1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В. ЛОМОНОСОВА

ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

На правах рукописи

ЕСИПОВА ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА

<П

1,2^,4,5,6,7,8-ОКТАГИДРО-1,6-НАФТИРИДИНЫ И 2,3,4,5,6,7,8,9-ОКТАГИДРО-Ш-ПИРИД()[4,3-Ь]АЗЕПИНЫ. СИНТЕЗ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва — 2006

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического факультета Московского Государственного Университета им. М.В. Ломоносова

Защита диссертации состоится «25» октября 2006 г. В _П часов на заседании диссертационного совета Д 501.001.69 по химическим наукам при Московском Государственном Университете им. М. В. Ломоносова по адресу: 119992, ГСП-2 Москва, Ленинские горы, МГУ, Химический факультет, аудитория 337.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ Автореферат разослан «-¿^"сентября 2006 г.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Г.В. Гришина

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

A.B. Варламов

доктор химических наук, профессор

B.П. Литвинов

Ведущая организация:

ГУ НИИ Фармакологии им. В.ВЗакусова

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор химических наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Разнообразные производные пиперидина являются важными фармакофорами, которые широко представлены в ряду природных и синтетических биологически активных соединений. Это связано с тем, что пиперидиновые алкалоиды представляют большое семейство фармакологически активных соединений, а их синтетические аналоги широко применяются в медицине.

Практически не изученные ранее 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,б-нафтиридины -бициклическая эндоенамшшая система - содержат два сочлененных пинеридиновых цикла, что делает весьма привлекательным исследование их химического потенциала и биологической активности. С помощью компьютерной программы PASS был сделан прогноз биологической активности для серии 1 ,б-дизамещенных октагидро-1,6-нафтиридинов и отобраны те типы, для которых найдены максимальные коэффициенты. Типы биологической активности оказались достаточно разнообразными: обнаружены антигистаминная, анальгетическая, антибактериальная и антигипертензивная виды активности. В связи с этим изучение реакционной способности 1,6-дизамещенпых октагидро-1,6-нафтиридинов и их производных является весьма важным направлением исследования и открывает перспективу синтеза на их основе неизвестных ранее цис- и транс-декагидро-1,6-нафтиридинов, являющихся биомиметиками ниперидиновых, матриновых и нейротоксиновых алкалоидов. N-Оксиды матридиновых алкалоидов регулируют интенсивность дыхательного процесса в клетках растений: при уменьшении их количества дыхание резко замедляется.

Новая бициклическая эндоенаминная система - 2,3,4,5,б,7,8,9-октагидро-Ш-пиридо[4,3-Ь]азепины, включающая сочлененные пиперидиновый и тетрагидроазепиновый циклы, является ближайшим гомологом 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,б-нафтиридинов и весьма перспективна для получения новых биологически активных соединений и для применения в тонком органическом синтезе.

Цели работы

• Синтез и оптимизация путей получения новых бициклических эндоенаминов -1,2,3,4,5,б,7,8-октагидро-1,6-нафтиридинов и 2,3,4,5,б,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепинов, изучение химических свойств и конформационных особенностей новых гетероциклических систем.

• Направленный синтез и стереохимия цис- и транс-изомеров декагидро-1,6-нафтиридинов и трпнс-9-циано-декагидро-1,6-нафтиридинов, полученных пуклеофильным присоединением к солям 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридинов. Осуществление асимметрического гидридного присоединения к

(-)-1 -[(1 '5)-1 '-фенилэтил]-6-бензил-1,2,3,4,5,6,7-октагидро-1,6-нафтиридину, установление пространственного строения 1-[(Г5)-1'-февилэтил]-6-бензил-декагидро-1,6-нафтиридина, определение стерической направленности процесса и степени асимметрической индукции.

• Синтез и изучение стереохимии гидридного восстановления солей 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-Ш-пиридо[4,3-Ь]азепинов.

Научная новизна

Предложен и оптимизирован общий путь синтеза серии новых 1,6-дизамещенных 1,2,3,4,5,б,7,8-октагидро-1,6-нафтиридинов.

Впервые исследованы и установлены химические и конформационные особенности бициклической системы октагидро-1 ,б-нафтиридинов. Исследованы основные направления депротонирования 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,б-нафтиридшгоо и осуществлен регионаправленный синтез 1 -фенил-6-метил-8-дейтеро-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридина.

Впервые осуществлен высоко стереоналравленный синтез новых транс-декагидро-1,6-иафтиридипов и транс-9-циано-декагидро-1,6-нафтиридинов на основе солей 1,2,3,4,5,б,718-октагидро-1,б-нафтиридинов. Синтезирован оптически чистый (+)-транс-(Я^ЛО^'з-'-КД '5)-1 '-фснилэтил]-6-бензил-декагидро-1,6-нафтиридин асимметрическим гидридным восстановлением (-)-1-[(1 '-фенилэтил]-6-бензил-1,2,3,4,5,6,7-октагидро-1,6-пафтиридина.

Впервые осуществлен синтез новой гетероциклической системы - 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепинов, исследовано их химическое поведение и обнаружена свойственная этой системе рециклизация, приводящая к образованию новых 3-(8-ариламинобутил)пиперидин-4-оиов.

С привлечением данных ЯМР 'Н, !3С и квантовомеханических расчетов установлено пространственное строение и выполнен конформационный анализ всех целевых соединений.

Практическая значимость

Развиты и оптимизированы препаративные методы получения новых гетероциклических систем - 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридинов и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепинов, исследована их реакционная способность и конформационные особенности. Разработаны стереоспецифичные пути синтеза производных транс- декагидро-1,6-нафтиридинов и мране-9-циапо-дскагидро-1,6-нафтиридипов. Осуществлен асимметрический синтез оптически чистого (+)-трггнс-(95'*,105'*)-1-[(Г5)-Г-фени лэтил]-б-бензи л-декагидро-1,6-нафтиридина.

Впервые синтезирован цыс-декагидро-1Н-пиридо[4,3-Ъ]азепин восстановлением 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепина с помощью NaBII(OAc)3 в уксусной кислоте и установлено его пространственное строение. Показано, что при рециклизации 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепинов образуются неизвестные ранее 3-(8-аминобутил)пиперидин-4-оны, которые могут найти применение в качестве синтонов для тонкого органического синтеза и получения новых биологически активных веществ. Показано, что некоторые производные траис-декагидро-1,6-нафтиридинов проявляют анти-ВИЧ активность.

Результаты исследования могут быть использованы в институтах и лабораториях, занимающихся тонким органическим синтезом, асимметрическим синтезом и поиском новых биологически активных соединений.

Апробация работы. Отдельные результаты диссертационного исследования были представлены на международных и российских конференциях: Ill-ем Всероссийском Симпозиуме по органической химии "Стратегия и тактика органического синтеза" (г. Ярославль, март 2001), третьей молодежной школе-конференции по органическому синтезу (YSCOS-3) "Органический синтез в Новом Столетии" (г. Санкт-Петербург, июнь 2002), Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов-2003" (г. Москва, апрель 2003), IV-ом Всероссийском Симпозиуме по органической химии "Органическая химия — упадок или возрождение?11 (теплоход Москва-Углич, июль 2003), Международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения эпициклических соединений" (г. Самара, 2004), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А. Н. Коста (г. Москва, октябрь 2005), International Symposium "Advanced science in organic chcmistry (ASOC)" (Sudak, Crimea, June 2006).

Публикации. Материал диссертации изложен в 3 статьях.

Структура работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. В обзоре литературы освещаются основные методы формирования диазабициклических систем, содержащих два сочлененных шестичленных или шестичленный и семичленный циклы, а также близких аналогов. В главе обсуждение результатов рассматривается материал диссертации. Экспериментальная часть содержит методики синтеза соединений, включенных в диссертационную работу.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1.1. 1.2.3.4,5,6.7.8-Октагидро-1.6-наФтиридииы

Развит и оптимизирован общий путь синтеза серии 1,6-дизамещснных 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридинов 7-12, который проводится как последовательность стадий, протекающих без выделения промежуточных соединений. 1,6-Дизамещенпые октагидро-1,6-нафтиридины получены при последовательном проведении литиирования иминов пиперидин-4-онов 1-6 диэтиламидом лития, алкшгарования азаенолятов, интермедиатов А, 1-бромо-З-хлоропропаном с образованием интермедиатов Б и внутримолекулярной циклизации с образованием целевых 1,6-дизамещенных 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридинов 7-12 (схема 1).

Схема 1

ТГФ, -30°С

Я=Р)1, 11-Вп (1,7), СН3 (2, 8);

Я-Вп, Я=и-То1 (3, 9),

я-ОСНгРЬ (4, 10), а[(сн3)Р11 (5, и), ^-аксн^рь (6,12)

7-12

Мы установили, что при синтезе новых октагидро-1,6-нафтиридинов 7-12 оказывается необходимым тщательный контроль полноты протекания каждой из стадий синтеза, а также оценка факторов, влияющих на ход реакции, - природы растворителей, температуры и продолжительности процесса. Показано, что алкилирование азаенолята А с образованием интермедиата Б начинается при -18°С и полностью завершается при этой температуре в течение 12 ч. Внутримолекулярная циклизация 3-(3'-хлоропропил)-4-арилиминопиперидинов, интермедиатов Б, осуществляется 8-часовым кипячением реакционной смеси в ТГФ, целевые октагидро-1,6-нафтиридины 7-10 получены с выходами 60-96%. Значительно сложнее протекает циклизация 3-(3'-хлоропропил)-4-иминопиперидинов с аралкильными заместителями. Внутримолекулярная циклизация 1-бензил-3-(3'-хлоропропил)-4-(1'-фенилэтилимино)пиперидина, по данным хромато-масс-спектрометрии, происходит только на 50%, т.е. в реакционной смеси сохраняется и 1-бензил-3-(3'-хлоропропил)-4-(1'-фенилэтилимино)пиперидин (интермедиат Б). Более эффективным

оказалось 3-3.5-минутное воздействие на интермедиат Б в отсутствии растворителя микроволнового излучения мощностью 180 Вт, что привело к образованию целевого 1-(Г-фенилэтил)-б-бензил-1,2,3,4,5,6,7-октагидро-1,6-нафтиридина (11) с выходом 58%. Нужно . подчеркнуть, что применение СВЧ для циклизации интермедиата Б оказалось весьма эффективным при синтезе октагидро-1,6-нафтиридинов 7, И и позволило сократить время циклизации при получении нафтиридина 7 практически в 240 раз.

Найден еще один вариант циклизации 1-бензил-3-(3'-хлоропропил)-4-(1'-фенилэтилимино)ниперидина, которая выполнена на активированной окиси алюминия при 135°С в течение 30 мин, однако выход 1-(Г-фенилэтил)-6-бешил-1,2,3,4,5,6,7-октагидро-1,6-пафтиридина (11) составил всего 27%.

lío самым эффективным и удобным при синтезе 1-(1'-фенилэтил)-6-бензил-1,2,3,4,5,6,7-октагидро-1,6-нафтиридина (11) оказалось введение в последовательность превращений дополнительной стадии - замены в интермедиате Б С1 на I кипячением с Nal в ацетонитриле с одновременно протекающей циклизацией 1-бензил-3-(3'-иодопропил)-4-(1'-фенилэтшшмино)пиперидина, интермедиата В. Октагидро-1,6-нафтиридин 12 получен по этой схеме за 40 мин с выходом 55%. Значительное ускорение циклизации с применением интермедиата В оказалось весьма полезным в синтезе новых бициклических эпдоенаминов.

Образование 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридинов 7-12 подтверждено хромато-масс-спектрально по наличию молекулярных ионов, отвечающих молекулярным массам октагидро-1,6-нафтиридинов 7-12. Основные направления фрагментации октагидро-1,6-нафтиридинов 7-12 связаны с отрывом заместителей от обоих атомов азота и двух вариантов ретродиенового распада с образованием фрагментных ионов Fi и F2 (схема 2).

Схема 2

^R'

N

- СН,=СН,

ХГ" се

га

Для всей серии октагидро-1 ,б-нафтиридинов 7-12 характер распада под действием электронного удара аналогичен, это в дальнейшем было использовано для идентификации структур новых эндоенаминов.

В ИК спектрах октагидро-1,6-нафтиридинов 7-12 присутствует полоса поглощения в области 1650-1690 см"1, характерная для валентных колебаний енаминной группировки N-0=0.

Подтверждение строения 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридинов 7-12 выполнено на основании анализа данных ЯМР. В спектрах ЯМР ПС енаминов 7-12 количество углеродных сигналов точно соответствует числу атомов углерода в 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридинах 7-12, и в области слабых полей присутствуют сигналы С-9 и С-10-атомов, соответствующие двойной связи енаминного фрагмента (таблица 1).

Таблица 1. Химические сдвиги ,3С 1,6-нафтиридинов 7-12,

№ соединения С-10 С-9

7 112.9 133.4

8 113.1 132.7

9 112.0 133.7

10 110.5 138.7

11 102.6 143.5

12 102.6 143.5

Установление конформационных свойств новых бициклических эндоенаминов 7-10 выполнено анализом ЯМР 'Н спектров: для каждого октагидро-1^6-пафтиридина 7-10 наблюдается шесть мультиплетов связанных протонов всех метиленовых групп, т.е. протоны попарно эквивалентны, в целом спектры ЯМР !Н оказались достаточно сложными. Более информативным для определения конформационных свойств октагидро-1,6-нафтиридинов 710 оказалось компьютерное моделирование молекулы 1-фенил-6-метил-1,2,3,4,5,б,7,8-октагидро-1,6-нафтиридина (8) с помощью программы РСМСЮЕЬ методом НГУ6-3 Ю"7. Согласно квантовомсханическим расчетам, для молекулы 1,6-пафтиридина 8 существует быстрое конформационное равновесие со значениями минимальных энергии

предпочтительных конформаций А* и Б" 0 и 0.115 ккал/моль соответственно (схема 3). Следовательно, сложный характер спектров ЯМР *Н всей серии октагидро-1,6-нафтиридинов 7-10 является следствием быстрого конформационпого равновесия практически вырожденных полукресловидпых форм Л' и Ь*.

О ккал/моль

0.115 ккал/моль

Еще сложнее оказались спектры ЯМР 'Н 1-(1'-фенилэтил)-6-бензил-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-яафтиридинов (11-12), в которых уже нет сопряжения енаминного фрагмента и ароматического цикла и появляется диастереотоиность прогонов пииеридиновых колец ввиду близости 1-(1'-фенилэтильного) заместителя.

Целевые октагидро-1,6-нафтирндины 7-12 являются удобными синтонами для получения новых биологически активных соединений.

1.2. Изучение реакционной способности 1.2.3.4.5.6.7.8-октагидо-1.6-нафтиридинов

1.2.1. Депротонирование

Показана принципиальная возможность региоселективного дейтерирования метаплированных октагидро-1,6-нафтиридинов 7 и 8 по 8-му положению (енамин 8) и по бензильной группе (енамин 7).

Мы проверили возможные направления депротоиирования и алкилирования октагидро-1,6-нафтиридинов, которые из общих соображений могут происходить по положениям 4, 5 и 8 нафтиридиновой системы (схема 4):

, В качестве субстратов для исследования были выбраны 1-фепил-6-бензил-1,2,3,4,5,б,7,8-октагидро-1,6-нафтиридин (7) и 1-фенил-б-метил-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридин (8). Мы нашли, что депротонирование 1-фенил-6-метил-1,2,3,4,5,6,7,8-

Схема 4

я

я

октагидро-1,б-нафтиридина (8) происходит региоселективно по положению 8 под действием супер-основания - смеси трет-бутилата калия с бутиллитием, при этом образующийся карбанион нейтрализовали тяжелой водой. Направление депротонирования установлено на основании сравнительного анализа спектров ЯМР 13С исходного снамина 8 и дейтерированного енамипа 13 (схема 5): синглет углеродного атома С-8 при 28.0 м.д. в енамине 8 трансформируется в триплет при 27.7 м.д. в дейтерированном енамине 13 (схема 5).

Схема S

Ph

N 1) BuLi/t-BuOK (1:1), -25- -2(fc 2) D20

У

Ph

D

13 (60%)

Полноту протекания реакции определяли по уменьшению интегральной интенсивности сигнала протона группы 8-СШ) при 2.13 м.д. в спектре ЯМР 'Н дейтерированного енамина 13 по сравнению с интенсивностью сигнала протонов 8-СНг-группы исходного енамина 8. На полноту депротонирования влияет избыток взятого супероснования: процесс удается довести до конца при трехкратном избытке смеси /-ВиОК/Ви1л. При этом выход целевого 1-фенил-б-метил-8-дейтеро-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,б-нафтиридина (13) составил 60% (схема 5).

Для 1-фенил-6-бензил-1,2,3,4,5,б,7,8-октагидро-1,6-нафтиридина (7), как и ожидалось, селективное депротонирование под действием смеси Г-ВиОК/Ви1Л происходит по бензильной группе, обладающей наибольшей С-Н кислотностью, образующийся карбанион нейтрализовали тяжелой водой или иодистым метилом (схема 6).

Схема 6

со

О buu/1-buOK, -20- -г\

2)D20

1) BuLi/7-BuOK, -20- -2^С 2) СИЛ

I

Ph

Строение полученных 1-фенил-6-(Г-дсйтеро-Г-фенилметил)-1,2,3,4(5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридина (14) и 1-фенил-6-(Г-фенилэтил)-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридина (15) подтверждено данными хромато-масс-спектров и спектрами ЯМР 'Н и 13С с привлечением APT.

1.2.2. иис- и транс-Декагидро-1,6-нафтиуидины

Стереоселективный синтез транс-изомеров 1,6-дизамещенных декагидро-1,6-нафтиридинов (схема 7) осуществлен гидридным восстановлением солей 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,б-нафтиридинов 7, 9, 10 ХаВН4 при -60°С. По данным хромато-масс-спектрального анализа, в реакционной смеси всех декагидро-1,6-нафтиридинов 16, 18, 19 наблюдается 95-98% преобладание одного трокс-изомера 16б, 18й, 196 с незначительной примесью второго цис-изомера 16а, 18а, 19а. т/ганс-Стереоселсктивность восстановления солей 1Д,3,4,5,6,7,8-октагндро-1,6-нафтиридинов 7, 10 при 20°С снижается до 90-94% (таблица 2). И только в кипящей муравьиной кислоте при гидридном восстановлении октагидро-1,6-нафтиридинов 7-10 наблюдается появление 17-22% минорного ^кс-изомера а, что позволило выделить с помощью колоночной хроматографии на вхСЬ индивидуальные транс-изомеры 165-196 и г/ис-изомеры 16а-19а, их химическая чистота подтверждена данными элементного анализа.

Схема 7

00'

СР. С ООН

2СГ,СОО"

7-10

I— Я

нсоон, д

ЫаВН(ОАс),,

сцсоонсцсы,/ 20С У

КаВН4, МаВН4, IЕЮН, \EtOH, I 2ЙС Х^-бОЕ

N

I Н Я

1ба-19а

ч ие-декагидро-1,6-нафтиридин

* сЬ"

I н

я

166-196

дуанс-дс!сагидро-1,б-нафтириди^/

11=РЬ, ЙЖп (7,1«), СН3 (8,17); К'-Вп, К-л-То1 (9,18),

п-ОСН,-РЬ (10,19)

Таблица 2. Диастереоселективность восстановления имршиевых солей

октагидро-1,6-нафтиридинов 7-10

реагент / /№ соед. КаВНь -60°С этанол ЫаВН,, 20°С, этанол ^Н(ОАс)3, 20°С, СН3СООП/СН,СЫ НСООН, 101°С

166 186 196 166 196 16и 166 16 17 18 19

а 6 а 6 а б а б

выход, % 46 52. 30 50 20 56 8 45 5 36 7 42 - 42

селективность, % 97 95 94 90 79 78 78 83 81

Характер масс-спектрального распада цис- и транс-изомеров 16а,б-19а,б аналогичен, различия наблюдаются только в интенсивности фрагментных ионов: для мажорных трансизомеров 166, 186, 196 более интенсивными являются ионы F1 {[М- CH2Ph]F2 (отрыв CH2=N-CH2Ph), F3 (отрыв -CHiNHCHjPh), а для минорных tyuc-изомеров 16а, 18а, 19а -ионы F5 {[М- CH2-N+(CH2Ph)CH=CH2n ■

Отнесение изомеров 16а,б-19а,б к цис- и транс- ряду выполнено анализом данных ЯМР *Н и 13С с использованием методов APT, ядерного эффекта Оверхаузера и экспериментов двойного резонанса. транс-Строение изомера 166 установлено по величине КССВ ,Jh9hio протонов при узловых атомах С-9 и С-10, равной 8.8 Гц (схема 8).

Схема 8

8.8 Гц ,__

изомер 165

По данным ядерного эффекта Оверхаузера также установлена пространственная сближенность аксиальных протонов при С-9 и С-7, С-10 и С-8, С-4 и С-9, что отвечает трале-конфигурации изомера 166: при последовательном облучении протонов Н-7а, Н-8а и Н-4а наблюдается отклик и увеличивается интенсивность протонов Н-9а (5.4%) (а, схема 9), Н-10а (5.0%) (б, схема 9), Н-9а (4.0%) (в, схема 9) соответственно.

Схема 9

Н,а На

Ph

Аналогично доказано цис-строение минорного изомера 16а оценкой величины КССВ 5/дая/о. равной 4.6 Гц и свидетельствующей об экваториально-аксиальной ориентации протонов при узловых атомах С-9, С-10. Однако картина усложняется существованием для изомера 16« конформационного равновесия (схема 10):

0 ккал/моль 1.99 ккал/моль

С помощью серии экспериментов двойного резонанса найдены значения КССВ 3Jh9hso 11.4 Гц и 3Jmmsa 3.0 Гц, отвечающие транс-диаксиальной ориентации атомов Н-9 и Н-8а и аксиально-экваториальной ориентации Н-10 и Н-5а соответственно, что дает основания считать преобладающим конформер А* (схема 10). Для обоих конформеров А* и Я* цис-изомера 16а проведено молекулярное моделирование с помощью метода HF/6-31G**/ по программе PCMODEL v7 и рассчитаны минимальные энергии конформеров А* и Б", которые оказались равными 0 ккал/моль и 1.99 ккал/моль соответственно (схема 10). Данные расчетов и ЯМР согласуются и дают основания сделать вывод о преобладании в конформационном равновесии конформера А*.

Для yuc-изомеров декагидро-1,6-нафтиридинов по сравнению с транс-изомерами по данным ЯМР 13С и APT установлен существенный сильнопольный сдвиг узловых атомов углерода С-9 (около 5 м.д.) и С-10 (около 8 м.д.), что в дальнейшем можно использовать для более быстрого определения типа сочленения колец в аналогичных системах.

1.2.3. Присоединение иианид-иона к солям 1,2.3.4.5.6.7.8-октагидро-1,6-нафтиридинов

По данным хромато-масс-спектрометрии, присоединение цианид-иона к трифторацетатам октагидро-1,6-нафтиридинов 7-10 при комнатной температуре в метаноле является стереоспецифичным и приводит к образованию только т^анс-9-циано-декагидро-1,6-нафтиридинов 20-23 с выходами 37-75% (схема 11).

Nr"^ СН3ОЫ, 20C

I I I CN

R R R

7-10 20-23

R"=Ph, R-Bn (7,20), CH3 (8, 21); R-Bn, R=n-Tol (9,22),

n-OCH3-Ph(10, 23)

Состав нитрилов 20, 21 подтвержден методом ESI высокого разрешения. При хромато-масс-спектральном анализе нитрилов 22-23 в спектрах наблюдаются только ионы [Л/-27]+ и [Ai-26]t, которые соответствуют потере HCN и CN.

Схема 12

транс-Сочленение колец в нитрилах установлено по величинам КССВ протона при узловом атоме С-10 и соседних Н-5а и Н-4а. Для нитрила 20 значение КССВ равное

11.7 Гц (схема 12), свидетельствует о транс-диаксиальной ориентации протонов Н-10 и Н-5а. Аналогично, КССВ 3Juloн^a, равная 11.7 Гц, также свидетельствует о транс-диаксиальной ориентации протонов Н-10 и Н-4а. Следовательно, протон при узловом атоме С-10 занимает аксиальное положение, что свидетельствует о траис-страстт нитрила 20. Определение транс-строения нитрилов 21-23 проведено аналогично.

1,2.4. Асимметрическое восстановление 1-((Г8)-Г-<Ьенилэтил)-6-бензш1-1,2,3,4,5,6,7-октагидро-1,6-нафтиридшш

Развитие высоко стереоселективного синтеза транс-декагидро-1,6-нафтиридинов 1619 открыло возможность проведения асимметрического гидридного восстановления (-)-1-[(1 '5)-1 '-фенилэтил]-6-бензил-1,2,3,4,5,6,7-октагидро-1,6-нафтиридина (12). При

восстановлении октагидро-1,6-нафтиридина 12 комплексом ИаВ!1(ОАс)з в СНзСЫ/СНзСООП (1:1) при комнатной температуре образуется хиральный нерацемический (+)-транс-(98', 105*)-1 -[(1 'К)-1 '-фенилэтил]-6-бензил-декагидро-1,6-нафтиридин (24) (схема 13).

Н

12 24

Образование декагидро-1,6-нафтиридина 24 подтверждено хромато-масс-спектралыю, пространственное строение 1-[(Г£)-Г-фенилэтил]-6-бензил-декагидро-1,6-нафтиридина (24) установлено анализом данных ЯМР 'Н и ,3С спектроскопии. Следует отметить, что и в хромато-масс-спектре, и в спектре ЯМР 13С наблюдается присутствие только одного изомера. транс-Строение 1-[(1'5)-Г-фенилэтил]-6-бензил-декагидро-1,6-нафтиридина (24) следует из значений химических сдвигов узловых атомов углерода (41.1 м.д. (С-10) и 62.6 м.д. (С-9)), характерных для транс-изомеров декагидро-1,6-нафтиридинов 166, 186. Тип сочленения колец установлен косвенным образом по величинам КССВ протона при узловом атоме С-10 с соседними Н-5а и Н-4а (схема 14). Большая величина КССВ }Jh4uhio, равная 11.9 м.д., свидетельствует о транс-диаксиальной ориентации протонов Н-4а и Н-10. Аналогично, КССВ 3JhshHI0, равная 10.6 Гц, свидетельствует о транс-диаксиалыюй ориентации прогонов П-5а и Н-10. Следовательно, протон Н-10 ориентирован аксиально относительно обоих пиперидиновых колец, что возможно только в случае транс-томера.

Схема 14

Необходимо отметить, что восстановление прохиральной С9-С10- двойной связи енамина 12 сопровождается появлением двух новых стсреогенных центров при С-9 и С-10 в декагидро-1,6-нафтиридине 24, поэтому можно ожидать образования двух транс-диастереомеров. Однако, как уже отмечалось, спектрально мы наблюдали присутствие только одного т/гаяс-диастерсомсра 24, что соответствует осуществлению стереоспецифичного гидридного присоединения к хиральному ацетату енамина 12. Предварительно методом стереохимической корреляции относительная конфигурация (+)-транс-1 -[(1 '5)-1 '-фепилэтил]-6-бензил-декагидро-1,6-нафтиридина установлена как (95*. ЮЗ*).

2.1. 2.3.4.5.6,7,8,9-Октагщшо-1Н-пиридоГ4.3-Ыазспины

Новые бициклические эндоенамины - 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пирядо[4,3-Ъ]азепины - представляют сочлененную систему пиперидинового и гексаметилениминового циклов и являются ближайшими гомологами 1,2,3,4,5,6,7-октагидро-1,6-нафтиридинов. Для синтеза пиридоазепипов мы использовали развитую для октагидро-1,б-нафтиридинов синтетическую последовательность, включающую литиирование иминов пиперидин-4-онов, алкилировакие азаенолятов 1-бромо-4-хлоробутаном и внутримолекулярную циклизацию промежуточных 3-(4'-хлоробутил)-4-иминопиперидинов (схема 15).

Схема 15

О

ЛДА

ТГФ, -3(ГС

Ph'

1,3,4

R=Ph (1,25), n-Tol (3,26,30), л-ОСН3-РЬ (4,27,31)

Мы нашли, что в отработанных ранее условиях литиирование (I, схема 15) и алкилирование (2, схема 15) протекают гладко, однако осуществить внутримолекулярную циклизацию интсрмсдиата Б кипячением в ТГФ (3, схема 15) не удалось: в реакционной смеси, по данным ЯМР ПС, присутствовал только интермедиат Б. Показано, что целевой 1-фенил-7-бензил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]азетш (25) легко образуется ' при циклизации интермедиата В, который получен заменой С1 в интермедиате Б на I кипячением с Nal в ацетонитриле (ЗА-Б, схема 15). Образование пиридоазепина 25 подтверждено хромато-масс-спектрально наличием пика молекулярного иона [Щ* 318, соответствующего молекулярной массе енамина 25. Анализ спектров ЯМР 13С пиридоазепина 25 с привлечением методологии АРТ показал присутствие в области слабых полей сигналов

узловых С-11 (112.6 м.д.) и С-10 (137.0 м.д.) атомов при двойной связи, что указывает на получение целевого эндоенамина 25, а его строение подтверждено спектрами ЯМР 'Н.

2.2.3-(б-Аминобутил)пиперидин-4-оны

Обнаружено, что из 1 -бензил-4-(л-толил)- и 1-бензил-4-(л-метоксифенилимино)пиперидинов 3 и 4 соответственно (схема 15) образуются нестабильные пиридоазепины 26, 27, которые в процессе выделения претерпевают легкую трансформацию в соответствующие 3-(6-аминобутил)пиперидин-4-оны 28, 29 (схема 16). 3-(5-Аминобутил)пиперидин-4-оны 28, 29 являются неизвестными ранее производными пиперидина, а найденный нами простой и короткий путь их получения позволяет им стать легкодоступными синтонами для тонкого органического синтеза.

Попытка синтеза пиридоазепинов 26 и 27 проведена в оптимальных условиях, найденных для получения енамина 25 (схема 15); литиирование и последующее алкилирование 1-бензил-4-(л-толилимино)пиперидина (3) и 1-бензил-4-(я-метоксифенилимино)пиперидина (4) протекают гладко и приводят к получению 1-бензил-З-(4'-хлоробутил)-4-(н-толилимино)гошеридина (30) и 1-бензил-3-(4'-хлоробутил)-4-[(л-метоксифснил)имино] пиперидина (31) с выходами 96 и 86% соответственно (схема 15), их строение подтверждено данными ЯМР 13С. Однако после проведения нуклеофильной замены С1 на I и циклизации интермедиатов В (схема 16) были выделены 1-бензил-3-[4'-(л-толиламино)бутнл]пиперидин-4-он (28) и 1-бснзил-3-[4'-(л-

метоксифенил)аминобутил]пиперидин-4-он (29), в масс-спектрах которых присутствуют пики молекулярных ионов [Щ* 350 и 366 (что на 18 единиц больше молекулярных масс соответствующих пиридоазепинов 26,27). В ИК спектрах наблюдается интенсивная полоса в области 1710 см"1, отвечающая валентным колебаниям группы С=0. По данным спектров спектров ЯМР 1Н с привлечением двойного резонанса и ЯМР 13С с привлечением АР'Г установлено, что полученные соединения 28,29 принадлежат к неизвестному ранее классу 3-(5-аминобутил)пиперидин-4-онов. Возможную схему их образования можно представить следующим образом (схема 16). Первоначальная внутримолекулярная кватернизация атома иминного азота приводит к образованию циклической четвертичной иминиевой соли (интермедиат Г), из которой под действием воды или гидроксил-иона образуется полуаминаль (интермедиат Д) с последующим раскрытием семичленного кольца. Доказательством предложенной схемы может служить химический синтез 1-бензил-3-(4'-фениламинобутил)пиперидин-4-она (32) перемешиванием 1-фенил-7-бензил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]азепина (25) с БЮг в ацетонитриле, или с 40% N30Н в этаноле (схема 17).

Я- л-То! (28,30), я-ОСН3-РЬ (29,31)

Мы также осуществили обратную циклизацию 1-бензил-3-[4'-(п-олиламино)бутил]пиперидин-4-она (28) в пиридоазепин 26, которая происходит только на 0% после 48-часового кипячения в толуоле в присутствии каталитических количеств и-элуол-сульфокислоты (схема 17).

Схема 17

40%КаОН, ЕЮН

Следует подчеркнуть, что при хромато-масс-спсктральном анализе 3-(5-амшюбутил)пиперидин-4-онов 28, 29, 32 зарегистрирована кольчато-цепная таутомерия с образованием соответствующих циклических полуаминалей (интермсдиаты Д, рис. 1). 11а хроматограмме индивидуального 1-бензил-3-[4'-(п-толиламино)бутил]пиперидии-4-опа (28) присутствуют два хроматографических пика, в масс-спсктре первого пика с временем выхода Яп 16.3 молекулярный ион [Л/]* 331 и характер распада отвечают 1-(/?-толил)-7-бензил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]азе1шну (26) (рис. 1).

Рис. 1. Хромато-масс-спектр 1-бензил-3-[4'-(л-толиламино)бутил]-пиперидии-4-она (28).

В масс-спектре второго пика с Ид 20.2 мин присутствуют одновременно фрагментные ионы эндоенамина 26 и фрагментные ионы 3-(5-аминобутил)пиперидин-4-она 28. Мы полагаем, что в условиях хромато-масс-спектрапьного анализа полуаминаль Д теряег воду и превращается в енамин 26, который и наблюдается на хроматограмме наряду с 3-(8-аминобутил)пиперидин-4-оном 28 (рис. I). Аналогичное поведение наблюдается и для 3-(5-аминобутил)пиперидин-4-онов 29, 32. Пики молекулярных ионов, соответствующие индивидуальным 3-(5-аминобутил)пиперидин-4-онам 28, 29, 32, получены методом МАЬ01 на антраценовой матрице при регистрации отрицательных ионов.

2.3. нис-1-Фенил-7-бснзил-декагид1>о-1Н-пиридо13.4-Ыазепин Осуществлен стереоснецифичный синтез г/м<г-1-фенил-7-бензил-декагидро-!11-пиридо[3,4-Ь]азепина (33), новой гетероциклической системы, восстановлением 1-фенил-7-бензил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[3,4-Цазепина (25) №эВН(ОАс)з в смеси СН3СООН/СНзСЫ (1:1) при комнатной температуре (схема 18).

Согласно хромато-масс-спектральному анализу реакционной смеси, 1-фенил-7-бснзил-декагидро-Ш-пиридо[3,4-Ь]азепин (26) образуется в виде единственного изомера. г/ыс-Строение изомера 33 установлено по величине КССВ 31нтнп протонов при узловых атомах С-10 и С-11, которая равна 4.0 Гц (схема 19).

Схема 19

А" В*

Спектр уис-изомера пиридоазепина 33 значительно усложнен наличием конформационного равновесия Л'ОК*. Для определения конформационной предпочтительности по спектру ЯМР 'Н найдены вицинальные КССВ узловых протонов при С-10 и С-11 с соседними протонами - Н-9а и Н-ба соответственно. Большая величина КССВ З3нюн9а> равная 11.6 Гц, соответствует аксиальному расположению протона при С-10 (схема 19), КССВ 3]шани равна 2.8 Гц, что свидетельствует об экваториальной ориентации протона при С-11 (схема 19). Из этих данных следует, что при комнатной температуре преобладающим в равновесии является конформер А*. Для оценки предпочтительных конформаций проведен квантовомеханический расчет метом НР/б-ЗЮ У по программе РСМОЭЕЬ у7 минимальных энергий конформеров А* и Б" цис-изомера модельного 1,7-диметил-декагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]азепипа. Согласно расчетам, минимальные энергии конформеров А* и Е? равны 0 и 2.62 ккал/моль соответственно (схема 20).

I

£*

О ккал/моль

2.62 ккал/моль

Полученные экспериментальные и расчетные данные согласуются и свидетельствуют

1. Предломсен и оптимизирован общий путь синтеза серии новых 1,6-дизамещенных 1,2,3,4,5,б,7,8-октагидро-1,6-нафтиридинов. Исследованы и установлены химические и конформационные особенности бицикличсской системы октагидро-1,6-нафтиридинов.

2. Осуществлен регионаправленный синтез ифснил-б-мстил-в-дейтеро-^.ЗАб.бЛ.В-октагидро-1,6-нафтиридина, и исследованы основные направления депротонироваиия 1,2,3,4,5,6>7,8-октагидро-1,6-нафтиридинов.

3. На основе солей 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридинов осуществлен высоко стереонаправленный синтез новых транс-декагидро-1,6-нафтиридинов и транс-9-цианодекагидро-1,6-нафтиридинов. Показана общая транс-направленность нуклеофилыюго присоединения к солям октагидро-1,б-нафтиридинов. Найдены условия одновременного образования и выделены индивидуальные 1/ис- и транс-декагидро-1,6-нафтиридины.

4. Осуществлено асимметрическое гидридное восстановление (-)-1-[(1'£)-Г-фенилэтил]-6-бензил-1,2,3,4,5,6,7-октагидро-1,6-нафтиридина, и показано, что образуется оптически чистый <+)-транс-(95',105*)-1 -[(1'5)-1 '-фенилэтил]-б-бензил-декагидро-1,6-нафтиридин, что свидетельствует о высокой степени асимметрической индукции гидридного присоединения.

5. Синтезированы 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-Ш-пиридо[4,3-Ъ]азепины, принадлежащие к новой бициклической эндоенамихтой системе. Показано, чго для 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепинов характерно протекание рсциклизации с образованием неизвестных ранее 3-(6-аминобугил)пиперидин-4-онов.

о существенном преобладании конформера А" в равновесии.

Выводы

6. С привлечением данных ЯМР 'Н, 13С и квантовомеханических методов проведено определение пространственного строения и выполнен конформационный анализ всех целевых соединений.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Г.В. Гришина, Т.В. Есипова, П.Б. Терснтьев. 2,3,4,5,б,7,8-Октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепины. Синтез и свойства //ЖОрХ. 2005. Т.41. № 9. С. 1430-1431.

2. Т.В. Есипова, А.А. Борисенко, П.Б. Терентьев, Г.В. Гришина, Р. Херцшу. Синтез и конформационное исследование 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридинов // ЖОрХ. 2006. Т.42. № 5. С. 75 8-763.

3. Т.В. Есипова, А.А. Борисенко, Г.В. Гришина, цис- и т^анс-Декагидро-1,6-нафтиридины. Стереоселективный синтез и стереохимия // ЖОрХ. 2006. Т.42. № 6. С. 939-945.

4. Т.В. Есипова, А.А. Борисенко, Г.В. Гришина. Синтетический подход к структурным фрагментам матриновых алкалоидов. Тезисы Третьего Всероссийского симпозиума по органической химии (3-6 марта 2001 г). Ярославль, 2001. С.: 48.

5. T.V. Yesipova, А.А. Boriscnko, G.V. Grishina, Р.В. Terent'ev. R. Herzschuh. Octahydro-1,6-naphthyridines. Chemical transformations, stereochemistry. Abstracts of papers of "Third Youth School-Conference on Organic Synthesis (YSCOS-3)" (June 24-27, 2002). Saint-Petersburg, 2002. P 103.

6. Т.В. Есипова, A.A. Борисенко, Г.В. Гришина. Октагидро-1,6-нафтиридины. Химические превращения и стереохимия. Материалы международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломопосов-2003". Секция Химия. (15-18 апреля 2003 г). Москва, 2003. С. 68.

7. Т.В. Есипова, А.А. Борисенко, П.Б. Терентьев, Г.В. Гришина. Октагидро-1,6-нафтиридины. Химические превращения. Стереохимия. Тезисы Четвертого Всероссийского симпозиума по органической химии "Органическая химия —упадок или возрождение?" (теплоход Москва-Углич, 5-7 июля 2003 г). Москва, 2003. С. 57.

8. Т.В. Есипова, А.А. Борисенко, Г.В. Гришина. Октагидро-1,6-нафтиридины. Химические превращения и стереохимия. Тезисы международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алщиклических соединений " (ALICYCLE 2004). Самара, 2004. С. 129.

9. Т.В. Есипова, Г.В. Гришина. 2,3,4,5,6,7,8,9-Октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепины -новый класс гетероциклических соединений. Тезисы международной конференции по

химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (17-21 октября 2005 г). Москва, МГУ, 2005. С. 172.

10. Т.В. Есинова, Г.В. Гришина. 1,7-Дизамещенные 2,3,4,5,б,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепины - новые гетероциклические структуры. Синтез и реакционная способность. Abstracts of International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (ASOC). (June 26-30, 2006). Sudak, Crimea, 2006.

Отпечатано в копицентре « СТ ПРИНТ » Москва, Ленинские горы, МГУ, 1 Гуманитарный корпус. www.stprmt.ru e-mail: zakaz@stprint.ru тел.: 939-33-38 Тираж 100 экз. Подписано в печать 21.09.2006 г.

Введение.

Обзор литературы.

1. Производные 1,6-нафтиридина.

2. Производные 1,7-нафтиридина.

3. Производные 1,8-нафтиридина.

4. Другие производные нафтиридинов.

5. Производные пиридо[3,2-с]азепина.

6. Производные пиридо[4,3-Ь]азепина.

7. Производные пиридо[3,2-Ь]азепина.

Обсуждение результатов.

1.1. 1,2,ЗА5,6,7,8-Октагидро-1,6-нафтиридины.

1.1.1. Имины пиперидин-4-онов.

1.1.2. Литиирование иминов.

1.1.3. Алкилирование азаенолятов.

1.1.4. Циклизация.

1.1.5. Иминиевые соли октагидро-1,6-нафтиридинов.

1.1.6. Конформационное исследование октагидро-1,6-нафтиридинов

1.2. Изучение химического потенциала эндоенаминного фрагмента октагидро-1,6-нафтиридинов.

1.2.1. Депротонирование.

1.2.2. цис- и транс- Декагидро-1,6-нафтиридины.

1.2.3. Присоединение цианид-ионов к солям октагидро-1,6-нафтиридинов.

1.2.4. Другие реакции октагидро-1,6-нафтиридинов.

1.2.5. Асимметрическое восстановление.

2.1. Октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепины.

2.1.1. Условия внутримолекулярной циклизации.

2.1.2. Конформационное исследование октагидро-1 Н-пиридо[4,3-Ь]азепина.

2.1.3. 1-Бензил-3-(4'-хлоробутил)-4-(фенилимино)пиперидин.

2.2.3-(8-Аминобутил)пиперидин-4-оны.

2.3.7-Бензил-1-фенил-декагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепин.

Экспериментальная часть.

Выводы.

Разнообразные производные пиперидина являются важными фармакофорами, которыешироко представлены в ряду природных и синтетических биологически активныхсоединений. Это связано с тем, что пиперидиновые алкалоиды представляют большоесемейство фармакологически активных соединений, а их синтетические аналоги широкоприменяются в медицине.В последние годы для изучения сложных природных соединений широко используютбиомиметическое направление, целью которого является поиск и стереохимическоеисследование модельных соединений, имитирующих наиболее важные активные центрыприродной молекулярной структуры. В рамках этого направления весьма актуальнымявляется развитие новых и эффективных методов синтеза неизученных ранее 1,2,3,4,5,6,7,8октагидро-1,6-нафтиридинов и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепинов,исследование химических и конформационных особенностей этих систем.Главная цель исследования состояла в разработке и оптимизации препаративныхпутей получения и выделения новых гетероциклических систем - 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро1,6-нафтиридинов и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепинов, поискустереоселективных и стереоспецифичных путей синтеза производных транс- и цисдекагидро-1,6-нафтиридинов, от/7анс-9-циано-декагидро-1,6-нафтиридинов, оптическичистого (+)-т;7анс-(95*,105*)-1-[(Г5)-Г-фенилэтил]-6-бензил-декагидро-1,6-нафтиридина иизучению химических свойств 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепинов.Предполагалось также для некоторых соединений оценить анти-ВИЧ активность.Для выполнения поставленной цели в настоящем исследовании решались следующиеосновные задачи, несомненно имеющие важное самостоятельное значение.• Оптимизировать и осуществить синтез новых 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6нафтиридинов и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепинов и исследовать ихреакционную способность.• Выполнить направленный синтез и исследовать стереохимию декагидро-1,6нафтиридинов и их 9-циано-производных.• Осуществить асимметрическое гидридное присоединение к (-)-1-[(Г5)-Г-фенилэтил]6-бензил-1,2,3,4,5,6,7-октагидро-1,6-нафтиридину и исследовать стереохимиюпроцесса.• Изучить реакционную способность 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3Ь]азепинов.Автор выражает глубокую признательность доц. И. В. Трушкову за проведениеквантовомеханических расчетов, профессору П. Б. Терентьеву за помощь в расшифровкемасс-спекгров и и.о. Е. М. Будыниной за съемку ЯМР спектров, в том числе нетривиальных.

выводы

1. Предложен и оптимизирован общий путь синтеза серии новых 1,6-дизамещенных 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридинов. Исследованы и установлены химические и конформационные особенности бициклической системы октагидро-1,6-нафтиридинов.

2. Осуществлен регионаправленный синтез 1-фенил-6-метил-8-дейтеро-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридина, и исследованы основные направления депротонирования 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридинов.

3. На основе солей 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридинов осуществлен высоко стереонаправленный синтез новых /л/?анс-декагидро-1,6-нафтиридинов и транс-9-цианодекагидро-1,6-нафтиридинов. Показана общая /я/аднс-направленность нуклеофильного присоединения к солям октагидро-1,6-нафтиридинов. Найдены условия одновременного образования и выделены индивидуальные цис- и транс-декагидро-1,6-нафтиридины.

4. Осуществлено асимметрическое гидридное восстановление (-)-1-[(Г5)-Г-фенилэтил]-6-бензил-1,2,3,4,5,6,7-октагидро-1,6-нафтиридина, и показано, что образуется оптически чистый (+)-транс-(95*, 105*)-1 -[(1 '5)-1 '-фенилэтил]-6-бензил-декагидро-1,6-нафтиридин, что свидетельствует о высокой степени асимметрической индукции гидридного присоединения.

5. Синтезированы 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепины, принадлежащие к новой бициклической эндоенаминной системе. Показано, что для 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепинов характерно протекание рециклизации с образованием неизвестных ранее 3-(5-аминобутил)пиперидин-4-онов.

6. С привлечением данных ЯМР 1Н, 13С и квантовомеханических методов проведено определение пространственного строения и выполнен конформационный анализ всех целевых соединений.

1. F. J. R. Rombouts, J. Van der Bossche, S. M. Toppet, F. Compernolle, G. J. Hoornaert. Synthesis and conformational analysis of substance P antagonist analogues based on a 1,7-naphthyridine scaffold // Tetrahedron. 2003, 59. P. 4721-4731.

2. S. Okano, Y. Ikeura, N. Inatomi. Effects of tachykinin NKi receptor antagonists on the viscerosensory response caused by colorectal distention in rabbits // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 300, №3. P. 925-931.

3. A. Lindenmann, R. Suess. Naphthyridines et leur preparation // FR 1542649. 1968.

4. H. Ott, R. Suess. Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen II DE 2503156. 1975.

5. F. Bohlman, D. Schumann, U. Friese, E. Poetsch. Synthese des Matrins unter biogenesemoglichen Bedingungen // Chem. Ber. 1966, 99. P. 3358-3361.

6. K. Tsuda, S. Saeki, S.-I. Imura, S. Okuda, Y. Sato, H. Mishima. Studies on the synthesis of matrine. I. The synthesis of nordehydro-a-matrinidine and dehydro-a-matrinidine // J. Org. Chem. 1956, 21. P. 1481-1484.

7. R. F. Borne, E. K. Fiver, I. W. Waters. Comformationally restrained fentanyl analogues. 2. Synthesis and analgetic evaluation of perhydro-l,6-naphthyridin-2-ones // J. Med. Chem. 1984,27. P. 1271-1275.

8. J. Jilek, M. Rajsner, V. Valenta, M. Borovicka, J. Holubek, M. Ryska, E. Svatek, J. Metys, M. Protiva. Synthesis of piperidine derivatives as potential analgetic agents // Collect. Czech. Chem. Commun. 1990, 55. P. 1828-1853.

9. M. E. Freed, J. L. Archibald. Certain decahydro and dodecahydro-5H-pyridol,2-a.-l,6-naphthyridine-5-ones, the corresponding 5-ols and derivatives thereof// US 3557100. 1969.

10. J. C. Rohloff, N. H. Dyson, J. 0. Gardner, T. V. Alfredson, M. L. Sparacino, J. Robinson III. Practical total synthesis of RS-15385 II J. Org. Chem. 1993,58. P. 1935-1938.

11. Cs. Szantay, L. Szabo, G. Zsilla, S. E. Vizi. Azaberbene derivatives as ö2A-adrenoceptor antagonists II Arch. Pharm. Med. Chem. 2002,335. P. 22-26.

12. F. Haglid. Synthesis of tetrahydronaphthyridines II Ark. Kemi. 1967, 26. P.489-495.

13. B. Gutterer, G. Grundler, A. Hatzelmann, R. Beume, D. Bund-Schuh, H.-P. Kley, R. Nave, K. Zech, F. Reutter. 6-Phenylbenzonaphthyridines // WO 02/066476 Al. 2002.

14. F. J. Vinick, M. C. Desai, S. Jung, P. Thadeio. A simple bis-annelation route to 3,4,5,6-tetrahydropyrido3,2-c.quinolin-2-ones // Tetrahedron Lett. 1989, vol. 30, №7. P.787-788.

15. A. T. Coscia, S. C. Dickerman. Synthesis of pyrido4,3-b.quinoline (2,10-diazaanthracene) and related compounds II J. Am. Chem. Soc. 1959,81. P. 3098-3100.

16. R. J. Friary, V. Seidl, J. H. Schwerdt, M. P. Cohen, D. Hou, M. Nafissi. Intramolecular transaminations of enaminones: a synthesis of fused, polycyclic, N-aryl pyridones // Tetrahedron. 1993, 49. P. 7169-7178.

17. M. Wolf, J. L. Diebold. Procede de preparation de benzonaphthyridines // FR 1514010. 1968.

18. J.-L. Vasse, V. Levacher, J. Bourguignon, G. Dupas. Influence of the C(4)-C(3)-C=0 dihedral angle of chiral NADH mimics on the stereoselectivity of reductions // Tetrahedron: Asymmetry. 2002,13. P. 227-232.

19. J.-L. Vasse, V. Levacher, J. Bourguignon, G. Dupas. Chiral biomimetic NaDH models in the benzob.-l,6-naphthyridine series. A novel class of stable, reactive and highly enantioselective NADH mimics // Tetrahedron. 2003,59. P. 4911-4921.

20. G. Mann. Structure and colour in the indolo(3',2'-3,4)quinoline and the 1,2-dihydroquinolino(3',2'-3,4)quinoline series II J. Chem. Soc. 1949. P. 2816-2824.

21. V. Cecchetti, A. Fravolini, S. Sabatini, O. Tabarrini, T. Xin. Dibenzol,6.naphthyridindiones as modified quinolone antibacterials // Eur. J. Med. Chem. 1998,33. P. 899-903.

22. A. Hinschberger, A.-C. Gillard, I. Bureau, S. Rault. Reinvestigation of rearrangement of benzodiazepinediones into quinoleines under microwave or conventional heating conditions // Tetrahedron. 2000,56. P. 1361-1367.

23. R. M. Letcher, N.-C. Kwok, W.-H. Lo, K.-W. Ng. Novel heterocycles from 5-methyldibenzb,f.azocin-6,12-dion and its derivatives // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1998. P.1715-1719.

24. M. Yamato, Y. Takeuchi, K. Hashigaki, Y. Ikeda. Reaction of spiropiperidine-4,2'-(l',2',3',4'-tetrahydroquinazolin).-4'-ones with acetic anhydride // Heterocycles. 1987, 26, №1. P. 191-197.

25. R. Oels, R. Storer, D. W. Young. Reinvestigation of the synthesis of 3-dimethylallyl-4-hydroxy-2-quinolones. A novel route to tetracyclic heteroaromatic compounds // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.1977. P. 2546-2551.

26. J. L. Asherson, 0. Bilgic, D. W. Young. A general and practicable synthesis of polycyclic heteroaromatic compounds. Part 4. A rationale for the mechanism of the synthesis// J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.1981,12. P. 3041-3047.

27. V. Veverkova, M. Noskova, S. Toma. Synthesis of highly substituted 1,6-naphthyridines: a reinvestigation // Synth. Commun. 2002,32, № 18.P. 2903-2910.

28. W. Buhr, P. Zimmermann. Tricyclic epoxides // WO 03/014119 Al. 2003.

29. A. Boumendjel, J. C. Roberts, E. Hu, P. V. Pallai. Design and asymmetric synthesis of/?-strand peptidomimetics //J. Org. Chem. 1996, 61. P. 4434-4438.

30. R. Jokela, E. Karvinen, A. Tolvanen, M. Lounasmaa. Synthesis of compounds in the eburnamonine-homoeburnamonine series // Tetrahedron. 1988, 44, № 8. P. 2367-2375.

31. F. J. R. Rombouts, W. De Borggraeve, S. Toppet, F. Compernolle, G. J. Hoornaert. Intramolecular Diels-Alder reactions of N-alkenyl-2(lH)-pyrazinones: generation of novel type cw-l,7-naphthyridine // Tetrahedron Lett. 2001, 42. P. 7397-7399.

32. S. Locfas, P. Ahlberg. Spiro- and bicyclic azalactams by hydrolysis of a-chlorinated bicyclic anudines II J. Heterocycl. Chem. 1984,21, № 2. P. 583-586.

33. J. Kjell, A. Per. Synthetic routes to a new bicyclic amidine, l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydro-1,8-naphthyridine (2,10-diazabicyclo4.4.0.dec-l-ene) // Synthesis. 1976, № 7. P. 452453.

34. R. Di Fabio, F. Micheli, Y. St-Denis. Chemical compounds // WO 03/008412 A2.2003.

35. P. Merlin, J.-C. Braekman, D. Daloze. Stereoselective total synthesis of (±)-tetraponerine-8 // Tetrahedron. 1991, 47. P. 3805-3816.

36. R. Stragies, S. Blechert. Enantioselective synthesis of tetraponerines by Pd- and Ru-catalysed Domino reactions II J. Am Chem. Soc. 2000,122. P. 9584-9591.

37. C. Yue, J. Royer, H.-P. Husson. Asymmetric synthesis. 21. The first enantioselective synthesis of naturel (+)-tetraponerine-8. a new extention of the CN (R,S) method to an uncommon skeleton II J. Org Chem. 1990,55. P. 1140-1141.

38. C. Yue, I. Gauthier, J. Royer, H.-P. Husson. Concise and stereoselective synthesis of the eight natural ant defense alkaloids (+)-tetraponerine-l to (+)-tetraponerine-8 according to the CN (RJS) strategy II J. Org. Chem. 1996, 61. P. 4949-4954.

39. H. Kayakiri, C. Kasahara, T. Oku, M. Hashimoto. Synthesis of kifunensine, an immunomodulating substance isolated from microbial source // Tetrahedron Lett. 1990, 31. P. 225-226.

40. Y. Ban, K. Yoshida, J. Goto, T. Oishi, E. Takeda. A synthetic road to the forest of Strychnos, Aspidosperma, Schizozygane and Eburnamine alkaloids by way of the novel photoisomerization// Tetrahedron. 1983,39. P. 3657-3668.

41. C. Gremmen, В. E. A. Burm, M. J. Wanner, G.-J. Koomen. The synthesis of a new heterocyclic bridged ring systems. Analogs of tetrahydro-/?-carbolines // Tetrahedron Lett. 1998,39. P. 1441-1444.

42. А. С. Садыков, X. А. Асланов, Ю. К. Кушмурадов. Алкалоиды хинолизидинового ряда. Химия. Стереохимия. Биогенез // М., Наука. 1975. С. 125,261.

43. Е. L. Gaidarova, A. A. Borisenko, Т. I. Chumakov, А. V. Mel'nikov, I. S. Orlov, G.V. Grishina. A simple and convenient route to l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-l,6-naphthyridines // Tetrahedron Lett. 1998,27. P. 7767-7770.

44. D. A. Evans. A new endocyclic enamine synthesis // J. Am. Chem. Soc. 1970, 92. P. 7593-7595.

45. D. A. Evans, C. A. Bryan, G. M. Wahl. Total synthesis of naturally occurring substances. II. The synthesis of the hasubanan carocyclic system II J. Org. Chem. 1970, 35, № 12. P. 4122-4127.

46. P. Моррисоп, P Бойд. Органическая химия//М., Мир. Под ред. Коробициной И. К. 1974. С. 686.

47. Н. Ahlbrecht. 3-Metallierte enamine als homoenolate eine neue entwicklung in der enaminchemie // Chimia. 1977,31, № 10. P. 391-403.

48. N. J. Leonard, R. R. Sauers. Unsaturated amines. XI. The course of formic acid reduction of enamines // J. Am. Chem. Soc. 1957, 79. P. 6210-6214.

49. P. C. Unangst, L. D. Bratton, D. T. Connor, B. D. Roth, J. R. Rubin, В. K. Trivedi. Addition reactions of allyl stannanes to an indolo2',3':3,4.pyrido[l,2-b]isoquinoline imminium salts II J. Heterocyclic Chem. 2000,37,1081-1087.

50. В. M. Потапов, Г. В. Гришина, Е. А. Голов. Коиформационное исследование mpauc-(9S,lOS)- декагидрохинолин-4-она и его N-замещенных // ХГС. 1976, №8. С. 1093-1097.

51. Е. L. Eliel, S. H. Wilen, M. P. Doyle. Basic organic stereochemistry/ New York., a John Wiley & sons, inc. 2001. P. 485-487.

52. R. R. Frazer, J. Banville, K. L. Dhawan. Complete syn selectivity in the alkylation of lithiated ketimines II J. Am. Chem. Soc. 1978,100. P. 7999-8001.

53. R. R. Frazer, J. Banville. Quantitative measurement of syn stabilization of lithiated aldimines// J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1979. P. 47-48.

54. Г. В. Гришина, E. P. Лукьяненко, A. A. Борисенко. Простой диастереоселективный синтез хиральных нерацемических аминов алифатического ряда // ЖОрХ. 2005, 41, №6. С. 827-831.

55. S. Mangelinckx, N. Giubellina, N. De Kimpe. 1-Azaallylic anions in heterocyclic chemistry// Chem. Rev. 2004,104. P. 2353-2399.

56. А. Гордон, P. Форд. Спутник химика // M., Мир. 1976.

57. W. G. Kofron, L. M. Baclawski. A convenient method for estimation of alkyllithium concentrations // J. Org. Chem. 1976,41,1879-1880.

58. M. S. Newman, J. H. Wotiz. The preparation of the six и-octynoic acids II J. Am. Chem. Soc., 1949. 71. P. 1294-1297.