3-Аминопирролы и -тиофены в синтезе конденсированных бициклических систем тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Рындина, Светлана Александровна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2005
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Рындина Светлана Александровна
З-Аминопирролы и -тиофены в синтезе конденсированных бициклических систем
Специальность 02.00.03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Москва-2005 год
Работа выполнена в Федеральном Государственном Унитарном Предприятии «Государственном Научном Центре «НИОПИК».
Научные руководитель: доктор химических наук, профессор
Граник В.Г.
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Литвинов В.П.
доктор химических наук, профессор Авраменко Г.В.
Ведущая организация: Московский Государственный
Университет им. М.В. Ломоносова
Защита состоится 29 апреля 2005 г. в 10 ч. 00 мин. на заседании диссертационного совета Д 212.204.04 в РХТУ им. Д. И. Менделеева (125047 Москва, Миусская пл., д. 9) в конференц - зале.
С диссертацией можно ознакомиться в Научно-информационном центре РХТУ имени Д. И. Менделеева.
Автореферат диссертации разослан 2005 г.
Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.204.04
кандидат химических наук, ассистент Кухаренко А.В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
Актуальность темы и цель работы.
Одним из важнейших направлений развития гетероциклической и медицинской химии является поиск новых биологически активных веществ. С этой точки зрения особое значение приобретает разработка современных препаративных методов синтеза соединений, принадлежащим к тем классам гетероциклов, которые уже зарекомендовали себя как перспективные базовые системы для изыскания новых эффективных лекарственных средств.
Известно, какую важную роль играют в фармакологии вещества, относящиеся к классам пирролов и тиофенов, а также функционально замещенные би- и трициклические системы, содержащие пиррольный и тиофеновый фрагменты. Например, производным тиофена является наиболее применяемый в медицинской практике местный анестетик - артикаин, а производные 3-аминопиррола являются ключевыми полупродуктами в синтезе противоопухолевых агентов (нетропсина и дистамицина), противовоспалительных, иммуномодели-рующих препаратов (пелдезин). Вследствие этого, целью настоящей диссертационной работы явился поиск новых подходов к синтезу 3-аминопирролов и тиофенов, интересных, как с точки зрения потенциальной биологической активности ранее неописанных производных этих классов, так и возможности создания на их основе пирроло- и тиенсодержащих анне-лированных гетероциклических систем. Одним из наиболее перспективных препаративных методов построения таких 3-аминопроизводных является реакция Торпа-Циглера, уже нашедшая применение в синтезе ряда препаратов и биологически активных веществ. Именно эта реакция в настоящем исследовании положена в основу получения ключевых 3-амино-пиррольных и тиофеновых интермедиатов.
Научная новизна и практическая значимость. Показано, что енамины ряда 1-циано-1-карбамоил-2-аминопропена являются удобными синтонами для синтеза оригинальных поли функциональных 3-аминопроизводных пиррола на основе реакции Торпа-Циглера, получен ряд 3-амино-1-алкил(арил)-5-метил-4-цианопирролов. Изучено конкурентное замыкание пиррольного цикла по Торпу-Циглеру на основе
илметил)аминопропена. Направление пиррольной циклизации в этом случае, по-видимому, определяется сравнительной силой участвующих в ней - активированных
метиленовых групп. На основе 3-аминопирролов осуществлены синтезы новых производных пирроло пиримидина, пирроло пиримидина, пирро-
ло пиримидина, пирроло Изучено взаимодействие синтези-
рованных 3-аминопирролов и родственных 4-аминоимидазолов с циклическими кетонами и 1,3-дикарбонильными соединениями, на основе которого получены ряды 1,7-диарил-2-метил-3-цианопирроло пиридина и Разработан
новый подход к синтезу 3-аминотиофеновых производных с использованием внутримолекулярной циклизации Торпа-Циглера. На основе реакции производных 1,1-дициано-2-диметиламинопропена с анилидом и этиловым эфиром тиогликолевой кислоты, получены полифункциональные, ранее малодоступные 3-амино-4^^-карбамоил-5-метил-2-этокси-карбонил^^-карбамоил) тиофены. На основе 3-аминотиофенов разработаны методы синтеза оригинальных производных 5-метил-7-этоксикарбонил-3,4-дигидротиено[3,4^]пири-мидина, 7-карбамоил-6-метил-3-фенил-3,4-дигидротиено[3,2^]пиримидина, тиено[3,2-d]- и тиено[3,4^]-1,2,3-триазинов. Изучены реакции 3-амино-4-карбамоил-5-метил-2-этоксикар-нилтиофена с 1,3-дикетонами, протекающие с элиминированием монокарбонильного соединения и образованием производных рада 3,4-дигидро-2,5-диметил-7-этоксикарбонилтие-но[3,4^]пиримидина. Впервые рассмотрены причины, обуславливающие влияние структуры 1,3-дикарбонильных соединений на ход и скорость их взаимодействия с замещенными 3-амино-4-карбамоил-5-метилтиофенами. Взаимодействием производных З-амино-4-карба-моилметилтиофена с различными альдегидами, кетонами получены новые 2-алкил(арил)- и 2,2-диалкил-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидины, 2-алкил(арил)-3,4-дигидротиено-[3,4-d]пиримидины, а также 2-метил-3,4,5,6,7,8-гексагидротиено[2,3,4-£,/]пиримидо[3,4-с]пиримидин-3,8-дион. Осуществлен новый подход к производным 5-метил-6-[4-арилтиа-зол-2-ил]тиено[3,2-d]пиримидина.
Реализация новых подходов к синтезу различных гетероби- и -трициклических систем, обеспечивает новизну проведенных синтетических исследований.
Научная и практическая значимость диссертационной работы определяется, в первую очередь, разработанными в ее рамках новыми синтезами малодоступных тиено- и пирроло-содержащих гетероциклов, представляющих интерес для биологического исследования. Кроме того, уже на этом этапе работы среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие биологической активностью, что указывает на перспективность поиска новых физиологически активных веществ в полученных рядах гетероциклов. Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ.
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, посвященного методам синтеза 3-аминопирролов и тиофенов, обсуждения полученных результатов, кратких сведений о биологической активности синтезированных соединений, экспериментальной части, выводов и содержит 183 страницы машинописного текста, включая 10 таблиц на 5 страницах, 6 иллюстраций на 6 страницах и списка цитируемой литературы из 165 наименований на 19 страницах.
Основные результаты работы.
I. Применение циклизации Торпа-Циглера в синтезе 3-аминопирролов.
Основной методологией, на которой основана данная диссертация, выбран синтез гетероциклических систем, исходя из производных енаминов. Именно на «енаминовом синтезе» конденсированных пиррол- и тиофен-содержащих гетероциклов базируется выполненное синтетическое исследование.
Исходными объектами для данной работы выбраны производные ряда 1-циано-1-карбамоил-2-аминопропена. Интерес к этому ряду соединений обусловлен их препаративной доступностью и наличием в структуре нескольких функциональных групп, позволяющих использовать их в дальнейших превращениях, в том числе и для получения гетероцик-лов с большим синтетическим потенциалом.
Дегидратацией енаминонитрилов Ь-е (синтез их осуществлен переаминированием енамина 2а) РОС1з в ацетонитриле получены соединения За-е, которые не были ранее использованы для синтеза производных пиррола. Енамины За-е были введены в реакцию алки-лирования с различными галогеналкилами. Образовавшиеся интермедиа™ 4 благодаря наличию активного метиленового звена оказались способны к спонтанной циклизации Торпа-Циглера в этих условиях, гладко приводящей к ряду 3-амиж^ирролов 5а-о.
Далее было изучено влияние природы заместителя при активном СНз-звене на направление реакции Торпа-Циглера путем создания интермедиата, содержащих две метиле-новых группы. Предполагалось, что при алкилировании нитрила 6 а-бромацетофеноном может быть синтезирован 1Д-дициано-2-^-цианометил-^бензоилметил)аминонропено-
1
Ме Ы" "СМ Н
К2С03/ацетон
С I
X
кк;^ ^см
Ме " 7
N СМ ^СОРИ
-х
N0 ЫН,
К
Ме
Ме
ы- см
ыс мн, СОРИ
л
N0'^ 8а - выход 60%
86
"СОРИ
вый интермедиат 7, способный циклизоваться по Торпу-Циглеру в двух направлениях - с образованием пирролов 8а или 86. Оказалось, что образуется только 1-цианометил-2-бензо-ил-3-аминопиррол (8а). Отсутствие второго продукта 86 в реакционной массе доказано методом ЯМР. Строение пиррола 8а доказано с помощью спектров 13С ЯМР.
Объяснение полученных данных следует из механизма замыкания пиррольного цикла по Торпу-Циглеру. Первым этапом циклизации является образование карбаниона А, стабильность которого и определяет скорость и направление последующего замыкания кольца.
Анион А стабилизируется, главным образом, за счет электроноакцепторного заместителя ^ Эффективность этой стабилизации зависит от способности заместителя Y к сопряжению с анионным реакционным центром. Она оценивается оЕ-константами заместителей ^ Известно, что оЕ-константа группы CN весьма мала (ак=0.08), а бензоильной группы существенно выше (Ст|{=0,174). Следовательно, при возможности выбора направления процесса в сторону Я-СН'-СЫ или Я-СН'-СОРЬ предпочтительно образование более стабильного аниона, содержащего
II. Синтез производных пирроло[3,2-Д]|- и -[3,4-й]пиримидина.
Полученные пирролы 5 полифункциональны, что обеспечивает возможность создания на их основе различных пиррол содержащих конденсированных систем, и в первую очередь пирролопиримидинов, как соединений с потенциальной биологической активностью. Для этого из 2,4-дицианопиррола 5т был получен соответствующий амидин 9, взаимодействие которого с аминами привело к образованию пирроло[3,2-А]пиримидинов 10. Строение 4-алкиламинопроизводных 10 доказано встречным синтезом
Пиримидиновая циклизация на основе 2-бензоилпbрролов 5а,с,е также приводит к образованию производных пирроло[3,2^]пиримидина 14а-с.
Далее на бициклах 14а-с была изучена возможность дальнейшего аннелирования с выходом к новым производным пиридо [3'4':4,5]пирроло[3,2-и]пЬримидина. Оказалось, что ме-тильная группа в 6 положении соединения 14Ь способна достаточно легко вступать в конденсацию с ацеталем ДМФА с образованием енамина 15. Наличие в этом производном также CN-Iругшы в 7 положении позволяет осуществить пиридиновую циклизацию, в результате которой были получены целевые трициклические продукты 16.
Для создания пирролопиримидина с другим сочленением циклов 4-цианогруппа пиррола 5е была подвергнута гидролизу полифосфорной кислотой с выделением карбамида 17. При действии на пиррол 17 муравьиной кислоты образуется пирроло[3,4-А]пиримидин 18.
NC
NH,
H,NOC
NH,
Н„С
Г1ФК,110°С
Н,С
НСО,Н
COPh"
Tii
N
выход 67%
"COPh
PH 5е Ph 17 Ph COPh 18
III. Другие гетероциклизации на основе 3-аминопирролов.
На этом этапе исследования изучена возможность построения на основе пирролов 5 различных пирролопиридиновых систем. Для этого сначала во взаимодействие с соединениями 5 были введены циклические кетоны и 1,3-дикарбонильные соединения. При этом оказалось, что циклизация в этом случае идет только с участием ароильных заместителей во 2 положении пиррольного цикла с образованием продуктов 19 и 21, другие возможные продукты циклизации с участием CN-группы в 4 положении 20 и 22 не были выделены ни в одном случае. В результате реакции 3-аминопирролов 5 с циклическими кетонами получены 5,6-три(тетра)метиленпирроло[3,2-Ь]пиридины 19, строение которых подтверждено данными спектров ЯМР. Казалось интересным выяснить, циклопентанон или циклогексанон более склонен к участию в циклизации 5-»19. С целью определения сравнительных скоростей этих процессов была проведена конкурентная реакция с участием пиррола 5е, цикло-
пентанона и циклогексанона. В выбранных условиях (10-кратные мольные избытки кето-нов, кипячение в толуоле, катализатор - ТэОН); соотношения образующихся продуктов определялись методом ВЖХ. Установлено, что скорость этих реакций зависит от величины цикла выбранного циклического кетона.
Показано, что циклогексанон в 16 раз быстрее, чем циклопентанон реагирует с пирролом 5е, что можно объяснить тем, что на стадии, лимитирующей скорость процесса, имеет
место яр2—>5р3-регибридизация циклического углеродного атома.
Реакция 3-аминопирролов 5е,д,Ь с 1,3-дикарбонильными соединениями также приводит к получению ряда новых производных пирроло[3,2-А]ниридина
На этом этапе работы в реакцию с циклическими кетонами и 1,3-дикарбонильными соединениями были введены родственные по структуре пирролам 5 4-аминоимидазолы 23, также полученные реакцией Торпа-Циглера. В результате взаимодействия их с указанными карбонильными соединениями выделен ряд новых производных 1,7-диарилимидазо[4,5-b]-пиридина 24, интересных объектов для биологического скрининга.
торое
Далее бромированием пиррола 5е получено его бромметильное производное 25, ко-
N0 /«I
"зС N
РН
Вг2
СОРИ-~Вг
рнз™
N0. /И СН3 ^ " >~С0РН 26_^НзС
мс т
N
^^ДуЗ^Д^СОРИ
N РИ 27
РН 25
I ЕЮМа
НзС^СНз
СОРИ 90%
см
• мнл мн,
СОРИ
Дальнейшее воздействие на выделенный продукт 27 этилата натрия приводит к каскадной циклизации с образованием пирролоРД-^дипиридо^^тиофена 29. Его строение подтверждено ИК и ПМР-спектрами. В ИК-спектре отсутствуют характеристические полосы групп при
IV. Применение реакции Торпа-Циглера в синтезе 3-аминотиофенов. Целью этою этапа диссертационной работы явилось изыскание нового подхода к синтезу функционально замещенных 3-аминотиофенов на основе енаминов.
Так при взаимодействии соединений 2a-f с этиловым эфиром и анилидом тиогли-колевой кислоты в присутствии оснований образуются интермедиаты 30, спонтанно цикли -зующиеся в 3-амино-4^^-карбамоил-5-метил-2-этоксикарбонил^^-карбамоил)тиофены Важно отметить, что подобные реакции енаминов с тиопроизводными в литературе описаны мало, и нет ни одного примера, в котором бы такое замещение заканчивалось циклизацией Торпа-Циглера с образованием тиофенового цикла.
X.
НЭ СОР' ЕЮН.78 °С
РМНОС .CN
X
30
НдС М(СН3)г 2аЛ
а Я = Н й И = С 6Н „- цикло
Ь Я = СН 2РЪ еЯ = СНгСМе2СН2ММе2
с Я = СН 2СН 2РИ \ я = СН 2СН 2СН ДСН гСН г) гО
ЯЫНОС
X
мн2 сок
31а-Г К=ОВ: 31 дч Я-ЖРИ
д Р^Н, Ь Я=СН2РЬ,1 К=С6Н„-цикгга
V. Синтез производных тиено[3,4^]- и [3,2^]пиримидин-4-она.
На основе 2-этоксикарбонилтиофенов 31a-d осуществлена пиримидиновая циклизация и синтезированытиено[3,4-д]пиримидины 32a,b,c,d (метод А).
Также была изучена реакция алкилирования полученного бицикла 32а. Реакция с цик-логексилхлоридом и бензилхлоридом приводит к алкильным продуктам 32е4 (метод В), уже полученным методом А из тиофенов 31.
Метод Е
II
I выход-60%
Это доказывает, что преобладает процесс N (а не О-)алкилирования бицикла 32а.
В состав З-амино-2-М-фенилкарбамоилтиофенов 3^-1 входят две СОЫНг-фуппы, каждая из которых, при наличии орто-аминогруппы, способна участвовать в замыкании пи-римидинового кольца. Для сравнения их реакционной способности в такой циклизации с тиофеном 3^ проведена реакция с НСО2Н, выделены два продукта, основным из которых, согласно данным спектров 'Н ЯМР, является 7-карбамоил-3-фенил-3,4-дигидротиено[3,2-</]пиримидин-4-оном (33), а побочным - 7-М-фенилкарбамоил-3,4-дигидротиено[3,4-д]пири-мидин-4-оном (34). Строение бициклов 33, 34 подтверждено также спектрами ЯМР.
VI. Изучение реакции З-амино-4-карбамоилтиофена с 1,3-Дикетонами.
Далее в ходе настоящей работы во взаимодействие с 1,3-дикарбонильными соединениями 35 был введен 3-амино-4-карбамоил-2-этоксикарбонилтиофен 31а. Судя по данным литературы, первым этапом подобных реакций является конденсация СО-группы дикетона по ЫНг-группе с образованием енаминов типа 36. Дальнейшая трансформация енаминов 36 зависит от характера орто-расположенных групп. Известно, что, когда в реакцию с р-дике-тонами вводятся о-аминокарбамоильные производные, интермедиаты 36 далее превращаются в 1,2,3,4-тетрагидропиримидины типа 37, в этих же условиях возможно отщепление кетона и получение 3,4-дигидропиримидинов типа 38. В литературе описана также реакция о-аминоэфиров с 1,3-дикарбонильными соединениями - в этих случаях енамины 36 в подобных условиях циклизуются в 1,4-дигидропиримидины, подобные соединениям 39.
Оба этих типа циклизаций возможны при использовании соединения 31а и экспериментальные данные показали, что взаимодействие тиофена 31а с ацетилацетоном (35а) гладко и с выходом 86% приводит к 2,5-диметил-7-этоксикарбонил-3,4-дигидротиено[3,4^]-пиримидину (38а). Интермедиат 37а стабилизируется с разрывом С-С-связи и отщеплением ацетона (его выделение доказано методом ГЖХ). Структура бицикла 38а доказана спектрами 'Н и 13С ЯМР, а также встречным синтезом на основе реакции тиофена 31а с триэтил-ортоацетатом. Казалось интересным изучить процесс разрыва С-С-связи на примере взаимодействий соединения 31а с различными 1,3-дикарбонильными соединениями и рассмотреть влияние структуры Р-дикарбонильных (или родственных) соединений (35^1) на ход процесса. Реакция соединения 31а с бензоилацетоном 35Ь протекает по той же схеме, что и с ацетилацетоном 35а, но требует более длительного нагревания, чем в первом случае.
В отличие от реакций с (5-дикетонами 35а,Ь при взаимодействии тиофена 31а с производными ацетоуксусной кислоты 35^ выделены промежуточные гидрированные пирими-дины 37c,d с выходами ~ 70%. Нагревание этих соединений ь тех же условиях приводит к отщеплению этилацетата и М-фенилацетамида с образованием 38а с выходами 60% и 40% соответственно. Аналогично, при реакции 31а с бензоилуксусным эфиром (35Ь) удалось выделить продукт 37е, нагревание которого (100ч, выход 20%) сопровождается элиминированием этилацетата с образованием 2-фенилтиено [3,4ч/]пиримидина 38Ь. Взаимодействие же тиофена 31а с -цианоацетофеноном (35е) останавливается на стадии получения циа-нометильного производного 351, разрыв С-С-связи с отщеплением молекулы ацетонитрила не происходит.
Для реакции 37 —> 38 было предположено, что в присутствии кислотного агента (для соединений 37а^) процесс реализуется через переходное состояние (ПС):
Если это так, то любая группа Я', способная к сопряжению с С=ОН группой, будет препятствовать отрыву енольного фрагмента тем сильнее, чем сильнее сопряжение. Интенсивность взаимодействия Я'с заряженным карбонилом существенно выше, чем с С=С-свя-зью, отсюда, при разрыве связи часть энергии сопряжения теряется, соответственно, повышается энергия ПС, снижается скорость процесса. Например, СНз-группа ацетилацетона -слабый электронодонор, почти не влияющий на электронную плотность в системе, поэтому процесс разрыва С=С-связи протекает наиболее легко, интермедиат 37а не выделяется. Ког-
да К'=0Е1- и ЫНРИ, которые являются сильными электронодонорными группами и хорошо стабилизируют исходное состояние 37, соединения 37^ удается выделить, и далее необходимо длительное нагревание для отщепления монокарбонильного соединения. Как видно из взятого ряда 1,3-дикарбонильных соединений, по мере увеличения электронодонорности заместителя Я', время нагревания для разрыва С=С-связи увеличивается. Это объяснение также позволяет понять, почему в случае а—цианоацетофенона 35f отщепление ацетонитрила не происходит - слишком невыгодно энергетически промежуточное образование протони-рованного аллениммониевого соединения (СН2=С=М+Н). Затруднения же, возникшие при отщеплении этилацетата из производного 37е (100ч нагревания) объясняются тем, что наличие объемной фенильной группы в положении 2 пиримидина приводит к выводу из плоскости отщепляющейся группировки, что также повышает энергию ПС.
Бицикл 38а явился исходным для получения ряда ^3)-алкильных производных указанной системы 40а^. Строение их доказано с помощью спектр о^Я М Р.
VII. Другие методы синтеза тиенопиримидиновых производных.
При изучении взаимодействия 3-аминотиофенов 31 с различными альдегидами и кето-нами установлено, что такие реакции способны приводить к разнообразным производным 1,2,3,4-тетрагидропиримидина. Так, в реакции тиофенов 31а,Ь,с с альдегидами получены 2-алкил(арил)-1,2,3,4-тетрагидротиено [3,4-с(|пиримидины 41, далее дегидрированные с помощью хлоранила с образованием 2-алкил(арил)-3,4-дигидротиено [3,4ч/]пиримидинов 42.
Для разработки подхода к синтезу новой трициклической системы - тиено [2,3,4^]пи-римидо[3,4-с]пиримидина - была проведена реакция 2,4-дикарбамоилтиофенов 3^-1 с альдегидами. При взаимодействии соединений с альдегидами наличие в молекуле исходного тиофена двух карбамоильных групп во 2 и 4 положениях создает возможность образо-
вания трех продуктов: 1,2Д4-тетращдротиено[3,4^]пиримидина 43 и -тиено [3,2-¿¡пиримидина 44, тиено [2,3,4-£,/]пиримидо[3,4-с]пиримидин-3,8-диона 45.
Экспериментально установлено, что сначала продуктами конденсации З-амино-2-М-фенилкарбамидотиофенов 3^-1 с альдегидами являются бициклы ряда тиено [3,4ч/]пирими-дина 43а-с, выделенные с хорошими выходами. Их строение было доказано различными методами анализа. Дальнейшее длительное нагревание бицикла 43а с р-ИОг -бензальдеги-дом в толуоле привело к образованию целевого трициклического продукта 45.
При взаимодействии тиофенов 31 с рядом кетонов получены с хорошими выходами 2,2-диалкил-1,2,3,4-тетрагидротиено [3,4-</]пиримидины 46а-к, в том числе малодоступные для других методов спиропроизводные 46g-j - исходные объекты для последующих превращений в синтезе производных -арилтиазол-2-ил]пирроло пиримидина 51.
Так при тионировании реагентом Лавессона тиенопиримидинов 46Ь^ произошла замена атома кислорода в 4 положении этих бициклов на атом серы с получением тиопро-изводных 47а-с, с которыми далее была проведена реакция алкилирования с целью получения алкильных продуктов типа 48. Однако оказалось, что в этих условиях может протекать рециклизация тиенопиримидинов с образованием по данным масс- и 'Н ЯМР-спектров соединений 49а-с, идентифицированных как производные 3-амино-4-[4-арилтиазол-2-ил]-5-метилтиофена. С целью дополнительного доказательства строения соединений 49а-с была
проведена их реакция с ацеталем ДМФА, получены амидиновые производные 50а-с. Взаимодействие амидинов 50а,Ь с аммиаком привело к образованию 6-[4-арилтиазол-2-ил]тиено[3,2ч/]пиримидин-4-онов 51а,b. Строение соединений 50а-с и 51а^ подтверждает строение 3-амино-4-Г4-арилтиазол-2-ил]тиофенов 49а-с.
Полученные результаты данной части исследования свидетельствуют о том, что взаимодействие 3-аминотиофенов, синтезированных реакцией Торпа-Циглера, с альдегидами и кетонами носит общий характер и может быть с успехом использовано для выхода к различным производным тиено [3,4-</]пиримидина и тиено [3,2-е/]пиримидина. Разработанный новый подход к синтезу таких гетероциклов удобен в препаративном отношении и представляет интерес для получения систем, содержащих тиенопиримидиновый фрагмент, тем более что целый ряд представителей тиено пиримидина и тиено пиримидина обладают высокой и разносторонней биологической активностью.
VIII. Синтез производных тиено [3,4-</|- и тиено [3,2-<1]-1,2,3-триазина.
Синтезированные тиофеновые производные 31 использованы также и для получения конденсированных триазиновых соединений. Аминотиофены 31а-е вступают в реакцию диазотирования. В условиях проведения этой реакции, образующиеся диазониевые соли стабилизируются путем замыкания триазинового кольца с получением малодоступных тие-но[3,4-^|-1,2,3-триазинов (52а-е) (Метод А).
ссш
31а-е согн
Метод А
ЫаМ02/НС'
I 52а-«
а R = Н N ЬЯ = СН,СН2РЬ у-М сЯ = СН2СМе2СН2ЫМе2 ^ аР = С^Н„-сус1о СОгЕ» е Я = СН,РЬ
-Ы
Алкилирование триазина 52а дает производные 52М (метод В).
Физико-химические свойства полученных двумя методами бициклов 52^ идентичны, т.е. алкилирование триазина 52а избирательно протекает по амидному атому азота с образованием ^алкильных продуктов.
Также была изучена реакция диазотирования 4-^алкилкарбамоил-3-амино-2-^фе-нилкарбамоилтйофенов имееющих две карбамидные группы в о-расположении к
-группе. Оказалось, что преобладает замыкание триазинового цикла с участием карбамоиль-ной группы во 2 положении тиофена и выделением производных тиено [3,2ч/]-1,2,3-триа-зина 53а,Ь (выход-60%).
(^N00. ЦН, №N(1/1-101 йнмпг.
в 31д,Ь
N
ЫаМСуНС! РНЫОС
О выход 60%
-РИ
53а,Ь а R=H
Ь (^СД.-цикпо
С целью получения моноциклических триазинов 54 проведена реакция десульфуриза-ции тиено [3,4-<^]-1,2,3-триазинов 52а,Ь^,Ь с никелем Ренея. Однако оказалось, что процесс протекает с деструкцией триазинового фрагмента, выделением аммика и образованием при этом 3-аминотиофенов 31а,с,],к.
При проведении этой реакции на примере тиено [3,2-г/]-1,2,3-триазинов 53а,Ь также получены только тиофены 3^,1).
(^N00 М/Яе кнмос мн_
53а,Ь а Р=Н Ь К=С6Н11-цикпо Н,С
ЕЮН,78°С
РИ
н,с
К'
ССЖНРИ
31g.li
Реакция раскрытия триазинового цикла приводит к образованию тиофенов 31^к, которые имеют интересные заместители в 4 положении, создающие возможности для получе-
ния на их основе не только тиенопиримидинов и тиенотриазинов, но и других конденсированных систем, что расширяет синтетические возможности тиофенов 31.
Основные выводы.
1. На основе реакции Торпа-Циглера осуществлен синтез большой группы новых производных 3-аминопиррола и 3-аминотиофена - ключевых соединений для получения неизвестных ранее конденсированных гетероциклических систем, содержащих в своей структуре пиррольные и тиофеновые фрагменты.
2. Исследовано конкурентное замыкание аминопиррольного цикла по Торпу-Циглеру, базируясь на 1Д-дициано-2-^-цианометил-^бензоилметил)аминопропене. Впервые с использованием одного объекта показано, что направление пиррольной циклизации, по-видимому, определяется сравнительной силой участвующих в ней СН-кислот - активных метиленовых звеньев.
3. На основе новых 3-амино-1-алкил(арил)-5-метил-4-цианопирролов осуществлены синтезы оригинальных производных пирроло[3,2-^]пиримидина, пирроло[3,4^]пиримидина, пиридор,4':4,5]пирроло[3,2^]пиримидина, пирроло[3,2-д]дипиридо[Ъ4]тиофена
4. Впервые изучено взаимодействие синтезированных 3-аминопирролов, а также 4-ами-ноимидазолов с циклическими кетонами. Осуществлен синтез большого ряда неизвестных ранее 5,6-три(тетра)метилен-1,7-диарил-2-метил-3-цианопирроло[3,2-Ьпиридинов и 5,6-три(тетра)метилен-1,7-диарилимидазо[4,5-Ь]пиридинов. Установлено, что скорость этих реакций существенно зависит от величины цикла применяемого циклического кетона. Показано, что циклогексанон в 16 раз быстрее, чем циклопентанон реагирует с 1-фенил-2-бензоил-3-амино-4-циано-5-метилпирролом, что свидетельствует о том, что на стадии, лимитирующей скорость процесса, имеет место -регибридизация циклического углеродного атома. Также на основе конденсации 3-аминопирролов и 4-аминоимидазолов с 1,3-дикарбонильными соединениями разработаны методы синтеза производных 5-алкил(арил)-1,7-диарил-2-метил-3-цианопирроло[3,2-Ь]пиридина и 5-алкил(арил)-1,7-диарилимидазо-[4,5-Ь]пиридина.
5. На основе реакций производных 1,1-дициано-2-диметиламинопропена с этиловым эфиром и ^фенилкарбамидом тиогликолевой кислоты разработан новый подход к синтезу 3-аминотиофенов с использованием циклизации Торпа-Циглера. Полученные производные тиофена явились ключевыми соединениями в новых синтезах производных 5-метил-7-этоксикарбонил-3,4-дигидротиено[3,4-д]пиримидин-4-она, 7-карбамоил-6-метил-З-фенил-3,4-дигидротиено[3,2-д]пиримидина, тиено[3,2-ё]-1,2,3-триазина и тиено[3,4-ё]-1,2,3-триа-зина.
6. Изучены реакции 3-амино-4-карбамоил-5-метилтиофена с 1,3-дикарбонильными соединениями, протекающие с элиминированием монокарбонильного соединения и образованием производных ряда 2-метил(фенил)-5-метил-3,4-дигидротиено[3,4^]пиримидина. Впервые рассмотрены причины, обуславливающие влияние структуры 1,3-дикарбонильного соединения на ход и скорость их взаимодействия с замещенными 3-амино-4-карбамоил-5-метилтиофенами.
7. На основе взаимодействия соединений ряда 3-амино-4-карбамоил-5-метилтиофена с различными альдегидами, кетонами, в том числе и циклическими кетонами, получены новые производные 2-алкил(арил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4^]пиримидин-4-она, 2,2-диалкил-(арил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4^]пиримидин-4-она, 2-алкил(арил)-3,4-дигидротиено-[3,4^]пиримидйн-4-она, 5-метил-6-[4-арилтиазол-2-ил]тиено[3,2-d]пиримидина, 5-метил-2,2-полимегилен-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-4-она, 4-бензил-2-метил-7-фе-нил-5,6-бис-(4-нитрофенил)-3,4,5,6,7,8-гексагидротиено [2,3,4"$']пиримидо[3,4-с]пирими-дин-3,8-диона.
8. Среди полученных соединений обнаружен ряд веществ, обладающих противовоспалительной и психотропной активностью, что указывает на перспективность поиска новых эффективных лекарственных средств в рядах гетероциклов, синтезированных в данной работе.
Основные материалы диссертационной работы изложены в следующих публикациях:
1. Рындина СА., Кадушкин А.В., Соловьева Н.П., Граник В.Г., "Циклизация Торпа-Циглера в синтезе производных З-амино-4-цианопиррола." // Химия Гетероцикл. Соединен. - 2000. -№.-12.-С.-1643-1655.
2. Рындина СА., Кадушкин А.В., Гранин В.Г., "р-Енаминонитрилы в синтезе производных 3-аминотиофена." // Тезисы Первой Всероссийской конференции по Химии Гетероциклов памяти А.Н. Коста. - Суздаль. - 2000. - С. - 332.
3. Рындина С.А., Кадушкин А.В., Граник В.Г., "Циклизация Торпа-Циглера в синтезе производных 3-аминопиррола." // Тезисы Первой Всероссийской конференции по Химии Гете-роциклов памяти А.Н. Коста. - Суздаль. - 2000. - С. - 32.
4. Кадушкин А.В., Рындина С.А., Граник В.Г., "Синтез производных пирроло[3,2-Цпири-дина и пиридо [З'^'^^пирроло^Д-^пиридина." // Тезисы Третьего Всероссийского симпозиума по органической химиии "Стратегия и тактика органического синтеза".- Ярославль. - 2001. - С. - 55.
5. Рындина С.А., Кадушкин А.В., Граник В.Г., "2-Этоксикарбонил-3-амино-4-карбамоил-5-метилтиофен в синтезе производных тиено^Д-ЦпиримидинаЛ/ Тезисы Третьего Всерос-
сий ского симпозиума по органической химиии "Стратегия и тактика органического синтеза". - Ярославль. - 2001. - С. - 94.
6. Рывдина С.А., "3,4-Дигидро-3-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-7-этоксикарбонилтиено-[3, 4-ё]пиримидин-4-он.", в Сборнике трудов 1-ой Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов", под ред. Карцева В.Г. и Толстикова ГА. // Москва. - Иридиум-пресс. - 2001. - Т. - 2. - С. - 438.
7. Рындина СА., "3,4-Дигидро-4- [Ы-(И-ТОЛИЛ) карбамоилметил]-5-метил-7-этоксикарбонил-тиено[3,4-ё]-1,2,3-триазин-4-он.", в Сборнике трудов 1-ой Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов", под ред. Карцева В.Г. и Толстикова ГА // Москва. - Иридиум-пресс. - 2001. - Т. - 2. - С. - 439.
8. Рындина СА., Кадушкин А.В., Соловьева Н.П., Граник В.Г., "Применение реакции Тор-па-Циглера для синтеза функционально замещенных тиофенов, тиенопиримидинов и тиено-триазинов." // Изв. АН, Сер. хим. - 2002. - №. - 5. - С. - 789-793.
9. Рындина СА, Кадушкин А.В., Соловьева Н.П., Граник В.Г., "Синтез тиено[3,4-ё]пирими-динов на основе реакции производных З-амино-4-карбамоилтиофена с 1,3-дикарбонильны-ми соединениями."// Изв. АН, Сер. хим. - 2002. - №. - 10. - С. - 1730-1735.
10. Рындина СА., Кадушкин А.В., Граник В.Г., "Пиримидиновая циклизация на основе 3-аминопроизводных тиофена и пиррола." в Сборнике трудов 2-ой Международной конференции "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов.", под ред. Карцева В.Г. // Москва. - Иридиум-пресс. - 2003. - Т. - 1. - С. - 392.
11. Рындина СА., Кадушкин А.В., Граник В.Г.,"Этиловый эфир 3-амино-4-[4-(4-метокси-фенил)-тиазол-2-ил]-5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты." в Сборнике трудов 2-ой Международной конференции "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержа-щих гетероциклов.", под ред. Карцева В.Г. // Москва. - Иридиум-пресс. - 2003. - Т. - 2. - С. -321.
12. Рындина СА., Кадушкин А.В., Граник В.Г., "Пиримидиновая циклизация на основе 3-аминопроизводных тиофена и пиррола." (авторский обзор) в книге "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов.", под ред. Карцева В.Г. // Москва. - IBS press. - 2003. -Т.-2.-С.-437-443.
Заказ №$5._ Объем ID п.4
Типаж 100 экз.
Издательский центр РХТУ им. Д.И. Менделева
оя-оо
ар 23С5
I Введение ii Синтез 3-аминопроизводных пиррола и тиофена 8 (Литературный обзор).
11.1. Введение
11.2. Синтез 3-аминопирролов и 3-аминотиофенов 9 на основе восстановления З-нитропроизводных.
11.2.1. Получение З-нитропроизводных тиофена и 9 пиррола.
Н.2.2. Восстановление З-нитропроизводных тиофена и пиррола.
II.3 Реакции рециклизации
II.4. Другие методы получения 3аминопроизводных пиррола и тиофена ti.5. Внутримолекулярная циклизация Торпа
Циглера
11.5.1. Синтез производных 3-аминотиофена.
11.5.2. Синтез производных 3-аминопиррола.
II.6. Некоторые сведения о практически полезных 32 свойствах 3-аминопроизводных тиофена и пиррола. iii Обсуждение экспериментальных результатов. iii.1. Введение. 36 ш.2. Использование циклизации Торпа-Циглера в синтезе 3-аминопроизводных пиррола. ш.з. Синтез производных пирроло[3,2-йГ]- и -[3,4d] пиримидина.
111.4. Изучение реакции 3-аминопирролов и 4- 53 аминоимидазолов с кетонами и 1,3-дикарбонильными соединениями.
111.5. Применение реакции Торпа-Циглера в синтезе 64 3-аминотиофенов.
111.6. Синтез производных тиено[3,4-</]- и тиено[3,2- 66 ¿/]пиримидина.
111.7. Синтез производных тиено[3,4ч/]- и тиено[3,2- 69 d\-1,2,3-триазина.
Ш.8. Изучение реакции производных З-амино-4карбамоилтиофена с 1,3-ДИкарбонильными соединениями.
111.9. Другие методы синтеза тиенопиримидиновых t производных.
IV Краткие данные о биологической активности синтезированных соединений.
V Экспериментальная часть.
Одним из важнейших направлений развития гетероциклической и медицинской химии является поиск новых биологически активных веществ. С этой точки зрения особое значение приобретает разработка современных препаративных методов синтеза соединений, принадлежащих к тем классам гетероциклов, которые уже зарекомендовали себя как перспективные базовые системы для изыскания новых эффективных лекарственных средств.
Хорошо известно, какую важную роль играют в фармакологии вещества, относящиеся к классам пирролов и тиофенов, а также функционально замещенные би- и трициклические системы, содержащие в своей структуре пиррольный и тиофеновый фрагменты. Вследствие этого, целью настоящей диссертационной работы явился поиск новых подходов к синтезу 3-амино-пирролов и -тиофенов, интересных как с точки зрения потенциальной биологической активности ранее не описанных производных этих соединений, так и возможности создания на их основе пирроло-и тиенсодержащих аннелированных гетероциклических систем. Одним из наиболее перспективных препаративных методов построения 3-аминопроизводных является реакция Торпа-Циглера, уже нашедшая применение в синтезе ряда препаратов и биологически активных веществ. Именно эта реакция в настоящем исследовании положена в основу получения ключевых 3-аминопиррольных и тиофеновых интермедиатов.
Исходными объектами для данной работы выбраны Р-енаминонит-рильные производные ряда 1-циано-1-карбамоил-2-аминопропена. Интерес к этому ряду соединений обусловлен их препаративной доступностью и наличием в структуре нескольких функциональных групп, позволяющих использовать их в дальнейших превращениях, в том числе и для получения на их основе различных конденсированных гетероциклов.
На первом этапе работы изучено применение реакции Торпа-Циглера для синтеза производных 3-аминопиррола с использованием в качестве исходных веществ Р-енаминонитрильных интермедиатов. Этим способом реализован синтез ряда 3-амино-1-алкил(арил)-5-метил-4-циа-нопирролов и изучены их некоторые химические свойства. Исследовано конкурентное замыкание пиррольного цикла по Торпу-Циглеру с участием енаминового производного, имеющего в (3-положении заместители, по-разному активирующие находящуюся рядом метиленовую группу. Показано, что циклизация проходит исключительно по метиленовому звену, обладающему более высокой СН-кислотностыо. В ряду синтезированных в настоящей работе 2,4-дифункционально замещенных пирролов изучена сравнительная реакционная способность этих заместителей и показано, что заместители во втором положении обладают большей реакционной способностью в реакциях, связанных с дальнейшими гетероцикли-зациями. Полученные 3-амино-1-алкил(арил)-5-метил-4-цианопроиз-водные пиррола явились полифункциональными соединениями, обладающими набором заместителей, которые позволили осуществить на их основе синтезы новых производных пирроло[3,2-с(]пиримидина, иирроло[3,4-£/]ниримидина, пиридо[3',4':4,5]пирроло[3,2-^/]пиримидина, пиррол о [3,2-с] дипиридо[6, ¿/]тиофена.
Базируясь на взаимодействии синтезированных 3-аминопирролов и родственных им по строению 4-аминоимидазолов с циклическими кето-нами, получена большая группа новых 5,6-три(тетра)метилен-1,7-диарил-2-метил-3-цианопирроло[3,2-6]пиридинов и 1,7-диарил-5,6-три(тетра)ме-тиленимидазо[4,5-6]пиридинов. Методом ВЖХ изучена конкурентная реакция с участием 1-фенил-2-бензоил-3-амино-4-циано-5-метилпиррола, циклонентанона и циклогексанона, и показано, что циклогексанон в 16 раз быстрее, чем циклопентанон реагирует с исходным пирролом. На основе конденсации 3-аминопирролов и 4-аминоимидазолов с 1,3-дикарбоыильными соединениями разработаны методы синтеза производных 5-алкил(арил)-1,7-диарил-2-метил-3-цианопирроло[3,2-&]пиридина и 5-алкил(арил)-1,7-диарилимидазо[4,5-6]пиридина. Базируясь на реакции енаминодинитрилов - производных 1,1-дициано-2-диметиламинопропена - с этиловым эфиром и Ы-фенилкарбамидом тиогликолевой кислоты реализован новый подход к синтезу 3-аминотиофеновых производных. Этим путем с использованием внутримолекулярной циклизации Торпа-Циглера, получена серия соединений 3-амино-4-АЧ1-карбамоил-5-метил-2-этоксикарбонил(А/-фенилкарбамоил)тиофенового ряда.
На основе полученных полифункциональных тиофенов разработаны методы синтеза новых производных 5-метил-7-этоксикарбонил-3,4-дигидротиено[3,4-й^пиримидин-4-она, 7-карбамоил-6-метил-3-фенил-3,4-дигидротиено[3,2-оГ]пиримидина, тиено[3,2-£/]-1,2,3-триазина и тиено[3,4-¿/]-1,2,3-триазина.
Изучены реакции 3-амино-4-карбамоил-5-метил-2-этоксикарбонил-тиофена с 1,3-дикарбонильными соединениями, протекающие с элиминированием монокарбонильного соединения и образованием производных ряда 3,4-дигидро-2-метил(фенил)-5-метил-7-этоксикарбонилтиено-[3,4-</]пиримидина. Исследовано влияние строения 1,3-дикарбонилыюго соединения на ход и результат реакций.
На основе взаимодействия соединений ряда З-амино-4-карбамоил-5-метилтиофена с различными альдегидами и кетонами получены 1,2,3,4-тетрагидропроизводные 2-алкил(арил)- и 2,2-диалкилтиено[3,4-£/]пирими-дин-4-она, 2-алкил(арил)-3,4-дигидротиено[3,4-£/]пиримидин-4-оны, и найден новый подход к неописанным ранее производным 5-метил-6-[4-арилтиазол-2-ил]тиено[3,2-£/]пиримидина. Также был получен представитель новой гетероциклической системы ряда 2-метил-3,4,5,6,7,8-гексагидротиено[2,3,4-^,/]пиримидо[3,4-с]пиримидин-3,8-диона.
Таким образом диссертация посвящена поиску новых подходов к синтезу различных гетеро-би- и -трициклических систем, что обеспечивает актуальность выбранной темы, новизну проведенных синтетических исследований.
О достоверности полученных результатов свидетельствует изучение физико-химических свойств полученных соединений на всех стадиях работы.
Научная и практическая значимость диссертационной работы определяется в первую очередь разработанными в ее рамках новыми синтезами ряда тиено- и пирролосодержащих гетероциклов.
Кроме того, уже на этом этапе исследования получены предварительные данные о некоторых видах биологической активности синтезированных соединений. Эти данные суммированы в разделе «Краткая характеристика биологической активности синтезированных соединений».
Поскольку значительная часть работы посвящена синтезу и свойствам 3-аминопирролов и тиофенов, диссертации предпослан литературный обзор «Синтез 3-аминопроизводных пиррола и тиофена», обобщающий методы получения 3-аминопроизводных пиррола и тиофена и их практическую значимость.
II. Синтез 3-аминопроизводных пиррола и тиофена. (Литературный обзор)
II. 1. Введение
К числу наиболее эффективных направлений синтеза различных конденсированных азотсодержащих гетероциклических соединений относится построение нового циклического фрагмента на основе амино-производных базового гетероцикла. Такой подход связан с необходимостью наличия надежных и доступных методов получения исходных ами-нопроизводных, которые на последующих этапах синтеза подвергаются многочисленным функционализациям, приводящим к блокам, пригодным для создания новых гетероциклов. Поскольку целью настоящей работы является изыскание новых оптимальных способов синтеза конденсированных систем, содержащих пиррольный и тиофеновый циклы, представляется целесообразным на первом этапе обсудить имеющиеся литературные данные о получении таких важнейших для гетероциклического синтеза синтонов как 3-аминопроизводные пиррола и тиофена.
Огромный фактический материал, посвященный синтезу производных тиофена и пиррола, обобщен в большом количестве монографий [17]. Тем не менее, специальные и достаточно полные обзоры, охватывающие литературные данные по методам построения именно 3-аминопроизводных тиофена и пиррола, на сегодняшний день в литературе отсутствуют.
В настоящем обзоре рассматриваются методы синтеза 3-аминопроизводных тиофена и пиррола, связанные с восстановлением нитросоединений, оксимов, других азотсодержащих функциональных заместителей и основанные на реакциях рециклизации различных гетеро-циклов. Значительная часть литературного обзора посвящена одному из наиболее важных подходов к синтезу соединений этого типа - внутримолекулярной циклизации Торпа-Циглера. Сведения об этой гетероцикли-зации в обзоре даны за период с 1996 года по настоящее время, поскольку последний обзор литературы, посвященный реакции Торпа-Циглера, охватывает период 1983-1995 годы [8].
VI. Основные выводы
1. На основе реакции Торпа-Циглера осуществлен синтез большой группы новых производных 3-аминопиррола и 3-аминотиофена -ключевых соединений для получения неизвестных ранее функционально замещенных конденсированных гетероциклических систем, содержащих в своей структуре пиррольные и тиофено-вые фрагменты.
2. Исследовано конкурентное замыкание аминопиррольного цикла по Торпу-Циглеру, базируясь на 1,1 -дициано-2-(Ы-цианометил-К-бензоилметил)аминопропене. Впервые с использованием одного объекта установлено, что направление пиррольной циклизации определяется сравнительной силой участвующих в ней СН-кислот - активированных метиленовых групп.
3. На основе новых полифункциональных 3-амино-1-алкил(арил)-5-метил-4-цианопирролов осуществлены синтезы оригинальных производных пирроло[3,2-й?] пиримидина, пирроло[3,4-¿/]пиримидина, пиридо[3',4':4,5]пирроло[3,2-йГ|пиримидина, пиррол о [3,2-с] дипиридо [Ь, ¿/|тиофена.
Впервые изучено взаимодействие синтезированных 3-аминопирролов и родственных им по строению 4-аминоимидазолов с циклическими кетонами. Осуществлен синтез большого ряда неизвестных ранее 5,6-три(тетра)метилен-1,7-диарил-2-метил-3-цианопирроло[3,2-Ь]пиридинов и 1,7-диарил-5,6-три(тетра)метиленимидазо[4,5-&]пиридинов. Установлено, что скорость этих реакций существенно зависит от величины цикла применяемого циклического кетона. Показано, что циклогексанон в 16 раз быстрее, чем циклопентанон реагирует с 1-фенил-2-бензоил-3-амино-4-циано-5-метилпирролом, что свидетельствует о том, что на стадии, лимитирующей скорость процесса имеет ме
У ^ сто Бр —>Бр -ретибридизация циклического углеродного атома. На основе конденсации 3-аминопирролов и 4-аминоимидазолов с 1,3-дикарбонильными соединениями разработаны методы синтеза производных 5-алкил(арил)-1,7-диарил-2-метил-3-цианопирроло-[3,2-Ь]пиридина и 5-алкил(арил)-1,7-диарилимидазо[4,5-6]пириди-на.
5. Разработан новый подход к синтезу 3-аминотиофеновых производных с использованием внутримолекулярной циклизации Тор-па-Циглера на основе реакции енаминонитрилов - производных 1-циано-1-карбамоил-2-диметиламинопропена с этиловым эфиром и Ы-фенилкарбамидом тиогликолевой кислоты. Полученные производные тиофена явились ключевыми соединениями в новых синтезах производных 5-метил-7-этоксикарбонил-3,4-дигидротиено-[3,4-б/]пиримидин-4-она, 7-карбамоил-6-метил-3-фенил-3,4-дигид-ротиено[3,2-£/]пиримидина, тиено[3,2-б/]-1,2,3-триазина и тиено-[3,4-^-1,2,3 -триазина.
6. Изучены реакции 3-амино-4-карбамоил-5-метилтиофена с 1,3-дикарбонильными соединениями, протекающие с элиминированием монокарбонильного соединения и образованием производных ряда 3,4-дигидро-2-метил(фенил)-5-метил-7-этоксикарбонилтие-но[3,4-с1]пиримидина. Впервые рассмотрены причины, обусловливающие влияние структуры 1,3-дикарбонильных соединений на ход и скорость их взаимодействия с замещенными З-амино-4-карбамоил-5-метилтиофенами.
7. На основе взаимодействия соединений ряда З-амино-4-карбамоил-5-метилтиофена с различными альдегидами, кетонами, в том числе и циклическими кетонами, получены новые производные 2-алкил(арил)-1,2,3,4-тетрагидротиено [3,4-б/]пиримидин-4-она, 2,2-диалкил(арил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-<7]пиримидин-4-она, 2алкил(арил)-3,4-дигидротиено[3,4-</]пиримидин-4-она, 5-метил-6-[4-арилтиазол-2-ил]тиено[3,2-б(]пиримидина, 5-метил-2,2-полиме-тилен-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-с/]пиримидин-4-она, 2-метил-3,4,5,6,7,8-гексагидротиено[2,3,4-^,/]пиримидо[3,4-с]пиримидин-3,8-диона.
8. Согласно предварительным данным исследования биологической активности некоторых производных, в рядах тиено[3,4-¿/]пиримидинов 55с, 59b,g,f, 62а, 66е, 67е, 76а и тиено[3,4-йГ]-1,2,3-триазинов 46а,h обнаружена противовоспалительная, противо-отечная активность на модели острого воспалительного отека лапы у крыс. Наиболее эффективно в этом отношении соединение 76а. Соединения 40f, 59g, 81d, содержащие в своем строении элементы сходства с известными психотропными препаратами ряда нейролептиков и симпатомиметиков, показали наличие психотропной активности. З-Аминотиофен 40f, тиено[3,2-с!]пиримидин 81d и в меньшей степени тиено[3,4-ё]пиримидин 59g потенцируют снотворный эффект тиопентала натрия, седативное действие нейролептика аминазина, а также проявляют выраженный антагонизм к возбуждающему эффекту фенамина. Таким образом, из приведенных данных следует, что указанные выше соединения являются перспективными блоками для изыскания новых противовоспалительных и психотропных средств путем введения заместителей, тропных к системам, обеспечивающим такую активность.
Основные материалы диссертационной работы изложены в следующих публикациях:
1. Рындина С.А., Кадушкин A.B., Соловьева Н.П., Граник В.Г., "Циклизация Торпа-Циглера в синтезе производных З-амино-4-цианопиррола." // Химия Гетероцикл. Соединен. - 2000. -№. 12. - С. 1643-1655.
2. Рындина С.А., Кадушкин A.B., Граник В.Г., "ß-Енаминонитрилы в синтезе производных 3-аминотиофена.", // Тезисы Первой Всероссийской конференции по Химии Гетероциклов памяти А.Н. Коста. - Суздаль. - 2000. - С. 332.
3. Кадушкин A.B., Рындина С.А., Граник В.Г., "Циклизация Торпа-Циглера в синтезе производных 3-аминопиррола." // Тезисы Первой Всероссийской конференции по Химии Гетероциклов памяти А.Н. Коста. - Суздаль. -2000.-С. 32.
4. Кадушкин A.B., Рындина С.А., Граник В.Г., "Синтез производных пирро-ло[3,2-6]пиридина и пиридо[3',4':4,5]пирроло[3,2-6]пиридина." // Тезисы Третьего Всероссийского симпозиума по органической химиии "Стратегия и тактика органического синтеза". - Ярославль. - 2001. - С. 55.
5. Рындина С.А., Кадушкин A.B., Граник В.Г., "2-Этоксикарбонил-З-амино-4-карбамоил-5-метилтиофен в синтезе производных тиено[3,2-¿]пиримидина." // Тезисы Третьего Всероссийского симпозиума по органической химиии "Стратегия и тактика органического синтеза". - Ярославль. -2001.-С. 94.
6. Рындина С.А., "3,4-Дигидро-3-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-7-этоксикарбонилтиено-[3,4-йГ|пиримидин-4-он.", в Сборнике трудов 1-ой Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов", под ред. Карцева В.Г. и Толстикова Г.А. // Москва. - Иридиум-пресс. - 2001. - Т. 2. - С. 438.
7. Рындина С.А., "3,4-Дигидро-4-[ЪГ-(л-толил)карбамоилметил]-5-метш1-7-этоксикарбонщ1-тиено[3,4-д?]-1,2,3-триазин-4-он.", в Сборнике трудов 1-ой Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов", под ред. Карцева В.Г. и Толстикова Г.А // Москва. - Иридиум-пресс. - 2001. - Т. 2. - С. 439.
8. Рындина С.А., Кадушкин A.B., Соловьева Н.П., Граник В.Г., "Применение реакции Торпа-Циглера для синтеза функционально замещенных тиофенов, тиенопиримидинов и тиенотриазинов." // Изв. АН, Сер. хим. - 2002. -№.5.-С. 789-793.
9. Рындина С.А, Кадушкин A.B., Соловьева Н.П., Гранин В.Г., "Синтез тие-но[3,4-б/]пиримидинов на основе реакции производных З-амино-4-карбамоилтиофена с 1,3-дикарбонильными соединениями."// Изв. АН, Сер. хим. - 2002. - №. 10. - С. 1730-1735.
10. Рындина С.А., Кадушкин A.B., Граник В.Г., "Пиримидиновая циклизация на основе 3-аминопроизводных тиофена и пиррола." в Сборнике трудов 2-ой Международной конференции "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов.", под ред. Карцева В.Г. // Москва. - Иридиум-пресс. - 2003. - Т. 1. - С. 392.
11. Рындина С.А., Кадушкин A.B., Граник В.Г., "Этиловый эфир З-амино-4-[4-(4-метоксифенил)-тиазол-2-ил]-5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты." в Сборнике трудов 2-ой Международной конференции "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов." , под ред. Карцева В.Г. // Москва. - Иридиум-пресс. - 2003. - Т. 2. - С. 321.
12. Рындина С.А., Кадушкин A.B., Граник В.Г., "Пиримидиновая циклизация на основе 3-аминопроизводных тиофена и пиррола." в книге "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов.", под ред. Карцева В.Г. // Москва. - IBS press. - 2003. - Т. 2. - С. 437-443.
1. Ketcha D.M., Five-Membered Ring Systems: Pyrroles and benzo-derivatives. 1. book "Progress in Heterocyclic Chemistry". Gribble G.W., Gilchrist T.L. // Pergamon. - Oxford. - 1997. - Vol. 9. - P. 234-332.
2. Gronowitz S., Thiophene and its Derivatives. In book "Chemistry of Heterocyclic Compounds."// Wiley. New York. - 1992. - Vol. 44. -Pt. 5.
3. Rudorf W.-D., Thiophenes. Heteroarenes I., Kreher R.P. // Georg Thieme Verlag.- Stuttgart.- 1994.-S. 186-555.
4. Jones R.A., Pyrroles. Part I: The Synthesis and the Physical and Chemical Aspects of the Pyrrole Ring., In book "Chemistry of Heterocyclic Compounds." // Wiley. New York. - 1990. - Vol. 48. - Pt. 1.
5. Katritzky A.R., Comprehensive Heterocyclic Chemistry. The Structure, Reaction, Synthesis and uses of Heterocyclic Compounds. Five-membered Ring with One O, S or N Atom. // Oxford. Pergamon Press. - 1984. - Vol. 4. - Part. 3.
6. Litvinov V.P., Voronkov M.G., Martynov A.V., Mirskova A.N., Cyclization of Nitriles As Synthetic Route to 2- and 3-Aminothiophenes (Sulfur Report Series) // 1986. Taylor & Francis. - 58 p.
7. Granik V.G., Kadushkin A.V., Liebsher J., Synthesis of amino Derivatives Five-Membered Heterocycles by Thorpe-Ziegler Cyclization. // Adv. Het. Chem. 1998.-Vol. 72.-P. 79-125.
8. Kenning D.D., Mitchell K.A., Calhoun T.R., Funfar M.R., Sattler D.J. and Rasmussen S.C., Thieno3,4-6.pyrazines: Synthesis, Structure, and Reactivity. // J. Org. Chem. 2002.-Vol. 67.-№ 25.-P. 9073-9076.
9. Kiryanov A.A., Seed A.J. and Sampson P., Ring fluorinated thiophenes: applications to liquid crystal synthesis. // Tet. Lett. 2001. - Vol. 42. - № 50. -P. 8797-8800.
10. Baird E.E. and Dervan P.B., Solid Phase Synthesis of Polyamides Containing Imidazole and Pyrrole Amino Acids., J. Amer. Chem. Soc. 1996. - Vol. 118.-№26.-P. 6141-6146.
11. Bando T., Narita A., Saito I., Sugiyama H., Highly Efficient Sequence-Specific DNA Interstrand Cross-Linking by Pyrrole/Imidazole CPI Conjugates. // J. Amer. Chem. Soc. 2003. - Vol. 125.-№. 12.-P. 3471 -3485.
12. Steikopff W., Die Chemie des Thiophenes. // Verlag von T. Steikopff. -Dresden.-1941.-S. 59.
13. Hartough H.D., Thiophenes and Its Derivatives.// Interseience Publishers. -New-York. 1952. - P. 228.
14. Brünett E.W. (2), Altwein D.M. and McCarthy W.C., Isolation and Characterization of 3-aminothiophene. // J. Heterocycl. Chem. 1973. - № 10. -P. 1067.
15. Steikopff W. und Höpner T., Studien in der Thiopheine über Nitrothiophene und Thiophe-sulfochloride. // Annalen. 1932. - Vol. 501-502. - S. 174.
16. Malicorne G., Bompart G., Giral L., Despaux E., Synthese et activite anti-bacterienne d'acides 4,7-dihydro-4-ethyl-7-oxothieno3,2-Z?.pyridine-6-carboxyliques. // Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1991. - № 1. - P. 3-11
17. Reinecke M.G., Adickes H.W. and Pyun C., The Reactions of Halothiophenes with Metal Amides. A Convenient Preparation of ß-Bromothiophenes. // J. Org. Chem.- 1971. Vol. 36. -№ 18. - P. 2690-2692.
18. Bunnett J.F., Gloor B.F., Reactions of Halothiophenes with Acetone Enolate and Amide Ions. // Heterocycles. 1976. - № 5. - P. 377.
19. Outurquin F, Paulmier C., Synthese de nouveaux systèmes heterocycliques thiopheniques azotes à partir du diamino-3,4thiophene. // Bull. Soc. Chim. Fr. -1983.-Vol. II.- №5-6.-P. 159-163.
20. Outurquin F, Paulmier C., Syntheses du diamino-3,4 thiophene et de quelques derives de substitution. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1983. - Vol. II. - № 5-6.-P. 153-158.
21. Outurquin F, Lerouge P., Paulmier C, N-alkylation de ramino-3-thiophene et du diamino-3,4-thiophene. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1986. - Vol. II. - P. 259266.
22. Outurquin F, Lerouge P, Paulmier C., Etude des propriétés enaminiques de ramino-3 thiophene et du diamino-3,4-thiophene. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1986. - Vol. II. - P. 266-275.
23. Outurquin F, Lerouge P., Paulmier C., Acid Catalyzed a-Alkylation of ß-Aminothiophenes Using Aldehydes and Selenophenol. Synthesis of Bis(3-amino-2-thienyl)methane Derivatives. // Tetrahedron Lett. 1993. - Vol. 34. - № 36. -P. 5715-5718.
24. Brugier D, Outurquin F. and Paulmier C, Etudies on the reactivity of N-(3-thienyl)carbamates. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2001. - № 1. - P. 37-43.
25. Pomerantz M, Chaloner-Gill B., Harding L.O., Tseng J.J., Pomerantz W.J., Poly(2,3-dihexylthieno3,4-£.pyrazine). A New Processable Low Band-gap Polyheterocycle. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1992. - № 22. - P. 16721673.
26. Benoit R, Dupas G, Bourguignon J., Queguiner G, Facile Synthesis of
27. Annelated NADH Model Precursors. // Synthesis. 1987. - № 12. - S. 11241126.
28. Zhang O, Tour J.M, Alternating Donor/Acceptor Repeat Units in Polythiophenes. Intramolecular Charge Transfer for Reducing Band Gaps in Fully Substituted Conjugated Polymers. // J. Amer. Chem. Soc. 1998. - Vol. 120. -№22.-P. 5355-5362.
29. Fischer S., Stern A., Über substituierte Pyrrolalkole, Pyrrolthioaldehyde und ein Pyrrolamine. // Justus Liebigs. Ann. Chem. 1926. - B. 446. - S. 239-241.
30. Treibs A., Hitzler O., Synthesen N-Substituierter Pyrrole. // Chem. Ber. -1957.-B. 90. S. 787-788.
31. Steinkopf W., Roch J., Studien in der Thiophenreine. XXI. Zur Kenntnis des Indophenins.// Justus Liebigs. Ann. Chem. 1930. - B. 482. - S. 251-264.
32. Almerico A.M., Cirrincione G., Aiello E., Dattolo G., About the Synthesis of N-l-Substituted 3-Aminopyrroles. A Comparison. // J. Heterocycl. Chem. -1989. B. 26. -№ 6. - P. 1631-1633.
33. Almerico A.M., Diana P., Barraja P., Dattolo G., Glycosidopyrroles. Part 2. Acyclic Derivatives: l-(l,3-Dihydroxy-2-propoxy)methylpyrroles as Potential Antiviral Agents. // Farmaco. 1997. - Vol. 52. - № 11. - P. 667-672.
34. Onda H., Toi H., Aoyama Y., Ogoshi H., Fluoropyrroles and tetrafluoroporphirins. // Tetrahedron Letters. 1985. - Vol. 26. - № 35. - P. 4221-4224.
35. Mineo A., Diazotization of Aminopyrroles. // Corriere Farm. 1966. - Vol. 21.-№13,- P. 318-322. (CA67: 43617g).
36. Almerico A.M., Diana P., Barraja P., Dattolo G., Mingoia F., Glycosidopyrroles. Part 1. Acyclic derivatives: l-(2-hydroxyethoxy)methylpyrroles as potential anti-viral agentsrico. // Farmaco. -1998. Vol. 53. - № 1. - P. 33-40.
37. Kreutzberger A. and Kalter P., Azo Coupling in the Pyrrole System. The Synthesis of Azopyrroles. // J. Org. Chem. 1961. - Vol. 26. - № 11. - P. 37903796.
38. Nagarajan M. and Shechter H., The Diverse Carbenic and Cationic Chemistry of 3-Diazo-2,5-diphenylpyrrole. // J. Org. Chem. 1984. - Vol. 49. - № 1. - P. 62-74.
39. Xiao J., Yuan G., Huang W., A Convenient Method for the Synthesis of DNA-Recognizing Polyamides in Solution. // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. -№18.-P. 5506-5513.
40. Toshikazu B., Akihiko N., Isao S. and Hiroshi S., Highly Efficient Sequence-Specific DNA Interstrand Cross-Linking by Pyrrole/Imidazole CPI Conjugates. // J. Amer. Chem. Soc. -2003. 125. -№ 12. - P. 3471-3485.
41. Jin S.C., Hwa-Sun L., Younjoo L., Nakcheol J., Hack-Joo K., Young-Deug K. and Hogyu H., Nsc-mediated solid-phase synthesis of polyamides containing pyrrole amino acid. // Tetrahedron Lett. 2002. - 43. - № 24. - P. 4295-4300.
42. Mini T., Umesh V., Santanu B., Distamycin Analogs without Leading Amide at N-Termini-Comparative Binding Properties to AT- and GC-Rich DNA Sequences. // Eur. J. Org. Chem. 2002. - Vol. 21. - P. 3604-3615.
43. König B., Fricke T., Gloe K., Cartroux C., Synthesis and Metal-Ion Extraction Properties of para-tert-Butylcalixareneglycine Ester Acetamides. // Eur. J. Inorg. Chem. 1999. -№ 9. - P. 1557-1562.
44. Jones D.H. and Wooldridge K.R.H., Amidines and Guanidines Related to Gongocidin. IV. Thiophene, Pyridineand Benzene Analogues. // J. Chem. Soc. (C).-1968.-№5.-P. 550-554.
45. Dewar M.J.S., Marr P.A., A Derivatives of Borazarene. // J. Amer. Chem. Soc. 1962.-84.-№ 19.-P. 3782.
46. Fu M., Nikolic D., Van Breemen R.B., and. Silverman R.B, Mechanism of Inactivation of y-Aminobutyric Acid Aminotransferase by (S)-4-Amino-4,5dihydro-2-thiophenecarboxylic Acid. // J. Amer. Chem. Soc. 1999. - Vol. 121. -№34.-P. 7751-7759.
47. Гольфарб Я.А., Захаров Е.П., Стоянович Ф.М., Маракаткина М.А. О действии щелочных металлов в жидком аммиаке назамещенные тиофены. // Изв. АН, Сер. Хим., 1984. -№ 10. - С. 2338-2341.
48. Sprio V., Ajello E.s Nuclear transformation by hydrogenatin . Transformation on the isoxazole nuclear the pyrrole nuclens. // Ann. Chim. (Rome). 1966. -Vol. 56. - № 8-9. - P. 858-65 (CA 66: 18636j).
49. Longridge J.L. and Tompson T.W. The Zinc Acetic Acid Catalysed Ring Conraction of Pyrimidines to Pyrroles. // J. Chem. Soc. (C). - 1970. - № 12. - P. 1658-1661.
50. Doering W.V.E. and Roth W.R., A Rapidly Reversible Degenetate cope Rearrangement Bicyclo5.10.octa-2,5-diene. // Tetrahedron. 1963. - № 19. -P. 715-737.
51. Auer H., Weis R., Schweiger K., Synthesis of 3-Aminothiophenes-2-thioamides. // Monatsh. Chem. 1996. - B. 127. - № 10. - S. 1027-1030.
52. Tchoubar В., Shale oils and ichthyols thiophnes derivatives. // Ind. Parfum. -1947.-№ 2.-P. 193-195.
53. K. Clake, W.R. Fox, R.M. Serowston, "Condensed Isothiazoles Thieno2,3-¿/Jisothiazoles and Thieno[3,2-£/.isothiazoles.", J. Chem. Soc., Perkin Trans I.-1980.-№ 4.-P. 1029-1035.
54. Гринев A.H., Мезенцева M.B., Кулешова Е.Ф., Алексеева JI.M., Азосочетание и аминометилирование 2,5-дифенилпиррола и его производных. // Химия Гетероцикп.Соедин. 1986. - № 5. - С. 612-615.
55. Ames D.A., Ansari H.R., and Ellis A.W. Cinnolines. Part XII. 1,3-Diphenyl-2H-pyrrolo3,4-c.cinolline. Structure and N-Ethyl Derivatives. J. Chem. Soc. (C). 1969. -№ 13.-P. 1795-1798.
56. Press J.B., Hofman C.M. and Safir S.R., Thiophen Systems. 2. Synthesis of Some 4-Alkoxy-3-substituted Thiophene Derivatives. // J. Org. Chem. 1979. -Vol. 44. - № 19. - P. 3292-3298.
57. US 2443598 / 3-Amino-4-carbethoxy-2-alkyl Derivatives of Thiophenes.// Cheney L.C. and Piening J.R., 22.06.1948.
58. US 4317915 / Novel Thiophenes Derivatives.// Confalone P.N., Caldwell W., Pizzaloto G., Ridge G., Uskovich M.R., Monttclair U., Rouge M., 02.03.1982
59. Фабричный Б. П., Шалавина И.Ф., Гольдфарб Я. Л., Синтез алифатических аминокислот из производных тиофена. XI. Получение лактамов диаминокарбоновых кислот. // Ж. Орг. Хим. 1965. - Vol. 5. - № 2.-С. 361-368.
60. Migianu Е., Kirsch G., Synthesis of New ThienoA.azepinediones from a -Methylene Ketones. // Synthesis. 2002. - № 8. - P. 1096-1100.
61. Ren W.-Y., Rao K.V. В., Klein R.S., Convenient Synthesis of Substituted 3-Aminothiophene-2-carbonitriles from a-Acetylenic Nitriles and their Conversion to Thieno3,2-c/.pyrimidines. // J. Heterocycl. Chem. 1986. - Vol. 23. - P. 1757-1763.
62. Morris P.E., Elliott A.J. and Montgomery J.A., New Syntheses of 7-Substituted-2-aminothieno- and Furo3,2-<i.pyrimidines. // J. Heterocycl. Chem. 1999.-Vol. 36.-№2.-P. 423-428.
63. Sommen G., Cornel A., Kirsch G., An improved method for the synthesis of aminothiophenes precursors of thieno2,3-6.pyrrole. //Tetrahedron Lett. 2002. -Vol. 43.-№.2.-P. 257-260.
64. Abdelhamid A.O. and Al-Shehri S.M., A Convenient Synthesis of Thiophene,1.3-Thiazole, 2,3-Dihydro-l,3,4-thiadiazole and Pyrazole Derivatives. // J. Chem. Research (S). 1997. -P. 240-241.
65. Stephens C.E., Price M.B., Sowell J.W., Synthesis of Methyl 3-Amino-4-aryl(or methyl)sulfonyl-2-thiophenecarboxylates from 3-Alkoxy-2-aryl(or methyl)sulfonylacrylonitriles. // J. Heterocycl. Chem. 1999. - Vol. 36. - №. 3. -P. 659-666.
66. Коврегин A.H., Сизов А.Ю., Ермолов А.Ф., Синтез замещенных тиофенов на основе фторсодержащих Р-функционализированных винилсульфидов., Изв. АН, Сер. хим., 2002. - № 6. - С. 945-947.
67. Tominaga Y., Fujito Н., Matsuda Y., Kobayashi G., A Novel Synthesis of3.4-Diaminothiophenes. // Heterocycles. 1977. - Vol. 6. - № 11. - P. 18711876.
68. Elliott A.J., Morris P.E., Petty S.L. and Willams C.H., An Improved Synthesis of 7-Substitued Pyrrolo3,2-^pyrimidines. // J. Org. Chem. 1997. -Vol. 62. -№23. -P. 8071-8075.
69. Furneaux R.H. and Tyler P.C., Improved Syntheses of 3#,5#-Pyrrolo3,2-¿/Jpyrimidines. // J. Org. Chem. 1999.-64.-№ 22.-P. 8411-8412.
70. Chen N., Lu Y., Gadamasetti K., Hurt C.R., Norman M.N. and Fotsch С., A Short, Facile Synthesis 5-Substituted 3-Amino-lH-pyrrole-2-carboxylates. // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. - № 8. - P. 2603-2605.
71. Граник В.Г., Успехи химии енаминов. // Успехи химии. 1984. - Vol. 53. - № 4. - С. 651-698.
72. Evans G.B., Furneau R.H., Gainsford G.J., Schramm V.L., Tyler P.C., Synthesis of Transition State Analogue Inhibitors for Purine Nucleoside Phosphorylase and //-Riboside Hydrolases. // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56. -№.19.-P. 3053-3062.
73. Rehwald M., Schäefer H., Gewald K., New Syntheses of 2,4-Diaminopyrroles and Aminopyrrolinones. // Monatsh. Chem. 1997. - B. 128. -№ 8-9. - S. 933-944.
74. Selic L., Stanovnik B., Transformations of Ethyl 3-((l-(Alkoxycarbonyl)-2-(dimethylamino)ethenyl)amino)-2-cyanorop-2-enoates: Synthesis of Dialkyl 3-Aminopyrrole-2,4-dicarboxylates. // Helv. Chim. Acta. 1998. - Vol. 81. - № 9. -P. 1634-1639.
75. Selic L. and Stanovnik B., A New Approach to 5H-Pyrrolo(3,2-d)pyrimidines (9-Deazapurines) from 3-Aminopyrrole-2-carboxylates. // Heterocycles. 1999. -Vol. 51. -№ 5. -P. 1087-1092.
76. SA 6804265, Anestetic 3-(aminoacylamino)thiophenes // Rischig H., Schorr M., Muschweck R., Rippel R., 15.01.1969, CA. Vol. - 71. - P91287d.
77. US 3855243, 3-(Aminoacylamino)thiophenes., Ruschig H., Schorr M., Muschaweck R., Rippel R., 17.12.1974.
78. DE 1643325 "3-Aminoacylamino-thiophene und Verfahren zu ihrer Herstellung", Rusching H., Schoorr M., Mushaweck R., Rippel R., onyö. 18.12.1978.
79. Serradell M.N., Castacer J. and Thorpe P.J., RO-220654. // Drugs Fut. -1985. Vol. 10. - № 5. - P. 407.
80. El-Saghier A.M.M. , A Simple Synthesis of Some New Thienopyridine and Thienopyrimidine Derivatives II Molecules. 2002. -№ 7. - P. 756-766.
81. Бабичев Ф.С, Шаранин Ю.А, Литвинов В.П, Внутримолекулярное взаимодействие нитрильной и СН, ОН и SH-групп, под редакцией Бабичева Ф.С. //Киев. Наук. Думка. - 1985. - С. 33-38.
82. Rappoport Z, The Chemistry of Enamines. // Hardcover. 1994. - 1720 p.
83. DD 112756, Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Aminopyrrolen. // Gewald K, Hain.U, 05.05.75, CA. Vol. 84. - P164600f.
84. DD 138976, Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Aminopyrrolen. // Gewald K, Schafer H, 05.12.79, CA. Vol. 94. - P87559z.
85. Gewald К, H. Schäefer, Bellmann P, Reaction of Methylene Active Nitriles and Cyanamide with Acylated Enamines. // J. Prakt. Chem. 1982. - B. 324.-№ 6.-S. 933-941.
86. Ершов JI.B, Киселев C.C, Граник В.Г, Ацетали лактамов и амидов кислот. Енаминоамиды в синтезе производных пиримидина. // Химия Гетероцикл. Соединен. 1984. -№ 4. - С. 538-542.
87. Lim M-I. and Klein R.S, Synthesis of "9-Deazaadenosine". A New Cytotoxic C-Nucleoside isostere of Adenosine. // Tetrahedron Lett. 1981. -Vol. 22. -№ 1. -C. 25-28.
88. Charton M., The Estimation of Hammett substituent constants., // J. Org. Chem.-1963.-Vol.28.-№ 11.-P. 3121-3124.
89. Кадушкин А.В., Фаермарк И.Ф., Швартц Г. Я., Граник В.Г., Синтез и биологические свойства 4-фениламино- и 4-диметиламино-З-цианопиридин-2-тионов и тиено2,3-6.пиридины полученные на их основе. Хим.-фарм. ж. 1992. - Vol. 26 - №. l\.\2. - С. 62-66.
90. Estel L., Linard F., Marsais F., Godard A.and Queguiner G., Synthesis of o-Substituted Aminopyridines. Metalation of Pivaloyamino Derivatives, // J. Heterocycl. Chem. 1989. - Vol. 26. - №. 1. - P. 105-112.
91. Peinador C., Ojea V. and Quintela J.M., A Convenient Synthesis for Some New Pyrido3',2':4,5.thieno[3,2-i/]pyrimidine Derivatives with Potential Biological Activity., J. Heterocycl. Chem. 1992. - Vol. 29. - P. 1693-1702.
92. Lessel J., l,2-Dihydro-4-quinazolinones from Anthranilic Amides and Oxocompounds Studies of the Ring Closure Using MNDO Calculations. // Arch. Pharm. (Weinheim Ger.). 1994. - B. 327. - № 9. - S. 571-580.
93. Romano С., De La Cuesta Е., Avendano С., Reaction of 1,2-diaminobenzimidazoles with ß-dielectrophiles: synthesis of pyrimidol,2-¿/Jbenzimidazole derivatives. // Heterocycles. 1990. - Vol. 31. - № 2. - C. 267276.
94. Summers W.K., Majovski L.V., Marsh G.M., Tachiki K., Kling A.N., "Oral tetrahydroaminoacridine in long-term treatment of senile dementia, Alzheimer type. //Engl. J Med. 1986. - Vol. 315. -№ 20. - P. 1241-1245.
95. DD 118640, Verfahren zur Herstellung von neuer substituierten 4-Aminoimidazolen. // Gewald K, HeinholdG., 12.03.1976.
96. Gewald K., Heinhold G., 4-Aminoimidazole durch Thorpe-cyclisierung. // Monatsh. Chem. 1976 . - B. 107. - № 6. - S. 1413-1421.
97. Gewald K., Schaefer H., Bellmann P., Reaction of Methylene Active Nitriles and Cyanamide with Acylated Enamines. // J. Prakt. Chem. 1982. - B. 324. -№ 6. -S. 933-941.
98. Граник В.Г., Органическая химия. // Москва. Вузовская книга. - 2003. -384с.
99. Граник В.Г., Влияние величины цикла на свойства и реакционную способность циклических систем. // Успехи химии. 1982. - Vol. 51. - №. 2. - Р. 207.
100. Paluchowska M.H., Deren-Wesolek A.,. Mokrosz J.L, Charakchieva-Minol S., Chojnacka-Wojcik E., Structure-Activity Relationship Studies of CNS
101. Agents, Part 31: Analogs of MP 3022 with a Different Number of Nitrogen Atoms in the Heteroaromatic Fragment New 5-HTjA Receptor Ligands. // Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) . - 1996. -B. 329. -№ 10. - S. 451-456.
102. Машковский М.Д., Лекарственные средства. // 1997. Харьков. -Торгсинг.- Т. 2. - С. 69.
103. Доценко В.В., Кривоколыско С. Г., Литвинов В.П., Чернега А.Н., Первый многокомпонентный синтез трициклических гидрированных пиридинов. // Изв. АН, Сер. хим. 2002. - №. 2. - С. 339-340.
104. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н., Литвинов В.П., Цианотиоацетамид в синтезе спиросочлененных гидрированных хинолинтионов. // Изв. АН, Сер. хим. 2003. - №. 5. - С. 1142-1147.
105. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н., Литвинов В.П., Анилинометилиденовые производные циклических 1,3-дикарбонильных соединений в синтезе новых серосодержащих пиридинов и хинолинов. Изв. АН, Сер. хим. 2002. - №. 8. - С. 1432-1436.
106. Saito К., Kambe S., Sakurai A., Midorikawa Н., A One-Step Synthesis of Thiophene Derivatives. // Synthesis. 1982. - № 12. - P. 1056-1059.
107. Martin S.F. and Moore D.R., A New Apporch to the Synthesis of a-Alkylidene-y-butirolactones and Aa'p-Butenolides. // Tetrahedron Lett. 1976. -№49.-P. 4459-4462.
108. X. Гюнтер, Введение в курс спектроскопии ЯМР. // Москва. Мир. -1984.-С. 37.
109. Briel D., Maschke Т., Wagner G., Synthesis of thieno3,2-d.- and -[3,4-djpyrimidines by alternative ring closure reactions. // Pharmazie. 1992. - Vol. 47.-№.8.- C. 577-579.
110. Abdel-Rahman A. E. Bakhite, Etify A., Al-Taifi E. A. Synthesis and Antimicrobial Activity of New Pyridothienopyrimidines and Pyridothienotriazines // J. Chin. Chem. Soc. (Taipei). 2002. - Vol. 49. - №. 2. -C. 223-232.
111. Seley K.L., Zhang L. and Hagos A., "Fleximers". Design and Synthesis of Two Novel Split Nucleosides. // Org. Lett. 2001. - Vol. 3. - № 20. - P. 32093210.
112. Seley K.L., Zhang L., Hagos A. and Quirk S., "Fleximers". Design and Synthesis of a New Class of Novel Shape-Modified Nucleosides. // J. Org. Chem. 2002.-Vol. 67.-№ 10.-P. 3365-3373.
113. CH 405322, Verfahren zur Herstellung neuer Benzotriazinone. // Wagner-Jauregg Т., Demolis A., 15.07.1966.
114. Fukumi H., Sugiyama M., Sakamoto Т., A Novel Heterocyclic Compound. Synthesis and Reactivities of an Oxazolo3,2-a.thieno[3,2-d]pyrimidine Derivative.// Chem. Pharm. Bull. 1989. - 37. - №. 5. - S. 1197-1200.
115. Cook A.G., Enamines: Synthesis, Structure and Reactions. // New York. -Dekker. 1988. - 515p.
116. Bajardi M.L., Daidone G., Raffa D., Plescia S., Studies On The Synthesis Of Heterocyclic Compounds. Part XI. A Novel Access To Some 2-Substituted 4(3H)-Quinazolinones. // Heterocycles. 1986. - Vol. 24. - № 5. - P. 13671372.
117. Wobig D., Thiazole Derivatives. VII. Synthesis of Thiazolo4,5-d.pyrimidine Derivatives. // Ann. Chem. 1989. - №. 4. - P. 409-412.
118. Perrissin M., Favre M., Luu-Duc C., Bakri-Logeais F., Huguet F., Narcisse G., Thieno2,3-c/.pyrimidones-4: synthese, structure et properties pharmacologiques. // Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1984. - Vol. 19. -№. 5. -P. 420-424.
119. Yamato M., Horiuchi J., Takeuchi Y., Reaction of 1,2,3,4-Tetrahydroquinazolin-4-ones with Acid Anhydride. III. // Chem. Pharm. Bull. -1981. Vol. 29. - № 11. - P. 3124-3129.
120. Shim S.C., Kim D.-W.,. Moon S.-S, Chae Y.B., New Intermediates in the Self-Condensation of p-Aminocrotonamide. // J. Org. Chem. 1984. - 49. - № 8.-P. 1449-1450.
121. Mohareb R.M., Shams H.Z., Elkholy Y.M., Azam R.A., Synthetic Potentialities of Thiophene Systems in Heterocyclic Synthesis: A Novel Synthesis of Thieno2,3-b.pyridine Derivatives. // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 1999. - № 155. - P. 215-234.
122. Киселев C.C., Полиевктов M.K., Граник В.Г., Енамины. 7. Кинетика гидролиза 1-метил-2-бензоилметиленгексагидроазепина в кислых средах. // Химия гетероцикл. соединен. 1979. - Vol. 15. - №.3 - С. 1679-1682.
123. Yamato М., Horiuchi J., Takeuchi Y., Reaction of 1,2,3,4-Tetrahydroquinazolin-4-ones with Acid Anhydride. III., Chem. Pharm. Bull. -1981.-Vol. 29. № 11. - P. 3124-3129.
124. Gould S.J., Eisenberg R.L., Hillis L.R., Synthesis Directed Towards Putative Advanced Intermediates in Sarubicin A. // Tetrahedron. 1991. - 47. - № 35. -P. 7209-7218.
125. Машковский М.Д., Лекарственные средства. // 1997. Харьков. -Торгсинг. - Т. 1. - С. 45-70.
126. Граник В.Г., Жунгиету Г.И. // Основные принципы конструирования лекарств. Монография. // Кишинев. Издательско-полиграфический комплекс Государственного Университета Молдовы. - 2000. - 352с.
127. Тринус Ф.П., Мохорт Н.А., Клебанов Б.М. // Нестероидные противовоспалительные средства. // Киев. 1975. - С. 240.
128. Щварц Г.Я., Сюбаев Р.Д. // Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. // Москва. — 1986. -С. 53-62.
129. Ершов Л.В., Граник В.Г., Ацетали лактамов и амидов кислот. Синтез производных аминоцианопиридинов на основе енаминоамидов и енаминонитрилов. // Химия Гетероцикл. Соединен. 1985. - № 5. - С. 646649.
130. Ершов JI.В., Киселев С.С., Граник В.Г., Ацетали лактамов и амидов кислот. Енаминоамиды в синтезе производных пиримидина. // Химия Гетероцикл. Соединен. 1984. - № 4. - Р. 538-542.
131. Middleton W.J., Reaction of 2,2-Dicyano-3,3-bis(trifluoromethyl)oxirane with Thiocarbonyl Compounds. // J.Org.Chem. 1966. - Vol. 31. - 11. - P. 3731.
132. Leonard В., Boyer S.H., Reductictive Cyclization of Amino a-Keto Esters of Nitrogen-Heterocyclies Having Fused Five- and Six- Membered Ring. // J. Amer. Chem. Soc. 1950. - Vol. 72. - P. 2980-2985.
133. Whitehead Т., Traverso J.J., Synthesis of Cytosines. // J. Amer. Chem. Soc. -1955.-Vol. 77.-P. 5867-5872.
134. Bellotti A., Cogni E., Baruffini A., Pagani G., Borgna P., Inhibition on the Hill reaction and phytotoxicity of p-alkylanilides., Farmaco Ed. Sci. 1968. -Vol. 23. -№ 6. - P. 591-619.
135. Cherkasov R.A., Kuterev G.A., Pudovik A.N., Organophosphorous Reagents in Organic Synthesis. // Tetrahedron. 1985. - Vol. 41. - № 13. - P. 25672624.
136. Jesberger M., Davis T.P., Barner L., Applications of Lawesson's Reagent in Organic and Organometallic Syntheses. // Synthesis. 2003. - № 13. - P. 19291958.
