида получается енамин 3. Его взаимодействие с аминами приводит к 6-замещенным производным 1,6-нафтиридин-5(6Н)-онов [15]. Гидразин в данном случае реагирует как мононуклеофил. Так же авторами был выделены енамины 4, что свидетельствует о том, что данный тип реакций циклизации начинается с переаминирования диметиламиновинильной группы.

О Р О

г» о г»

ЕЮ

Ме—О Ме Ме—О Ме

ЕЮ

Ме N Ме 1а

^ГЧН;

ЕЮ

ОЕ1

ЕЮ

Р=Н, Аг ^=14, Аг1

При взаимодействии енамина 3 с вицинальными диаминами 6 образуются нафтиридиноны 7, которые при кипячении в РОС13 превращаются в тетрациклические производные 8 [16].

О2

3 +

Н2Кк

Н2М X

ЕЮ

N X'

у РОС13

Ме N 7

ЕЮ

N X

Ме'

N 8

Х=у=2=СН; Х=1Ч, У=г=СН; У=ГМ, Х=г=СН; У=г=1Ч, Х=СН Реакцией 1,4-дигидропиридинов 9 с 1,3,5-триазином в присутствии основания были получены 1,4-дигидро-1,6-нафтиридиноны 11. Эти соединения также могут быть получены в две стадии взаимодействием 1,4-дигидропиридинов с диэтилацеталем диметилформамида с последующей обработкой енаминов 10

аммиаком [17]. Соединения 11 заявлены в качестве препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний [18-21].

О Аг О

РЮ

N ^

он ^ ■ МаН' омр

О Аг О

РЮ

Ме N Ме Н

МН

Е1—О Ме

N4,

Ме 14' Н

Р=Ме, Е^ Ви

О Аг О

Аналогичная методология реализована не только для вицинальных метилкарбоалкоксипиридинов, но и для вицинальных

метилкарбоэтоксинафтиридинонов. Так, обработкой 7-метил-6-карбоэтокси-4-фенил-3-циано-2-этокси-1,8-нафтиридина 12 диметилацеталем

диметилформамида получен енамин 13, который при последующем кипячении с ацетатом аммония в этаноле образует трициклический аннелированный пиридон 14 [22].

СО^

Ме—О Ме

)-Ч сы

Ме—О Ме

ЕЮ N N Ме 12

РМР

С02Е1 АСОЫН,

ЕЮ N N 13

ЕЮН

В синтезе нафтиридинонов довольно часто применяются амиды пиридинкарбоновых кислот. Так, нагреванием амидов 2-стирил-6-фенилникотиновой кислоты 15 в полифосфорной кислоте получают Ы-замещенные 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-5-оны 16 [23].

О О

РРА

Р= РЬ, 3-Ме-С6Н4, СН2=СН-СН2, ¡-СдН^

Аналогично циклизуются амиды хинолинового ряда 17 с образованием бензонафтиридинов 18 [23-25]. В результате циклизации 2-стирил-З-цианохинолина 19 под действием смеси полифосфорной и серной кислот так же был получен бензонафтиридин 18 (Я^Б^Н) [25].

С6Н4"К1

РРА

РРА, Н2Б04

Р=Н, РИ, Вп [41=1-1, З-Вг, 4-МеО

С6Н4"Р1

Нагреванием смеси 2-метилникотинамида 20 с диметилацеталем М,1М-диметилацетамида и гидридом натрия получен 7-метил-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он 21, применяемый для устранений последствий воздействия на организм ионизирующего излучения или противоопухолевых химиотерапевтических препаратов [26]

(MeO)2C(Me)N(Me)2/ NaH ""'2 _^

fV^Me

20 21

Удобными субстратами для получения аннелированных пиридонов являются аннелирванные пираноны, так как пирановый цикл легко раскрывается и атом кислорода замещается на азот с последующей циклизацией в производные пиридонов. Так, обработка 7-фенилпирано[4,3-Ь]пиридин-5-она 22 пропиламином приводит к раскрытию пиранового цикла и образованию Ы-пропил-2-фенацилпиридин-3-карбоксамида 23, который циклизуется в N-пропилзамещенный нафтиридон 24 под действием 5%-ного раствора HCl. При действии газообразного аммиака в этаноле на 7-фенилпирано[4,3-Ь]пиридин-5-он 22 образуется гидрокси-нафтиридин 25, который дегидратируется спиртовым раствором HCl с образованием 7-фенил-1,6-нафтиридин-5(6Н)-она 26 [27].

О О

HCl

PrNH,

EtOH

N 23

NHPr

4CH2COPh

ЕЮН

NH,

HCl

EtOH

Взаимодействие кетонов с 3-(фенилкарбамоил)кумарином 27 в присутствии ацетата аммония при