Синтез функционально замещенных конденсированных пиридинов на основе енаминоамидов и енаминотиоамидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Иванов, Андрей Сергеевич АВТОР
кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ
2004 ГОД ЗАЩИТЫ
   
02.00.03 КОД ВАК РФ
Диссертация по химии на тему «Синтез функционально замещенных конденсированных пиридинов на основе енаминоамидов и енаминотиоамидов»
 
Автореферат диссертации на тему "Синтез функционально замещенных конденсированных пиридинов на основе енаминоамидов и енаминотиоамидов"

На правах рукописи

ИВАНОВ АНДРЕЙ СЕРГЕЕВИЧ

Синтез функционально замещенных конденсированных пиридинов на основе енаминоамидов и енаминотиоамидов.

02.00.03— Органическаяхимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2004г.

Работа выполнена в Государственном научном центре по антибиотикам

Научные руководители - доктор химических наук, профессор

Граник В. Г.

- кандидат химических наук, Тугушева Н. 3.

Официальные оппоненты - доктор химических наук, профессор

Коваленко В. Л.

- доктор химических наук, профессор Юровская М. А.

Ведущая организация - Институт органической химии

им. Н. Д. Зелинского (РАН)

Защита состоится "_"_2004 г. в_часов в аудитории_на заседании диссертационного совета Д 212.204.04 в РХТУ

им. Д. И. Менделеева по адресу: 125047, Москва, А-47, Миусская пл., д. 9.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-информационном центре РХТУ им. Д. И. Менделеева.

Автореферат разослан "_" 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

д. х. н., проф. Буянов В. Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Интенсивное развитие медицинской химии, происходящее в последние годы, требует постоянного изыскания новых методов получения биологически активных соединений, в первую очередь, гетероциклических. К настоящему моменту известно большое число природных соединений, а также лекарственных препаратов, содержащих в своей структуре пиридиновый цикл и обладающих широким спектром биологического действия. Поэтому разработка новых методов синтеза функционально замещенных соединений, включающих в свою структуру пиридиновое кольцо, является целесообразным и перспективным подходом к получению биологически активных веществ и актуальным направлением развития органической и медицинской химии.

Получение гетероциклических соединений с использованием енаминовых син-тонов является предметом интенсивных исследований в течение последних десятилетий. Среди енаминов наиболее перспективны функционально замещенные производные, в которых наличие дополнительной реакционноспособной группировки обеспечивает возможность для замыкания различных циклов, аннелированных к пиридиновому. Енаминоамиды и енаминотиоамиды представляют собой доступные реагенты, позволяющие проводить большинство химических процессов с их участием в мягких условиях и при простом аппаратурном оформлении.

Цель работы. Цель диссертационной работы заключается в разработке новых подходов к синтезу функционально замещенных моно-, би-, три- и тетрацикликлических пири-динсодержащих соединений на основе енаминоаминоамидов и енаминотиоамидов, и изучении их химических, спектральных и других физико-химических свойств.

Научная новизна.

• Впервые установлено, что гидролиз в кислой среде 1-арил-6-[2-(диметилами-но)винил]-4-оксо(-тиоксо)-5-циано-1,4-дищдропиримидинов приводит к 4-анилино-пиридин-2-онам(-тионам), а 3-ариламию-5-диметиламию-1-(диметиламиномети-лен)-2-циано-2,4-пентадиенкарбоксамидов- к производным 5-формилпиридона-2.

• Впервые показано, что 3-хлор-4-цианобензо[Ь][1,6]нафтиридин при окислении над-кислотами в кислой среде дает соответствующие 10-ащ 'д^Щ ОЫ)^¿»¿IАЯ I

дигидропроизводные, а при окислении л<-хлорнадбензойно1

кислсВНБЛШШМ-СПе 03

10-оксопроизводное. На его основе разработан подход к функционализации бензо-нафгиридиновой системы по положениям 3 и 10 путем последовательного замещения атомов хлора в соответствующих 3- и 10-моно- и 3,10-дихлорпроизводных.

• Обнаружена неизвестная ранее трансформация 10-ацетилокси-5-щдрокси-3-хлор-4-циано-5,10-дигидробензо[Ь][1,6]нафтиридина под действием NaOH в этаноле, сопровождающаяся раскрытием центрального пиридинового цикла и образованием 4-(2-гидроксианилино)-5-формил-2-хлор-3-цианопиридина.

• • Впервые установлено, что 3-замещенные 4-цианобензо[Ь][1,6]нафтиридины способ-

ны присоединять нуклеофилы по положению 10 с образованием стабильных <ладдуктов. Обнаружено, что 3-хлор-4-циэд!о-10-(этоксикарбонилметил)тио-5,10-дигидробензо[Ь][1,6]нафтиридин под действием основания трансформируется в 3-(зтоксикарбонилметил)тиопроизводное, которое циклгоуется с образованием представителя новой системы - 1-амино-2-этоксикарбонилтиено[2,3-И]бен-зо [b][1,6]нафтиридина.

• Впервые изучено электровосстановление производных бензо[Ь][1,6]нафгиридина. Установлено, что оно протекает путем присоединения электрона к положению 10 молекул. Показано, что первым этапом электродного процесса является образование анион-радикала, способного далее вступать в реакцию с исходным деполяризатором.

Практическая значимость. Разработаны новые подходы к синтезу большой группы различных гетероциклических соединений, содержащих в своей структуре пиридиновый фрагмент. Некоторые из синтезированных в работе соединений проявили биологическую активность в опытах in vitro . Так, новые производные 10-арил- и 10-алкилтио-5,10-дищдробензо[Ь][1,6]нафтиридина показали высокую фунгицидную активность в отношении грибкаСапйМа albicans, апроизводные^ариленаминотиоамидаселективно подавляли развитие грибка Glomerella, являющегося паразитом сельскохозяйственных растений. 3-Амино-4-анилинопиразоло[3,4-Ь]пиридин оказался умеренно активным в отношении короновируса, сопутствующего синдрому атипичной • пневмонии (SARS-CoV-FFMI). Эти данные указывают на перспективность поиска в полученных новых рядах гетероциклов оригинальных физиологически активных веществ.

ИссЛедовани* проводились в лаборатории микробиологии (Д-р У. Мёлльманн) и фармакологии (Д-р А: ХартЯ, Д-р М. Дазе) Ханс-Кнолль-Института, Йена, ФРГ.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на 17-ом Международном Симпозиуме по Медицинской Химии, Испания, Барселона, 2002 и Польско-Лвстрийско-Германо-Венгерско-Итальянской конференции по медицинской химии,. Польша, Краков, 2003.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации: Диссертационная работа содержит 157 страниц основного текста, 7 таблиц, 8 рисунков, и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения экспериментальных результатов, экспериметальной части, приложений, выводов и списка литературы (134 наименования).

1. Во введении обоснована актуальность темы, сформулирована цель работы и намечены применяемые к ее решению подходы.

2 Обзор литературы обобщает данные по методам синтеза, химическим и биологическим свойствам бснзо[Ь] [ 1,6]нафтиридинов.

3 Обсуждение экспериментальных результатов состоит из четырех разделов. Основным исходным соединением в работе был выбран З-хлор-4-циано-бензо[Ь][1,6]нафтиридин (1). Метод получения этого соединения, который базируется на реакции ацеталейЫ,Ы-диметилформамида 2а,Ь иЫ,Ы-диметилацетамида За,Ь с соединениями, имеющими активное метиленовое звено и енаминоамидами, описан ранее.

3.1. Синтез 4-ариламш1о-5-формилпиридинов и бензо[Ь][1,6]нафтиридинов на основе епамшюамидов.

Из литературных данных известно, что конденсация З-ариламино-2-цианокро-тонамидов 4а,Ь с амидацеталем 2а при кипячении в ЕЮН приводит к 1-арилпирими-динонам 5а,Ь. Также сообщалось о превращении соединения 5а в 5-формилпиридон 6а, происходящем при гидролизе в кислой среде.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

При повторении описанной методики синтеза пиримидинонов 5а,Ь нами получены смеси 5а,Ь с их предшественниками 7а,Ь в соотношении -1:8. Ввиду лабильности диенамидинов 7а,Ь их не удалось выделить в чистом виде, поэтому был изучен гидролиз смесей 7а + 5а и 7Ь + 5Ь в кислой среде. В результате получены смеси формилпи-ридонов 6а,Ь, и пиридонов 8а,Ь.

1(аХр<бН4-Г

При обработке смеси соединений 7а и 5а (соотношение 8:1) 992 %-ной АсОН при 20 *С выделен З-оксо4-циано-23-дигидробензо[Ь][1,6]нафтиридин (9) с выходом 79% (в расчете на 7а). Нагреванием трицикла 9 с Е1зЫ-НС1 в РОС1з получено 3-хлорпроизводное 1. Обратное превращение 1-^9 реализовано при кипячении соединение 1 в водной АсОН.

Пиримидиноны 5а,Ь были получены в чистом виде при проведении конденсации енаминоамидов 4а,Ь с ацеталем 2а в более жестких условиях (для полной циклизации интермедиатов 7а,Ь). Показано, что при их гидролизе в кислой среде образуются соответствующие пиридоны 8а,Ь, а также ряд минорных продуктов. Для двух из них на основании данных спектров 'Н ЯМР и масс-спектров (Е81М8) предложены структуры 10а,Ь и 11а,Ь. Соединения 10а,Ь и 11а,Ь, очевидно, являются интермедиатами синтеза

пиридонов 8a,b, образовавшимися в результате расщепления пиримидинового цикла в пиримидиноиах 5а,Ь по связи N(1)- С(2) под действием имеющихся в реакционной среде нуклеофильных частиц.

Поскольку нам не удалось получить в индивидуальном виде соединения 7а,Ь, был проведен синтез модельного соединения 12 реакцией З-диметиламино-2-цианокротонамида 13 с амидацеталем 2а.

Соединение 12 при обработке водной АсОН при 20 °С с хорошим выходом превращено в формилпиридон 14. Таким образом, нами установлено, что формилпиридоны 6а,Ь и 14 образуются при гидролизе в кислой среде диенамидипов 7а,Ь и 12, в то время как гидролиз пиримидинов 5а,Ь как в щелочной, так и кислой среде приводит исключительно к образованию пиридонов 8а,Ь.

При кипячении альдегида 6Ь с Е1з№НС1 в РОС1з происходило замещение оксо-группы на хлор и циклизация с образованием бензонафтиридина (15).

I Синтез 4-аршитшюпиридинов па основе енамшютиоамидов.

Итак, на основе З-ариламино-2-цианокротонамидов 6а,Ь осуществлен синтез 4-ариламино-5-формилпиридонов и бензо[6][1,6]нафтиридинов. На следующем этапе работы была изучена возможность проведения аналогичных реакций в ряду соответст-

вующих енаминотиоамидов. С зтой целью нами были получены неизвестные ранее 1 -арил-6-2-(диметиламино)винил]-4-тиоксо-5-циано-1,4-дигидропиримидины (16а,Ь). Конденсацией цианотиоацетамида с амидацеталем За синтезирован З-диметиламино-2-цианокротонтиоамид 17. Переаминирование енаминотиоамида 17 ариламинами давало енаминотиоамиды 18а,Ь.

ЫМе2

>4Ме2

83"84% 18а,Ь

ЬГ, Н20, или ОН", Н20, или Н20,или PhNH2

--х-

Аг = РЬ(а),р-С6Н4С1 (Ь)

Взаимодействие енаминотиоамидов 18а,Ь с ацеталем 2а при кипячении в толуоле привело к пиримидинтионам 16а,Ь. Исследование их расщепления под действием нуклеофилов показало, что во всех случаях процесс сопровождается рециклизацией с образованием пиридинтионов 19а,Ь.

Реакция енаминотиоамида 17 с ацеталем 2а при кипячении в толуоле с последующей обработкой водной дала с умеренным выходом 4-диметиламино-2-метилтио-3-цианопиридин (21). Таким образом, было показано, что енаминоамид 13 и енаминотиоамид 17 по-разному реагируют с ацеталем 2а.

Далее была предпринята попытка введения формильной группы в /^-положение енамипового фрагмента пиримидинтиона 16а с тем, чтобы создать возможность для об-

разования альдегида 20а при его гидролитической рециклизации. В качестве форматирующего агента использовали смесь СН(ЕЮ)з / ВРз^гО. Однако, после обработки выделенного масла водным раствором ЫагСОз, был получен 4-(К-формил-К-фенил)амино-З-циано-2-этилтиопиридин (22). Соединение 22 легко подвергалось деформилированию действием пиперидина в метаноле, давая продукт 23а.

Алкилирование пиридинтиона 19а галогеналканами при 20 С в присутствии К2СО3 давало соответствующие сульфиды 23а-А В тех же условиях реакция 19а с хлорацетоном не останавливалась на стадии 5-алкилирования, а происходила циклизация Торпа-Циглера с образованием тиенопиридина 24. Нагревание бицикла 24 с амидацеталем 2а приводило к образованию 4-ацетил-1-фенил-5-тиа-1,3,6-триазааценафтена (25). Наличие в соединении 23Ь легко уходящей метилтиогруппы позволило провести реакцию с гидразин-гидратом и синтезировать пиразолопиридин 26.

25 СОМе

3.3. Окисление 3-хлор-4-цианобеюо[Ь][1,6]нафтиридииа.

Поскольку из всех полученных в ходе выполнения данной работы конденсированных пиридинов наибольший интерес представляли производные бензо[Ь][1,6]наф-

тиридина, являющиеся представителями малоизученной трициклической системы, мы продолжили диссертациошюе исследование в направлении изучения их свойств.

На первом этапе было изучено окисление бензонафтиридина 1 перекисью водорода в уксусной и пропионовой кислотах. Установлено, что реакция не останавливается на образовании ^-оксида, а сразу следует присоединение ацилокси-аниона по положению 10, приводящее к образованию 10-ацилоксипроизводных 27а,Ь. При этом в качестве минорного продукта выделен бензонафтиридинон 28.

К = Ме(»), Я = ЕЦЬ)

Соединение 27а под действием этанольного раствора NaOH трансформируется в 4-(2-гидроксианилино)-5-формил-2-хлор-3-цианопиридин (29). Доказательство структуры этого соединения произведено на основе данных ИК, масс-, ЯМР 'Н и 13С спектров и элеметиого анализа, а наличие реакционноспособной формильной группы также подтверждено синтезом соответствующего n-нитрофенилгидразона 30.

н

Трансформация эфира 27а в альдегид 29, сопровождающаяся разрывом связей С(9а)-С(10) и Ы-ОН и появлением гидроксильной группы в opmo-положении фенильно-го кольца, является необычным и, по-видимому, ранее неизвестным свойством подобных гетероциклов.

При окислении трицикла 1 т-хлорнадбензойной кислотой в уксусной кислоте при комнатной температуре с умеренным выходом образуется соединение 31. Методом спектроскопии Н ЯМР показано, что в маточном растворе содержатся уже полученные

ранее бензонафтиридин 27а и оксопроизводное 28.10-Оксопроизводное 28 удалось получить с высоким выходом при кипячении трицикла 1 с МСРВА в водном ацетоне.

Наличие в 10-оксопроизводном 28 подвижного атома хлора в положении 3 позволило получить ряд 3-аминопроизводных 32а-с. Также показано, что соединение 28 при кипячении в гидразин гидрате дает 1-амино-6-оксо-6.П-дигицробензо[Ъ]пиразо-ло[3,4-Щ1,6]нафтиридин (33), а при взаимодействии с метиловым эфиром меркаптоук-сусной кислоты в присутствии ЫаОМе циклизуется по Торпу-Циглеру с образованием представителя новой гетероциклической системы - 1-амино-6ч5ксо-2-метоксикарбонил-6Д1-дигидробензо[Ъ]тиено[2,3-Щ1,6]нафтиридина (34).

На следующем этапе работы соединение 28 превращено в 3,10-дихлорпроизводное 35 кипячением в РОС1} с Е1зЫ-НС1. Соединение 35 реагировало с пиперидином, давая 3,10-биспиперидиновое производное 36.

С целью получения производных бензо[Ь][1,6]нафтиридина с различными заместителями в положениях 3 и 10 сначала мы заменили в соединении 32а 10-оксогруппу на хлор с образованием 10-хлорпроизводного 37, а затем соединение 37 обрабатывали морфоли-ном, что приводило к продукту 38. Кроме того, из трицикла 37 было синтезировано уже упомянутое выше производное 36.

3.4. Взаимодействие бензо[b][1,6]нафтиридинов снуклеофилами.

Следующим этапом работы явилось изучение реакции 3-замещенных 4-цианобензо[6][1,6]нафиридинов с нуклеофильными агентами.

Впервые обнаружено, что при взаимодействии трицикла 1 с тиолами (8-нуклеофилы) образуются продукты присоединения по положению 10 - 39а-с.

К ■= № (а); СН2СООИ (Ь); СН2СОЫНРЬ (с)

Известно, что подобные продукты присоединения (так называемые о-аддукты) нуклеофилов к незаряженным азинам обычно неустойчивы. Тот факт, что для исследуемого трицикла 1 наблюдается формирование стабильных свидетельст-

вует о том, что проигрыш в энергии при их образовании, связанный с потерей ароматичности центрального пиридинового цикла бензонафтиридиновой системы, сравнительно невелик. Это возможно благодаря сохранению в о=-а,гщукгах сопряжения между бензольным и пиридиновым кольцами через соединяющую их мостиковую

На примере о-аддукта 39Ь показано, что в условиях основного катализа он гладко превращается в сульфид 40Ь.

Сульфиды 40а-с образовывались также из соединения 1 при нагревании его с тиолами в присутствии основания (№ОАс). В том случае, когда тиолы имели в своем составе активные метиленовые звенья, а в качестве катализатора использовался поташ, происходила циклизация соединений 40Ь,с по Торпу-Циглеру с

образованиемтиеноГ2,3-ЫбензоГЬН1,61на6тиридинов(41а,Ь). ЯБН,

а ^ N ^

11

СЫ 83-84 % 41а,Ь ]}

Я = РЬ (»); СН2СООЕ» (Ь); СН2СОМНР11 (с) н2ы

Я' = СООЕ1 (а); СОЫНРЬ (Ь)

Исследовано взаимодействие соединения 1 с такими С-нуклеофилами как малононит-

]

42: Н=-СН(СМ)2 О

/—\ Ме

но

Реакция трицикла 1 с алкил-, диалкил- и 4-замещенными ариламинами приводила к соответствующим 3-аминопроизводным 44а-£

При нагревании трицикла 1 с анилином получена смесь продуктов 45 и 46, представлявших собой а-аддукты С-С- и С-М-типов в соотношении 74:16.

Наличие в соединении 45 свободной аминогруппы позволило провести по ней конденсацию с амидацеталем 2а и получить соответствующий амидин 47.

Не1-С6Н4-Ш2 45

->- Не«-С6Н4-Ы=СН-ЫМс2 47

Нагревание бензонафтиридина 1 с М,М-диэтиланилином привело к образованию о-аддукта С-С-типа48.

.ОЛ4-мвгР N

На следующем этапе в качестве нуклеофилов были выбраны ацетали ДМАА За,Ь, способные проявлять свойства енаминов за счет тройственного равновесия между самими амидацеталями За,Ь, их ионизированными формами и а-алкоксиенаминами:

Реакция между ацеталями За,Ь и трициклом 1 привела к образованию 3-диметиламинопроизводного 49. То же вещество было получено при взаимодействии 1 с амидацеталем 2Ъ, а также с диметиламином. Мы предположили, что амилацетата За,Ь и 2Ь подвергаются гетарилированию хлорпроизводным 1, протекающим через стадию образования интермедиата 50. Тогда в реакции 1 с диэтилацеталем 2Ь должно происходить выделение этилацетата за счет дезалкилирования образующегося диэтокси-карбониевого соединения, которое, как известно, легко отщепляет соответствующий ал-килгалогенид. Действительно, при анализе реакционной массы методом ГЖХ был обнаружен этилацетат, что подтверждает предложенную нами схему процесса.

На следующем этапе исследования в качестве С-нуклеофила в реакции с 3-замещенными бензо[Ь][1,6]нафтиридинами был выбран индол, проявляющий во многих отношениях свойства енамина. Так, взаимодействие индола с трициклом 1 приводило к о-аддукту 51а, а с сульфидом 40а - к о-аддукту 51Ь, хотя и медленнее.

1,51а : X = С!; 40а, 51Ь: X = вРЬ; 44е, 52: X = Ш-С6Н4-Ме-р

3-(4-Метилфенил)амино-4-цианобензо[Ь][1,6]нафтиридин 44е в тех же условиях реагировал с индолом значительно медленнее, чем соединение 40а, с образованием ароматического продукта 52. По-видимому, образующийся в ходе этой реакции о-аддукт подвергался окислению кислородом воздуха. Наконец, З-бутиамино-4-цианобен-зо[Ъ][1,Ъ]нафгиридин 44а не реагировал с индолом даже в ходе многодневного кипяче-

ния в буганоле. Таким образом, замена элекгроноакцепторного заместителя (С1) в бен-зонафтиридине 1 на элекгронодонорный заместитель (ЫН-/>-СбЫ|Ме) в соединении 44е приводит к уменьшению электронодефицитности системы. При этом с одной стороны уменьшается склонность этой системы к присоединению нуклеофилов, а с другой стороны, облегчается окисление образовавшихся о-аддуктов.

В настоящей работе показано, что увеличение электронодонорных свойств заместителей симбатно уменьшению потенциалов полуволны полярографического восстановления указанных трициклов. Исходя из полученных данных 3-замещенные производные 4-цианобензо[Ъ][1,6]нафггиридина можно расположить по степени убывания реакционной способности в реакции с индолом в следующий ряд: 1 (-0,81) > 40а(-0,92) > 44е(-1,15) > 44а(-1,22). В скобках приведены значения Е1/2 в вольтах.

Мы осуществили окисление соединения 51а феррицианидом калия, а также комплексом При этом был выделен полностью ароматический продукт 53. В соединении 53 атом хлора замещали действием нуклеофилов (морфолин, №8РИ), что приводило к образованию соответствующих производных 54а,Ь.

у=—N _ О (а), вРЬ (Ь)

Строение всех синтезированных соединений доказано с помощью физико-химических методов исследования (ИК, 'н и ,3С-ЯМР-спекгроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа).

* Электрохимические исследования проводились сотрудниками отдела медицинской химии ГНЦЛ к. х. н., с. н. с. Е. Ю. Хмельницкой и д. х. н., проф. Н. Б. Григорьевым.

ВЫВОДЫ

1. Впервые установлено, что гидролиз в кислой среде 1-ари,1-6-[2-(диметиламино)ви-нил]4-оксо(-тиоксо)-5циано-1,4-дигидропиримидинов приводит к 4-анилинопиридин-2-онам(-тионам), а З-ариламино-5-диметиламино-Цдиметал-аминометилен)-2-циано-2,4-пентадиснкарбоксамидов - к производным 5-фор-милпиридона-2.

2. Впервые показано, что 3-хлор-4-цманобензо[Ь][1,6]нафтиридин при окислении над-кислотами в кислой среде дает соответствующие 10-ацилокси-5-гидрокси-5,10-дигидропроизводные, а при окислении м-хлорнадбензойной кислотой в ацетоне -10-оксопроизводное, на основе которого разработан подход к функционализации бензонафтиридиновой системы по положениям 3 и 10, путем последовательного замещения атомов хлора в соответствующих 3 и 10-моно- и дихлорпроизводиых.

3. Обнаружена неизвестная ранее перегруппировка 10-ацетилокси-5-гидрокси-3-хлор-4-циано-5,10-дигидробензо[Ь][1,6]нафтирвдина в 4-(2-гидроксианилшю)-5-формил-

2-хлор-З-цианопиридин под действием NaOH в этаноле, сопровождающаяся раскрытием центрального пиридинового цикла и образованием гидроксигруппы в ор-тоположении фенильного кольца.

4. Впервые установлено, что 3-замещенные 4-цианобензо[6] [1,6]нафтиридины способны присоединять нуклеофилы по положению 10 с образованием стабильных о-аддуктов. Обнаружено, что 3-хлор-4-циано-10-этоксикарбонилметилтио-5,10-дигидробензо[Ь][1,6]нафтиридин под действием основания трансформируется в

3-этоксикарбонилметилтиопроизводное, которое затем циклизуется с образованием представителя новой гетероциклической системы - 1-амино-2-этоксикарбонил-тиено [23-й]бензо [Ь][1,6]нафгиридина.

5. Впервые изучено полярографическое восстановление производных бен-зо[Ь][1,6]нафтиридинов. Установлено, что оно протекает путем присоединения электрона по положению 10 молекул. Показано, что первым этапом электродного процесса является образование анион-радикала, который способен далее вступать в химическую реакцию с исходным деполяризатором. Установлено, что возможность протекания этого процесса определяется степенью стабилизации образующихся анион-радикалов.

6. В биологических экспериментах in vitro показано, что некоторые синтезированные соединения проявляют фунгицидную активность, а одно из полученных веществ проявляет средний уровень активности в отношении короновируса, сопутствующего синдрому атипичной пневмонии (SARS-CoV-FFMI).

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

1. А. С. Иванов, Н. 3. Тугушева, Н. П. Соловьева, В. Г. Граник. Исследование взаимодействия 3-хлор-4-цианобензо [b] [ 1,6]нафтиридина с нуклеофильными реагентами //Изв. Акад. наук Сер. Хим. - 2002. - №11.-С.1966-1973.

2. А С. Иванов, Н. 3. Тугушева. Эгал-2-[(3-хлорлциано-5,10-дигидробензо[Ь][1,6]-нафтиридин-10-ил)тио]ацетат. Этил-1 -аминобензо[Ь]тиено[2,3-И] [1,6]нафгиридин-2-карбоксилат. //Азогистые гетероциклы и алкалоиды, под ред. д. х. н. ВТ. Карцева и акад. ГА Толстикова, Москва, "Иридиум-Пресс". - 2001. -12. - С295.

3. А С. Иванов, Н. 3. Тугушева, Л. М. Алексеева, В. Г. Граник. Функционализация производных бензо[Ь][1,6]нафтиридина// Изв. Акад. Наук сер. хим. - 2003. - №5. -С.1120-1126.

4. Е. Ю. Хмельницкая, А. С. Иванов, Н. 3. Тугушева, Н. Б. Григорьев, В. Г. Граник.

Электрохимическое исследование окислительно-вссстановительных свойств производных бензо[Ь] [1,6]нафтиридина// Изв. Акад. Наук сер. хим. - 2003. - № 5. -С.1096-1099.

5. А С. Иванов, Н. 3. Тугушева. 3-хлор-4-циано-10ч)ксо-5,10-дигидробензо[Ь][1,6]-нафтиридин и 3-хлор-4-циано-10-ацилокси-5-гидрокси-5,10-

дигидробензо [b] [ 1,6]нафтиридин. // Избранные методы синтеза и модификации ге-тероциклов, под ред. В.Г. Карцева, "IBS PRESS". - 2003. - T.I. - С.541.

6. A S. Ivanov, N. Z. Tugusheva, V. G. Granik. The synthesis and antimicrobial activity of benzo[b][l,6]naphthyridine derivatives (Тез. докл.) // Drugs ofthe Future. - 2002. -Vol.27.-Suppl. A.-P289.

7. A. S. Ivanov, N. Z. Tugusheva. Benzo[b] [ 1,6Jnaphthyiidines as anti fungal and antibacterial agents // Тез. докл. Polish - Austrian - German - Hungarian - Italian Joint Meeting on Medicinal Chemistry. - Krakow. - Poland. -15-18 Oct 2003.

ЗаказЗ?._Объем 1.0 пл._Тираж 100 экз

Издательский центр РХТУ им Д. И. Менделеева

V -P2Q5

 
Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Иванов, Андрей Сергеевич

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 9 Бензо[Ь][1,6]нафтиридины

2.1. Введение

2.2. Методы получения

2.2.1. Реакция Фридлендера и ее модификации

2.2.2. Реакция Пфитцингера

2.2.3. Циклизация ариламинопиридинов

2.2.4. Аннелирование пиридинового цикла к хинолиновой системе

2.2.5. Синтез с участием орто-хинон-метидных интермедиатов

2.2.6. Трансформации других гетероциклов

2.2.7. Прочие методы

2.3. Химические свойства

2.3.1. Окисление и дегидрирование

2.3.2. Восстановление и гидрирование

2.3.3. Реакции замещения

2.3.4. Получение аминопроизводных

2.3.5. Дезацилирование и дезалкилирование 2-ацил- и 2-алкил- 45 1,2,3,4-тетрагидробензо[Ь] [1,6] нафтиридинов

2.4. Биологическая активность

 
Введение диссертация по химии, на тему "Синтез функционально замещенных конденсированных пиридинов на основе енаминоамидов и енаминотиоамидов"

Известно, что среди природных соединений заметное место занимают производные пиридина. Среди таких веществ в первую очередь стоит упомянуть пиридоксин (и другие формы витамина В6), а также никотинамидаде-ниндинуклеотид (НАД1"). Многие природные соединения содержат пиридиновый цикл, который является частью более сложной гетероциклической системы. К таким соединениям, например, относятся алкалоиды различных групп. Так, основными представителями группы пиридиновых алкалоидов являются никотин и анабазин; изохинолиновых: папаверин, глауцин; хино-линовых: хинин, диктамнин; бензонафтиридиновых: асцидидемин, меридин. Большинство из указанных соединений сами по себе обладают биологической активностью. Модификация таких природных соединений предоставляет обширное поле для поиска веществ, способных оказывать воздействие на биологические системы живых организмов. К настоящему моменту известно большое число лекарственных препаратов, содержащих в своей структуре пиридиновый цикл и обладающих широким спектром биологического действия. Укажем на такие важные препараты, как изониазид (противотуберкулезное средство), супрастин (противоаллергический препарат), ипрониазид (антидепрессант), милринон и амринон (кардиотонические средства), пиридитол (ноотропный препарат), иматиниб (противолейкемическая активность) и др.

Таким образом, поиск новых методов получения функционально замещенных пиридиновых соединений имеет большое значение как с точки зрения развития химии гетероциклов, так и с точки зрения практической значимости подобных исследований. Вследствие этого, разработка новых методов синтеза функционально замещенных соединений, включающих в свою структуру пиридиновое кольцо, является целесообразным и перспективным подходом к синтезу биологически активных веществ и актуальным направлением развития органической и медицинской химии.

Получение гетероциклических соединений с использованием енамино-вых синтонов является предметом интенсивных исследований в течение последних десятилетий [1, 2]. К настоящему времени этот подход превратился в самостоятельное направление гетероциклической химии. Среди енаминов наиболее перспективными являются функционально замещенные производные, в которых наличие дополнительной реакционноспособной группировки обеспечивает возможность для замыкания различных циклов, аннелирован-ных к пиридиновому. Енаминоамиды и енаминотиоамиды представляют собой доступные исходные вещества для получения гетероциклических соединений. Высокий синтетический потенциал таких енаминов связан с наличием нескольких различных по характеру реакционных центров, каждый из которых может быть задействован при определенных условиях. Среди синтезированных соединений имеются производные пиридина, пиримидина, бен-зо[6][1,6]нафтиридина, а также конденсированные системы на их основе.

Целью настоящей работы является исследование синтеза 4-ариламинопиридинов и бензо [¿>] [1,6] нафтиридинов на основе енаминоами-дов и енаминотиоамидов, а также изучение их химических, спектральных и других физико-химических свойств. Особое внимание уделено исследованию возможностей функционализации полученных соединений.

На первом этапе работы был исследован гидролиз в кислой среде 1 -арил-6-[2-(диметиламино)винил]-4-оксо-5-циано-1,4-дигидропиримидинов и производных 1-диметиламинометилен-1,4-пентадиенкарбоксамида, полученных на основе енаминоамидов, в качестве возможного способа получения бензо[6] [ 1,6]нафтиридинов. Впервые показано, что только производные 1-диметиламинометилен-1,4-пентадиенамида при гидролизе в водной уксусной кислоте способны давать формилпиридины (а в 99.2 %-ной уксусной кислоте — производное бензо[6][1,6]нафтиридина). Циклизация полученных формилпиридонов в 3-хлор-4-цианобензо[6][1,6]нафтиридины осуществлена при кипячении в РОС13.

Исходя из соответствующих енаминотиоамидов впервые синтезированы 1 -арил-6-[2-(диметиламино)винил]-4-тиоксо-5-циано-1,4-дигидропирими-дины и исследовано их расщепление под действием нуклеофилов. Показано, что во всех случаях процесс сопровождается рециклизацией с образованием функционально замещенных пиридинтионов-2, на основе которых осуществлены новые подходы к синтезу конденсированных гетероби- и трицикличе-ских систем, имеющих в своей структуре пиридиновый, тиофеновый и пира-зольный циклы.

На следующем этапе работы изучено окисление З-хлор-4-циано-бензо[Ь][1,6]нафтиридина надкислотами в различных условиях с целью обеспечения функционализации исследуемой трициклической системы. Получены 10-ацилокси-5-гидрокси- и 10-оксо-3-хлор-4-циано-5,10-дигидробен-зо [6] [ 1,6]нафтиридин. Обнаружена ранее неизвестная перегруппировка 10-ацетилокси-5-гидрокси-3-хлор-4-циано-5,1О-дигидробензо [¿>] [ 1,6]нафти-ридина в 4-(2-гидроксианилино)-5-формил-2-хлор-3-цианопиридин, происходящая под действием №ОН в спирте. Впервые синтезирован 10-оксо-З-хлор-4-циано-5,10-дигидробензо\Ь] [ 1,6]нафтиридин, который использован для получения функциональных производных, имеющих в положениях 3 и 10 как одинаковые, так и различные аминные заместители.

Заключительным этапом работы явилось изучение взаимодействия 3-замещенных 4-цианобензо[Ь\[1,6]нафтиридинов с нуклеофильными реагентами. Установлено, что при этом образуются продукты присоединения по положению 10 трицикла. Показано, что 3-хлор-4-циано-10-этоксикар-бонилметилтио-5,10-дигидробензо [6] [ 1,6] нафтиридин, синтезированный при взаимодействии 3-хлор-4-цианобензо[Ь][1,6]нафтиридина с тиогликолевым эфиром, в условиях основного катализа превращается в 3-этоксикарбонилметилтио-3-хлор-4-цианобензо[£][1,6]нафтиридин, который затем под действием основания циклизуется с образованием представителя новой гетероциклической системы 1-амино-2-этоксикарбонилтие-но[2,3-/г]бензо[Ь][1,6]нафтиридина. Впервые реакция 3-замещенных

4-цианобензо[6][ 1,6]нафтиридинов с нуклеофильными реагентами использована в качестве метода функционализации бензонафтиридиновой системы по положению 10, позволяющего вводить в это положение такие заместители которые не могут быть введены иными способами. Изучение электровосстановления производных бензо [ ¿>] [ 1,6] нафтиридина в условиях полярографии в неводной среде показало связь между природой заместителя в 3-м положении и величиной потенциала полуволны.

Таким образом в процессе выполнения диссертационной работы осуществлен ряд новых синтезов различных гетеро-моно-, -би-, -трициклических и тетрациклических конденсированных соединений, представляющих интерес для биологического изучения.

Структуры всех синтезированных соединений подробно исследованы с помощью физико-химических, в основном, спектральных методов, что обеспечивает достоверность полученных результатов. Научно-практическая значимость исследования заключается в разработке новых подходов к синтезу различных функционально замещенных гетероциклов.

2. Бензо[6][1,6]нафтиридины. Литературный обзор.

2.1. Введение

Целью настоящего обзора является рассмотрение и обобщение данных по методам синтеза и свойствам бензо[6][1,6]нафтиридина I и его производных.

9 Ю 1 I

Обзоров, посвященных исключительно бензо[6] [ 1,6]нафтиридинам, ранее не публиковалось. В то же время отдельные работы по различным бензонафти-ридинам впервые систематизированы в обзоре [3]. В ряде последующих обзоров, посвященных нафтиридинам, материал, связанный с бензонафтириди-нами, рассматривался лишь частично [4, 5]. Данный обзор обобщает сведения по методам получения и свойствам бензо[6][1,6]нафтиридинов, начиная с 1980 года. Более ранние работы рассмотрены в тех случаях, когда это необходимо для логичного и последовательного изложения материала.

Впервые незамещенная трициклическая система I получена в 1959 г [6], хотя замещенные производные описаны значительно раньше [7]. Несмотря на то, что данному классу гетероциклических соединений посвящены десятки работ, рассматриваемая трициклическая система изучена недостаточно. В особенности это касается физико-химических свойств, о которых имеются лишь отрывочные сведения.

В течение последних лет интерес к соединениям этого ряда несколько возрос в связи с обнаружением у производных бензо[6][1,6]нафтиридина некоторых видов биологической активности. Связанные с этим вопросы обсуждены в разделе "Биологическая активность".

2.2. Методы получения

Наиболее общие подходы к синтезу бензо[£][1,6]нафтиридинов базируются на методах, используемых для замыкания пиридинового цикла при получении хинолинов. Применение реакций Фридлендера и Пфитцингера, а также синтез на основе ариламинопиридинов обеспечивают возможность получения производных, содержащих функциональные группы в различных положениях этой трициклической системы.

 
Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

6. Основные выводы

1. Впервые установлено, что гидролиз в кислой среде 1-арил-6-[2-(диметиламино)винил]-4-оксо(-тиоксо)-5-циано-1,4-дигидропиримидинов приводит к 4-анилинопиридин-2-онам(-тионам), а 3-арил(-диалкил)амино-5-диметиламино-1-(диметиламинометилен)-2-циано-2,4-пентадиенкар-боксамидов — к производным 5-формилпиридона-2.

2. Впервые показано, что 3-хлор-4-цианобензо[6][1,6]нафтиридин при окислении надкислотами в кислой среде дает соответствующие 10-ацилокси-5-гидрокси-5,10-дигидропроизводные, а при окислении ти-хлорнадбензой-ной кислотой в ацетоне - 10-оксопроизводное. На его основе разработан подход к функционализации бензонафтиридиновой системы по положениям 3 и 10, путем последовательного замещения атомов хлора в соответствующих 3 и 10-моно- и дихлорпроизводных.

3. Обнаружена неизвестная ранее перегруппировка 10-ацетилокси-5-гидрокси-3 -хлор-4-циано-5,10-дигидробензо[Ь] [1,6] нафтиридина в 4-(2-гидроксианилино)-5-формил-2-хлор-3-цианопиридин под действием №ОН в этаноле, сопровождающаяся раскрытием центрального пиридинового цикла и образованием гидроксигруппы в орто-положении фенильно-го кольца.

4. Впервые установлено, что 3-замещенные 4-цианобензо[6][1,6]нафтири-дины способны присоединять нуклеофилы по положению 10 с образованием исключительно стабильных С-Б-, С-И- и С-С-сг-аддуктов. Обнаружено, что 3-хлор-4-циано-10-этоксикарбонилметилтио-5,10-дигидробен-зо[Ь] [ 1,6]нафтиридин под действием основания трансформируется в 3-этоксикарбонилметилтиопроизводное, которое затем циклизуется с образованием представителя новой гетероциклической системы - 1-амино-2-этоксикарбонилтиено [2,3 -/г] бензо [6] [ 1,6]нафтиридина.

5. Впервые изучено электровосстановление производных бензо[6][ 1,6]наф-тиридинов в неводной среде. Установлено, что оно протекает путем присоединения электрона к положению 10 молекул. Показано, что первым этапом электродного процесса является образование анион-радикала, который способен далее вступать в химическую реакцию с исходным деполяризатором. Установлено, что возможность протекания этого процесса определяется степенью стабилизации образующихся анион-радикалов.

6. В биологических экспериментах in vitro показано, что некоторые синтезированные соединения проявляют фунгицидную активность, а одно из полученных веществ проявляет средний уровень активности в отношении короновируса, сопутствующего синдрому атипичной пневмонии (SARS-CoV-FFMI).

 
Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Иванов, Андрей Сергеевич, Москва

1. В. П. Литвинов. Амиды цианоуксусной кислоты и их тио- и селенокар-бонильные аналоги перспективные реагенты тонкого органического синтеза (обзор) // Усп. Химии. - 1999. - Т68. - №9. - С.817-844.

2. P. A. Lowe. Naphthyridines, pyridoquinolines, anthridines and similar compounds (review) // Comprehensive heterocyclic chemistry. 1986. -Pergamon Press, Oxford - New York - Sydney - Paris - Frankfurt. - Vol.2. -P.581.

3. В. П. Литвинов, С. В. Роман, В. Д. Дяченко. Нафтиридины. Строение, физико-химические свойства и общие методы синтеза (обзор) // Усп. Химии. 2000. - Т.69. - №3. - С.218-238.

4. В. П. Литвинов, С. В. Роман, В. Д. Дяченко. Пиридопиридины (обзор) // Усп. Химии. 2001. - Т.70. - №4. - С.345-367.

5. А. Т. Coscia and S. С. Dickerman. Synthesis of pyrido4,3-6.quinoline (2,10-diazaanthracene) and related compounds // J. Am. Chem. Soc. 1959. -Vol.81. - No. 12. - P.3098-3100.

6. St. von Niementowski, E. Sucharda. Synthese des l,3,10-trioxobenzo-2,5-naphthyridins und dessen Überführung in kynurensäure // J. Prakt. Chem. -1916. B.94. - H.6. - S. 193-227.

7. Chia-Chung Cheng, Shou-Jen Yan. The Friedländer synthesis of quinolines (review) // Organic reactions. John Wiley & Sons, Inc., New York -Chichester - Brisbane - Toronto - Singapore. - 1982. - Vol.28. - P.37-201.

8. E. A. Fehnel. Friedländer syntheses with o-aminoaryl ketones III. Acid-catalyzed condensations of o-aminobenzophenone with polyfunctionalcarbonyl compounds // J. Heterocycl. Chem. 1967. - Vol.4. - No.4. - P.565-570.

9. A. Shiozawa, Y.-i. Ichikawa, C. Komuro, S. Kurashige, H. Miyazaki, H. Yamanaka, and T. Sakamoto. Antivertigo agents. III. Synthesis of 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naphthyridine methyl homologs // Chem. Pharm. Bull. 1983. - Vol.32. - No.7. - P.2522-2529.

10. M. J. Gallagher, F. G. Mann. The structure and properties of certain polycyclic indolo- and quinolino-derivatives. Part XV. Derivatives of l-phenyl-4-piperidone and its phosphorus and arsenic analogues. J. Chem. Soc. 1962. - P.5110-5120.

11. В. А. Халдеева, M. E. Коншин. Исследование нафтиридинов VIII. Синтез и свойства 2-ацетил-10-арил-1,2,3,4-тетрагидробензо6.[1,6]наф-тиридинов // Химия Гетероцикл. Соедин. 1976. - №10. - С. 1383-1385.

12. L. Т. Weinstock, G.J. Wiegard, С. С. Cheng. Synthesis of 1,5-dideaza-riboflavin // J. Heterocycl. Chem. 1977. - Vol.14. - No.6. - P. 1261-1262.

13. I. Kminek, M. Kaspar, J. Trekoval. An investigation of the formation of complexes of я-buthyllithium with some electrondonors // Collect. Chech. Chem. Commun. 1981. - Vol.46. - No.5. - P.l 132-1140.

14. T. Giingor, F. Marsais, G. Queguiner. Ortho-fimctionalization of aminopyridines; regioselective lithiation of 3-pivaloylaminopyridines // Synthesis. 1982. - Vol.46. - No. 6. - P.449-450.

15. H. W. Gshwend, H. R. Rodriguez. Heteroatom-fasciliated lithiations (review) // Organic reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York Chichester -Brisbane - Toronto. - 1979. - Vol.26. - P. 1-360.

16. L. Estel, F. Linard, F. Marsais, A. Godard, G. Qu6guiner. Synthesis of ortho-substituted aminopyridines. Metallation of pivaloylamino derivatives // J. Heterocycl. Chem. 1989. - Vol.26. - No.l. - P.105-112.

17. J.-L. Vasse, V. Levacher, J. Bourguignon, G. Dupas. Influence of the C(4)-C(3)-C=0 dihedral angle of chiral NADH mimics on the stereoselectivity of reductions // Tetrahedron: Asymmetry. 2002. - Vol.13. - P.227-232.

18. Novel naphthyridine derivatives or salts thereof: Патент 0997462 Европа / H. Oka. Опубл.03.05.2000, 41 pp.

19. К. В. Вацуро, Г. JI. Мищенко. Пфитцингер (Pfitzinger) // Именные реакции в органической химии. М.: Химия, 1976. - С.334.

20. J. F. M. Da Silva, S. J. Garden, А. С. Pinto. The chemistry of isatins: a review from 1975 to 1999 (review) // J. Braz. Chem. Soc. 2001. - Vol.12. -No.3. -P.273-324.

21. N. P. Buu-Hoï, O. Roussel, P. Jacquignon. Carcinogenic nitrogen compounds. Part XXXIX. A new synthesis of y-carbolines and of 2,10-diaza-antracenes // J. Chem. Soc. 1964. - No.2. - P.708-710.

22. Q. Chen, L. W. Deady. Synthesis of some benzo6.[l,6]naphthyridines and benzo[Z>][ 1,7]naphtyridines // Aust. J. Chem. 1993. - Vol.46. - P.987-993.

23. F. Gatta, M. R. Del Guidice, C. Mustazza. Synthesis of 10-amino-l,2,3,4-tetrahydrobenzo6. [ 1,6]naphthyridines and related derivatives // J. Heterocycl. Chem. 1996. - Vol.33. - No.6. - P. 1807-1813.

24. V. H. Belgaonkar, R. N. Usgaonkar. A new method for synthesis of TV-methyl-1 (2//)-isoquinolones a new reaction of homophthalic acid with Vilsmeier reagent // Tetrahedron Lett. - 1975. - No.44. - P.3849-3850.

25. Heterocyclic dyes and pigments: Патент 3637091 Германия / H. Furstenwerth, (Bayer A.-G.). Опубл.05.05.1988, 13 pp.

26. C. Rivalle, E. Bisagni. Nouvelle synthèse des pyrido4,3-Z>.quinolénes substituées sur leur sommet 1 // J. Heterocycl. Chem. 1980. - Vol. 17. -No.2. - P.245-248.

27. R. Radinov, M. Haimova, S. Simova, E. Simova. Preparation of pyridi3,4-/.-1,4-oxazepines. O-^N Smiles rearrangement in 4-substituted 3-benzoylpyridines // Liebigs Ann. Chem. 1988. - No.3. - P.231-234.

28. W.E. Truce, E.M. Kreider, W.W. Brand. The Smiles and related rearrangements of aromatic systems (review) // Organic reactions. John Wiley & Sons, Inc., New York - London - Sydney - Toronto. - 1970. -Vol.8.-P.99-215.

29. В. М. Ferrier, N. Campbell. Some pyridine derivatives // Chem. Ind. 1958. -P. 1089-1090.

30. W. A. Denny, G. J. Atwell, B. F. Cain. Potential antitumor agents. 25. Azalogues of the 4'-(9-acridinylamino)methanesulfonanilides // J. Med. Chem. 1977. - Vol.20. - No. 10. - P. 1242-1246.

31. С. В. Ухов, M. E. Коншин. Исследование нафтиридинов. 14. Анилиды 2-метилхинолин-З-карбоновой кислоты и синтез на их основе 2-замещенных 1 -оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидробензо6. [ 1,6]нафтири-динов // Химия Гетероцикл. Соедин. 1989. - №2. - С.238-240.

32. С. В. Ухов, М. Е. Коншин. Исследование нафтиридинов 15. Амиды2.стирилхинолин-З-карбоновых кислот и их циклизация в замещенные3.арил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидробензо6.[1,6]нафтиридины // Химия Гетероцикл. Соедин. 1992. - №1. - С.92-94.

33. Ф. Улиг, Г. Снайдер. Полифосфорная кислота как реагент в органической химии // Успехи органической химии, пер. под ред. акад. И. JI. Кнунянца. Москва, Издательство иностранной литературы, 1963. - Т.1. - С.45-93.

34. В. И. Сигова, М. Е. Коншин. Синтез и свойства 8-бензилиден-2-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-З-карбоновой кислоты // Химия Гетероцикл. Соедин. 1986. - №10. - С.506-508.

35. К. Sonogashira, Y. Tohda, N. Hagihara. A convenient synthesis of acetylenes: catalytic substitutions of acetylenic hydrogen with bromoalkanes, iodoalkanes, and bromopyridines // Tetrahedron Lett. 1975. - No.50. -P.4470-1975.

36. C. W. G. Fishwick, R. C. Storr, P. W. Manly. A simple route to C-functionalised azaxylylenes and diazaxylylenes // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984. - No.19. - P.1304-1305.

37. M. G. Hicks, G. Jones, D. C. York. Intramolecular nitrene insertions into aromatic and heteroaromatic rings. Part 8. Flash vacuum pyrolysis of 2-azidobenzylpyridines // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1988. - No.l. -P.69-75.

38. M. Yamato, J. Horiuchi, Y. Takeuchi. Reaction of spiropiperidine-4,2'-(Г,2',3',4 '-tetrahydroquinazolin).-4'-ones with acid anhydrides // Chem.

39. Pharm. Bull. 1980. - Vol.28. - No.9. - P.2623-2628.

40. M. Yamato, Y. Takeuchi, Y. Ikeda. Reaction of spiropiperidine-4,2'-(r,2',3',4'-tetrahydroquinazolin).-4'-ones with acetic anhydride // Heterocycles. 1987. - Vol.26. - No.l. - P.191-197.1.S

41. J. Cairns, T. R. Clarkson, J. A. M. Hamersma, D. R. Rae. 1 l-(Tetrahydro-3 and 4-pyridinyl)dibenzoZ>,e.[l,4]diazepines undergo novel rearrangements on treatment with concentrated HBr // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol.43. -P.1583-1585.

42. M. H. Elnagdi, F. A. M. A. Aal, Y. M. Yassin. Synthesis of condensed 4#-pyrans: the reaction of l,l-dimethyl-3,5-diketocyclohexane with cinnamonitriles //J. Prakt. Chem. 1989. - B.331. - H.6. - S.971-976.

43. A.-F. A. Harb, A.-H. M. Heisen, S. A. Metwally, M. H. Elnagdi. The reaction of ethyl 6-amino-5-cyano-4-aryl-2-methyl-4//-pyran-3-carboxylate with nucleophilic reagents // Liebigs Ann. Chem. 1989. - No.6. - P.589.

44. L. W. Deady, T. Rodemann. The reaction of homophthalic acid and some aza analogues with Vilsmeier reagent: a reinvestigation // J. Heterocycl. Chem. — 2001. Vol.38. - No.5. - P. 1185-1190.

45. V. H. Belgaonkar, R. N. Vsgaonkar. A new method for synthesis of TV-methyl-1 (2//)-isoquinolones a new reaction of homophthalic acid with Vilsmeier reagent // Tetrahedron Lett. - 1975. - No.44. - P.3849-3850.

46. S. Sabitha, Е. V. Reddy, Ch. Maruthi, J. S. Yadav. Bismuth (III) chloride-catalyzed intramolecular hetero-Diels-Alder reactions: a novel synthesis of hexahydrodibenzob,h.[ 1,6]naphthyridines // Tetrahedron Lett. 2002. -Vol.43. - No.8. - P.1573-1575.

47. H. Laurent-Robert, B. Garrigues, J. Dubac. Bismuth(III) chloride and triflate: new efficient catalysts for the aza-Diels-Alder reaction // Synlett. 2000. -No.8.-P.l 160-1162.

48. Q. Chen, L. W. Deady, M. F. Mackay. A comparison of chemical reactivity in some benzoè. [ 1 ,x]naphthyridines (azaacridines) // Aust. J. Chem. 1993. -Vol.46. -P.1909-1918.

49. R. M. Acheson, T. G. Hoult, K. A. Barnard. The bromination of acridine // J. Chem. Soc. 1954. - P.4142-4145.

50. T. J. Kress, S. M. Costantino. Selective bromination in nitrobenzene. A convenient synthesis of 3-bromoquinoline, 4-bromoquinoline, and 4-phenyl-5-bromopyridine // J. Heterocycl. Chem. 1973. - Vol.10. - No.3. - P.409-410.

51. C. Rivalle, C. Huel, E. Bisagni. Synthèse de 5/f-isoquinolino6,7-6.-[l,6]naphthyridones-12 substituées sur leur sommet 10 // J. Heterocycl. Chem. 1988. - Vol.26. - No.3. - P. 577-580.

52. H. 3. Тугушева, JI. В. Ершов, В. Г. Граник, Г. Я. Шварц, Р. Д. Сюбаев, М. Д. Машковский. Синтез и биологическая активность моно- и три-циклических производных 2-амино-З-цианопиридина // Хим. Фарм. Журнал. 1986. - Т.20. - №7. - С.830-835.

53. Т. Т. Березов, Б. Ф. Коровкин. // Биологическая химия, изд. 3-е, Москва, "Медицина", 2002. 704С.

54. С. Walsh, J. Fisher, F. Jacobson, R. Spencer. Coenzymic properties of flavinиanalogs (review) // Flavins Flavoproteins Proc. Int. Symp. 6 . 1978 (publ. 1980). - P.13-21. (C.A. 93:R233458r).

55. D. M. Bowers-Komro, Y. Yamada, D. B. McCormick. Substrate specificity and variables of mammalian flavin adenine dinucleotide synthetase // Biochemistry. 1989. - Vol.28. -P.8439-8446.

56. J. B. Jones, T.C. Stadtman. Reconstitution of a formate-NADP+ oxidoreductase from formate dehydrogenase and a 5-deazaflavin-linked NADP+ reductase isolated from Methanococcus vannielii // J. Biol. Chem. -1980. Vol.255. No.3 - P.1049-1053.

57. H. Miyazaki, H. Yamanaka. Опубл.26.05.1982.

58. Нистагм // Энциклопедический словарь медицинских терминов. М.: Советская энциклопедия / Изд. первое, гл. ред. акад. Б. В. Петровский, 1984. - С.238.

59. Кинины // Энциклопедический словарь медицинских терминов. М.: Советская энциклопедия / Изд. первое, гл. ред. акад. Б. В. Петровский, 1984. - С.238.

60. В. Г. Граник. Лекарства. М.: Вузовская книга, 2001. - С. 17.

61. М. Yamato, Y. Takeuchi, К. Hashigaki, Y. Ikeda, С. Ming-rong, К. Takeuchi, M. Matsushima, Т. Tsuro, Т. Tashiro, S. Tsukagoshi, Y.

62. Yamashita, H. Nakano. Synthesis and antitumor activity of fused tetracyclic quinoline derivatives. 1. // J. Med. Chem. 1989. - Vol.32. - No.5. - P. 12951300.

63. M. Yamato, Y. Takeuchi, M.-r. Chang, K. Hashigaki, T. Tsuruo, T. Tashiro, Sh. Tsukagoshi. Synthesis and antitumor activity of fused quinoline derivatives, Chem. Pharm. Bull. 1990. - Vol.38. - No. 11. - P.3048-3052.

64. Q.Chen, L. W. Deady, G. M. Polya. Inhibition of wheat embryo calcium-dependent protein kinase by acridines and azaacridines // Phytochemistry. -1994. Vol.36. - No.5. - P.l 153-1159.

65. И. Ф. Фаермарк, Л. Т. Гусс, Л. В. Ершов, Г. Я. Шварц. Синтез и биологическая активность 3,4-дизамещенных 2-аминопиридинов и пиридо-нов-2 // Хим. Фарм. Журнал. 1990. - №5. - С.27-29.

66. В. Г. Граник, С. И. Кайманакова. Ацетали лактамов и амидов кислот. 38. Синтез производных пиримидина и пиридина на основе реакции енами-ноамидов с амидацеталями // Химия Гетероцикл. Соедин. 1983. - №6. - С.816-820.

67. А. С. Иванов, Н. 3. Тугушева, Н. П. Соловьева, В. Г. Граник. Исследование взаимодействия 3 -хлор-4-цианобензо 6. [1,6] нафтиридина с нуклео-фильными реагентами // Изв. Акад. наук Сер. Хим. 2002. - №11. -С. 1966-1973.

68. JI. В. Ершов, Н. 3. Тугушева, В. Г. Гранин. Ацетали лактамов и амидов кислот 51. Циклизация а-циано-/?-фениламино-7У-диметиламиномети-ленакриламида в пиримидо5,4-с.хинолон-4 // Химия Гетероцикл. Со-един. 1988. - №1. - С.88-90.

69. В. Г. Граник, А. М. Жидкова, Р. А. Дубинский. Ацетали лактамов и амидов кислот 35. Синтез конденсированных би- и трициклических пи-ридинов на основе енаминоамидов // Химия Гетероцикл. Соедин. — 1982.- №4. -С.518-522.

70. М. С. Гойзман, Р. А. Дубинский. Газиметрическое определение форми-ат-иона // Тезисы докл. IV Всесоюзной конференции по аналитической химии органических соединений, Москва, 1980.

71. A. Holy. Transformation of Nucleosides into Their 5 '-Deoxy Derivatives // Tetrahedron Lett. 1972. - No.7. - P.585-588.

72. O. Takazawa, T. Mukaiyama. New synthesis of /?-keto acetals // Chem. Lett. 1982. - No.8. - P.1307-1308.

73. Э. С. Кричевский, JI. M. Алексеева, В. Г. Граник. Синтез и химические превращения 4-метиламино-5-нитро-2-хлор-3-цианопиридина // Химия Гетероцикл. Соедин. 2003. - №3. - С.371-378.

74. Г. Леви, Г. Нельсон. Руководство по ядерному магнитному резонансу углерода-13 для химиков-органиков, пер. с англ., "Мир", Москва, 1975. -С.6.97. Там же. С. 159.

75. W. Kantlehner // Immonium Salts in Organic Chemistry, Ed. H. Bohme and H.G. VieHe, J. Wiley and Sons, New York London - Sydney - Toronto, 1979. - Part.3. - P.6.

76. О. N. Chupakhin, V. N. Charushin, H. С. van der Plas // Nucleophilic aromatic substitution of hydrogen. Academic Press, San Diego - New York- Boston London - Sydney - Tokyo - Toronto. - 1994. - PP.367

77. O.N. Chupakhin, V.N. Charushin and H. C. van der Plas. Nucleophilic substitution of hydrogen in azines (review) // Tetrahedron. 1988. - Vol.44. -No.l.-P.l.

78. H. Нага, H. C. van der Plas. A new synthesis of 4-(alkyl)amino-pteridines(l,2) // J. Heterocycl. Chem. 1982. - Vol.19. No.6. - P. 1527.

79. H. C. van der Plas, M. Wozniak. Potassium permanganate in liquid ammonia. An Effective reagent in the Chichibabin amination of azines (review) // Croat. Chem. Acta. 1986. - Vol.59. - No.l. - P.33-49.

80. JI. M. Литвиненко, P. С. Попова, А. Ф. Попов. Реакционная способность и электронная проводимость в ряду двуядерных мостиковых систем // Усп. Химии. 1982. - Т.51. - Вып.2. - С.207-238.

81. Л. М. Литвиненко, Р. С. Чешко, Р. С. Попова. Влияние структуры на реакционную способность бициклических ароматических аминов // Реакционная способность органических соединений. — 1964. Т.1. - №2. — С.20.

82. Л. М. Литвиненко. Структура и реакционная способность ароматических аминов // Изв. Акад. Наук СССР Сер. Хим. 1962. - №10. - С.1737-1748.

83. О. Н. Чупахин, И. Я. Постовский. Нуклеофильное замещение атома водорода в ароматических системах // Усп. Химии. 1976. - Т.45. - №5. -С.908-937.

84. Справочник химика, 2-е издание, под ред. Б. П. Никольского, Москва -Ленинград, "Химия". 1964. - Т.З - С. 100.108. Там же. С.98.

85. О. Н. Чупахин, В. И. Шилов, В. Ф. Грязев // Химия Гетероцикл. Соедин.- 1979. С.248-249

86. В.Г. Граник, А.Н. Жидкова, Р.Г. Глушков. Успехи химии ацеталей амидов кислот и лактамов // Усп. Химии. 1977. - Т.46 - С.685-711.

87. Н. Meerwein, W. Florian, N. Shon, G. Stopp. Acid amide acetals, urea acetals, and lactam acetals // Ann. Chem. 1961. - Bd.641. - S.l-39.

88. Дж. Джоуль, Г. Смит // Основы химии гетероциклических соединений, пер. с англ, Москва, "Мир", 1975. С.286,287.

89. Дж. Эмсли, Дж. Финт, JI. Сатклиф. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса высокого разрешения, пер. с англ., "Мир", Москва, 1969. -Т.2. С.122

90. О. Н. Чупахин, В. А. Трофимов, 3. В. Пушкарева. О новой реакции четвертичных солей акридиния // Докл. Акад. Наук СССР. — 1969. Т. 188. - №2. - С.376-377.

91. И. Я. Постовский, О. Н. Чупахин, Т. JI. Пиличева, Ю. Ю. Попелис. Прямое аминоарилирование хиназолона-2 // Докл. Акад. Наук СССР. -1973. Т.212. - №5. - С.1125-1127.

92. О. Н. Чупахин, Е. О. Сидоров, И. Я. Постовский. Нуклеофильное замещение водорода (3 -Н) в хиноксалоне ариламинами // Химия Гетероцикл. Соедин. 1974. - №7. - С.993-996.

93. W. Р. К. Girke. Elektrophile aromatische Substitutionsreactionen mit protonierten 1,3-Diazinen, II. Darstellung und Eigenschaften 4-arylsubsti-tuierter 3,4-Dihydrochinazolin-Derivate // Chem. Ber., 1979. Bd.112. -S.1348-1358.

94. Н. Firouzabadi, В. Vessal, and М. Naderi. Bispyridinesilver permanganate Ag(C5H5N)2.Mn04: an efficient oxidizing reagent for organic substrates // Tetrahedron Lett. 1982. - Vol.23. - No. 17. - P. 1847-1850.

95. Л.Б. Радина, З.В. Пушкарева, Н.М. Воронина, Н.М. Хворова. Полярографическое восстановление некоторых производных акридина. II // Журнал общей химии. 1960. - Т.30. - С.3480.

96. Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Eds. A. R. Katritzky, C. W. Rees, A. J. Boulton, A. McKiller, Pergamon Press, Oxford, Toronto, Sydney, Paris, Frankfurt, 1984. Vol.2. - P. 157.

97. J. Elguero, C. Marzin, A. R. Katritzky, P. Linda. The tautomerizm of heterocycles, Acad. Press, N.Y., San Francisko, London, 1976. 171.

98. J. S. A. Brunskill, A. De, D. F. Ewing. Dimerisation of 3-aryl-2-cyanothioacrylamides. A 2s+4s. cycloaddition to give substituted 3,4-dihydro-2#-thiopyrans // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1978. - P.629.

99. A. Vlcek. Investigation of polarographic reversibility of azines // Collect. Czech. Chem. Commun. 1955. -Vol.20. - P.980.

100. A. S. Ivanov, N. Z. Tugusheva, V. G. Granik. The synthesis and antimicrobial activity of benzo6.[l,6]naphthyridine Derivatives (Тез. Докл.) // Drugs of the Future. 2002. - Vol.27. - Suppl. A. - P.289.

101. А. С. Иванов, Н. 3. Тугушева, JI. М. Алексеева, В. Г. Граник. Функцио-нализация производных бензо&. [1,6]нафтиридина // Изв. Акад. Наук сер. хим. 2003. - №5. - С.1120-1126.

102. Е. Ю. Хмельницкая, А. С. Иванов, Н. 3. Тугушева, Н. Б. Григорьев, В. Г. Граник. Электрохимическое исследование окислительно-восстановительных свойств производных бензо&. [ 1,6] нафтиридина // Изв. Акад. Наук сер. хим. 2003. - №5. - С. 1096-1099.

103. А. С. Иванов, Н. 3. Тугушева, JI. М. Алексеева, В. Г. Граник. Синтез и свойства 1 -арил-6-2 '-(диметиламино)винил.-4-оксо(-тиоксо)-5-циано-1,4-дигидропиримидин-4-онов и -гионов // Изв. Акад. Наук сер. хим. -2003. (подана в редакцию).