Структурные закономерности в рядах циклоалкано(b)пиридонов и продуктов их гетероциклизаций тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

На правах рукописи

ЛмЛ7

АЛЬБОВ ДМИТРИЙ ВАСИЛЬЕВИЧ

Структурные закономерности в рядах циклоалкано[Ь]пиридонов и продуктов их гетероциклизаций

02.00.04 - физическая химия 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 2005

Работа выполнена на кафедрах общей химии и органической химии Химического факультета Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова

Научные руководители-. Кандидат химических наук,

старший научный сотрудник Рыбаков Виктор Борисович

Кандидат химических наук,

старший научный сотрудник Бабаев Евгений Вениаминович

Официальные оппоненты Член-корреспондент РАН,

доктор химических наук, профессор Антипин Михаил Ювенальевич

Доктор химических наук, Литвинов Виктор Петрович

профессор

Ведущая организация: Кафедра кристаллографии и кристаллохимии

Геологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова

Защита диссертации состоится 21 июня 2005 года в 12 часов 00 минут на заседании Диссертационного совета К 002 250.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Институте элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова РАН по адресу 119991, ГСП-1, Москва, ул. Вавилова, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеках ИНЭОС РАН и Химического факультета МГУ.

Автореферат разослан 21 мая 2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат химических наук

__—Ольшевская В А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ ^ ! У ТбС Ь 7 темы. Применение рентгеноструктурного анализа (РСА) в

Актуальность

исследовании органических соединений актуально в силу его исчерпывающей информативности как о геометрии изучаемых молекул, так и об их кристаллических упаковках В последние десятилетия применение РСА для решения задач органической химии резко интенсифицировалось, в первую очередь, за счет скачка в быстродействии компьютеров, используемых при расчете результатов дифракционных экспериментов, а также улучшения программного обеспечения. Кроме того, открылись совершенно новые возможности - РСА порошков сложных органических соединений. В результате рентгеноструктурный анализ из дорогостоящего, весьма трудоемкого и длительного превращается в высокопроизводительный метод анализа структур, конкурирующий с другими (например, спектральными) методами анализа вещества, оставаясь при этом, однако, единственным методом, позволяющим установить строение неизвестного соединения с практически 100%-ной достоверностью

В результате перед химиками открываются перспективы быстрого и эффективного способа установления строения веществ, получаемых в результате как параллельных реакций (например, в комбинаторной химии), так и последовательных превращений (например, многостадийных реакций). Между тем, до сих пор имеется крайне мало примеров подобного "рентгеноструктурного картирования" путей реакций, т.е комбинации синтетических исследований, выращивания монокристаллов веществ и высокопроизводительного РСА для анализа строения широких серий веществ. Настоящая работа восполняет пробел в этой новой, востребованной и весьма актуальной области химии.

Цель работы Настоящая работа ставила своими целями (1) синтез новых семейств тршшклических гетероциклов на основе производных цюстоалканопиридона-2, (2) выращивание монокристаллов синтезированных соединений и (1) детальное изучение закономерностей геометрии молекул и строения молекулярных упаковок в широких рядах полученных соединений.

Выбор объектов исследования был обусловлен следующими соображениями. В ранних исследованиях химиков-органиков МГУ было обнаружено новое семейство перегруппировок (рециклязаций) оксазольного ядра в пиррольное, реализующееся в конденсированных солях оксазоло[3,2-а]пиридиния и приводящее к 5-замещенным индолизинам, практически недоступным какими-либо другими путями'

Это интересное превращение не имеет аналогов в химии гетероциклов Границы его применимости не до конца ясны, а гипотетический механизм (постулирующий образование илидного интермедиата) не подтвержден

В настоящей работе мы предположили, что интересной топологической модификацией этого превращения могла бы явиться конверсия таких трициклических систем, в которых вместо метальной группы имелось бы метиленовое звено, входящее в состав дополнительного цикла А.

В этом случае кольцо А, изначально сочлененное лишь с пиридиновым циклом, в результате реакции оказалось бы сочлененным еще с одним - вновь формируемым - пиррольным циклом системы. Следовательно, общая структурная перестройка трициклов отвечала бы крайне редкому примеру превращения ангулярной структуры (три кольца имеют два сочленения) в пери-конденсированную систему (три кольца сочленены попарно).

Выяснению возможности экспериментального осуществления этого нового структурно-топологического превращения и прояснению механизма перегруппировки и посвящена настоящая работа. В качестве объектов исследования мы выбрали соединения с аннелированными 5-, 6-, 7- и 8-членными циклоалкановыми фрагментами, а для получения желаемых ангулярных катионоидных трициклов нам пришлось осуществить цепочку многоступенчатых превращений.

Правомерно было ожидать, что размер аннелированного цикла будет оказывать влияние на протекание реакций, а потому, с целью детального выяснения этих структурных тенденций, мы поставили задачу тщательно проанализировать методом РСА структуры максимально возможного числа интермедиатов и полупродуктов, образующихся в ходе этих реакций и сопоставить структурные изменения как при химической модификации конкретного пиридона, так и при переходе от одного гомотога к другому.

Научная новизна. Впервые систематически изучены структурные тенденции (конформация, геометрия молекул и упаковка молекул в кристаллах) для серии замещенных пиридонов и семейств гетероциклов, получаемых из таких пиридонов На примере рециклизации циклоаннелированных катионов оксазолопиридиния в индолизины обнаружен неизвестный ранее тип структурного превращения ангулярных трициклов в «еры-конденсированные Предложены простые рациональные правила, связывающие размер цикла изучаемых систем и наблюдаемую для них реакционную способность

Практическая значимость работы. Синтезирована широкая серия неизвестных соединений, ряд которых является ^налогами биологически активных пиридонов и

ОН

циклоалканоиндолизинов. Выявлены эмпирические правила влияния размера цикла на реакционную способность циклоаннелированных пиридинов и оксазолопиридинов, являющиеся практическими рекомендациями при планировании синтеза на основе этих веществ. Результаты определения кристаллических структур депонированы в Кембриджской базе структурных данных и могут быть использованы в качестве справочных материалов

Апробация работы. Отдельные части работы докладывались на IV Национальной конференции по применению рентгеновского, синхротронного излучений, нейтронов и электронов для исследования материалов и IX Европейской конференции по порошковой дифракции.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 12 статьях в российских и зарубежных реферируемых научных журналах.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов, списка литературы и приложения Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, включая 87 таблиц и 46 рисунков. Список цитируемой литературы содержит 98 ссылок.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Поскольку центральными объектами экспериментального изучения настоящей работы явились пиридоны, содержащие аннелированный по связи С5-С6 циклоалкановый фрагмент, в первой части обзора проведен анализ литературы, посвященный традиционным и современным способам синтеза этого подкласса соединений Во второй части кратко рассмотрены особенности кристаллических упаковок пирицонов В следующем разделе проанализированы тенденции строения молекул ж^и-конденсированных трициклических гетероциклов, в которых один из циклов - алицикл. И наконец, в заключительном разделе кратко рассмотрена специфика сравнительно молодого направления РСА - рентгеноструктурного анализа порошков.

Из анализа литературных данных сделан вывод о наличии заметных искажений геометрии в лери-конденсированных трициклах с аннелированными 5- и 7-членными алициклами и об отсутствии такой тенденции для алициклов с размером кольца 6 и 8

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Синтез исследованных соединений. В работе осуществлена совокупность реакций, представленных на схеме I

сн, СИ

сн,

1 " 2 0 Í з — V / А 5

R II I —R II I ~► . . .

ОСН, "" Ж -О ' 'N 'о 1 " NR'

м ОН сю,

R=(CH2)„ П-1-4 ^ "

Схема 1. Совокупность превращений, изученных в работе.

Нумерация и характеристики полученных соединений приведены в таблицах 1 и 2 Всего синтезировано 29 соединений, из них 25 получены впервые. Строение 25 веществ изучено методом монокристального РСА, и 2 - методом порошкового РСА

Проведение ренттеноструктурного эксперимента. Основные кристаллографические данные исследуемых соединений. Основные условия проведения дифрактометрических экспериментов и отдельные кристаллографические характеристики исследованных соединений приведены в таблицах 3 - 6. В диссертационной работе осуществлено рентгеноструктурное исследование всех синтезированных веществ, кроме жидкостей 2а и 2d. Методом монокристального РСА изучено 25 соединений Для двух соединений (1а и 6d) монокристаллы вырастить не удалось, и они изучены методом порошкового РСА Экспериментальные интенсивности дифракционных отражений для всех монокристаллов (кроме 2с) получены при комнатной температуре на автоматических дифрактометрах CAD-4 (МоКа или СиКс, излучение, графитовый монохроматор) Параметры элементарных ячеек определяли и уточняли по 25 рефлексам в интервале углов 9 12 - 15° для МоК« и 26 - 35° для СиК,, излучений. Для соединения 2с дифракционный эксперимент проводился при температуре 120 К на дифрактометре Bruker SMART 1000 CCD Поскопьку кристаллы исследованных соединений имеют низкие линейные коэффициенты поглощения и малые размеры (удовлетворяют условию uR<l, согласно требованиям журнала Acta Crystallographica), поправка на поглощение не вводилась. Кроме того, ^-сканирование отдельных рефлексов не выявило значительного изменения интенсивностей

Первичная обработка массива экспериментальных дифракционных данных проводилась по комплексу программ WinGX Все последующие расчеты выполнялись в рамках комплекса программ SHELX97 Кристаллические структуры определены прямыми методами с последующим уточнением позиционных и тепловых параметров в анизотропном приближении для всех неводородных атомов Атомы водорода, участвующие в образовании водородных связей, находились из разностной электронной плотности, а положения остальных водородных атомов рассчитывались геометрически Порошковые дифракционные эксперименты проводились для соединения ta при комнатной температуре на автоматизированном порошковом дифрактометре ДРОН-3 (X СиК„, Ge-монохроматор), а для соединения 6d - на порошковом дифрактометре STOE STADI Р (X СиК^, Ge-монохроматор) Параметры элементарных ячеек получены с помощью программы индицирования TREOR90 Пространственные группы определены по систематическим погасаниям отражений Предполагаемая структура молекул соединений 1а и 6d подтверждена данными ПМР-спектроскопии Исходные геометрические модели построены квантовомеханическим методом AMI с помощью программы CS ChemoD Pro Структуры соединений решены методами систематического поиска (1а) и симулированного отжига (6d) с использованием заданных молекутарных моделей Полнопрофильное уточнение структур

Таблица 1 Физико-химические характеристики пиридинов 1-3 Нумерация атомов согласно рисункам в тексте Я=(СН2)„

Соединение № Заместители Выход, % Тля. °с (лит. Гпл, °С) Выборочные сигналы в спектрах ЯМР 'Н (ДМСО-<4)

СН3 <х\ N1-10 1а п=1 70 239-241 (238-239) 5 86 (с, 1Н, СЗН)

1Ь п - 2 75 255-257 (248-250) 5.94 (с, 1Н, СЗН)

1с п = 3 77 258-260(250-251) 5 85 (с, 1Н, СЗН)

Ы п - 4 72 230-233 6.0 (с, 1Н, СЗН)

4,6-димегил-1Я-пирндин-2-он 18 81 180-182 (179-180) 6.04 (с, 1Н, СЗН), 5 92 (с, 1Н, С5Н)

СН3 оЛ N ОСН3 2а п= 1 46 жидкость 6 09 (с, 1Н, СЗН), 3.65 (с, ЗН, ОСН3),

2Ь п - 2 80 35-40 6.35 (с, 1Н, СЗН), 3 78 (с, ЗН, ОСН3)

2с п = 3 38 37-40 6 27 (с, 1Н, СЗН), 3.77 (с, ЗН, ОСН3),

2(1 п = 4 57 жидкость 6 ЗЦс, 1Н, СЗН), 3.60 (с, ЗН, ОСН3),

4-метил-2-хлор-5,6,7,8-тетра-гидроциклогекса[Ь1 пиридин 2е 78 35-40 6 95 (с, 1Н, СЗН)

1,4-диме гил-1,5,6,7-тетрагидро-->//-циклопента[6]пиридин-2-он Н 80 110-111 5 96 (с, 1Н, СЗН), 3.31 (с, ЗН,1ЧСНз)

V Аг За п= 1, Аг=р-С1РЬ 42 120-122 6 03 (с, 1Н, СЗН), 5 34 (с, 2Н, ИСН2)

ЗЬ п-2, Аг = /?-С1Р|1 40 163-165 6.15 (с, 1Н, СЗН), 5 45 (с, 2Н, ЫСН2)

Зс п = 3, Аг = /)-С1РЬ 58 192-194 6 45 (с, 1Н, СЗН), 5.45 (с, 2Н, >СН2)

за п= 4, Аг = р-С1РЬ 42 180-182 6 13 (с, 1Н, СЗН), 5.45 (с, 2Н, ЫСН2)

Зе п = 2, Аг = т-Ж)2РЬ 34 238-240 6.13 (с, 1Н, СЗН), 5 56 (с, 2Н, ЫСН2)

и = 3, Аг = т-Ы02РЬ 31 256-258 6.10 (с, 1Н, СЗН), 5 76 (с, 2Н, ЫСН2)

Таблица 2 Физико-химические характеристики трициклов 4-6 Нумерация атомов согласно рисункам в тексте. К=(СН2)П

Соединение № Заместители Выход, % Т °Р 1 пл» ^ Выборочные сигналы в спектрах ЯМР 'Н сдмсо-ад

сн3 N О СЮ4- Ь^/ Аг 4а п= 1, Аг=р-С1РЬ 98 298, взр. 9.33 (с, 1Н, С2Н), 8.04 (с, 1Н, С6Н)

4Ь п = 2, Аг-р-ПРЬ 98 300, взр 9 37 (с, !Н, С2Н), 8.11 (с, 1Н, С6Н)

4с п = 3, Аг = р-С1РЬ 97 300, взр 9.58 (с, Ш, С2Н), 8.08 (с, 1Н, С6Н)

4(1 п = 4, Аг =- р-С1РЬ 96 308, взр 9 52 (с, 1Н, С2Н), 8 11 (с, 1Н, С6Н)

4с п = 2, Аг = т-Ы02РЬ 78 301, взр. 9.64 (с, 1Н, С2Н), 8 13 (с, 1Н, С6Н)

4Г п = 3, Аг = т-ЫОгРЬ 73 305, взр. 9 86 (с, 1Н, С211), 8.16 (с, 1Н, С6Н)

сн3 / 1 Г V о Аг он 5с п = 3 , Аг = р-С1РЬ 97 200-203 7.30 (с, Ш, С6Н), 5.90 (с, Ш, ОН), 4.95 (м, 1Н, СЗН-а), 4.45 (м, 1Н, СЗН-р), 3.87 (м, 1Н, С1Н)

5Г п=3,Аг = /п-Ж>2РЬ 86 280, разл. 7.33 (с, 1Н, С6Н), 6.28 (с, 1Н, ОН), 5.08 (м, 1Н, СЗН-а),4.51 (м, 1Н, СЗН-р), 3.97 (м, 1Н, С1Н)

сн3 Р О Аг <»1> п = 2, Аг = р-С1РЬ 98 138-139 7.18 (с, 1Н, СЗН), 5 76 (с, 1Н, С6Н)

6с п - 3, Аг = р-С1РЬ 74 124-126 7.16 (с, 1Н, СЗН), 5 79 (с, 1Н, С6Н)

6(1 п = 4, Аг = р-С1РЬ 97 158-160 7.10 (с, 1Н, СЗН), 5 70 (с, 1Н, С6Н)

Таблица 3 Кристаллографические данные и детали РСА соединений 1Ь-е,ц, 2Ь,с,еД> За

Параметр 1Ь 1с 1<1 1е 18 2Ь 2с 2е 2( За

Эмпир ф-ла СюН^ЫО с„н13ыо с,2н,7ыо с„нг9м2о,р С,119Ш с,,ни]М0 с,2н„мо С,0Н,^С1 С1011,3Ш С,7Н|6ЫОгС1

Сишония Трикл Монокл . Монокл Монокл Ромбич Трикл Монокл Монокл Монокл Монокл

Пр группа Р-1 Р2/п Р2,/п Р2,/п РЬса Р-1 Р2,/с Р2/с Р2ус Р2,'с

а, А 6 6890(17) 12 565(6) 12 955(3) 11 181(2) 6 125(2) 5 7651(16) 8.762(2) 8 138(2) 9 7125(15) 37 006(8)

А, А 7 926(2) 5 836(6) 6 1595(15) 14 059(6) 15 153(4) 8 530(2) 14 937(4) И 127(4) 6 8262(16) 8.967(3)

с, А 8 993(3) 13 007(3) 13 038(3) 13 593(4) 14 477(4) 10 455(3) 8 542(7) 11 234(2) 15 285(3) 27 911(5)

а, 1 рад 85 50(2) 90 90 90 90 73 76(2) 90 90 90 90

А ¡рад 68 22(2) 93 10(3) 95 50(2) 97.78(2) 90 86 95(2) 109 659(6) 111 30(2) 121 233(11) 96 52(2)

У, град 82 89(2) 90 90 90 90 83 79(2) 90 90 90 90

К А3 439 1(2) 952 5(10) 1035 6(4) 2117 1(12) 1343 6(7) 490 6(2) 1052.8(9) 947 8(4) 866 5(3) 9202(4)

2 2 4 4 4 8 2 4 4 4 24

р,ыч, г/см3 1 235 1 236 1 227 1 344 1.218 1.200 1 207 1 273 1 251 1.307

Излучение Мо Кл МоКа МоК.а МоКа МоКа Мо К» Мо К^ Мо К^ СиК« СиК*

ц(КД см ' 0 08 0 08 0 08 0 17 0.08 0 08 0 08 0 35 0 64 2.233

Аы1 - ° 2- 26 2-25 2-20 2-26 2-25 2-26 3-26 2-26 4-75 1-70

Кол-во отр с У > 2о(7) 642 490 439 2220 555 622 1435 1161 1183 15846

Кол-во отражений в МНК 1618 1509 913 4095 1120 1140 2498 1799 1740 17437

Кол-во уточн параметров 162 174 132 379 119 121 129 114 111 1142

(/2 2а(/)] 0 0592 / 0 1206 0 0754 / 0 1343 0 0569/ 0 1028 0.0644 / 0 1319 0.0755 / 0 1825 0.0667 / 0 1793 0.067 / 0.165 0.0581 / 0.1474 0 045/ 0.103 0 0608 / 0 1170

Ар,пи/ Ар,щ„, э/А3 0 203/ -0 141 0212/ -0 209 0 201 / -0 165 0 209/ -0.233 0 222/ -0 298 0.172/ -0.151 0.43/ -0 25 0.284/ -0.232 0.18/ -0.16 0.384/ -0.332

Таблица 4 Кристаллографические данные и детали РСА соединений ЗЬ-Г, 4а-<1

11араметр зь Зс за Зе ЗГ 4а 4Ь 4с 4(1

Эмпир ф-ла С2„Н21Ы2ОгС1 С,<,Н20МО2С1 СгоН22Ы02С1 С18Н18Ы2О4 С19Н20Ы2О4 С17Н|5Ы05С12 С„Н„Ш5С12 С,вН,вМ05С12 С20Н2,ЫО5С12

Сингония Ромбич Трикл Трикл Трикл Монокл Монокл Монокл Монокл Монокл.

Пр группа, пар. Флзка РЬп2,, -0 02(4) Р 1 Р-1 Р-1 Р2/с Р2,/с Р2//С Р2,/с Р2,/с

а, А 8 873(2) 1 9540(7) 8 239(3) 9.115(3) 16 449(4) 12.631(5) 8 110(6) 7 894(3) # 7 8301(9)

Ь, А 17 137(2) 8 6902(7) 9 115(3) 9 271(3) 4 7024(8) 8.329(5) 17.818(7) 18 492(3) 18.6827(19)

с А 24 515(4) 12 4984(8) 12 42(1) 11 248(3) 27 190(6) 17 982(8) 12.721(5) 13.271(2) 13 8840(14)

«, град % 108 342(6) 111 20(4) 92 00(2) 90 90 90 90 90

Д град 90 94 660(6) 93 80(4) 105 09(2) 126 986(15) 119.11(3) 100.46(4) 101 46(2) 103 013(9)

Г, град 90 96 760(7) 96 76(3) 118 82(2) 90 90 90 90 90

К А1 3727.7(13) 807.88(1 1) 857 6(9) 789 5(5) 1680 0(6) 1652.8(3) 1807 7(17) 1898 6(8) 1978 9(4)

7 8 2 2 2 4 4 4 4 4

Рныч, 1 /см3 1 272 1 356 1 332 1 373 1 346 1.544 1 463 1.442 1.431

Излучение Си К« СиК„ МоК^ Мо К^ Си Ка Си К„ Си 1С, Си Ка СиК*

ц(К«). см 1 1 93 2 06 0 24 0 10 0 78 3 80 3 50 3 35 3.23

- Отш, ° 3 - 70 4 -75 3-28 2-26 3-75 4-75 5-70 4-75 4-75

Кол-во отр с/> 2ст(У) •1228 2843 2645 1936 2651 2899 2114 3310 2581

Кол-во отражении в МНК 6684 3173 4125 3103 3337 3411 3271 3901 3977

Кол-во уточи параметров 456 219 237 218 227 227 237 246 254

и г 2ст(Л) 00830/ 0 1991 0 041 /0 106 0050/0.137 0 050/0 129 0 044/0 122 0 045/0 102 0 061 /0 160 0 042/0 107 0 045/0 124

Др„,„/ Ар.шп. Э/А3 0 592 / -0 208 0 17/-0 20 029/-0 42 0 13/-0 15 0 232/ -0213 0 24/ -0 29 0 30/-0 33 0 19/-021 0 20/-0.16

Параметр 4е 4Г 5с 5Г 6Ь 6с Параметр 1а 6<1

Эмпир ф-ла С18Н„М20,С1 СмН,МО,С1 с2<н)0м2о5еь С24Н3„Ы10,С1 С23Н2,1Ч2С1 С24Н27М2С1 Эмпир ф-ла с,ниыо С2зН29Ы2С1

Сингония Монокл Ромбич Монокл. Монокл Монокл Грикл. Сингония Монокл Монокл.

Пр гр>ппа, пар Флэка С2/с Ртпа Р2,/с Р2,/п Р2,/с Р-1 Пр группа Р2,/с Сс

а, к 14 684(4) 18 172(4) 16 115(3) 11 531(6) 9 7197(12) 10 1495(15) а, к 7.353(4) 6 583(7)

Ь, А 15 916(8) 7 600(3) 10 1655(15) 16.763(4) 23 630(3) 14.759(2) Ъ, А 8 176(4) 21 69(2)

с, А 16 475(7) 14 217(3) 17 002(3) 13.044(5) 8 389(4) 15 439(4) с, А 13 00(1) 14 874(12)

а, град 90 90 90 90 90 74 219(17) а, град 90 90

Д град 104.44(3) 90 97 750(10) 99 42(4) 91 73(3) 71 029(17) Д град 105.64(2) 90 1(14)

у, град 90 90 90 90 90 89 819(12) у, град 90 90

У, А' 3729(3) 1963 5(10) 2759.9(8) 2487.3(18) 1925 9(11) 2095.4(7) 752 6(8) 2124(3)

г 8 4 4 4 4 4 г 4 4

Р.ич, «/СМ3 1 456 1 439 1 197 1 356 1 258 1.201 Р.ыч . г/см3 1 313 1 229

Излучение Си К„ Си К„ Си К„ Си Ко МоК«, Си К„ Излучение Си К„ Си К«,

ц(Ко), см 1 2 22 2 20 2 395 1 78 0 207 1 67 Огнт " 3-40 4-35

4-75 4-75 2-75 4-75 1 -26 3-75 шаг, град. 0.02 0.005

Кол-во отр. с 1 > 2а(/) 1634 1321 3073 2842 1856 6459 Лу, р 0 108 0.0258

Кол-во отражений в МНК 3816 2179 5669 5120 3778 8320/489 ■йср 0.032 0.0140

Кол-во уточн. параметров 254 250 337 337 236 489 Др 0.076 0 0189

|7 > 2а(/)1 0 044/ 0 0691 0 083/0 221 0 062 / 0.141 0 055/0.114 0 0468 / 0 0831 0 053/0.126 Ль 0 123 0 1488

Др1ШХ/ Лртщ, Э/А3 0 17/-0 15 0 75/-0.57 0.21 / -0.21 0.26 / - 0.22 0 138/-0.151 0 21 /-0.24 / 7.9 3.16

методом Ритвельда проводилось программой МЫА В качестве функции профиля использовалась псевдо-Фойт функция, фон апроксимировался полиномами Чебышева до 6-го порядка. Тепловые параметры неводородных атомов молекулярного каркаса во время уточнения усреднялись, положения атомов водорода рассчитывались геометрически и не уточнялись

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

1. Синтез и строение циклоалкано[Ь]пиридонов-2.

Получение пиридонов. Реализуя поставленную задачу получения конденсированных катионов оксазолопиридиния с целью исследования их рециклизации в индолизины, мы первоначально синтезировали исходные пиридоны 1:

пы СН,

Попытки воспроизвести литературную методику получения пиридонов 1а-с показали, что выходы невысоки, а чистота получаемых соединений неудовлетворительна Изменение условий реакции (кратковременное нагревание смеси до более высоких температур) и способа выделения позволило получить чистые пиридоны 1а-<1 с высокими выходами (70-77%, табл 1). При нейтрализации реакционной смеси пиридоны 1Ь-с1 были получены в индивидуальном состоянии, а вместо соединения 1а был выделен его комплекс с фосфорной кислотой (1е), который после обработки щелочью был превращен в пиридон 1а.

Геометрия молекул пиридонов 1. Структуры всех полученных пиридонов 1 были подтверждены методом монокристального РСА (для случая 1а - методом порошкового РСА), рис. 1, табл. 3,5 В структурах пиридонов 1 чередование одинарных и двойных связей в пиридиновом фрагменте отвечает ожидаемому пиридоновому, а не пиридольному типу таутомерии Несмотря на разный размер аннелированного цикла, соединения 1с и 1с1 образуют одинаковую упаковку, при этом параметры их элементарных ячеек различаются не более чем на 0 39 А и 2.4°

Общеизвестно, что пиридоны-2 и их соли являются амбидентными соединениями в реакциях с электрофилами, например, в реакциях алкилирования. Наличие метальной группы или метиленового звена в положении 6 пиридона-2 способно существенно появлиять на селективность таких реакций за счет стерического экранирования атома азота алкильным фрагментом В этой связи представляло интерес выяснить, насколько велика степень такого экранирования при вариации размера циклоалканового фрагмента.

Схема 2. Синтез циклоалканопиридонов-2.

Мы решили сопоставить структуры пиридонов 1 со структурой простейшего прототипа -молекулы содержащей в положении б метальную группу. Эта модельная структура была получена классическим способом (по Гуарески-Торпу с последующим кислотным расщеплением нитрила 10, и ее геометрия была установлена методом РСА.

СН,

СН,

+ /СТ

МаНСО,

1МН,

Ж

м

СН3

1д

Схема 3. Синтез модельного пиридона Простейшим и наглядным способом сопоставить структурные изменения при переходе от метальной группы в структуре 1% к циклоалкановому фрагменту в молекулах 1а-с1 является суперпозиция структуры пиридонового фрагмента молекулы прототипа ^ с пиридоновыми фрагментами других производных 1а-<1 и сопоставление взаимного расположения метальной группы и метиленовых звеньев в положении 6 (рис 1). В качестве количественного параметра степени близости метиленового звена к атому азота можно использовать величину угла ср для фрагмента СН2-С-Ы пиридонов I (табл. 6).

1а и ^ 1Ь и 1с и ^ 1<3 и

Рис. 1. Суперпозиции молекул циклоалханопиридонов с модельной структурой Таблица 6. Углы экранирования атома азота метиленовым фрагментом в пиридонах 1

Соединение 18 1а 1Ь 1с 1(1

Размер цикла 0 5 6 7 8

Ф, град. 121.18(6) 121.4(10) 115.78(11) 115.2(2) 114.6(2)

Как оказалось, лишь в случае циклопентанового производного 1а такое экранирование минимально, и величина угла ф совпадает с таковой для прототипа Во всех остальных случаях 1Ь-(1 больший размер цикла "выталкивает" метиленовое звено ближе к атому азота, причем величина угла ср при мостиковом атоме углерода слабо зависит от размера аннелированного насыщенного цикла Это позволяет предположить, что в реакциях М-алкилирования соединение 1а с пятичленным фрагментом будет проявлять примерно такую же активность, как и соединение

И

тогда как аналогичная реакция в ряду соединений lb-d должна быть несколько более затруднена по причинам стерического характера.

Водородные связи в упаковках пиридонов 1. Все пиридоны la-d,g образуют системы водородных связей, которые являются неотъемлемым атрибутом кристаллических структур этого класса веществ Так, соединения lb-d,g образуют центросимметричные 8-членные димеры с участием атомов Hl, NI, С2 и 02 пиридонового цикла (Заметим, что согласно проведенному нами анализу литературы именно такая система водородных связей наиболее характерна для всего класса пиридонов) В соединении 1а в образовании водородных связей участвуют те же атомы -Н1, N1 и 02 пиридона, но характер связывания другой - в кристаллической структуре формируются бесконечные цепи

Особенности строения комплекса le Рентгеноструктурный анализ соединения le показал, что с атомом азота связан лишь один атом водорода, а фосфорная кислота находится в молекулярной форме и содержит три ковалентно связанных водородных атома, следовательно, комплекс le не является ионным соединением Молекулы пиридона, фосфорной кислоты и сольватные молекулы метанола связаны системой водородных связей. В итоге соединение le обладает более разветвленной системой водородных связей, чем в других пиридонах. Молекулы i

Н3РО4 образуют центросимметричный димер, молекула А образует три водородных связи - две с Н3РО4 и одну с молекулой метанола, а молекула В образует только две водородных связи - одну с Н3РО4 и одну с молекулой метанола, причем сольватная молекула метанола выступает как в роли донора, так и в роли акцептора. Заметим, что геометрия молекулы пиридона в комплексе le не отличается от геометрии индивидуального пиридона 1а, а сам факт формирования устойчивого комплекса именно пиридоном с пятичленным алициклом (в отличие от пиридонов Ib-e с циклами большего размера) может косвенно свидетельствовать о меньшем экранировании атома азота в этом случае.

2. Синтез и строение метоксипиридинов 2 и N-фенацилпиридонов 3.

Для синтеза солей оксазолопиридиния 4 нам требовались соответствующие N-фенацилпиридояы 3, которые, в свою очередь, могли быть получены двумя путями Первый путь - прямое фенацилироваяие пиридонов 1 - мог привести к трудно разделяемым смесям О- и N-алкилпроизаодных Вторая стратегия - защита атома кислорода метальной группой (т е получение 2-метоксипиридинов), а затем N-фенацияирование с одновременным О-деметилированием Нами была выбрана вторая стратегия (ранее эффективно использовшаяся для модельного соединения lg) Ключевыми интермедиатами в запланированной цепи превращений оказывались, таким образом, 2-метоксипиридины

Синтез метоксипиридинов 2 из пиридонов Í через \лорпиридины В читературе описано получение 2-метоксипиридинов из пиридонов в две стадии- замена амидного кислорода

на галоген (с ароматизацией цикла) с последующим замещением галогена метоксигрушгой (например, действием метилата натрия) Попытка превращения пиридонов 1а,с,<1 в соотвегствующие хлорпиридины кипячением в оксохлориде фосфора была безуспешной. Лишь в случае пиридона 1Ь удалось получить соответствующий хлорпиридин 2е и успешно превратить его в метоксипиридин 2Ь действием метилата натрия (схема 4) Строение пиридинов 2Ь,е было доказано методом РСА (рис 2, табл 1, 3)

СН„ СН, СН,

РОС13 100°С ТМБАХ "

ЫН

СН3ОЦа

N

а

диглим

140°С

ОСН,

1Ь

2е 2Ь

Схема 4. Синтез 2-хлор- и 2-метоксиппиридинов 2е, 2Ь.

Синтез метоксипиридинов алкилированием серебряных солей пиридонов. В литературе описан альтернативный способ получения метоксипиридинов реакцией серебряных солей пиридонов метилиодидом. Используя этот способ нам удалось успешно получить желаемые соединения 2а,с,с1 (схема 5).

ЫН О 1а,с,с1

N ОСН,

Р=(СН2)П

ас

п! 1! 3

2а,с,с)

Схема 5. Получение метоксипиридинов алкилированием солей пиридонов.

Все метоксипиридины 2 имели низкую температуру плавления (табл. 1), причем соединения 2а,<1 легко переохлаждались до -18°С, и их не удалось получить в твердом состоянии Соединение 2с было кристаллическим, и его структура была доказана методом РСА (рис 2, табл. 3)

Интересно, что попытка увеличить выход метилирования пиридона 1а, используя двукратный избыток метилиодида, привела с выходом 80% к изомерному К-четилпиридону 2f (схема б), строение которого было установлено методом РСА (рис 2, табл. 3)

СН,1

ОСН,

СН.

'А N ОСН,

СН,

СН,

г\

сн,

Схема 6 Возможный механизм образования М-метилпиридона Н

13

Этот результат (крайне нетипичный при алкилировании серебряных солей пиридонов) можно объяснить, предположив, что первоначально образующийся метоксипиридин 2а подвергается 14-метилированию с последующим О-дезалкилированием Возможно, эта реакция как раз и подтверждает сделанные выше выводы о более высокой скорости алкилирования соединения 1а.

гу°

2е 2Ь

Рис. 2. Строение пиридинов 2Ь, с, е, {.

Синтез !Ч-фенацилпиридонов 3. Располагая желаемой серией метоксипиридинов 2а-с1 с аннелированными алициклами различного размера, мы изучили возможность их фенацилирования. В качестве галогенкетона был выбран 4-хлорфенацилбромид. Оказалось, что во всех случаях реакция приводит к образованию неизвестных ранее М-фенацилпиридонов За-<1:

Я=(СН2)П

сн.

сн,

л3 2 а Ь с С1

АгСОСН2Вг 1 п 1 2 3 4

N 2а-б

ООН,

СН3СЫ кип

N "О За^

3 а Ь с с! е f

п 1 2 3 4 2 3

Аг р-С!РИ т-1\Ю2РИ

Аг

Схема 7 Синтез >)-фенацилпиридонов 3 из метоксипиридинов 2. Во всех случаях реакции протекали с умеренным (от 40 до 60%) выходом, т.е. наличие стерическою экранирования атома азота метиленовым звеном не препятствовало процессу алкилирования При охлаждении реакционного раствора во всех случаях образовывались чистые кристаллические продукты За-<1. При замене галогенкетона на 3-нитрофенацилбромид реакция сопровождалась осмолением, выходы соединений Зе,Г были ниже, и их было труднее перекристаллизовать Тем не менее, строение всех соединений 3 было доказано методом РСА (рис. 3, табл. 3, 4).

Особенности строения фенацилпиридонов 3. В кристаллах соединения За обнаружено шесть кристаллографически независимых молекул А - Р (рис. 7), отличающихся двугранным углом между плоскостями фенила и гетероцикла, который изменяется от 58 до 88° Торсионный угол в бензоильном фрагменте молекул А - Р также различен и изменяется о г 1 до 23° Линейные параметры молекул различаются незначительно Наличие большого количества независимых

Рис. 3. Строение К-фенацилпиридонов.

молекул в кристаллах соединения За вызвало более пристальный интерес к упаковке. Оказалось,что атомы хлора образуют близкие контакты (см раздел 5) Интересно подчеркнуть, что циклопентеновые фрагменты практически плоские

■

По результатам РСА кристаллы соединения ЗЬ содержат сольватные молекулы ацетонитрила. В соединении Зс атом С8 разупорядочен между двумя положениями, образуя */ конформации "ванна" и "кресло" В соединении 3(1 атомы С8 и С9 разупорядочены между двумя

положениями, образуя два варианта укладки цепи.

Сравнительный анализ геометрии молекул в рядах пиридонов 1,3 и пиридинов 2. Данные РСА, впервые полученные нами для широкой серии пиридинов 1, 2, 3, позволяют сделать ряд общих выводов об их строении и о влиянии заместителей в положениях N1, С2 и С6 на геометрию молекул. Во-первых, во всех 1Ч-алкилпиридонах 3 (а также в случае Н-метилпиридона 2Т) пиридиновый фрагмент имеет отчетливое чередование простых и двойных связей, аналогичное наблюдаемому в пиридонах 1 В производных 2-метоксипиридина соединениях 2Ь,с и в случае 2-хлорпиридина 2е происходит ожидаемое выравнивание длин связей в гетероцикле, что отвечает ароматической структуре.

Вполне ожидаемым эффектом для М-фенацилпиридонов 3 является значительная (от 50 до 88°) величина двугранного угла между плоскостями пиридонового фрагмента и арильной группы из-за стерического отталкивания между фенацильной группой и орто-расположенными группами пиридонового фрагмента (При этом торсионный угол в бензоильном фрагменте изменяется от 0 до 26") Для общей оценки стерического экранирования атома азота метиленовым звеном полезно сравнить величину угла <р в соединениях 1-3 (табл. 7)

Как видно, при переходе от пиридонов 1 к 2-замещенным пиридинам 2 эти углы практически не изменились Между тем, при переходе от пиридинов 1,2 к 1Ч-алкилпиридонам 3 (а

также 2g) величины углов ср увеличиваются на 8-9° для структур с размером цикла от 6 до 8. Величины углов <р, однако, почти не меняются для М-алкилпиридонов 2Т и За, содержащих Таблица 7. Углы экранирования атома азота метиленовым звеном в пиридинах 1-3

Размер цикла 5 6 7 8

МН-Пиридоны 121.4(10) 1а 124.7(3) 1В 115.78(11) 1Ь 115 2(2) 1с 114.6(2) 1(1

2-Замещенные пиридины 115.3(3) 2Ь 116.1(2) 2е 117.26(11) 2с

Н-Замещенные пиридоны 121 78(7) За 120 81(10) 2{ 124.7(8) ЗЬ 123.62(14) Зе 122.99(12) Зс 122.93(11) ЗГ 122.83(16) 3<1

пятичленный цикл. Такая аномалия для гоггичленного цикла объясняется тем, что угол ср во всех структурах 1а, 2g, За, И жестко задан плоским пятичленным циклом. В остальных случаях (6-, 7-и 8-членных циклов) увеличение угла <р при переходе от пиридонов 1Ь-<1 или метоксипиридинов 2Ь,с к М-алкилиро ванным фенацилпиридонам ЗМ свидетельствует о появлении стерического отталкивания между М-СНг-группой и а-метиленовым звеном в М-алкилпра из водных. Это вполне согласуется с нашим (сформулированным ранее, см. рис. 1) предположением о стерическом экранировании атома азота именно в пиридонах 1Ь-<1 на основании их суперпозиции с модельной структурой 1%.

3. Синтез и строение перхлоратов оксазолопиридиния 4.

Располагая серией бициклических М-фенациллиридонов 3, мы изучили возможность их циклизации в ангулярные трицикличсеские системы реакцией циклодегидратации (схема 8).

СН,

СН,

N

За^

1 нгзо4

2. НСЮ4 '

Я=(СН2)П

N о

сю4-

а| Ь с с1 е f

п 12 3 4 2 3

Аг Р-С1РИ т-Ы02РЬ

4а4

Аг

Аг

Схема 8 Замыкание оксазольного цикла.

Синтез проводился по методике, описанной для простейших фенацилпиридонов, действием концентрированной серной кислоты и переосаждением образующихся солей оксазолопиридиния 4 в виде малорастворимых перхлоратов. Циклизация >Ц4-хлорфенацил)пиридонов-2 За-<1 протекала количественно с образованием чистых продуктов тогда как циклизация 3-

нитрофенацилпиридонов Зе,/ сопровождалась осмолением и выходы солей 4е,Г были ниже. Тем не менее, строение всех трициклических солей оксазолопиридиния 4 было доказано методом РСА (рис. 4, табл. 4, 5).

Во всех соединениях 4 оксазолопиридиниевый 9-членный бицикл является плоским. Двугранный угол между плоскостями бицикла и арильного остатка лежит в интервале 2 - 8°, что

свидетельствует о сильном сопряжении ароматических циклов В кристаллах соединения 4f наблюдается сильное разупорядочение органического катиона; гетероциклический бицикл и атомы СЮ, С16, С17, С18, С21 лежат в плоскости симметрии от, а остальные атомы нитрофенильной группы и циклогептенового фрагмента занимают по два положения - над и под плоскостью т Удивительно, что упаковки гомологов 4b,c,d совпадают несмотря на разный размер

Во всех соединениях 4 эллипсоиды тепловых колебаний атомов кислорода в анионе перхлората увеличены, что говорит о наличии некоторой степени свободы вращения перхлората вокруг центрального атома хлора.

По сравнению с исходными пиридонами, углы экранирования атома азота метиленовым звеном в соединениях увеличились не более, чем на 3", а по сравнению с К-

фенацилпиридонами ЗМ существенно уменьшились (ср. табл.7, 8). Это объясняется отклонением

Таблица 8. Углы экранирования атома азога метиленовым звеном в оксазолопиридинах 4.

| Соединение 4а 4Ь 4с 4d 4е 4f

1 <р, град. 124 50(12) 115 4(3) 118.39(10) 116 0(2) 118 3(3) 117 9(3)

введенного заместителя в сторону вновь созданного оксазольного цикла и уменьшением стерического взаимодействия с циклоалкановым фрагментом Исключение составляет катион 4а

Строение катиона оксазолопиридиния можно описать тремя резонансными структурами, из них две — с положительным зарядом на атоме азота и одна — с зарядом на атоме кислорода: СНз ^^ о сн, . гн

А л-] в с

Возникает вопрос, какая из этих формул точнее отражает строение катиона. Поскольку длины связей в оксазолопиридиниевом бицикле не проявляют какой-либо корреляции с размером аннелированного цикла, в таблице 9 приведены длины связей в гетероциклическом бицикле, усредненные по всем соединениям 4а-£

Таблица 9. Средние длины связей в Связь н3с

оксазолопиридиниевом бицикле молекул 4 «/, А

N1-02 С2-СЗ СЗ-04 04-С5 С5-Ш 1 п+ сз — Аг

1 401 1.337 1.392 1.344 1.339 / С9 2

С5-С6 С6-С7 С7-С8 С8-С9 C9.N1 ' и

1 375 1 371 1 417 1.363 1 382 Р!--

Анализируя данные табл. 9 можно заключить, что длина связи N1-05 меньше двух других связей при этом атоме азота, наблюдается четкая фиксация двойной связи С2-СЗ и заметное удлинение связи С7-С8 Средняя длина связи С5-04 занимает промежуточное положение между стандартной одинарной связью С-0 и двойной связью в амидной группе с положительным зарядом (по данным КБСД). На основании этих рассуждений можно сделать вывод, что строение катиона оксазолопиридиния представляет нечто среднее между резонансными формулами А, В и С, с несколько меньшим вкладом структуры А.

Таким образом, строение катионов 4, вероятно, следует изображать с делокализацией заряда преимущественно по атомам N1, С5 и 04 в виде диаграммы Б н3С 0

Следовательно, можно предположить, что изучаемые нами молекулы 4 с I м- /)— Аг

наибольшей вероятностью будут реагировать с нуклеофилами именно по \ / мостиковому атому С5, эффективно участвующему в делокализации ^

положительного заряда.

4. Исследование рециклизацин солей оксазолопиридиния 4.

Синтезированные многоступенчатым путем соли оксазолопиридиния 4 были введены в реакцию с простейшим нуклеофилом - пиперидином Оказалось, что в зависимости от размера насыщенного цикла реакция приводит к различным результатам

В реакциях с пиперидином солей 4Ь,<1 (с циклогексановым или цикдооктановым фрагментом) протекала неизвестная ранее рециклизация с образованием трициклических систем

6Ь,<1 песш-конденсированного строения, содержащих фрагмент индолизина (схема 9) Строение этих соединений однозначно подтверждено данными РСА и ПМР (табл. 2, 5, рис. 5).

Схема 9. Синтез индолизинов 6Ь,<1. В случае оксазолопиридиниевых солей 4с^ (с циклогептановым фрагментом) были выделены ионные вещества 5с,£ (схема 10).

По данным ПМР и РСА (табл. 2, 5, рис. 5) строение этих соединений отвечает гидратам протонированных индолизинов Вероятно, в этих случаях происходит раскрытие оксазольного фрагмента, однако реакция останавливается на стадии образования неароматических гидратов пиррольного ряда. После ряда попыток нам удалось ароматизовать пиррольный цикл структуры 5с действием кислоты и успешно получить трициклический индолизин 6с, строение которого было доказано методом РСА (табл. 2, 5, рис. 5)

В случае оксазолопиридина 4а (с циклопентановым фрагментом) наблюдались признаки протекания реакции (исходное вещество полностью исчезало), однако нам не удалось выделить устойчивых ковалентных или ионных соединений. Наиболее вероятно, что в этом случае произошло раскрытие оксазольного фрагмента (схема 11) с образованием цвиттер-ионного интермедиата (пиридиниевого илида), который был не способен к замыканию нового пиррольного кольца.

Схема 10. Продукты реакции солей оксазолопиридиния 4с,Г с пиперидином

5а

>==/ О

а

53

Схема 11 Возможные типы интермедиатов при раскрытии и трансформации соли 4а

Объяснение наблюдаемых фактов можно связать с особенностями строения получаемых соединений 5,6. Рассмотрим более подробно структурные закономерности этих молекул.

В ионных гидратах 5с,Г (рис. 5) плоский пиридиниевый цикл связан с неплоским пятичленным Наличие положительного заряда приводит к сильному сопряжению свободной пары электронов пиперидинового атома азота N21 с пиридиниевым циклом, что проявляется в сильном сокращении длины связи С5-Ы21 по сравнению с N21-022 и N21-026.

Рис. 5. Строение трициклов 5, 6

В соединениях 6Ь-<! индолизиновый бицикл плоский, двугранный угол между плоскостями индолизина и фенила зежит в интервале 19 - 60° В кристаллах соединения 6с две кристаллографически независимых молекулы, отличающиеся только конформацией тетраметиленовой цепи Двугранный угол между плоскостями индолизина и фенила в молекулах А и В практически не отличается.

При выращивании кристаллов соединения 6(1 (рис 5) из всех доступных растворителей в осадок выпадал только порошок с низкой степенью кристалличности Поэтому порошкограмма

20

этого соединения невысокого качества, однако с помощью порошкового РСА удалось однозначно подтвердить структуру этого соединения. Строение индолизинового бицикла всех полученных трициклов 6 весьма схожее, наблюдается слабое альтернирование простых и двойных связей, типичное для индолизинов

R=(CH2)n п=1-4 Идеал, углы Таблица 10. Валентные углы в бициклическом фрагменте и его ближайшем окружении в соединениях 6b-d, 5с,f. по данным РСА, а также вычисленные методом AMI для молекулярной модели 6а.

6 = 0

J3 - mcb5

а= 120

(3 = 120

у =126

6= 126

со = 132

9 = 132

сн, CI 6Ь сн3 CI Модедь 6а

2.3 0.3

127.4 140 6

112.5 104.5

117.9 106.4

133 8 149.0

131.4 116.7

132.2 140.6

сн3 5^0 С1 6с* сн3 \_JT он CIO, О" N о 5f

9 4,75 30.8

120 4, 119 1 122.2

120 2, 121.6 121.0

128.1, 127.8 114.4

124.4, 124.8 114.2

135.2, 135.0 1302

128.5, 128.6 125.2

сн. cm 4-f N N Гу о р CI 6d сн3 он сю4- 5с

3.9 40.9

124.3 121 5

121.4 121.6

127 5 115 1

124 5 112.9

131.7 129.4

130.3 124.1

* - для двух независимых молекул

Заметим, что несмотря на альтернирование связей в скелете, индолизины являются ароматичными гетероциклами и отметим в этой связи устойчивость соединений б на воздухе при длительном хранении. Сопряжение индолизиновых и фенильных фрагментов гораздо слабее, чем в исходных солях оксазолопиридиния, где двугранный угол между ними лежал в интервале 3.77 -7.37°.

Уместно провести анализ геометрии и искажения валентных углов в индолизиновом бицикле и его ближайшем окружении в соединениях 6b-d и сравнить с аналогичными данными для интермедиатов 5с,f (табл 10) В качестве реперной структуры в первую клетку таблицы помещена воображаемая структура с идеальными значениями плоских углов для сочленения правильных 5- и 6-угольников с проведенными биссектрисами внешних углов Из таблицы 10 видно, что в соединениях 6b,d искажения валентных углов минимальны (особенно 9, со и <р), как это и следовало из литературного обзора для аналогичных систем с 6- и 8-членными циклами. Вероятно, именно поэтому синтез этих соединений рециклизацией солей 4b,d не имел никаких особенностей и протекал с количественным выходом.

В соединении бс (с семичленным циклом) по сравнению с гомологами 6b,d наблюдается увеличение торсионных углов 9, кроме того, заметны искажения валентных углов в тетраметиленовой цепочке (до 126° вместо 109 5°) Этот фактор может свидетельствовать о дополнительных напряжениях в структуре трицикла 6с Вероятно, этим и объясняется выделение стабильных в условиях реакции интермедиагов 5с,f Отметим еще одну интересную деталь, а именно, более низкую температуру плавления у соединения бс С-125°С), чем следовало бы ожидать из интерполяции температур плавления его гомологов 6Ь и 6d (138 и ~159°С. см табл 2) Очевидно, для 7-чиенного цикла конформация, в которой четыре его связи вынуждены лежать в одной плоскости, невыгодна, и именно это напряжение снимается в интермедиатах 5с,f Тем не менее, этот энергетический барьер оказался все же преодолим при дегидратации интермедиата 5с в индолизин 6с под действием серной кислоты

Почему же не удалось получить ни индолизин 6а, ни его предшественник -интермедиат 5а? Для более полного ответа на этот вопрос нами был проведен квантовомеханический расчет для молекулы ба (метод AMI, программа CS Chem3D Pro) (рис 6). Сравнение этой модели с экспериментально изученными структурами индолизинов 6b-d показывает, что аннелированный пятичленный цикл

Рис. 6 Строение молекулы ба по данным квантовохимического расчета.

вызывает сильные искажения валентных углов а, Р, у и 8, а также искривление индолизинового скелета (углы миф, табл. 10) и удлинение связи С10-С11 до 1 59 А (рис. 6), чтобы частично скомпенсировать такие напряжения.

Очевидно, что существует некоторый энергетический барьер, который оказался непреодолим для исследованной реакции рециклизации соли 5а и образования гипотетического индолизина 6а Для качественной оценки наличия этого барьера можно сравнить рассчитанные методом AMI энергии образования индолизинов 6 (с аннелированным замкнутым циклом) и индолизинов 8 с "разомкнутым" циклом, например, индолизинов с двумя алкильными радикалами с тем же количеством углеродных атомов (табл 11) Такие же пары молекул можно рассмотреть и для трициклических гидратов 5 и их бициклических аналогов 7

Такой подход был выбран для исключения влияния кличества атомов на абсолютное значение энергии образования Если из энергий образования индолизинов 6 с аннелированным замкнутым циклом вычесть энергии образования соответствующих индолизинов 8 с двумя

Таблица 11 Энергии образования соединений, рассчитанные методом AMI и их разности.

1 1 п ] 1 1 р ! HR .X /|] ll Pip | Pip 6 l У^ 8 Ar j Ar R-^S Y^Y* pip Ar-1-' Cl°4~ OH g HR X. Ml P'P Ar-1- CI<V ОН у

. j ДНг | 102.9 , 68.6 14.2 i -8.3

1 1 ДДН 1 34.3 22.5

' „ | ДН, 69 9 | 63.5 -8.4 | -12.5

I " | ДДН 6.4 4.1

i 3 ! ДНг 1 64.7 , 60.4 -14.4 | -19 3

1 ДДН ' 4.3 4.9

! л 1 AHf | 63.7 1 58.5 -17 5 1 -23.3

! ДДН , 5.2 5.8

Ar=p-ClPh, R=(CH2)„, n=l-4

алкильными радикалами (и тем же количеством углеродных атомов), то получится величина, характеризующая своеобразную энергию "замыкания" аннелированного цикла. (Аналогичную разность можно рассчитать и для пар 5, 7) Из приведенных в табл. 11 данных очевидно, что индолизин 6а имеет наиболее высокую энергию "замыкания" по сравнению со своими гомологами бЪ-<1, поэтому, вероятно, он и не образуется при рециклизации. Аналогичная аномально высокая разница в энергиях характерна и для энергии "замыкания" гидрата 5а

5. Явление С1-агрегации в кристаллах исследованных соединений.

В двух синтезированных хлорсодержащих соединениях За и 6Ь обнаружено явление хлор-агрегации. Простая агрегация [(2)-тяш реализуется в соединении 6Ь, где расстояние между двумя

атомами хлора составляет 3.786(4) А. Однако в кристаллах соединения За обнаружена более сложная кластерная и цепочечная агрегация (рис. 7)

В этом соединении атомы СНА, C11F, C11D и С11В образуют цепочку-кластер f(4) с попарными расстояниями 3 889(2), 4.350(2) и 3 962(2) А соответственно Кратчайшее расстояние между кластерами, C11F СИВ', составляет 5.151(2) А, что существенно больше. Атомы СПС и CUE вместе со своими симметрическими эквивалентами СПС' и СИЕ' образуют зигзагообразную цепь i' вдоль оси второго порядка. Расстояния СИЕ. .С11С и СПС...СИЕ' равны 4 125(2) и 3 943(2) А. Таким образом, особенностью обнаруженной хлор-агрегации является одновременное образование в кристаллах одного соединения агрегатов / и f(4) - очень редко встречающихся типов агрегации среди соединений с малым содержанием хлора.

1 Синтезирована серия ггаридонов-2 (1), содержащих аннелированные по связи 5-6 алифатические циклы разного размера (5-8 членные) На основе соединений этого класса синтезирована серия О-метил- (2) и М-фенацилпроизяодных (3). Выявлены и проанализированы структурные закономерности в гомологических рядах полученных циклоалкано[Ь]пиридинов 13, позволяющие проводить оценку степени экранирования атома азота а-метиленовым звеном.

2. Получена серия тршшклических солей оксазолопиридиния ангулярного строения (4) и выявлены структурные закономерности распределения кратных связей в скелете

3 На примере рециклизации циклоаннелированных катионов оксазолопиридиния 4 в индолизины 6 обнаружен неизвестный ранее тип структурного превращения ангулярных трициклов в пери-конденсированные.

4 Выявлено влияние размера алицикла в трициклических системах 4 на закономерности и саму возможность протекания их рециклизации в индолизины 6. На этой стадии выделены ранее не описанные и не предсказанные устойчивые интермедиаты,

5 Синтезировано 29 соединений, из них 25 получены впервые. Строение 25 веществ изучено методом монокристального РСА, и 2 - методом порошкового РСА.

6 Проведен теоретический анализ возможных причин различного поведения оксазолопиридинов с алициклом разного размера в реакциях рециклизации. Показано, что причинами аномального поведения систем с 5- и 7-членными алициклами могут служить стерические факторы при образовании интермедиатов и продуктов.

Рис. 7 Образование С1-агрегатов в кристаллах соединения За

ВЫВОДЫ

7 Проведен систематический анализ литературных данных о влиянии размера аннелированного алицикла на строение лг/ш-конденсированных трициклов

8 На основе структурных данных проанализированы упаковки молекул в кристаллах пиридонов и выявлены три типа образующихся водородных связей.

9 Получено подтверждение явления С1-агрегации в кристаллах сложных конденсированных гетероциклов, характеризующихся малым содержанием хлора. Обнаружены примеры агрегатов типов г' и f(4), очень редко встречающихся в кристаллах подобных соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНО В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ

1. ДВ. Альбов, В Б. Рыбаков, Е.В. Бабаев, Л А. Асланов. Ренттеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне. X. Ренттеноструктурное исследование 4-метил-б,7,8,9-тетрагидрохинолона-2. // Кристаллография, 2003, 48(2), 277-279.

2. Д.В. Альбов, О.С. Мазина, В Б. Рыбаков, В.В Чернышев, ЕВ. Бабаев, Л.А. Асланов. Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне XII. Рентгендифракционное исследование пиридонов-2, содержащих аннелированный по связи С(5)-С(6) фрагмент циклоалканов II Кристаллография, 2004, 49(2), 208-218.

3 Д.В. Альбов, В Б Рыбаков, Е В. Бабаев, Л А. Асланов Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне. XIII. Строение замещенных производных тетрагидрохинолина. // Кристаллография, 2004, 49(3), 476-482.

4. D V. Albov, V В Rybakov, Е V Babaev, I V Fedyanin, L.A Aslanov 2-Methoxy-4-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5#-cyclohepta[è]pyndine. // Acta Cryst, 2004, E60, o892-o893.

5 DV Albov, V В Rybakov, EV Babaev, L A Aslanov l-(4-Chlorophenacyl)-4-methyl-l,5,6,7,8,9-hexahydro-2tf-cyclohepta[è]-pyridin-2-one // Acta Cryst, 2004, E60, o894-o895

6. DV Albov, V.B Rybakov, E.V. Babaev, L.A. Aslanov. 4-Methyl-1,5,6,7-tetrahydro-2#-cyclopenta[6]pyridin-2-one. Il Acta Cryst., 2004, E60, o922-o923

7. D.V. Albov, VB. Rybakov, E.V. Babaev, L.A. Aslanov. 2-(4-Chlorophenyl)-5-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6ff-cyclohepta[£][l,3]oxazolo[3,2-a]pyndin-l l-ium perchiorate. И Acta Cryst., 2004, E60, ol096-o!097.

8. D.V Albov, V B. Rybakov, E.V Babaev, L.A. Aslanov 2-(4-Chlorophenacyl)oxy-4-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5tf-cyclohepta(»pyridine И Acta Cryst, 2004, E60, ol098-ol099.

9 DV Albov, V В Rybakov, EV Babaev, L A Aslanov 2-(4-ChlorophenacyI)-4-methyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[i>]pyridm-2(lH)-one. H Acta Cryst., 2004, E60, ol219-ol221.

10 D V. Albov, V.B. Rybakov, E.V Babaev, L.A. Aslanov 4-Methyl-l-(3-nitrophenacyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1 //-quinohn-2-one. Il Acta Cryst., 2004, E60, ol952-ol953

11 D V. Albov, V B. Rybakov, E.V Babaev, L A. Aslanov 2-(4-Chlorophenyl)-5-methyl-7,8-dihydro-6#-cyclopema(«][l,3]oxazolo[j,2-a]pyndin-9-ium perchiorate // Acta Cryst, 2004, E60, o2313-o2314

12 E В. Бабаев, A.A. Цисевич, Д.В. Альбов, В Б. Рыбаков, Л А Асланов. Гетероциклы с мостиковым атомом азота. 16. Сборка пери-конденсированной системы из ангулярного трицикла при рециклизации оксазольного ядра в пиррольное. // Известия АН, Сер. Хим., 2005, 1,253-256.

13 Д В Альбов, В.Б. Рыбаков, Е.В Бабаев, Л А. Асланов Картирование реакций, циклизации и рециклизации в ряду тетрагидрохинолинов. Тезисы докладов IV Национальной конференции по применению рентгеновского, синхротронного излучений, нейтронов и электронов для исследования материалов. ИК РАН, Москва, 2003, стр 78.

14 DV Albov, VB Rybakov, EV Babaev, DV Davydov, E.J Sonneveld, V.V Chemyshev, L.A Aslanov Crystal structure détermination of some orgarac heterocycles containing nitrogen atom by X-ray powder diffraction method. 9th European powder diffraction conférence. Praha, Czech repubhc, 2004 H Materials Structure. 2004,11, №la, 98-99.

4100 14

РНБ Русский фонд

2006-4 6979

Подписано в печать /У Off. 2005года. Заказ № ¿S Формат 60х90/16. Уел печ. л. ^S. Тираж экз. Отпечатано на ризографе в отделе оперативной печати и информации Химического факультета МГУ.

Введение. Постановка задачи

1. Литературный обзор

1.1. Синтез Н-11иридонов-2 с аннелированным циклоалкановым фрагментом

1.2. Замещение карбонильного кислорода на атом галогена

1.3. Дальнейшие направления гетероциклического дизайна

1.4. Кристаллохимический анализ

1.4.1. Образование водородных связей в пиридонах-

1.4.2. Особенности кристаллических упаковок молекул производных пиридона-

1.4.3. Искажение валентных углов в плоском конденсированном бицикле и его ближайшем окружении в зависимости от размера аннелированного насыщенного цикла

1.5. Методы рснтгеноструктурного анализа (РСА): от монокристаллов к порошкам

2. Экспериментальная часть

2.1. Методики синтеза исследованных соединений

2.2. Проведение дифрактометрического эксперимента. Основные кристаллографические данные исследованных соединений

3. Обсуждение результатов

3.1. Синтез и строение циклоалканопиридонов-

3.2. Синтез и строение 4-метил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолина

3.3. Синтез и строение метоксипиридинов и 1,4-Диметил-1,5,6,7-тетрагидро-2Яциклоиента[/7]пиридин-2-она

3.4. Синтез и строение N-фенацилпиридопов

3.5. Синтез и строение перхлоратов оксазолопиридиния

3.6. Исследование рециклизации солей оксазолопиридиния. Синтез и строение индолизинов и интермедиатов

3.7. Явление Яа/-агрегации в кристаллах исследованных соединений

4. Результаты и выводы

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Постановка задачи. При синтезе сложных органических веществ, а также при изучении механизмов протекания химических реакций нередко оказывается, что реакции протекают в несколько fr этапов с образованием промежуточных соединений неизвестного строения, быстро подвергающихся многоступенчатых дальнейшим химических превращениям. реакций Для изучения протекания сложных и гетероциклических перегруппировок рециклизаций (нередко приводящих к биологически активным веществам) можно эффективно использовать принцип рентгеноструктурного картирования химических реакций. Суть этого принципа состоит в том, что посредством использования комбинации синтетических методов (встречный синтез и изоляция малоустойчивых промежуточных веществ) и техники рентгеноструктурного анализа (РСА) (монокристальный эксперимент, порошковая рентгенография, получение дифрактограмм при низкой температуре и/или в инертной атмосфере) можно систематически регистрировать интересные и малоустойчивые (в условиях протекания реакций) промежуточные соединения, изучать их структурные и химические свойства и тем самым более детально понимать закономерности протекания и механизмы химических реакций. Целью настоящей диссертационной работы является систематическое исследование сложных многоступенчатых химических реакций на основе последовательных функционализаций замещенных пиридонов-2. Данное исследование представляет интерес еще и тем, что синтезированные соединения ранее не были описаны в литературе или У данные, представленные отдельными авторами, носили весьма противоречивый характер. Представлялось полезным исследовать строение синтезированных соединений не только спектральным (например, ПМР), но и дифракционным методами. Последнее чрезвычайно интересно, поскольку строение синтезированных соединений можно описать с помощью нескольких таутомерных форм, а от того, в какой именно таутомерной форме существует рассматриваемое соединение, будут зависеть его химические свойства. Кроме того, современный метод РСА позволяет объяснить тонкие и в большинстве случаев не улавливаемые другими физическими методами нюансы структуры молекул в кристаллах. Работа выполнялась на Химическом ф-те МГУ, причем ее синтетическая часть проводилась на кафедре органической химии (лаборатория органического синтеза), рентгеноструктурные исследования на кафедре общей химии (лаборатория структурной химии).Данная работа является структурным исследованием гетероциклических соединений, обладающих способностью подвергаться новым циклизациям и рециклизациям на основе принципа рентгеноструктурного картирования, т.е. мы последовательно изучаем методом РСА строение всех интермедиатов и конечных продуктов многоступенчатых реакций (циклизаций и перегруппировок). Выбор объектов исследования был обусловлен следующими соображениями. Ранее в работах кафедры органической химии химического факультета МГУ было обнаружено новое семейство рециклизации солях оксазольного ядра в nHpj)OJibHoe,_ реализующееся и приводящее к в конденсированных оксазоло[3,2-а]пиридиния 5-замещенным индолизинам, практически недоступным какими-либо другими путями: NR2H Наиболее вероятный механизм конверсии включает образование пиридиниевого интермедиата, в котором циклоконденсация нового пиррольного кольца происходит с участием а-метильной группы соли. Это интересное превращение, не имеющее аналогов в химии гетероциклов. Между тем, границы применимости этой рециклизации не до конца ясны, а гипотетический механизм реакции до конца не ясен и не подтвержден. Интересной топологической модификацией этого превращения могла бы явиться конверсия таких трициклических систем, в которых вместо метильной группы имелось бы метиленовое звено, входящее в состав дополнительного цикла А. в этом случае кольцо А, изначально сочлененное лишь с пиридиновым циклом, в результате реакции оказалось бы сочлененным еще с одним вновь формируемым пиррольным циклом системы. Следовательно, общая структурная перестройка трициклов отвечала бы крайне редкому примеру превращения ангулярной структуры (три кольца имеют два сочленения) в терм-конденсированную систему (три кольца сочленены попарно). Выяснению возможности экспериментального осуществления этого нового структурно-топологического превращения и посвящена настоящая работа. В качестве объектов исследования мы выбрали соединения с аннелированными 5-, 6-, 7- и 8-членными циклоалкановыми фрагментами, а для получения желаемых ангулярных катионоидных трициклов нам пришлось осуществить цепочку многоступенчатых превращений. Мы правомерно ожидали, что размер аннелированного цикла будет оказывать влияние на протекание реакций, а потому, с целью детального выяснения этих структурных тенденций, мы тщательно проанализировали методом РСА структуры максимально возможного числа li интермедиатов и полупродуктов, образующихся в ходе этих реакций.

1. Джилкрист Т, Химия гетероциклических соединений. М.: Мир, 1996.

2. Thorpe J.F., Коп G.A.R. The formation and reactions of imino compounds. XIX. The chemistry of thecyanoacetamide and Guareschi condensations. II J. Chem. Soc, 1919,115, 686-704.

3. Bardhan J.C. Chemistry of 1,3-dicarbonyl compounds. I. The mechanism of the cyanoacetamide and cyanoacetic ester condensations. Chem. Soc, 1929, 2229-2232.

4. Paine J.B. A convenient synthesis of nicotinate esters from 3-cyanopyridones. IIJ. Heterocyclic Chem., 1987,24,351-255.

5. Dubas-Sluyter M.A.T., Speckamp W.N., Huisman H.O. Heterocyclic steroids. XXIII. Heterocyclic synthesis via l-amino-3-oxo-l-cyclohexene. Rec. Trav. Chim., 1972, 91, 157160.

6. Kozikowski A.P., Reddy E.R., Miller C.P. A simplified route to a key intermediate in the synthesis of the Chinese nootropic agent huperzine A. II J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1990, 195-198.

7. Chelucci G., Cossu S., Scano G., Soccolini F. Regioselective syntheses of optically active {R)-5methyl- and (/?)-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolones. Helerocycles, 1990, 31, 1397-1403.

8. Elgemeic G.E.H., Regaila H.A., Shenata N. Novel synthesis of condensed 4-(2-thienyl)- and 4(2-furyl)-3-cyanopyridin-2(lH)-oncs and their conversions into the corresponding pyridin2(lH)-thione derivatives. II Sulfur Letters, 1989. V. 9. P. 253-264 9. Ito K., Yokokura S., Miyajima S. A new route to 2-amino- or 2-hydroxy-3-pyridinecarboxylic acid. IIJ. Heterocyclic Chem., 1989, 26,112-111.

9. Kato Т., Sato M., Noda M., Itoh T. Synthesis of methylpyridine derivatives. XXXIV. IT" condensation of acetoacetamide with ketones to form pyridone derivatives. Chem. Pharm. 5w//., 1980, 28,2244-2247.

10. Meyers A.I., Garcia-Munoz G. The synthesis of 2-pyridones from cyclic cyano ketones. A new aromatization procedure for dihydro-2-pyridones.//y. Org. Chem., 1964,29, 1435-1438.

11. Piers E., Yeung B.W.A. Vinyl isocyanate cyclization reactions in synthesis. An expedient construction of the octahydrophenantridinone ring system, J. Org. Chem., 1984, 49, 45694571.

12. Nishiwaki N., Wang H.-P., Matsuo K., Tohda Y., Ariga M. novel ring transformation of nitropyrimidinone; synthetic equivalent of a-nitroformylacetic acid. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1,1997,2261-2262.

13. Mertel H.E. Pyridine and derivatives. Part Three. E. Klingsberg, ed. Interscience, New York, NY, 1962, P. 525. 134

14. Babaev E.V., Efimov A.V., Maiboroda D.A., Jug K. Unusual ambident behavior and novel ring transformation of oxazoIo[3,2-a]pyridinium salts. Liebigs Annalen. (Eur.J.Org.Chem.), 1998, ;-r 1, 193-196.

15. Бабаев E.B., Ефимов A.В., Жуков Г., Рыбаков В.Б. Гетероциклы с мостиковым атомом азота.

16. Рециклизации оксазольного фрагмента в пиррольный. Синтез и кристаллическая структура 5-гексаметиленимино-2-о-нитрофенилиндолизина. ХГС, 1998, 7, 983-985.

17. Kulcshova L.N., Zorky P.M. Graphical enumeration of hydrogen-bonded structures. II Acta Cryst., 1980, B36,2113-2115.

18. Etter M.C. Encoding and Decoding Hydrogen-Bond Patterns of Organic Compounds. II Ace. Che in. Res., 1990,23, 120-126.

19. Etter M.C, MacDonald J.C. Graph-set analysis of hydrogen-bond patterns in organic crystals. 1 Acta Cryst., 1990, B46, 256-262.

20. Bernstein J., Raymond E.D., Shimoni L., Chang N.-L. Patterns in hydrogen bonding: functionality and graph set analysis in crystals. Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 1995, 34, 15551573.

21. Yang H.W., Craven B.M. Charge density study of 2-pyridone. Acta Cryst., 1998, B54, 912920.

22. Allen F.H. Cambridge Structural Database: a quarter of a million crystal structures and rising. Acta Cryst., 2002, B58, 380-388.

23. Kvick A., Booles S.S. Hydrogen bond studies. LXV. The crystal structure of 5-chloro-2T? pyridone, C5H4NOCI. Acta Cryst., 1972, B28, 3405-3409.

24. Kakehi A., Kitajima K., Ito S., Takusagawa N. Structure of a cycIopenta[/?/]indolizine Acta Cryst., 1992, C48, 1499-1500.

25. Hanson A.W. Temperature-dependent hindered rotation in the 1:1 complex of cycl[3.2.2]azine and 5-trinitrobenzene II Acta Cryst., 1978, B34, 2195-2200.

26. Anderson P.S., Baldwin J.J., McClurc D.E., Lundell G.F., Jones J.H., Randall W.C, Martin G.E., Williams M., Hirshfield J.M., Clineschmidt B.V., Lumma P.K., Remy D.C. J.Med.Chem., 1983, 26,

27. Цитировано no Кембриджской базе структурных данных (КБСД) [23].

28. Camerman N., Swartzendruber J.К., Jones N.D., Camerman A. Can.J.Chem. 1987, 65,

29. Цитировано no КБСД. 135

30. Scrantoni E.F., Riva di Sanseverino L., Sabatino P. An antiserotoninic drug metabolite: Sp< [(benzyloxycarbonyl)aminomethyl]-6-methyl-10a-ergoline monohydrate Acta Cryst., 1980, B36, 2471-2473.

31. Moore R.E., Cheuk C Xu-Qiang, Yang G., L.Patterson G.M., Bonjouklian R., Smitka T.A., Mynderse J.S., Foster R.S., Jones N.D., Swartzendruber J.K., Deeter J.B. II J.Org.Chem., 1987, 52, 1036.

32. Bisenieks E.A., Bundulc M.F., Uldrikis Ya.R., Dubur G.Ya., Mishnev A.F., Bleidelis Ya.Ya. Khim. Get. Soedin., SSSR (Russ.) {Chein. Hetero. Compnd) 1987,

34. Foresti E., Sabatino P., Riva di Sanseverino L., Fusco R., Tosi C Tonani R. Structure and molecular orbital study of ergoiine derivatives. l-(6-Methyl-8p-ergoIinylmethyl)imidazolidine- :м 2,4-dionc (I) and 2-(10-methoxy-l,6-dimethyl-8p-ergolinyl)ethyl-3,5-dimethyl--2- pyrrolecarboxylate toluene hemisolvatc (II) and comparison with nicergoline (111) II Acta Cryst., 1988, B44, 307-315.

35. Husak M., Kratochvil В., Ondracek J., Maixner J., Jegorov A., Stuchlik J. Z Kristallogr. 1994, 209,

37. Foresti E., Sabatino P., Riva di Sanseverino L., Tosi C Fusco R., Tonani R. Structural and molecular orbital study of ergoiine derivatives. Ethyl 2(S)- and 2(R)-cyano-2-(6-methylergoIin8p-yl)methylbutyrate///ic/aCry5/., 1989, C45, 1039-1044. ti»

38. Arnoux В., Merrien M.A., Pascard C, Polonsky J., Scott P.M. Ill Chein. Res. 1978, 210, 2

40. Ooike M., Nozawa K., Udagawa S., Kawai K. Bisindolylbenzenoids from ascostromata of Petromyces muricatus.//C/zem. Pharin. Bull. 1997,45, 1694-1697.

41. Serantoni E.F., Riva di Sanseverino L., Sabatino P., An a-adrenergic blocking agent: 8p-(5bromonicotinoyloxymethyl)-l,6-dimcthyl-10a-ergoline///lc/a Cryst., 1980, B36, 2473-2476.

42. Baumann C Brockelmann M., Fugmann В., Steffan В., Steglich W., Sheldrick W.S. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1993,32, 1

44. Cole R.J., Kirkscy J.W., Clardy J., Eickman N., Weinrcb S.M., Singh P., Kim D. Tetrahedron JiX Lett. 1976, 3

46. Witty D.R., Walker G., Bateson J.H., OTIanlon P.J., Eggleston D.S., Haltiwanger R.C. Synthesis of conformationally restricted analogs of the tryptophanyl tRNA synthetase inhibitor indolmycin. Tetrahedron Lett. 1996,37, 3067-3070. 136

47. Takenaka A., Nakano M., Sasada Y. Structure of 3-(7-adeninyl)propionic acid lactam. Acta Cryst., 1979, B35, 1275-1277. rf

48. Robbers J.E., Otsuka H., Floss H.G., Arnold E.V., Clardy J. Org. Chem. 1980, 45, 1

50. Macor J.E., Langer O.D., Gougoutas J.Z., Malley M.F., Cornelius L.A.M. Studies towards understanding the mechanism of the unusual rearrangement of certain 5-propargyloxyindoles. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 3541-3545.

51. Yosief Т., Rudi A., Stein Z., Goldberg I., Gravalos G.M.D., Schleyer M., Kashman Y. Asmarines A-C; three novel cytotoxic metabolites from the marine sponge Raspailia sp. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3323-3326.

52. Kelly J., Wolin R., Connolly M., Afonso A., James L., Kirshmeier P., Bishop W.R., McPhail 1 A.T. Synthesis 1998,6,673-686.

53. Leban I., Golankiewicz В., Zeidler J., Giester G., Kobe J. 3,4-Dihydro-6-methyl-3-p-Dribofuranosyl-4,5-cyclo-9//-imidazo[l,2-a]purin-9-one hydrate. II Acta Cryst., 2002, C58, ol33ol35.

54. Liaw Y.-C, Gao Y.-G., Robinson П., Wang A.H.-J. II J. Am. Chem. Sac. 1991, 113, 1

55. Цитировано H КБСД. O 50. Cox P.J., Fergusson M., Nahar L., Sarker S.D. Moschamindole Acta Cryst., 2001, E57, o81of isomeric 3-piperidinyl and 3-pyrrolidinylbenzo[5,6]cyclohepta[l,26]pyridines: sulfonamido derivatives as inhibitors of Ras prenylation. Bioorg. Med. Chem. YJ o82.

56. Mascal M., Wood I.G., Begley M.J., Batsanov A.S., Walsgrove Т., Slawin A.M.Z., Williams D.J., Drake A.F., Siligardi G. II J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1996, 2

58. Ruchkina E.L., Blake A.J., Mascal M. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8

60. Mascal M., Moody C.J., Slawin A.M.Z., Williams D.J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1992,

62. Beck A.L., Mascal M., Moody C.J., Slawin A.M.Z., Williams D.J., Coates W.J. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1992,

64. Hazel! A.C., Hazell R.G., Norskov-Lauritsen L., Briant C.E., Jones D.W. A neutron diffraction study of the crystal and molecular structure of acenaphthene. II Acta Cryst., 1986, C42, 690-693. 137

65. Avoyan R.L., Struchkov Yu.T. Zh. Strukt. Khim. (Russ.) {J.Struct.Chem.) 1964, 5,

66. Цитировано no КБСД. /-v\

67. Bernardinelli G., Gerdil R. The crystal and molecular structure of cis-l,2-dichloroacenaphthene II Acta Cryst., 1974, B30, 1594-1597.

68. Avoyan R.L., Struchkov Yu.T. Zh. Strukt. Khim. (Russ.) (J. Struct. Chem.) 1961, 2,

70. Hazell A.C.. The crystal structure of 66,8a-DihydrocycIobut[a]acenaphthylene, СиНю. II Acta Cryst., 1976, B32,2010-2013.

71. Clough R.L., Kung W.J., Marsh R.E., Roberts J.D. J. Org. Chem. 1976, 41, 3

73. Parvez М., Simion D., Lario P., Sorensen T.S. Absolute configuration of (S,S)-l,2-dihydro-l,2щг /ran5-acenaphthylencdicarboxylic acid. Acta Cryst., 1995, C51, 644-646.

74. Reibenspics J.II., Guo F., Rizzo C.J. X-ray crystal structures of conformationally biased flavin models. Organic Letters, 2000, 2, 903-906.

75. Kido M., Hashimoto K. Chem. Pharm. Bull. 1994, 42,

77. Pitt C.G., Rector D.H., White D.H., Wani M.C., McPhail A.T., Onan K.D. J. Chem. Sac, Perkin Trans. 1 1977, 1

79. Langer V., Becker H.-D. Z Kristallogr. 1992, 202,

81. Dobson A.J., Gerkin R.E. 5>w-hexahydropyrcne///ic/a Cryst., 1996, C52, 3086-3088.

82. Jeannin Y., Stora C. Structure cristallographique dun dimere de Iisopropenylnaphtalene Acta Cryst., 1978, B34, 2765-2769.

83. Becker H.-D., Sandros K., Skelton B.W., White A.H. J. Phys. Chem. 1981, 85, 2

85. Sexmero Cuadrado M.J., de la Torre M.C., Lin L.-Z., Cordell G.A., Rodriguez В., Perales A. J. Org Chem. 1992, 57, 4

87. Baum G., Friderichs A., Kummell A., Massa W., Seitz G. Chem. Ber. 1988, 121,

89. Weinges K., Klein J., Sipos W., Gunther P., Huber-Patz U., Rodewald H., Deuter J., Irngartinger H., Chem. Ber. 1986,119, 1

91. Lilvinov I.A., Klimovitskii E.N., Yufit D.S., Sergeeva G.N., Struchkov Yu.T., Arbuzov B.A. Dokl. Akad. NaukSSSR (Russ.) {Proc. Nat. Acad. Sci. USSR) 1981, 257,

92. Цитировано no КБСД. 138

94. Isobe S., Kubo K., Thiemann Т., Sawada Т., Yonemitsu Т., Mataka S. Benzo[/]naphtho[c,t/]bicyclo[5.4.1]dodecan-12-one. //Acta Cryst., 2000, C56, 1367-1368.

95. Isobe S., Kubo K., Thiemann Т., Sawada Т., Yonemitsu Т., Mataka S. Preparation and h,( rearrangement of arylhydroxymethano[3I-or/o-cyclo[5](l,8)naphthalenophanes. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2002, 75, 773-779.

96. Асланов Л.А., Треушников E.H. Основы теории дифракции рентгеновских лучей. М.: МГУ, 1985.

97. Порай-Кошиц М.А. Практический курс рентгеноструктурного анализа. Т. 2. М.: МГУ, 1960.

98. Прямые методы в рентгеновской кристаллографии: теория и практическое применение. Пер. с англ. Под ред. М.Лэдда, Р.Пальмера. М.: Мир, 1983. Щ

99. Чернышев В.В. Определение кристаллических структур по порошковым данным. Изв. АН. Серия химическая, 2001,12, 2I7I-2190.

100. Chernyshev V.V., Schenk И. А gridsearch procedure of positioning a known molecule in an unknown crystal structure with the use of powder diffraction data. Z. Krlstallogr., 1998, 213, 1-3.

101. Enraf-Nonius CAD-4 Software. Version 5.

102. Enraf-Nonius, Delft, The Netherlands, 1989.

103. Bruker SAINT-Plus (V. 6.01) and SMART (V. 5.059). Bruker AXS Inc., Madison, USA, 1998

104. Farrugia L.J. WinGX suite for small-molecule single-crystal crystallography. J. Appl. Cryst., 1999,32,837-838.

106. Programs for the Solution and Refinement of Crystal Structures. University of Gottingen, Germany, 1997. 86. ДР0Н-3. НПО «Буревестник», Санкт-Петербург. 87. STOE STADI P Diffractometcr. STOE D CIE GmbH, Dormstadt, Germany, 1996.

107. Werner P.-E., Eriksson L., Westdahl M. TREOR, a semi-exhaustive trial-and-error powder indexing program for all symmetries. //J. Appl. Cryst., 1985, 18, 367-370. 89. CS Chem3D Pro. CambridgeSoft Соф., USA, 1999.

108. Andreev Y.G., Bruce P.G. Solving crystal structures of molecular solids without single crystals: a simulated annealing approach. Chem. Soc, Dalton Trans., 1998,4071-4080. 91. ZIokazov V.B., Chcrnyshev V.V. MRIA a program for a full profile analysis of powder multiphase neutron-diffraction time-of-flight (direct and Fourier) spectra. //J. Appl. Cryst. 1992, 25,447-451. 139

110. Molecular Graphics Program. University of Utrecht, The Netherlands, 1996.

111. Albov D.V. RES to SPF file converter. Moscow State University, 2003.

112. Albov D.V. MRIA GIF generator. Moscow State University, 2005.

113. Busing W.R., Levy 11. A. The effect of thermal motion on the estimation of bond lengths from diffraction measurements//Jc/-C/y/., 1964,17, 142-146.

114. Гринева O.B., Зоркий П.М. Я//-Агрегация в кристаллах изомеров. II Журнач Структурной Химии, 2002, 43(6), 1073-1083.

115. Гринева О.В., Зоркий П.М. Энергия межмолекулярного взаимодействия в кристаллах хлорсодержащих органических соединений. II Журпач Физической Химии, 1998, 72(4), 714720. 140