Синтез, свойства и биологическая активность нитробензо/в/тиофен- и 2,3-дигидробензо/в/тиофен-I, I-диоксидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Кадыров, Абдурахмон Хафизович АВТОР
доктора химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Душанбе МЕСТО ЗАЩИТЫ
1998 ГОД ЗАЩИТЫ
   
02.00.03 КОД ВАК РФ
Диссертация по химии на тему «Синтез, свойства и биологическая активность нитробензо/в/тиофен- и 2,3-дигидробензо/в/тиофен-I, I-диоксидов»
 
 
Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, доктора химических наук, Кадыров, Абдурахмон Хафизович, Душанбе

<У С«/

/ /

ШДШШ НАУК РЕСПУБЛИКИ ТДРРКЖТАН ИНСТИТУТ ХШИИ им. В.Н.НЖИТИНА

кадров вдурахмон шшът

синтез, сюйства й биологическая актившстъ НИТРО-БЕНЗО/в/ТШФЕН- И г,3-ДИГВДР0БЕН30/В/-тшфен-1,1-дюксвдов

02.00.03 - органическая химия

На правах рукописи

Душанбе - 1998

ОГЛАВЛЕНИЕ

БВДЕНИЕ ................................................ 5

ГЛАВА I. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НЕКОТОРЫХ БИЦИЮШЧЕСКЙХ СЕГО-

СОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).. 12

1.1. Реакции электрофильного замещения в ряду бензо-/в/тиофен-1,1-диоксидов и их 2,3-дигидропроиз-водных..................................... 13

1.2. Реакции нуклеофильного замещения в ряду бензо-/в/тиофен-1,1-диоксидов и их 2,3-дигидропроиз-

водных..................................... 20

1.3. Реакции радикального замещения в бензо/в/тио-фен-1,1-диоксидов и их 2,3-дигидропроизводных 24

ГЛАВА II. НИТР0-, АМИШ- И Ж-АМИЮПРОИЗВОДНЫЕ БЕН30-

/В/ТШФЕН-Х,1-ДШКСЩОВ И Ж 2,3 -ДИГОДРО-ПР0ИЗВ0ДШХ................................ 31

2.1. Прямое нитрование бензо/в/тиофен-1,1-диокси-дов ........................................ 34

2.2. Прямое нитрование 2,3-дигидробензо/в/тиофен-1,1-диоксидов.............................. 47

2.3. Радикальное нитрование 2,3-дигидробензо/в/-тиофенов и их 1,1-диоксидов ................ 54

2.4. Нуклеофильное нитрование бромпроизводных 2,3-дигидробензо/в/тиофен-1»1-диоксидов......... 58,

2.5. Синтез аминов бензо/в/тиойен-и 2,3-дигидро-бензо/в/тиофен-1,1-диокеидов ............... 60

2.6. Химические свойства аминов бензо/в/тиофен-1,1-

диоксидов и их 2,3-дигидропроизводных........ 63

2.7. Масс-спектрометрическое исследование нитро-, амино- и у/-арилсульфониламино-бензо/в/тиофен-1,1-диоксидов и их 2,3-дигидропроизводных..... 77

2.8. Изучение строения синтезированных соединений методом IMP - спектроскопии ..................94

2.9. Синтез тетрогидробензо/в/тиофенсодержащих стероидов .......................................105

2.10. Синтез и исследование некоторых производных желчных кислот на основе 3^,7^,12^-тригад-

рокеихолановой кислоты .......................109

Г Л А В А Ш ШШЩДОВАНИЕ ВОЗМОЖНЫХ ОБЛАСТЕЙ ПРШЕНЕНШ НЕКОТОРЫХ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ ........... 119

3.1. Спазмолитическая и холинолитическая активность J/ -арилсульфониламинов бензо/в/тиофен-1,1-ди-оксидов......................................119

3.2. Светостабилизирующие свойства аминов бензо/в/-тиофен-1, 1-диокеидов..........................121

3.3. Флотационные свойства некоторых синтезируемых соединений ................................... 124

3.4. Исследование препаратов, растворяющих холестериновые камни желчного пузыря и желчных протоков..124

3.5. Разработка технологии получения ,12*6-тригидроксихолановой кислоты ................. 132

3.6. Определение содержания желчных кислот в желчи

методом газожидкостной хроматографии......... 136

3.7. Определение содержания желчных кислот в сыворотке крови методом газожидкостной хроматографии ......................................... 1Ы

Г Л А В А 1У ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ..................... 157

ВЫВОДЫ................................. 214

ЛИТЕРАТУРА......................... 218

ПРИЛОЖЕНИЕ.........................

■г

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Химий органических соединений серы является одной из перспективных и интенсивно развивающихся областей современной химии гетероциклических соединений, что связано со своеобразием их свойств и огромной практической ценностщ.

Дальнейшее успешное решение проблем эффективного использования природных сернистых соединений будет связано в значительной степени с последующими достижениями химии и технологии серооргани-ческих соединений.

В лаборатории химии синтетических биологических активных веществ Института химии АН Республики Таджикистан проводятся широкие исследования в области химии бензо/в/тиофенов и их 2,3-дищцро-производных. Изучены реакции электрофильного, нуклеойильного и радикального замещения в ряду бензо/в/тиофенов и их 2,3-дигидро-производных, его £-оксида, а также бензо/в/тиофен-1,1-диоксидов и их 2,3-дигидропроизводных и получены данные о реакционной способности рассматриваемых бициклических молекул /1-7/.

Среди синтезированных сероорганических соединений выявлены новые фунгициды против вилтовых заболеваний хлопчатника, физиологически активше вещества, красители для химических и натуральных волокон, стабилизаторы ацетата целлюлозы, флотореагенты для обогащения сульфидных руд, мономеры, сикативные и другие практически ценные материалы /8-12/.

Немаловажное значение имеет также и тот факт, что в последние годы значительно возрос объем переработки сернистых и высокосернистых нефтей. Для успешного решения специфических проблем переработки и рационального использования содержащихся в нефтях серооргани-

ческих соединений необходимо всестороннее изучение возможно большего числа нефтяных сульфидов, в том числе и соединений ряда бен-зо/в/тиофена и 2,3-дигидробензо/в/тиофена /13-14/.

Особый интерес представляют производные бензо/в/тиофен- и 2,3-дигидробензо/в/тиофен-1,1-диоксидов поскольку они содержат: ряд функциональных групп;-;, которые позволяют целенаправленно модифицировать химическую структуру, в том числе стероидов и тем самим синтезировать новые соединения с заданной биологическом активностьк

Одным из способов модификации химической структуры сульфонов алкилбензо/в/тиофенов и их 2,3-дигидропроизводных является реакции прямого нитрования и последующий синтез их аминопроизводных. Анализ литературных данных показывает, что сведения в этом направлении практически отсутствуют,

В связи с этим разработка наиболее удобных методов синтеза нитро-, амино- и л/-аминопроизводных бензо/в/тиофен-1,1-диоксидов и их 2,3-дигидропроизводных, а также модификации их структуры желчными кислотамы с получением новых биологически активных веществ представляет собой актуальную задачу, как в плане развития органического синтеза так и для практической медицины.

Кроме того, полученные на основе последних //-моно- и дизамещенный функциональные производные представляют самостоятельный интерес, как потенциальное биологически активные вещества.

Цель заботы заключалась в систематическом изучении поведения бензо/в/тиофен-1,1-диоксидов и их 2,3-дигидропроизводных в реакциях электрофильного, радикального, нуклеофильного нитрования, восстановления нитрогрушы, осуществлении синтеза ^-аминопроизводных, исследование серосодержащих гетероциклических соединений, включающих остатки некоторых стероидов, выделении и определении

содержания желчных кислот в желчи и в сыворотке крови методом газожидкостной хроматографии, установлении строения образующихся продуктов, а также использовании полученных результатов в народном хозяйстве и практической медицины.

Работа включает решение следующих конкретных задач:

- исследование реакции электрофильного замещения бензо/в/тио-фен-1,I-диоксидов и их 2,3-дигидропроизводных, с использованием в качестве нитрующих агентов азотной кислоты, смеси азотной кислоты и уксусного ангидрида, азотной й уксусной кислот, нитрата калия (или нитрата аммония) и серной кислоты и др. с последующим изучением химических свойств полученных моно- и динитропроизводных (восстановлением до аминогруппы), и выработки общих критериев синтеза функциональных производных в этом ряду гетероциклов.

- изучение структурных и физико-химических характеристик исходных соединений, продуктов реакции и их альтернативных химических превращений (встречный синтез).

- использования синтезированных гетероциклов для некоторых модификаций холановых кислот и разработка эффективной технологии их получения, а также изучении применимости некоторых производных холевой кислоты для лечения желчнокаменной болезни.

Научная новизна работы. Впервые подробно изучены реакции электрофильного, радикального и нуклеофильного нитрования гомологов бензо/в/тиофен-1,1-диокеидов и их 2,3-дигидробензо/в/тиофен-1,1-диоксидов различнши нитрующими агентами и выявлены факторы, определяющие ориентацию при замещении. Показано, что в реакциях электрофильного нитрования алкильные группы, имеющиеся в молекулах бензо/в/тиофен-1,1-диоксидов, оказывают определяющее влияние на ориентацию вступления последующих нитрогрупп. С использованием

двухкратного количества нитрующей смеси, состоящей из нитрата калия или аммония в растворе концентрированной серной кислоты впервые были получены динитро бензо/в/тиофен-1,1-диоксиды.

Изучен процесс восстановления нитрогрупп мононитробензо/в/-тиофен-1,1-диоксидов и их 2,3-дигидропроизводных. Установлено, что 6-нитро-2,3-дигидробензо/в/тиофен-1,1-диоксиды восстанавливаются полнее, чем соответствующие б-нитробензо/в/тиофен-1,1-диоксиды.

Детально изучены химические свойства синтезированных аминов бензо/в/тиофен-1,1-диоксидов и их 2,3-дигидропроизводных в различных превращениях.

Найдены наиболее приемлемые условия взаимодействия аминов бензо/в/тиофен-1,1-диокеидов и их 2,3-дигидропроизводных с арил-сульфохлоридами, в результате чего был получен ряд соответствующих // -арилсульфониламинов. Выявлено, что наличие в молекуле аминов соответствующих 1,1-диоксидов сильно! электроноакцептор-ной 502-группы способствует легкому протеканию различных реакций замещения по аминогруппе. А это позволяет заменить одну или оба атома водорода аминогрупп на остатки различных молекул.

Подробно изучен распад нитро-, амино- и //-аминозамещенных бензо/в/тиофен-1,1-диоксидов и их 2 ,Зг-дигидропроизводных под электронным ударом и выявлены ряд закономерностей их поведения в этих условиях.

С целью усиления биологической активности, в частности, холилитического эффекта в условиях реакции Гевальда осуществлен синтез гетероциклических соединений, содержащих остатки холановых кислот.

Предложена модифицированная методика определения содержания желчных кислот в желчи, в сыворотке крови у здоровых и у больных

с различным характером заболевания печени с использованием газожидкостной хроматографии.

Разработаны способы направленного синтеза модифицированных производных холановых кислот и получен ряд соответствующих эфиров, обладающих практически ценньми свойствами.

Практическая ценность. Синтезированные уУ-арилсульфониламино-бензо/в/тиофен-1,1-диоксиды обладают низкой токсичностью и выраженной спазмолитической и холинолитической активностью.

Глицериновые эфиры холевой и хенодезоксихолевой кислот обладают низкой токсичностью и являются превосходными растворителями холестериновых камней желчного пузыря и желчных протоков. Полученную зависимость между химическим строением и фармакологической активностью можно использовать для целенаправленного синтеза более активных и менее токсичных препаратов, а также для решения проблемы лечения и профилактики желчнокаменной болезни.

Результаты газохроматографического определения содержания желчных кислот в желчи и в сыворотки крови можно использовать для дифференциации различной патологии печени и желчевыделитель-ной системы.

Некоторые 6-аминобензо/в/тиофен-1,1-диоксиды проявляют самые высокие светостабилизирующие свойства для ацетатов целлюлозы и свойства пенообразователей при флотации свинцовых руд.

Разработана модифицированая технологическая ехема получения Зоб ,7^ -тригидроксихолановой кислоты с использованием доступного сырья для продуктов синтеза и получения на его основе препаратов, растворяющих холестериновые камни желчного пузыря; имеется акт внедрения.

Синтезированная натриевая соль холевой кислоты проявляет пенорегулирующие свойства, что позволяет экономить на 50% расход

олеата натрия при флотации флюоритовых руд.

3<^ ,7<£-дигидрокси-12-кетохолановая кислота нашла применение в качестве внутреннего стандарта для определения желчных кислот в биологических объектах методом газожидкоетной хроматографии.

Апробации работы. Отдельные результаты работы докладывались и обсуждались на ХШ -Научной сессии по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефтей (Рига 1974 г.); Республиканской конференции молодых ученых и специалистов (Душанбе 1975 г.); Х1У -Научной сессий по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефтей (Рига 1976 г.); Республиканской юбилейной конференции, посвященной 30-летию Института химии им. В.И.Никитина (Душанбе 1976 г.); ХУ -Научной сессии по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефтей (Уфа 1979 г.); Всесоюзном симпозиуме по желчнокаменной болезни (Душанбе 1981 г.); Научной сессии, посвященный 25 -летию Института гастроэнтерологии (Душанбе 1985 г.); X -Региональном совещании Республик Средней Азии и Казахстан по химическим реактивам (Душанбе 1986 г.); ХУП -Всесоюзной конференции "Синтез и реакционная способность органических соединений серы" ( Тбилиси 1989 г) 1П -Региональном совещании республик Средней Азии и Казахстан по химическим реактивам (Ташкент 1990 г.); Всесоюзном совещании иХимия, применение и механизм действия инсектицидов и акарици-дов (Москва 1990); Семинаре-совещании потребителей и производи-телейорганических реактивов (Дилижан 1991 г.); Материалы научной конференции, посвященной 50-летию Института химии АН РТ (Душанбе 1996 г.); Республиканской юбилейной конференции, посвященной

95-летию со дня рождения академика АН Республики Таджикистан В.И. Никитина (Душанбе 1997 г.); I -Конгресса медицинской работников Республики Таджикистан "Медицина и здоровье" (Душанбе 1997 г.).

Публикации. По теме диссертации имеется 48 публикаций; из них 20 статей, 21-тезис докладов и 7-авторских свидетельств.

ГЛАВА X СЙНЖЗ И СВОЙСТВА НЕКОТОРЫХ БЙЦИШШЧЕСКЙХ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Несмотря на неоспоримые успехи и все возрастающий объем работ по химии конденсированных серусодержащих гетероциклов, частично гидрированные производные бензо/в/тиофен-1,1-диоксиды, например, 2,3-дигидробензо/в/тиофен-1,1-диокеиды, изучены к настоящему времени явно недостаточно. В то же время 2,3-дигидробензо/в/тиофен и егс гомологи в значительных количествах (10-12,5%) присутствуют во фракциях сульфидов нефтей Таджикской депрессии. Многочисленные бен-зо/в/тиофен-1,I-диоксиды и их 2,3-дигидропроизводные, полученные окислением исходных соединений, как правило, использовались для характеристики индивидуальных бензо/в/тиофенов и 2,3-дигидробензо-/в/тиофенов, так как они хорошо кристаллизуются, мало гигроскоко-пиады.

В силу всего сказанного надо пологать, что исследования по разработке и усовершенствованию методов синтеза гомологов 2,3-ди-гидробензо/в/тиофена и соответствующих им сульфонов, изучению их реакционной способности и методов функционализации, а также поиск областей возможного практического применения соединений этого ряда являются весьма перспективными.

Одной из причин того, что рассматриваемые сульфоны изучены гораздо менее широко и детально, чем неокисленные сульфиды, может быть их большая инертность в химических превращениях по сравнению с последними.

Известно также, что непредельная связь 2-3 в бензо/в/тиофен-1,1-диоксидах аналогична обычной ненасыщенной связи. Именно это

обстоятельство послужило теоретическим обоснованием использования бензо/в/тиофен-1,1-диоксидов целым рядом авторов /15-19/ в реакциях диенового синтеза, например с циклопентадиеном /17/, с бутадиеном /18/ и другими непредельными соединениями /19-21/.

Со

" ксилол, 170-180°С

о о

Достаточно сказать, что в реакциях Дильса-Адьдера сульфоны бензо/в/тиофенов исследовались значительно больше, чем в реакциях ионного и радикального замещения.

Ниже рассматриваются имеющиеся сведения о реакциях электро-фильного, нуклеофильного и радикального замещения в ряду бензо/в/-тиофен- и 2,3-дигидробензо/в/тиофен-1,1-диоксидов.

1.1. Реакции электрофильного замещения в бензо/в/тиофен-и 2,3-дигидробензо/в/тиофен-1,1-диоксидах

Известно, что сульфоны в целом ряде реакций гораздо более инертны, чем сульфиды и сульфоксиды. Действие реагентов обычно бывает направлено либо на сульфонильную группу, либо на ^-углеродный атом. Б отношении стабилизации «^-карбаниона еульфоногруп-па активнее сульфоксидной и, тем более, сульфидной /23/.

С точки зрения метода валентных пар бензо/в/тиофен-1,1-диок-сид может рассматриваться как гетероциклическая система, существующая в виде резонансных структур, среди которых основными являются следующие:

Оз

-Г- -ч/ .

* > /'Ч * N

-0 0- -0 0- -0 0-Это следит объяснить тем, что внешняя орбиталь атома серы

в приведенных структурах содержит Ю электронов.

Известно, что в молекуле бензо/в/тиофешрезко увеличена электронная плотность в положении 3. Это связано с существенным вкладом в резонансный гибрид таких структур, как

н

Другие же возможные структуры отличаются от этих нарушением в них ароматичности бензольного кольца /22/.

При переходе от бензо/в/тиофенов к их 1,1-диоксидам изменение характера сульфидной функции-превращение двухвалентной серы в шестивалентную- приводит к резким изменениям распределения электронной плотности в молекуле. Появление в гетероцикле сильной электроноакцепторной группы дезактивирует это ядро для дальнейшего электрофильного замещения и атака происх