Синтез, свойства и биологическая активность нитробензо/в/тиофен- и 2,3-дигидробензо/в/тиофен-I, I-диоксидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

<У С«/

/ /

ШДШШ НАУК РЕСПУБЛИКИ ТДРРКЖТАН ИНСТИТУТ ХШИИ им. В.Н.НЖИТИНА

кадров вдурахмон шшът

синтез, сюйства й биологическая актившстъ НИТРО-БЕНЗО/в/ТШФЕН- И г,3-ДИГВДР0БЕН30/В/-тшфен-1,1-дюксвдов

02.00.03 - органическая химия

На правах рукописи

Душанбе - 1998

ОГЛАВЛЕНИЕ

БВДЕНИЕ ................................................ 5

ГЛАВА I. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НЕКОТОРЫХ БИЦИЮШЧЕСКЙХ СЕГО-

СОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).. 12

1.1. Реакции электрофильного замещения в ряду бензо-/в/тиофен-1,1-диоксидов и их 2,3-дигидропроиз-водных..................................... 13

1.2. Реакции нуклеофильного замещения в ряду бензо-/в/тиофен-1,1-диоксидов и их 2,3-дигидропроиз-

водных..................................... 20

1.3. Реакции радикального замещения в бензо/в/тио-фен-1,1-диоксидов и их 2,3-дигидропроизводных 24

ГЛАВА II. НИТР0-, АМИШ- И Ж-АМИЮПРОИЗВОДНЫЕ БЕН30-

/В/ТШФЕН-Х,1-ДШКСЩОВ И Ж 2,3 -ДИГОДРО-ПР0ИЗВ0ДШХ................................ 31

2.1. Прямое нитрование бензо/в/тиофен-1,1-диокси-дов ........................................ 34

2.2. Прямое нитрование 2,3-дигидробензо/в/тиофен-1,1-диоксидов.............................. 47

2.3. Радикальное нитрование 2,3-дигидробензо/в/-тиофенов и их 1,1-диоксидов ................ 54

2.4. Нуклеофильное нитрование бромпроизводных 2,3-дигидробензо/в/тиофен-1»1-диоксидов......... 58,

2.5. Синтез аминов бензо/в/тиойен-и 2,3-дигидро-бензо/в/тиофен-1,1-диокеидов ............... 60

2.6. Химические свойства аминов бензо/в/тиофен-1,1-

диоксидов и их 2,3-дигидропроизводных........ 63

2.7. Масс-спектрометрическое исследование нитро-, амино- и у/-арилсульфониламино-бензо/в/тиофен-1,1-диоксидов и их 2,3-дигидропроизводных..... 77

2.8. Изучение строения синтезированных соединений методом IMP - спектроскопии ..................94

2.9. Синтез тетрогидробензо/в/тиофенсодержащих стероидов .......................................105

2.10. Синтез и исследование некоторых производных желчных кислот на основе 3^,7^,12^-тригад-

рокеихолановой кислоты .......................109

Г Л А В А Ш ШШЩДОВАНИЕ ВОЗМОЖНЫХ ОБЛАСТЕЙ ПРШЕНЕНШ НЕКОТОРЫХ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ ........... 119

3.1. Спазмолитическая и холинолитическая активность J/ -арилсульфониламинов бензо/в/тиофен-1,1-ди-оксидов......................................119

3.2. Светостабилизирующие свойства аминов бензо/в/-тиофен-1, 1-диокеидов..........................121

3.3. Флотационные свойства некоторых синтезируемых соединений ................................... 124

3.4. Исследование препаратов, растворяющих холестериновые камни желчного пузыря и желчных протоков..124

3.5. Разработка технологии получения ,12*6-тригидроксихолановой кислоты ................. 132

3.6. Определение содержания желчных кислот в желчи

методом газожидкостной хроматографии......... 136

3.7. Определение содержания желчных кислот в сыворотке крови методом газожидкостной хроматографии ......................................... 1Ы

Г Л А В А 1У ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ..................... 157

ВЫВОДЫ................................. 214

ЛИТЕРАТУРА......................... 218

ПРИЛОЖЕНИЕ.........................

■г

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Химий органических соединений серы является одной из перспективных и интенсивно развивающихся областей современной химии гетероциклических соединений, что связано со своеобразием их свойств и огромной практической ценностщ.

Дальнейшее успешное решение проблем эффективного использования природных сернистых соединений будет связано в значительной степени с последующими достижениями химии и технологии серооргани-ческих соединений.

В лаборатории химии синтетических биологических активных веществ Института химии АН Республики Таджикистан проводятся широкие исследования в области химии бензо/в/тиофенов и их 2,3-дищцро-производных. Изучены реакции электрофильного, нуклеойильного и радикального замещения в ряду бензо/в/тиофенов и их 2,3-дигидро-производных, его £-оксида, а также бензо/в/тиофен-1,1-диоксидов и их 2,3-дигидропроизводных и получены данные о реакционной способности рассматриваемых бициклических молекул /1-7/.

Среди синтезированных сероорганических соединений выявлены новые фунгициды против вилтовых заболеваний хлопчатника, физиологически активше вещества, красители для химических и натуральных волокон, стабилизаторы ацетата целлюлозы, флотореагенты для обогащения сульфидных руд, мономеры, сикативные и другие практически ценные материалы /8-12/.

Немаловажное значение имеет также и тот факт, что в последние годы значительно возрос объем переработки сернистых и высокосернистых нефтей. Для успешного решения специфических проблем переработки и рационального использования содержащихся в нефтях серооргани-

ческих соединений необходимо всестороннее изучение возможно большего числа нефтяных сульфидов, в том числе и соединений ряда бен-зо/в/тиофена и 2,3-дигидробензо/в/тиофена /13-14/.

Особый интерес представляют производные бензо/в/тиофен- и 2,3-дигидробензо/в/тиофен-1,1-диоксидов поскольку они содержат: ряд функциональных групп;-;, которые позволяют целенаправленно модифицировать химическую структуру, в том числе стероидов и тем самим синтезировать новые соединения с заданной биологическом активностьк

Одным из способов модификации химической структуры сульфонов алкилбензо/в/тиофенов и их 2,3-дигидропроизводных является реакции прямого нитрования и последующий синтез их аминопроизводных. Анализ литературных данных показывает, что сведения в этом направлении практически отсутствуют,

В связи с этим разработка наиболее удобных методов синтеза нитро-, амино- и л/-аминопроизводных бензо/в/тиофен-1,1-диоксидов и их 2,3-дигидропроизводных, а также модификации их структуры желчными кислотамы с получением новых биологически активных веществ представляет собой актуальную задачу, как в плане развития органического синтеза так и для практической медицины.

Кроме того, полученные на основе последних //-моно- и дизамещенный функциональные производные представляют самостоятельный интерес, как потенциальное биологически активные вещества.

Цель заботы заключалась в систематическом изучении поведения бензо/в/тиофен-1,1-диоксидов и их 2,3-дигидропроизводных в реакциях электрофильного, радикального, нуклеофильного нитрования, восстановления нитрогрушы, осуществлении синтеза ^-аминопроизводных, исследование серосодержащих гетероциклических соединений, включающих остатки некоторых стероидов, выделении и определении

содержания желчных кислот в желчи и в сыворотке крови методом газожидкостной хроматографии, установлении строения образующихся продуктов, а также использовании полученных результатов в народном хозяйстве и практической медицины.

Работа включает решение следующих конкретных задач:

- исследование реакции электрофильного замещения бензо/в/тио-фен-1,I-диоксидов и их 2,3-дигидропроизводных, с использованием в качестве нитрующих агентов азотной кислоты, смеси азотной кислоты и уксусного ангидрида, азотной й уксусной кислот, нитрата калия (или нитрата аммония) и серной кислоты и др. с последующим изучением химических свойств полученных моно- и динитропроизводных (восстановлением до аминогруппы), и выработки общих критериев синтеза функциональных производных в этом ряду гетероциклов.

- изучение структурных и физико-химических характеристик исходных соединений, продуктов реакции и их альтернативных химических превращений (встречный синтез).

- использования синтезированных гетероциклов для некоторых модификаций холановых кислот и разработка эффективной технологии их получения, а также изучении применимости некоторых производных холевой кислоты для лечения желчнокаменной болезни.

Научная новизна работы. Впервые подробно изучены реакции электрофильного, радикального и нуклеофильного нитрования гомологов бензо/в/тиофен-1,1-диокеидов и их 2,3-дигидробензо/в/тиофен-1,1-диоксидов различнши нитрующими агентами и выявлены факторы, определяющие ориентацию при замещении. Показано, что в реакциях электрофильного нитрования алкильные группы, имеющиеся в молекулах бензо/в/тиофен-1,1-диоксидов, оказывают определяющее влияние на ориентацию вступления последующих нитрогрупп. С использованием

двухкратного количества нитрующей смеси, состоящей из нитрата калия или аммония в растворе концентрированной серной кислоты впервые были получены динитро бензо/в/тиофен-1,1-диоксиды.

Изучен процесс восстановления нитрогрупп мононитробензо/в/-тиофен-1,1-диоксидов и их 2,3-дигидропроизводных. Установлено, что 6-нитро-2,3-дигидробензо/в/тиофен-1,1-диоксиды восстанавливаются полнее, чем соответствующие б-нитробензо/в/тиофен-1,1-диоксиды.

Детально изучены химические свойства синтезированных аминов бензо/в/тиофен-1,1-диоксидов и их 2,3-дигидропроизводных в различных превращениях.

Найдены наиболее приемлемые условия взаимодействия аминов бензо/в/тиофен-1,1-диокеидов и их 2,3-дигидропроизводных с арил-сульфохлоридами, в результате чего был получен ряд соответствующих // -арилсульфониламинов. Выявлено, что наличие в молекуле аминов соответствующих 1,1-диоксидов сильно! электроноакцептор-ной 502-группы способствует легкому протеканию различных реакций замещения по аминогруппе. А это позволяет заменить одну или оба атома водорода аминогрупп на остатки различных молекул.

Подробно изучен распад нитро-, амино- и //-аминозамещенных бензо/в/тиофен-1,1-диоксидов и их 2 ,Зг-дигидропроизводных под электронным ударом и выявлены ряд закономерностей их поведения в этих условиях.

С целью усиления биологической активности, в частности, холилитического эффекта в условиях реакции Гевальда осуществлен синтез гетероциклических соединений, содержащих остатки холановых кислот.

Предложена модифицированная методика определения содержания желчных кислот в желчи, в сыворотке крови у здоровых и у больных

с различным характером заболевания печени с использованием газожидкостной хроматографии.

Разработаны способы направленного синтеза модифицированных производных холановых кислот и получен ряд соответствующих эфиров, обладающих практически ценньми свойствами.

Практическая ценность. Синтезированные уУ-арилсульфониламино-бензо/в/тиофен-1,1-диоксиды обладают низкой токсичностью и выраженной спазмолитической и холинолитической активностью.

Глицериновые эфиры холевой и хенодезоксихолевой кислот обладают низкой токсичностью и являются превосходными растворителями холестериновых камней желчного пузыря и желчных протоков. Полученную зависимость между химическим строением и фармакологической активностью можно использовать для целенаправленного синтеза более активных и менее токсичных препаратов, а также для решения проблемы лечения и профилактики желчнокаменной болезни.

Результаты газохроматографического определения содержания желчных кислот в желчи и в сыворотки крови можно использовать для дифференциации различной патологии печени и желчевыделитель-ной системы.

Некоторые 6-аминобензо/в/тиофен-1,1-диоксиды проявляют самые высокие светостабилизирующие свойства для ацетатов целлюлозы и свойства пенообразователей при флотации свинцовых руд.

Разработана модифицированая технологическая ехема получения Зоб ,7^ -тригидроксихолановой кислоты с использованием доступного сырья для продуктов синтеза и получения на его основе препаратов, растворяющих холестериновые камни желчного пузыря; имеется акт внедрения.

Синтезированная натриевая соль холевой кислоты проявляет пенорегулирующие свойства, что позволяет экономить на 50% расход

олеата натрия при флотации флюоритовых руд.

3<^ ,7<£-дигидрокси-12-кетохолановая кислота нашла применение в качестве внутреннего стандарта для определения желчных кислот в биологических объектах методом газожидкоетной хроматографии.

Апробации работы. Отдельные результаты работы докладывались и обсуждались на ХШ -Научной сессии по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефтей (Рига 1974 г.); Республиканской конференции молодых ученых и специалистов (Душанбе 1975 г.); Х1У -Научной сессий по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефтей (Рига 1976 г.); Республиканской юбилейной конференции, посвященной 30-летию Института химии им. В.И.Никитина (Душанбе 1976 г.); ХУ -Научной сессии по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефтей (Уфа 1979 г.); Всесоюзном симпозиуме по желчнокаменной болезни (Душанбе 1981 г.); Научной сессии, посвященный 25 -летию Института гастроэнтерологии (Душанбе 1985 г.); X -Региональном совещании Республик Средней Азии и Казахстан по химическим реактивам (Душанбе 1986 г.); ХУП -Всесоюзной конференции "Синтез и реакционная способность органических соединений серы" ( Тбилиси 1989 г) 1П -Региональном совещании республик Средней Азии и Казахстан по химическим реактивам (Ташкент 1990 г.); Всесоюзном совещании иХимия, применение и механизм действия инсектицидов и акарици-дов (Москва 1990); Семинаре-совещании потребителей и производи-телейорганических реактивов (Дилижан 1991 г.); Материалы научной конференции, посвященной 50-летию Института химии АН РТ (Душанбе 1996 г.); Республиканской юбилейной конференции, посвященной

95-летию со дня рождения академика АН Республики Таджикистан В.И. Никитина (Душанбе 1997 г.); I -Конгресса медицинской работников Республики Таджикистан "Медицина и здоровье" (Душанбе 1997 г.).

Публикации. По теме диссертации имеется 48 публикаций; из них 20 статей, 21-тезис докладов и 7-авторских свидетельств.

ГЛАВА X СЙНЖЗ И СВОЙСТВА НЕКОТОРЫХ БЙЦИШШЧЕСКЙХ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Несмотря на неоспоримые успехи и все возрастающий объем работ по химии конденсированных серусодержащих гетероциклов, частично гидрированные производные бензо/в/тиофен-1,1-диоксиды, например, 2,3-дигидробензо/в/тиофен-1,1-диокеиды, изучены к настоящему времени явно недостаточно. В то же время 2,3-дигидробензо/в/тиофен и егс гомологи в значительных количествах (10-12,5%) присутствуют во фракциях сульфидов нефтей Таджикской депрессии. Многочисленные бен-зо/в/тиофен-1,I-диоксиды и их 2,3-дигидропроизводные, полученные окислением исходных соединений, как правило, использовались для характеристики индивидуальных бензо/в/тиофенов и 2,3-дигидробензо-/в/тиофенов, так как они хорошо кристаллизуются, мало гигроскоко-пиады.

В силу всего сказанного надо пологать, что исследования по разработке и усовершенствованию методов синтеза гомологов 2,3-ди-гидробензо/в/тиофена и соответствующих им сульфонов, изучению их реакционной способности и методов функционализации, а также поиск областей возможного практического применения соединений этого ряда являются весьма перспективными.

Одной из причин того, что рассматриваемые сульфоны изучены гораздо менее широко и детально, чем неокисленные сульфиды, может быть их большая инертность в химических превращениях по сравнению с последними.

Известно также, что непредельная связь 2-3 в бензо/в/тиофен-1,1-диоксидах аналогична обычной ненасыщенной связи. Именно это

обстоятельство послужило теоретическим обоснованием использования бензо/в/тиофен-1,1-диоксидов целым рядом авторов /15-19/ в реакциях диенового синтеза, например с циклопентадиеном /17/, с бутадиеном /18/ и другими непредельными соединениями /19-21/.

Со

" ксилол, 170-180°С

о о

Достаточно сказать, что в реакциях Дильса-Адьдера сульфоны бензо/в/тиофенов исследовались значительно больше, чем в реакциях ионного и радикального замещения.

Ниже рассматриваются имеющиеся сведения о реакциях электро-фильного, нуклеофильного и радикального замещения в ряду бензо/в/-тиофен- и 2,3-дигидробензо/в/тиофен-1,1-диоксидов.

1.1. Реакции электрофильного замещения в бензо/в/тиофен-и 2,3-дигидробензо/в/тиофен-1,1-диоксидах

Известно, что сульфоны в целом ряде реакций гораздо более инертны, чем сульфиды и сульфоксиды. Действие реагентов обычно бывает направлено либо на сульфонильную группу, либо на ^-углеродный атом. Б отношении стабилизации «^-карбаниона еульфоногруп-па активнее сульфоксидной и, тем более, сульфидной /23/.

С точки зрения метода валентных пар бензо/в/тиофен-1,1-диок-сид может рассматриваться как гетероциклическая система, существующая в виде резонансных структур, среди которых основными являются следующие:

Оз

-Г- -ч/ .

* > /'Ч * N

-0 0- -0 0- -0 0-Это следит объяснить тем, что внешняя орбиталь атома серы

в приведенных структурах содержит Ю электронов.

Известно, что в молекуле бензо/в/тиофешрезко увеличена электронная плотность в положении 3. Это связано с существенным вкладом в резонансный гибрид таких структур, как

н

Другие же возможные структуры отличаются от этих нарушением в них ароматичности бензольного кольца /22/.

При переходе от бензо/в/тиофенов к их 1,1-диоксидам изменение характера сульфидной функции-превращение двухвалентной серы в шестивалентную- приводит к резким изменениям распределения электронной плотности в молекуле. Появление в гетероцикле сильной электроноакцепторной группы дезактивирует это ядро для дальнейшего электрофильного замещения и атака происх