Синтез конденсированных нафтиридинов на основе амид-и лактамацеталей тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МИНИСТЕРСТВО МЕДИЦИНСКОП ПРОМЫШЛЕННОСТИ СССР ЦЕНТР ПО ХИМИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ — ВСЕСОЮЗНЫЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ им. С. ОРДЖОНИКИДЗЕ (ЦХЛС — ВНИХФИ)

ГУ с с

Людмила Тихоновна

СИНТЕЗ КОНДЕНСИРОВАННЫХ НАФТИРИДИНОВ НА ОСНОВЕ АМИД- И ЛАКТАМАЦЕТАЛЕЙ

Специальность 02.00.03 — Органическая химия

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

На правах рукописи

УДК 547.834.2

АВТОРЕФЕРАТ

Москва—1990

Работа выполнена в Новокузнецком научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор В. Г. Гранин

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор С. И. Завьялов, доктор химических наук Ю. С. Цизин

Ведущее предприятие: Институт фармакологии АМН СССР, отдел органического синтеза.

на заседании специализированного совета (К.098.05.01) при ЦХЛС — ВНИХФИ им. С. Орджоникидзе (Москва, 119815, Зубовская ул., 7).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан « »(ЖН'М^р-^-- 19 Ученый секретарь

Защита диссертации состоится

специализированного совета, кандидат химических наук

Л. А. САВЕЛЬЕВА

ОВЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы и цель работы.

Одной из наиболее актуальных проблей органического синтеза является изыскание новых методов получения различных классов гетероциклических соединений. Известно, что среди физиологически активных веществ, обладающих широким спектром биологического действия, заметное место занимают конденсированные гетероциклы, содержащие в качестве фрагмента различным образом замещенный пиридиновый цикл. Среди новых методов получения различных пири-дин-содержащих систем, представляющих интерес для биологического изучения, следует отметить способы, основанные на применении в качестве исходных веществ активированных производных амидов и лактамов, в частности, амид- и лактамацеталей.

Целью настоящего исследования явилась разработка новых методов синтеза различных нафтирвдиновых систем, аннелированных с насыщенный карбо- и гетероциклами, а также их производных, перспективных с точки зрения поиска биологически активных соединений. Основой для развития данной работы явилось использование в качестве исходных соединений ацеталей амидов и лактамов, синтез некоторых типов амидиновых и енаминовых систем и последующая их гетероциклизация.

Научная новизна.

Научная новизна настоящей работы определяется синтезом и изучением свойств новых конденсированных 2,7- и 1,8-нафтириди-нов. В ходе этого исследования найдены оптимальные условия

омьивния циано-группы в 4-циано-2,3,5,б-тетрагвдро-7Н-пиривди-ноне-3- и 4-циано-2,3,5,б,7,8-гексагидроизохинолоне-3 до соответствующих карбамидов и карбежовых кислот, выявлены направления коцденсации этих соединений с диэтилацеталем диметилформ-амида и определены пути циклизации полученных аыидинов и ена-минов с образованием конденсированных нафгиридинов. Впервые установлено, что наряду с конденсацией по карбамидной группе или

*

5-ыетиленовоцу звену, ацеталь диметилформамвда способен алкили-

ровать указанные производные пириндинона-3 и изохинолона-3 с

образований!, как М -, так и О-алкилированных соединений.

Впервые установлены направления цроцессов циклизации производи

ч

ных 4-циано-5-диметиламиноыетилен-пириндина и изохинолина с' аминами в соответствующие имино- и амино-1,7-нафтиридины и изучено влияние на эти процессы величины конденсированного карбо-цикла. Осуществлен синтез производных новых гетеротетрацикли-ческих систем - пирроло (2,3-в]циклопента[|] - и циклогекса ^ -1,8-н£фгиридина,пирид9|?,3-в1циклопеш;а[}] - и циклогекса [}]-1,8-нафтиридина и азепино [й,3-вЗциклопента^ - и циклогекса[|]-I,8-нафгиридина и изучена зависимость кислотности и основности этих соединений от размеров конденсированных карбо- и гетеро-

е ■

циклов.

фактическая значимость.

Разработаны удобные в препаративном отношении методы синтеза ранее неизвестных конденсированных производных 2,7- и 1,°-нафтиридина. Среди синтезированных соединений найдены аещн-ства, обладающие антибактериальной, противотуберкулезной, анальгетической, антигипертензивной и гипертензиной активностью.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы.

Объем диссертации.

Работа изложена на М страницах машинописного текста, включат таблиц на 9 стр., рис. на ^ стр., список литературы из 109 наименований на 14 стр.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

I. Синтез 3-функционально замещенных пиридонов-2 и 2-аминопиридинов. •

"В соответствии о поставленной задачей синтеза конденсированных нафтиридиновых систем в качестве основных исходных соединений в настоящей работе были использованы доступные 4-циано-2,3,5,6-тетрагвдро-7Н-пиривдинон-3 (I а), 4-циано-2,3,4,5,6,7,8-гексагидроизохинолон (I б) и соответствующие гидрированные производные 3-аминопиривдина (2 а) и изохинолина (2 б). На первой этапе исследования требовалось синтезировать различные бицикли-ческие 4,5-полиметилен-пиридоны-2 и 2-аминопиридины, имеющие в положении 3 пиридинового цикла не только циано-, но и карбамидо-и сложноэфирную группы, как для использования этих соединений в дальнейшем гетероциклическом синтезе, так и для изучения их биологической активности. Известно, что гидролиз (особенно, частичный) нитрильной группы в положении 3 пиридинового цикла представляет собой, зачастую, сложную проблему. Оказалось, что

в щелочных средах, даже в жестких условиях, гидролиз I а, б протекает весьма медленно и неприемлем для препаративных целей. Применение серной кислоты потребовало тщательного подбора ее концентрации для проведения процесса гидролиза. Так, карбамиды (3 а, б) были получены с высокими выходами ("90 %) при нагревании нитрилов (I а, б) в концентрированной Н^^, причем было установлено, что процесс существенно зависит от величины насыщенного карбоцикла и для пириндина (I а) протекает заметно быстрее, чем для изохинолона (16). Оптимальными условиями для трансформации китрильной группы в карбоксильную для I а является кипячение в 75 % Н^О^, в то время крх для шестичленног.о аналога (I б) в етих условиях в значительной мере Протекает де-карбоксилирование с. образованием 2,3,5,6,7,8-гексагвдроизохино-дона-3 (4). Оптимальной для получения 4-карбоновой кислоты изо-хинолинового ряда оказалась 50 % серная кислота - при этом из маточного раствора с небольшим выходом был ввдеден, также, карбамид (3 б), Синтезированные карбоновые кислоты (5 а, б) превращены в эфиры (6 а, б),,использованные в дальнейшем синтезе.

Полученные результаты применены и для ступенчатого омыления нитрильной группы в 2-аминопроизводных (2 а, б). В этих случаях наилучшие выхода аминоамвдов (7 а, б) получены, также с использованием концентрированной Н^ЗО^, а соответствующих карбоновых кислот (8 а, б) - с применением 60 % серной кислоты. Этерификация этих кислот потребовала больших избытков (10-13 молей), и соответствующие этоксикарбонильные соединения (9 а, б) получены с хорошими выходами.

да 7а, 5 9Ь

Как видно из приведенной схемы, и в дашом случае наблюдается зависимость реакционной способности, от величины насыщенного карбоцккла и, если для пириндина (2 а) процесс трансформации циаиогруппы в карбоксильную протекал однозначно, то в случае изохинолина (2 б), наряду с карбоковой кислотой (7 б), в этих условиях образуются с небольшими, выходами амид (7 б) и продукт декарбоксилирования (106). Поскольку целью настоящего раздела работы являлось не только получение исходных веществ для дальнейшего синтеза, но и изучение фармакологической активности соединений этого типа, по нижеследующим схемам были синтезированы 2-1?-аыино-3-цианопиринцины (II а-в) и июхинолины (12 а-в).

см

CJv

n~l Ha-6 a) -JQ п-г И&-6- Ь)

6) -мн(сцкн&а.

их азааналоги (13 s, б) CH¡(CN)COMHt

4)M$*CH(0it)e

s,) он

ON

-Я' и tauHz

н cu.

pooé,

SrN^ce-

h ht

<30,6 Х-Щ,0

и 2-амино-4-ариламино-3-цианопирвдины (14 а-г)

СИ, 4«$NCH(0£tl _ PÛCCj

Г vi *)0H~ __ ^^sWH

H ^

Ar jV' H

«

н С/У fH а-г

a} Ис - n-ctw. 5) Ar - n-MeOCc*: 6) Ar - п-НеЬЪ. г) Ar = м-НеСсНч

У

П. Исследование свойств функциональных производных пириндина и изохинолина и синтез грициклических 2,7-нафгиридииов

I. Изучение 4-карбамидопроизводных ряда пириццина и изохинолина

Исходя из общих соображений, можно было предполагать, что взаимодействие синтезированных вше оксо-карбаыидов (3 а, б) с диэтилацеталем диметилформаыида (15) может протекать либо по амидной группе (путь а), либо по активному метиленовому звену в положении 5 бицикла (путь б), либо с образованием соответствующих бис-диметиламинометиленпроизводных (путь в):

135-40 °С в обоих случаях были выделены 4,5-полиметилен-2,7-нафтиридиндионы-1,8 (16 а, б), пбдучение которых может быть результатом циклизации, как ациламидинов (путь а), так и енаминов (путь б). Для выяснения, какая из конденсаций (по амидной груп-

Однако при нагревании аудцов (За, б) с ацеталем (15) при

пе или б-С^-группе) является первым этапом синтеза трициклов

(16 а, б), реакция амидов (3 а, б) с ацеталем (15) была проведена в мягких условиях (80 °С, абсолютный этанол) - при этой о высокими выходами были получены ациламидины (17 а, б), которые при нагревании превращаются в трициклы (16 а, б). Таким образом при взаимодействии 3 а, б с ацеталем (15) реализуется путь (а).

Исследование маточных растворов после отделения ациламидина (17 а, б) (из реакции амида 3 б и ацеталя 15) позволило выделить еще одно соединение, которое по данных элементного анализа и спектральным данным оказалось либо 0-, либо Л -этилпроиэвод-ным ациламидина (17 б) Оба возможных изомера (18, 19) были получены независимыми синтезами, что позволило показать, что выделенное соединение является этокси-ациламидином (16). Сопоставление спектров ЯМР*Н маточных растворов со спектрами модельных соединений (18, 19) позволило заключить, что алкилирование ацеталем (15) протекает как по кислороду, так и азоту пиридонового фрагмента, и алкилпроизводные (18, 19) образуются примерно в равных количествах.

•С£

Интересно отметить, что алкилированию ацеталем (15) может подвергаться и нафтиридиндион, Так, при нагревании трицикда (16 б) с ацеталем диметилформамвда (15) получен сначала продукт V -этилирования (20), а при дальнейшем нагревании и продукт ЛУ,.)/-диэтилирования (21). Симметричное строение последнего следует из сопоставления спектров ЯЫР*Н этих соединений (20, 21). Так в спектре 20 (СОСЯ^) ^ -метиленовые протоны N -этильной группы наблюдаются при 3,93 ы.д., а в спектре (21) наблюдается один квартет интенсивностью в 4 п.е. при 3,89 м.д. Ароматические протоны в (20) проявляются в виде двух синглетных сигналов при 7,0 м.д. и 7,78 м.д.,в то время как для симметричной системы (21) в спектре имеется один сигнал интенсивностью в 2 п.е. при 7,13 м.д.

|

2. Гидрированные производные З-оксо-4-этоксикарбонил-пириндина и -иэохинолина в синтезе кондвизированных нафтиридиндионов-1,8

Избирательное получение М -монозамещенных конденсированных 2,7-нафтиридивдионов-1,8 могло быть реализовано на основе

*

синтезированных вше 4-этоксикарбонилпроизводных пиривдинона-3 (6 а) и иэохинолона-3 (б б). При нагревании (6 а) с ацеталем (15) образуются два продукта - 3-оксо-4-этоксикарбонил-5-диые-тиламинометилен-6,7-дигидропиридин (22) и его -М -этилпроиэвод-ное (23), строение которых доказано с помощью ИК-, масс-, и ЯМР^Н-спектров. Строение (23), как М -этильного производного однозначно следует из его ИК-спекгра: 9 1720 см~* (СООЙ ) и 1620 см-1 (СО-пиридон) и его спектра ЯМР*Н (СЛС13), в котором наблюдаются сикглетные сигналы при 6,6 и 6,8 м.д. (ароматический и енаминовый протоны) и два квартета метиленовых групп при

4,3 м.д. (С00СН2СН3) и 3,8 м.д. (М-ОА^-ОА^. Сравнение этих1' сигналов с данными ЯМР*Н спектров рада полученных вине соединений (таблица I) показывает, что сигнал при 3,8 м.д. несомненно относится к Л -мет¡меновой группе.

Таблица I

Сигналы метиленовых и метиновых протонов Л- и 0-этильных 4-звмещенных бициклов (растворитель С0С1д)

Соединение ': -0СН2- :. —>/сн2- : =СН-

соом

6 а 4,32

7,38

. н

Продолжение таблицы I

Соединение | -0СН2~ | - ЛСН2- | «СН-

7,8

8,06

3,95 7,4

4,0 7,26

Аналогично протекает реакция ацеталя (15) и с шестичленным аналогом (б б), однако в этом случае разделить енамин и его этильное производное (структурные аналоги 22 и 23) не удалось.

В синтезированном енамине (22) функциональные заместители -енаминовая и этоксикарбонильная группы пространственно сближены, что создает предпосылки для получения № -ыоноэвмещенных нафти-ридинов, синтез которых другими методами весьма затруднителен. Три взаимодействии (22) с бензил-, гомовератрил- и ДЛ -диэтил-шиноэтилаыинами протекает переаминирование с последующей пири-1иновой циклизацией - в результате образуются 2-замещенные 1,5-триметилен-2,7-нафтиридиндионы-1,8 (24 а-в).

оснгсн4

саннг

4,27

сф

ОСИШ

4,38

{УСН4СН3

сл

О^Г

СйМ\

сооеь

6а

б - (СН2)2Л'£^ . в - м,п -(МеО^-С^Нд-

В ИК-спектрах (24 а-в) наблюдаются полосы поглощения в области 1650-1695 см"1 и отсутствует полоса поглощения этоксикар-бонильной группы при 1720 см"*, характерная для исходного соединения (22). В спектре ЯМР*Н наиболее характерны сигналы в области слабого поля при 7,2-7,4 и 7,37-7,5 и.д. при наличии сигналов метиленовых протонов и протонов, относящихся к заместителю при атоме азота.

3. Синтезы на основе гидрированных производных 4-циано-З-оксопириндинов и изохинолинов

Следующим этапом работы явилось изучение реакции оксонит-рилов (I а, б) с диэтилацеталем диметилформамвда (15). Реакции протекают гладко с образованием соответствующих енаминов (25 а, б), причем исследование маточных растворов показало, что и в этом случае процесс конденсации по активному метиленовому звену сопровождается -этилированиеы. Строение Л/ -этильных производных (26 а, б) однозначно доказано спектральными данными и встречным синтезом. Следует отметить, что даже тщательное спектральное исследование (ЯМР*Н) маточных растворов не показало присутствия соответствующих О-алкилпроизводных, т.е. в слу-

к

чае нитрилов процесс алкилирования протекает региоселективно с образованием ■И -этилпроизводных.

^ - ш) гаа.^ш^Ы

СЛ1

25 а, <5" 2ба,<5"

* ш*

СМ

Следует отметить, что если ковденсация по метиленовому звену оксо-нигрилов, как -V -незамещенных, так и -М -алкилированных протекает гладко, провести реакцию ацеталя (15) о этоксипроизвод-ндаи ни в этих, ни в более жестких условиях не удалось. Рассмотрение процесса конденсации позволяет интерпретировать эти результаты. Действительно, при взаимодействии (15) с оксосоединениями

ч

на первом этапе образуется стабильный мезомерный ион (А), в кото-

ч

ром отрицательный заряд локализуется в большой мере на атоме кислорода

СЛ

и

+

он

ОР.

н

н м^^ои

Т" оя 'он

и

Понятно* что *вкая дедокализация невозможна для этоксипро-изводных и, поскольку энергетическая стабильность образующихся анионов является важным фактором, определяющим скорость подобного рода конденсаций, процесс для пиридонов осуществляется существенно легче, чем для алкокоипиридинов.

Взаимное расположение енаминовой и циано-групп создает предпосылки дяд получения нафтирадинов, содфяащих амино-(или иыино}-группы в одном из пиридиновых циклов. Исследование этого типа циклизации осуществлено в настоящей работе на примере взаимодействия енаминов (26 а, б) о метиламином.

Взаимодействие производного изохинолина (26 б) с Ш^Н^ протекает однозначно с образованием иминопроизводного (27 б). В то же время производное пиривдина (26 а) в этих условиях дает смесь двух веществ - имина (27 а) и мегилаыинопроизводного (28 а). Нагревание (26 й) и метиламина при более высокой температуре приводит к (28 а), из чего следует, что и в случае производного пиривдина (26 а) первым этапом процесса является образование имина (27 а), который далее подвергается перегруппировке Димрота с получением метиламинонафгирвдинч (26 а). Для изохинолинового аналога (27 б) *акая перегруппировка не наблюдалась. Даже при исследовании реакционных смесей с помощью спектральных методов при сопоставлении со специально синтезированным модельным соединением (28б) зафиксировать его образование при нагревании (27 б) в различных условиях и с различными основным агентами не удалось.

Е&инственнда продуктом, который образуется из 27 б в этих- условиях является нафтиридиндион (29).

ме

27а

Mf.fr ^ ¿ба.,5

№ п.*!

+ МеЩ

125'

38а.

1во'-190"

П'1

МхОНр-Р

-Ц^М Ме

Ме ■

О Ч^Ц^О

2.76

¿9

£&6

■ЖА ■ а; -ММе ; 5)-МИСйгС^5 5)-М (С^Щ

Сходные результаты были получены и при изучении нафтириди-новой циклизации на основе енаминов (25 а, б). Полученные результаты представлены на схеме:

Ме

4. Синтезы на основе конденсированных производных 2-ашшо-З-этоксикарбонштиридинов

Синтезированные вше З-аыино-4-этоксикарбонилпроизводные пиривдина (9 а) и изохинолина (9 б) явились исходными соединениями в синтезе новых конденсированных I,8-нафгиридинов, являющихся интересными объектами для исследования их физико-химических свойств, особенно в плане влияния на них размеров аннелированных насыщенных карбо- и азагетероциклов.

Взаимодействие (9 а, б) о диэтилацеталями диметилацетамида (30) и .К -метилбутиро-, валеро- и капролактамов (31 а-в) проводили при кипячении компонентов в толуоле с ИК-спектральным контролем а процессом - до исчезновения полос поглощения первичной аминогруппы и образования амвдинов (32 а-э). Провести циклизацию последних в условиях кислотного катализа не удалось из-за сильного осмоления реакционной массы при нагревании. Синтезировать целевые три- (33 а, б) и тетра- (34 а-е) циклические системы удалось

при нагревании аыидинов (32 а-з) в бутиловом спирте в присутствии бутилета натрия. Изучение этого процесса на примере конденсации (9 а, б) о диэтилацеталем диметилацетанода (30) с последующей циклизацией в трицижлы (33 а, б) с помощью УФ-спектросколии показало, что скорость их образования существенно зависит от размера конденсированного насыщенного цикла в амидинах (32 а, б) - нарастание длинноволнового максимума (при~330 км), характерного для конечных продуктов (33 а, б) при использовании аыидина изохиноли-нового ряда (32 б) протекает заметно быстрее, чем для производного пиривдина (32 а)

1

¿ьо-т^ огь

зо Лг1ег

Щ

9а, 5 СМХ

МеЗЫ-6

32&8

виОЛЯ

ВиОН

рл

ЗЪа.5

&иОМ НиОН

зча-е

Интерпретация этих данных основана на гонценпции йиннегака-Стрейтвизера, исходя из которой можно постулировать, что промежуточный анион (34)

ш

caoet

ВиО-

ь

32il,S

зза,б

энергетически менее выгоден при наличии конденсированного напряженного пятичленного цикла, чем при аннелировании с ненапряженным шестичленным карбоциклом. Дестабилизация этого аниона вызвана повышенна! электронной плотности в /5-положении емидина (32 а), что приводит к снижению скорооти циклизации.

Синтезированные три- и тетрациклйческие нафтиридины (33 а, • б, 34 а-е) являются интересной группой соединений для изучения влияния величины насыщенных карбо- и гетероциклов, ковденсироаан-ных с нафтиридиновым фрагментом, на физико-химические свойства этих соединений, например, на их кислотно-основные свойства. Выли измерены ^константы ионизации этих соединений в 70 % диметил-формамиде. Полученные данные приведены в таблице 2:

Таблица 2

Константы ионизации соединений 34 а-е в ТО % водном диметилформамиде

Соединение

рКа

:присоединение: отщепление

34 а, б, в

a (m»i) Wb' (П"2>

' Ь (Г71=3)

6,57+0,07 6,7740,06 5,33+0,06

11,34+0,07 11,95+0,05 12,34+0,07

Продолжение таблицы 2

Соединение : рКа

присоединение: отщепление

34 г, Д. е Н Ме 3 (т.*!) д (ГП'2) 6,30+0,05 5,35+0,07 11,57+0,06 11,92+0,06

ш> е (т*з) 4,94+0,04 11,87+0,07

а о •

33 а, б ' й a (n.=i) 5,87^0,05 11,83+0,03

S (Ь=£) 5,80+0,06 11,84+0,05

Д»/° *

Когда речь идет об отщеплении протона, очевидно, что

структура аниона описывается резонансным гибридом А^

Н Ме Не - Ме

ЛЬ -Н+

о 0 ^ О

Л Ая

Однако для решения вопроса о структуре катиона необходимо было дополнительное спектральное исследование. Анализ ИК-спект-ров гидрохлоридов полученных соединений, УФ-спектров (33 а, б, 34 а-е) в нейтральных и кислых средах в сравнении со специально синтезированным этоксипроизводньм (35) показали, что протониро-вание протекает по атому кислорода

I 13 ''

Это заключение подтвердиено также данными ЯМР*Н и ЯЫРШС-

епектров.

Щ)иведенные в таблице данные показываю, что константы ионизации соединений (33 а, б, 34 а-е) закономерно, зависят от размеров насыщенных конденсированных фрагментов молекул. Эта зависимость может быть объяснена изменением пространственной доступ^ ности полярных группировок катионных и анионных форм для сольватации, причем преобладающее влияние оказывает размер насыщенного Jj-метилированного гетероцияла, создающего большие стерические препятствия для сольватации по сравнению с карбоциклическим конденсированным циклом. В целой, можно констатировать, что наибольшей основностью обладают пирролин-содержащие соединения (34 а, г,) а наименьшей - тетрагвдроазепиновые производные (34 в, е). Те же закономерности характеризуют и.изменения кислотности, хотя в этом случае эффект»: выражены в существенно меньшей степени. Большее влияние размера ковденсированных фрагментов на основность, чем на кислотность можно объяснить тем, что катионная .

форма (К) в отличив от анионной (А) содержит два подвижных про-v

тона (ХН, ОН), способных к образованию прочных водородных связей - молекулами растворителя. Следовательно, можно полагать, что эффект сольватации вносит больший вклад в стабилизацию катионных форм, нежели анионных. .

2.1

К 4

Ш. Краткая характеристика биологической ахтивности полученных соединений

Исследование биологической активности синтезированных соединений проведено в лаборатории фармакологии ЦХЛС-ВНИХФИ (зав. лаб. академик АМН СССР проф. М.Д.Ментовский, докт.биол.наух Г.Я.Шварц, мл.н.сотр. И.Ф.Фаермарк) и лаборатории химиотерапии Новокузнецкого НИХЗМ (зав.лаб. кавд.биол.наук О.А.Малюга).

В результате этих исследований установлено, что соединения . (2 б, 7.а, б) обладают.анальгетической активностью на всех использованных моделях болевого раздражения

( Hoi pCate , Tait ■J-tofc , уменьшение числа "корчей"), а соединения II в, 12 в, 13 а - только на модели Hot ptaie. Соединение (10 а) вызывает повышение артериального давления (АД) у спонтанно гипертензив-ных крыс (доза - 70 мг/хг, + 20 мм рт.ст., продолжительность эффекта - 2 часа). Рад соединений (2 а, 7 а, б, 25 а, б, 26 а, б, 17 б) вызывали снижение АД в среднем на 20-30 мм рт.ст., продолжительность антигипертензивного действия - 2-3 часа (дозы -35-100 мг/кг - 10 % от ЛДдд).

Соединение 29 обладает широким спектром антибактериальной активности: МЗК (минимальная задерживающая рост микробов концентрация) в отношении всех использованных культур микроорганизмов составляет 25-125 мкг/мл. Соединения 16 б и 25 б также имеют широкий спектр антимикробной активности (МЗК в отношении

использованных штаммов грамположителькых кокков составляла 50-100 мкг/мл, в отношении грамотрицательных палочек - ' 12,5-100 мкг/мл). Соединения 26 а, б, 20 б, 27 б ингибировали рост ми]фоорганиэмов при более высоких концентрациях: МЗК для 23 а, б 100-800 мкг/мл, МЗК для 20 б, 27 б - 200^800 мкг/мл. Большинство испытанных соединений обладают противотуберкулезной активностью (МЗК 62,5-500 мкг/мл), независимо от наличия сыворотки в питатель^ ной среде.

Основные выводы

I,. Изучено омыление цианогруппы в 4-циано-2,3,5,6-тетрагид-ро-7Н-пириндиноне-3, 4-циано-2,3,5,6,7,8-гексагидроиэохинолоне-З,

3-аиино-4-циаяо -5,6-дигидро-7Н-пириндине и З-амино-4-циано-5,6,7,8-тетрагидроизохинолоне в различных щелочных и кислых средах. Найдены оптимальные условия цревращения указанных соединений в соответствующие 4-харбамидо-, карбокси- и этоксикарбонилпроиз-водные. Установлено, что скорость и селективность кислого гидролиза определяется величиной аннелнрованного карбоциклического фраг-

. мента.

2. Впервые изучена конденсация гидрированных производных

4-карбамидо-, 4-этоксикарбонил- и 4-цианопиривдинонов-З и изохи-нолонов-3 с диэтилацеталем диметилформамида. Показано, что первоначальным процессом для карбамидов является коеденеация по первичной аминогруппе амидного фрагмента с последующей циклизацией в производные 2,7-нафтиридиндиона-1,8. Впервые установлено, что конденсации сопутствует 0- и .//-алкилирование пиридонового цикла ацеталем диметилформамида. Показано, что для 4-этоксикарбонил- и 4-цианопроиэводных характерна коеденсация ацеталя по метиленовому

&Ъ

звену в положении 5 молекул пириндина и изохинолина с образованием соответствующих енаминов. Наряду с енаминовой конденсацией, в этих случаях наблюдается избирательное Л'-алкилирование пиридоно-вого фрагмента молекул. На основе взаимодействия 5-метиламиномети-лен-4-этоксикарбоникпроизводных с аминами оруществлен новый синтез ' 1-звмещенных 2,7-нафтиридиндионов-1,8.

3. Впервые установлено, что гидрированные производные 3-оксо-4-циано-5-диметиламинометилен-пирицдина и -изохинолина при взаимо- . действии с первичными аминами превращаются в трициклические 1-ими-но-8-оксонафтиридины, причем нафгиридины, конденсированные с пяти-

членным циклом, могут претерпевать перегруппировку Димрота с обра-

«

зованием 1-еминопроизводных. Иминонафтиридин, синтезированный на основе производного изохинолина и включающий в свою структуру ан-нелированный шестичленный карбоцикл, не подвергается перегруппировке Димрота ив щелочной среде или при высокой температуре превращается в соответствующее оксопроизводное за счет омыления имино-группы.

4. Реакцией производных З-амино-4-этоксикарбонилпириндина и -изохинолина с диэтилацеталями -^-диметилацетамида и Л -метил-бутиро-, валеро- и капролактамов с последующей обработкой полученных амидинов бутилатом натрия осуществлен новый синтез ряда три- и тетрациклйческих оксонафтиридинов, включая производные новых гетероциклических систем5 - пирр^по [2,3-в]-циклопента [Я -и циклогекса [|] -1,8-нафтиридина, пиридо [2,3-в] -циклопента- и циклогекса -1,8-нафтиридина и азепино [2,3-в]-циклопента [|] - и циклогекса [5]

т то

-1,8-нафтиридина. На основе изучения ИК-, УФ, ШРН и ЯМР С-спек- • тров установлено, что эти соединения протонируются по пиридоновому кислороду, получены и интерпретированы данные по основности и кислотности синтезированных веществ в зависимости,от величины аннели-рованных насыщенных карбо- и азагетероциклов.

5. Исследование биологической активности полученных в процессе работы соединений показало, что среди них имеются вещества, обладающие антибактериальной, противотуберкулезной, анальгетической, антигипертенэивной и гипертензивной активностью. Результаты биологического исследования показывают перспективность дальнейшего развития данного синтетического направления в плане поиска высокд эффективных лекарственных средств.

публикациях:

1. Л.Т.Гусс, Л.В.фшов, В.Г.Граник,

Неожиданное О-алкилирование 3-карбамидо-2,3,5,6,7,8-гексагид-роизохинолона-3 диэтилацеталем диметилформамида. ХГС, 1987, № 12, стр. 1696.

2. Л.Т.Гусс, А.В.Ёршов, Г.А.Богданова, В.Г.Граник,

Ацетали амидов и лактамов.55. Исследование реакций производных 3-оксопириндина и изохинолона-3 с диэтилацеталем диметилформамида. ХГС, 1990, № 2, стр. 215-220.

3. И.Ф.Фаермарк, Л.Т.Гусс, Л.В.^шов, Г.Я.Шварц, В.Г.Граник, Синтез и биологическая активность 3,4-дизамещенных 2-амино-пиридинй и пиридонов-2. ХФЖ, 1990, № 5, стр.27-29

4. Л.Т.Гусс, Л.С.Хабарова, Л.В.Ёршов, Г.Г.Дворянцева, Н.Н.Прощина В.Г.Граник.

Ацетали лактамов и амидов кислот. 57. Синтез протонирование и кислотно-основные свойства ховденсированных производных 4-оксо 1,4-дигидро-1,8-нафтиридина. ХГС, 1990

Основные результаты работы представлены в следующих

п

0/7 /////" г - /С^