Реакция [4+2]-циклоприсоединения в синтезе производных бензо[b]тиофен-1,1-диоксида тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ



На правах рукописи

АНДРЕЕВ ГРИГОРИЙ НИКОЛАЕВИЧ

РЕАКЦИЯ [4+21-ЦИКЛОПРИСОЕД МНЕНИЯ В СИНТЕЗЕ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗО[й]ТИОФЕН-1Д-ДИОКСИДА

(02.00.03 - органическая химия)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск - 2009

003469996

Работа выполнена в Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор

Шульц Эльвира Эдуардовна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, старший научный сотрудник Шкурко Олег Павлович

кандидат химических наук, старший тучный сотрудник Слынько Николай Мефодьевич

Ведущая организация: Иркутский инстатут химии

им. А.Е. Фаворского СО РАН

Защита состоится « 29 » мая 2009 года в часов на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 при Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН - 630090, г. Новосибирск, проспект Академика Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН.

Автореферат разослан «/£> апреля 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук ' 1 ;ТД. Петрова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Функционально замещенные производные бензо[6]тиофен-1,1-диокснда представляют эдяччтетткный интерес для создания практически полезных веществ, в том числе, лекарственных препаратов. Эти соединения привлекли внимание в качестве противоопухолевых агентов и профилактических средств при различных воспалительных процессах, в том числе заражении крови, сепсисе, а также при миеломе, лейкемии, диабете, гепатите и др. Надежно установлено, что введение в полициклическую структуру дигидро- и тетрагвдротиофендиоксидного фрагмента приводит к снижению ряда токсических эффектов.

Несмотря на существование различных способов получения функциоиалыюзамещенных бешо[Ь]тиофсн-1,1-диоксидов, практическое применение находят лишь немногие из них. Это связано с ограниченными возможностями функционализации циклической системы бензо[Ь]тиофен-1,1-диоксида. Определённые перспективы в разработке эффективных методов получения указанных гетероцикдов представляет использование реакции [4+2]-циклоприсоединеиия функционально замещённых диенов и диенофилов на стадии формирования циклической системы. Известные примеры реакций с участием циклических диенов и диенофилов сульфонового типа (доступных протводных тиофен-1,1-диоксвда) указывают на широкие возможности такого подхода, связанные с созданием более эффективных, а также регио-, стерео- и энантиоселекгивных способов синтеза выше обозначенных гетероциклических структур. В связи с этим, разработка методов получения производных бензо[Ь]тиофен-1,1-диоксида на основе реакции [4+2]-циклоприсоединения доступных сульфонилзамещенных диенов к экзо~ метилензамещенньш диенофилам представляет важную и актуальную задачу.

Цель работы. Изучение реакции [4+2]-циклоприсоединения 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида к 5-метипен- и 5-арилидензамещенным 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионам, пиримидин-2,4,6-трионам и 2-тиоксопиримидин-4,6-дионам, исследование строения полученных продуктов и сипгез на их основе разнообразных представителей бензо[6]тиофен-1,1-диоксида, в том числе, оптически активных.

Научная новизна и практическая ценность работы. Установлены закономерности сгерической направленности реакции [4+2]-цикпоприсоединения 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида к 5-метилеи(арилиден)-замещенным 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионам, пиримидин-2,4,6-трионам и 2-тиоксопиримидин-4,6-дионам. Показано, что реакция Дильса-Альдера отличается региоселективностью, а стереоселектнвность реакции зависит от заместителя в бензольном кольце циклической метиленовой компоненты и от природы используемого катализатора. Получены данные о сравнительной каталитической

активности различных аминосоедикений [¿-пролиыа и .его 4-гидрокси- 4-трет-бутилдиметилсилоксипроизводных, 2,-пролината цинка, грифлата оксазаборолидиния, (+)-псевдоэфедрина, (-)-эфедрина] в реакциях [4+2]-циклолрисоединения 5-арилиден-пиримидии-2,4,6-трионам и 5-арилиден-2-тиоксопиримидин-4,6-дионам к 5-изопропенил-2,3-дигидротиофеп-1,1-диоксиду. Выявлено, что органокатализ трехкомпонентных реакций (диена, тиобарбитуровой кислоты и ароматического альдегида) обеспечивает стереоспецифичность циклоприсоединения. Получены данные, характеризующие зависимость оптической чистоты аддуктов от катализатора; показано, что наибольшая энантиоселекгивность (е. е. ~80%) наблюдается при проведении реакции в присутствии 4-/и/?еот-б\тшщиметилсилокси-/.,-1гролина или (-)-эфедрина.

Исследовано взаимодействие спиро(гексагидробензо[6]тиофендиоксидо-4,5'-диоксандионов) с С- и Х-нуклеофилами. Показано, что в зависимости от природы нуклеофильного реагента (спирты, амины, гидразины, производные аминокислот) и условий реакции продуктами являются амвды(гадразиды) мопо- или дшсарбоновых кислот бензо[6]тиофендиоксида, а также их 4,4-дикарбоксипроизводные. Выявлено протекание термического декарбоксилирования спироаддуктов; реакция протекает стереоспецифично с образованием изомеров с 3антракс-расположением атомов водорода.

Обнаружена и проанализирована характерная для 5-арил-4,5'-спиро-(гексагидробензо[Ь]тиофендиоксидодиоксандионов) способность к внутримолекулярной трансформации (аципирование) под действием эфирата трехфтористого бора. Найдено, что выход образующихся при этом 10-оксо-Ш-тетрагидрофлуорено[2,1-6]тиофен-8,8-диоксидов зависит от заместителей в ароматическом кольце спироаддукта.

Синтезирован широкий ряд спироаннелированных гексагидробензо[6]тиофен-диоксидов, содержащих диоксандионовые, пиримидингрионовые и 2-тиоксопиримидин-дионовые фрагменты. Разработаны стереоселективные методы получения 4-карбоксамидо- и 4-карбокси-гексагидробензо[6]тиофен-1,1 -диоксидов.

Методами ИК, УФ, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии охарактеризовано строение всех впервые полученных веществ и установлена регио- и стереонаправленность изучаемых реакций. Методом РСА определены геометрия и структурные параметры пяти представителей ряда гсксагвдробензо[А]тиофен-1,1-диоксида.

Получены данные о фармакологической активности производных пиримидинобснзо[Ь]тиофен-1,1-диоксида. Установлено, что соединения в дозе 10 мг/кг не оказывают токсического воздействия на центральную нервную систему. 7-Метил-спиро{2,3,За,4,5,6-гексагвдробензо[6]тиофен-1,1-диоксидо-4,5'-(пергидро1шримидии-2',4',6'-трион)} обладает высокой анальгетической активностью в тесте «уксусные корчи».

Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на Молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Новосибирск, 2003 г., Казань, 2005 г.), ХУЛ с:.: Менделеевском съезде П" пйгггей и прикладной химии (Казань, 2003 г.), 7 International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur (Madrid, Spain, 2004), 3 Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, 2006 г.), VI Всероссийском научном семинаре с Молодежной научной школой «Химия и медицина» (Уфа, 2007 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 статьи, 1 обзор и тезисы б докладов на конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора на тему "Суяьфонилзамещенные диены и диенофилы в реакции [4+2]-цислоприсоединения", обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы (225 наименований) и приложения. Работа содержит 59 схем, 17 таблиц и 24 рисунка.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ в программе СО РАН "Направленный синтез химических соединений с заданными свойствами" по теме "Разработка научных основ создания биологически активных соединений на основе направленных химических трансформаций природных соединений и их синтетических аналогов", при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 03-03-33093 и 06-03-32150) и грантов Президента Российской Федерации для Государственной поддержки ведущих научных школ академика Толстикова Г.А. (проекты № НШ-1188.2003.3, НШ-1589.2006.3) и междисциплинарного интеграционного проекта СО РАН (№ 54).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 5-Изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксид 1 проявил себя в качестве активного диена в реакции Дильса-Альдера с различными хинонами (Э.Э. Шульц и др., ЖОрХ, 1989, т. 25, с. 1231). Сведения о взаимодействии диена 1 с другими диенофияами отсутствуют. Наше внимание привлекла возможность синтеза производных бешо[6]тиофендиоксида на основе продуктов реакции [4+2]-циклоприсоединения 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида 1 с диенофилами, содержащими экзо-метиленовую двойную связь. Для исследования были выбраны 5-мегилсп-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион 2, 5-арилиден-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,б-дионы 3, 5-метиленпиримидин-2,4,6-трионы 4, 5-метилен-2-тиоксопиримидип-4,6-дион 5, 5-арилиденпиримидин-2,4,6-трионы (6, 7) и 5-арилиден-2-тиоксопиримидин-4,6-дионы 8 (рисунок 1).

Н3С.

сн,

о^о

Аг

СН,

т

О

сн2

h'y^

Ar

Ar

Рисунок 1

Ar,

н3с

О

1. Взаимодействие 5-изопропсиил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида (1) с разнообразными 5-мети.тен-2,2-диметнл-1^-диоксан-4,6-дионамн

Взаимодействие 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида 1 с 5-метилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионом 2, генерированным in situ из кислоты Мельдрума и формальдегида в присутствии L-пролина в ацетояигриле, протекает региоселективно и приводит к хроматографически индивидуальному 2',2',7-триметил-спиро{(2,3,За,4,5,6-гексагидробензо[&]тиофен-1,1-Диоксидо)-4,5'-(Г,3'-диоксая-4',6'-диону)} 9 (выход 93%). Спектры ЯМР 'Н и 13С согласуются с предлагаемой структурой, полностью исключая альтернативную структуру 10.

1

vt?V

Реакция Дильса-Альдера 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида (1) с 5-арилиден-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионами За-е требует более жестких условий. Наиболее оптимальные результаты были получены при проведении конденсации путем нагревания в водном бензоле (1:10, v/v) 24 - 40 ч в присутствии ¿-пролина (контроль ТСХ) (общий выход 56-72%). Циклоприсоединение арилиденмалопатов 13а-е к диену 1 проходило региоселективно, как при введении в реакцию Дильса-Альдера бензальмалонатов, приготовленных заранее, так при генерировании диенофила Зс in situ (нагревание диена, альдегида и кислоты Мельдрума в воде до 100° С в присутствии ТЭБАХ). В результате

реакции были получены 5-арил-2',2',7-тримст1ш-4,5'-спиро{(2,3,За,4,5,6-гексагвдробензо[Ь]-тиофен-1,1-диоксидо)-(Г,3'-диоксан-4',6'-дионы)} 11-22, в виде смеси (5Я)-(11, 13, 15, 17,19, 21) и (55)-(12, 14, 16, 18, 2и, 11) стереомеров. Полученные д;;астсрго:"с:.:ер:.: были разделены колоночной хроматографией на силикагсле. Стереоизбирательность реакции зависят от заместителей в ароматическом цикле диенофила (табл.1). Высокой стереоселективностью отличается циклоприсоединение дненофилов (36, Зв). Характерно, что стереоконтроль несколько ослабевает в реакции диена 1 с 5-(2,3,4-триметокси-беизилиден)диоксандионом Зг. Соотношение стереоизомеров (17, 18) находится на том же уровне, какой отмечен для присоединения незамещенного 5-бензш1идец-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона За. В реакции диенофила Зд с диеном 1 стереоселективность отсутствует, поскольку образуется смесь равных количеств стереоизомеров (19, 20). Взаимодействие диена 1 с 4-метоксибензилидендиоксандионом Зе приводит к образованию аддуктов (21, 22) с существенным преобладанием (5/3)-стсреоюомера (таблица 1).

Схема 2

Е'-К2-=а3=Н(За, 11,12); К'=ОСН3, К2=К3=Н (36,13, 14); К!=Я2=ОСН3) Я3-Н (Зв, 15, 16); Я1-Я2=Я^ОСН3(Зг, 17, 18); Ь!=Н, К2 ОН, К3=ОСН3 (Зд, 19,20); Я^^Н, 113=ОСН3 (Зе, 21, 22)

Таблица 1

Выход и соотношение 4,5'-спиро[(бепзотиофендиоксидо)-(1,3-диоксандиопов] (11-22), полученных при взаимодействии диена 1 с 5-арилидендиоксандионами (За-е)

№ П. II. Продукты реакции Структу ра заместителя при С(5) Соотношение стереоизомеров 5Я: 55 Общий выход, %

Я1 Н? я3

1 И, 12 Н н н 5:1 72

2 13,14 ОСНз н н 10:1 56

3 15,16 ОСН3 ОСНз н 11.5 :1 65

4 17,18 ОСНз ОСНз ОСНз 4.5 :1 71

5 19,20 Н ОН ОСНз 1:1 60

6 21,22 Н н ОСНз 0.2:1 60

Как видно, заместители в ароматическом .цикле оказывают существенное влияние на стереохимический результат реакции. Образование стереоизомерных продуктов можно рассматривать как результат протекания реакции через два переходных состояния А и Б (схема 3). При этом в обоих случаях ароматическое кольцо выведено из плоскости арилидендиоксавдионового заместителя. Введение заместителя в орто-положеиие ароматического цикла диенофила увеличивает неравенство переходных состояний и способствует стабилизации переходного состояния А. Действительно, в реакции орто-замещенных диенофшк® (36, Зв) аддукты (13, 15) являются основными продуктами реакции. Наличие паря-заместителей в ароматическом цикле диенофила приводит к стабилизации переходного состояния Б. Не исключено, что в предреакционном состоянии диен и диепофил образуют переходные комплексы, стабилизированные водородной связью между кислородными атомами сульфоногруппы диена и заместителями в ароматическом кольце диенофила.

Таким образом, реакция циклоприсоединения 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диокекда 1 к 5-метилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионам (2, За-е) протекает региоселективпо с образованием спиро{гексагидробензо{Ь]тиофендиоксидо)-(диоксан-дтонов)}, содержащих 1,3-диоксан-4,6-дионовый фрагмент в положении С(4). Стереоселекгивность циклоприсоединения диена 1 к 5-арилиден-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионам За-е зависит от заместителя в ароматическом фрагменте диенофила.

2. Превращения 2',2',7-тримстил-спиро[(гексагидробензоти6фендиоксидо)-4,5'-(Г,3'-дноксан-4',6'-дио1гов)]

С целью получения производных беюо[Ь]тиофен-1,1-диоксида, содержащих функциональные группировки в положении С(4), наш изучено взаимодействие указанных спиросоединений с нуклеофильными реагентами, а также исследована возможность внутримолекулярного ацилирования 5-арил-спиро{(гексагидробензо[6]тиофецдиоксидо)-4,5'-(1',3'-диоксан-4',6'-дионов)} в присутствии эфирата трёхфтористого бора

Реакции раскрытия диоксаидионового цикла щелочью, аминами, аминокислотами и гидразинами проводили на примере аддуктов (9,11).

Схема 3

2.1. Синтез 4-кариокси-, 4-карбоксамидо- и 4-гидразидозамещенньп гексапшробеюо[£]тиофендиоксидов

Установлено, что при действии КОН в метаноле спиросоединение 9 претерпевает раскрытие диоксандионового цикла с образованием монометилового эфира 4-д;цс2р5сксигекс2гндробен™[М™офентшоксила 23 (схема 4). Обработка адцукта 9 аммиаком в диоксане гладко приводила к амидокислоте 24, структура которой установлена методом РСА. При действии аммиака на (57?}-5-фенплспироадцукт 11 в описанных условиях получали (5Я)-5-фенил-4-карбоксигексагидробензоИтиофешиоксвдо-4-карбоксамид 25 (выход 28%). Характерно, что увеличение времени реакции вдвое (контроль методом ТСХ) и последующее метилирование реакционной смеси позволило выделить соответствующие карбоксамидопроизводные гексагидробеюо[£]тиофси-1,1-диоксида 25 и 26 [продукт метилирования кислоты 25]. При этом дополнительно выделили производное диметилмалоната - 4,4-бмс-(метоксшсарбонил)гексагидробензо[й]тиофен-1,1-диоксид 27.

Схема 4

Реакция соединения 9 с фенэтиламином протекает при непродолжительном нагревании до 40°С и приводит к соответствующей амидокислоте, метилированием которой получали 4-метоксикарбонил-гексагадробензо[й]тиофсн-1,1-диоксидо-4-карбоксамвд 28 (схема 5). Раскрытие диоксандионового цикла протекает через промежуточное образование комплексного соединения фенэтиламиповой соли амидокислоты 29, которое выделяли в виде гидрохлорида в условиях обработки. Менее основные амины - 6-амино-4-гидрокси-2-метилпиримидин и бензимидазол-2-амин реагировали с соединением 9 при нагревании в ДМФА. В результате реакции получали индивидуальные хроматографически индивидуальные моноамиды 30 или 31 - продукты реакции термического декарбоксшшрования. Соль 29 в указанных условиях превращается в карбоксамид 32. Реакция спироаддукта (9) с (Ъ1-метил)бензиламином в ДМФА также сопровождается декарбоксилированием и приводит к (К-бензил-М-метшг)бензо[й}гиофен-1,1-диоксидо-4-карбоксамиду (33).

Схема 5

Н3С.

РЬ(СН2)2ОТ2~ ^^ /? ^(СЧйгРИ

0г\ I \[~1ЧН(СН2)2РЬ ВпЫНСН, О

лл^™ а-

29

СИ2РЬ

ДМФА 150°С, ,12 ч

32 (53%)

33 (76%) (31), (СН2)2РЬ(32).

Результаты взаимодействия спироаддукга 9 с оптически активными (/?)-(+)- или (5)-(-)-1-фенилэтиламинами приведены на схеме 6. При кипячении спиросоединения 9 с (Я)-(+)-1-фенилэтиламипом в метансяе получали 4-метоксикарбонил-4-[(Л)-1-фенилэтилкарбамоил]-и 4-метоксикарбонил-гексагидробензо[Ь]тиофевдиоксиды 34, 35. Более жесткие условия реакции спироаддукга 9 с (К)-(+)- или (8)-(-)-1-фенилэтиламинами приводили к образованию хроматографически индивидуальных продуктов декарбоксилирования -соответственно (Я)-(+)- или (Б)-(-)-1-фенилэтиламидных производных бензо[6]тиофен-1,1-диоксида 36, 37. Раскрытие диоксандполового цикла под действием (»-аминокислот и эфиров а-аминокислот в ДМФА позволило получить 4-карбоксамидопроизводные гексагидробензо[6]тиофендиоксида 38-41. Обработка спироаддукга 9 диэтилентриамином в ДМФА приводила к неразделимой смеси продуктов; 4-карбоксамидопроизводное гексагидробещо[Ь]тиофендиоксида 42 получили с умеренным выходом при кипячении спиросоединения 9 с эквимолярным количеством диэтилентриамина в диоксане.

Гидразинолиз спиродиоксапдионов 9, 11 гидразином в ДМФА протекает с образованием моногидразидов бензо[в]тиофендиоксида 43, 44 (схема 7). Индивидуальные моногидразиды бензо[Ь]тиофецдиоксида 45-47 получали при реакции спиродиоксандиона 9 с фенилгидразином или гидразидами изоникотиновой или 4-бромбензойной кислот.

Схема 6

Н СН О

Н СН3

РП

МеОН, 65 °С

н СНз РЬ

нс Н3С

н2ы

Рг^

ДМФА, " 1 К^С, 8-10 ч

^(СН2)„С02Н ДМФА, по°с,25

дмФА, 110°С, 25 ч

НзС^СНз

Н СН

(СН^СОгН

40,41 (58-61%) И=Ме 38; К = /-Ви 39; п = 3 40, п=10 41.

им

38,39(62-72%)

ЫНгСН2С№НСН2СНгШг диоксан, 100°С,35ч

И—СНгСНгМНСНгСН^Нг

42 (38%)

Схема 7

о

45 (68%)

Х= 4-ВгС$Н4 (46),

о-

(47)

И о Н 46,47 (52-66%)

Таким образом, найдены оптимальные условия взаимодействия спиро{бето[6]тиофен-

1.1-диоксцдо)-4,5'-(1,3-диоксан-4,б-дионов)} со спиртами, аминами, аминокислотам! и гидразинами. Синтезирован ряд хроматографически индивидуальных производных 4-карбоновых кислот (карбоксамидов, карбоксамидоаминов, амидов и гидразидов) бензо[Ь]тиофендиоксвда. Методом ЯМР 'Н установлено, что во всех случаях наблюдалась стереоселекгивность раскрытия диоксанового кольца (лумнс-расположение заместителей при атомах С(3а) и С(4).

2.2. Синтез 10-оксо-1Н-тстрагидрофлуореио[2,1-А]тиофен-8,8-диоксидов

Нами установлено, что непродолжительное нагреваиие раствора 5-арил-сшгро[гексагидробс1потаофелдиоксидо)-4,5'-(Г,3'-лио1ссан-4',6'-ДИ0110в)] (13, 15, 17, 19) в

1.2-дихлорэтане или диоксане в присутствии эфирата трехфтористого бора приводит к образованию продуктов внутримолекулярного ацшшрования - Ю-оксо-1Н-тетрагидро-флуорено[2,1-£]тиофен-8,8-диоксидов (48а-г) (выход 12-82%). Дополнительно выделяли соответствующие 5-арил-4-карбокси-7-метил-2,3,За,4,5,6-гексагидробензо[2>]тиофен-1,1-диоксиды (49а-г) (выход 8-55%) (схема 8, таблица 2).

Из данных таблицы 2 видно, что состав продуктов, реакции зависит от структуры ароматического заместителя при атоме С(5) спироаддуктов (13, 15, 17, 19). Наибольший выход продуктов внутримолекулярного ацшшрования (48а-г) наблюдается при введении в реакцию спироаддуктов (15, 19), содержащих 2,3-диметокси- или З-гидрокси-4-метокси-арильные заместители. Введение метоксигруппы в положение С(2) ароматического заместителя (соединения 13,17) приводит к снижению выхода продукта ацшшрования; при этом увеличивается выход 5-арил-4-карбоксигексагидробензо[6]тиофен-1,1-диоксидов 49а-г. При введении в реакцию спироаддукта (11) в качестве единственного продукта выделяли 4-карбокси-5-фенил-7-метил-2,3,За,4,5,6-гексагидробензо[Ь]тиофен-1Д-диоксид 49д. Варьирование условий реакции (растворитель, температура реакции, количество BFj Et20 (0.05-0.25 экв.) незначительно влияет на состав продуктов.

Мы исследовали возможность получения тетрагвдрофлуорено[2,1-6]тиофен-8,8-диоксидов в одной колбе непосредственно при реакции диена 1 с 5-арилидендиоксан-дионами (Зб,в). Так, соединение 486 получено нами без выделения спироаддукта 15, путём обработки реакционной массы, образующейся при циклоприсоединении 5-изопропешш-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида 1 к 5-(3,4-диметоксибензилиден)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диоиу Зв кислотой Льюиса (таблица 2). При аналогичной реакции Дильса-Альдера диена 1 с 2-метоксибензилиден-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионом 36 в качестве основного продукта реакции выделяли 4-карбокси-5-(2-метоксифенил)-7-мет1Мгексагвдробеязо[£]тиофен-1,1-диоксид 49а. Следует отметить, что продукты 48а-г и 49а-д образуются в виде хроматографически индивидуальных соединений. Структура соединения 49а подтверждена данными РСА.

Схема 8

48,49: a R1 = ОМе, R2 = R3 = Н; б R1 = R2 " ОМе, R3 = H; BR1 = R2 = R3 = ОМе; г R1 = H, R2 = OH, R3 = ОМе; д R1 = R2 = R3 = H.

3: б R1 = OMe, R2 = H; в R1 = R2 = OMe.

Таблица 2

Условия и выход продуктов реакции ацилирования 5-арилспиро(гексагидробензотиофендиоксидо-1>3-диоксан-4,6-дионов)

Пример Исходные соединения Условия реакции Продукты реакции (выход, %)

1 13 0.10 моль ВРз РЛгО, (СН3С1);, 80" С, 30 мин 48а (12%), 49а (55%)

2 15 486 (82%), 496 (8%)

3 17 0.05 моль ВР3 Е120, (СН2С1)2> 80" С, 30 мин 48в (18%), 49в (52%)

4 19 0.05 моль ВРз ЕЪО, (СН2С1)2, 60° С, 30 мин, затем ещё 0.05 моль%, 80° С, 20 мин 48г (58%), 49г (20%)

5 11 0.20 моль ВРэЕЬА (СН2С1)2, 80° С, 30 мин 49д (76%),

6 1 + 36 Кипячение р-ра (1) и (36) (по 2.25 ммоль) в диоксане, затем 0.23 ммоль ВР3 ЕШ, 100° С, 30 мин 48а (8%), 49а (51%)

7 1 +3в Кипячение раствора (1) и (Зв) (условия примера 6) 486 (58%), 496 (5%)

Таким образом, на основе реакции циклоприсоедипения 5-изопропенил-2,3-дигидротнофен-1,1-Диоксида 1 предложен способ синтеза гетероциклической системы тетрагвдрофлуорено[2,1-6]тиофендиоксида. Кроме того, установлена легкость образования 4-карбоксигсксагидробензо[6]тиофеп-1,1-диоксидов под действием кислоты Льюиса.

3. К вопросу о строении синтезированных производных гсксагидробс1по[6|гиофен-1,1-диоксида

Строение всех синтезированных соединений установлено на основании спектральных данных Анализ величин констант вицинальных взаимодействий протоков у атомов С(5,6) в спектрах ЯМР 'Н позволил определить конфигурацию заместителей в адцуктах (11-22) и определить критерии отнесения стереоизомеров к (5й)-или (55)-ряду.

Псевдоэкваториальное расположение арильного заместителя в соединениях следует го наличия аксиально-аксиальной константы спин-спинового взаимодействия между вицинальными Н(5) и Н(6) протонами (/~11 Гц). В спектрах ЯМР 'Н (55)-изомеров (12, 14, 16, 18, 20, 22) обращает внимание значительное увеличение разницы между химическими сдвигами синглетных сигналов протонов метальных групп (и необычный сильнопольный сдвиг одного из них) при атоме С(2) (рис. 2). Для указанных аддуктов наблюдается слабопольный сдвиг сигналов протонов Н(3а), а также увеличивается магнитная неэквивалентность протонов Н(6) и Н (3). Указанные различия в химических сдвигах протонов пар стереоизомерных аддуктов позволили определить соотношение образующихся изомеров по спектру исходной реакциозшой смеси [учитывали соотношение интегральных

интенсивностей синглетных сигналов метальных групп в положении С(2') и протонов Н(3а) иН(5)].

Рисунок 2. Различия спектров ЯМР 'Н спиросоединений (11) и (12)

S6 = 2.66; 2.79 м.д.

Г \ 0 г

"//н ъv

5=1.62 м.д.

53а = 3.32 м.д. 5д =1.65 м.д.

83 = 2.07; 2.11м.д. п

6б =2.60; 3.10 м.д.

'''■"и 6-0.68 м.д.

63а=3.64м.д. 53 = 1.78; 1.90 м.я.

8 =1.52 м. д.

12

Стереохимическое строение карбоксамидов (30-33, 36-42), гидразинов (43-47) и 4-карбоксибегоо[6]тиофендиоксндов 49а-д мы предложили на основании анализа спектров ЯМР'Н этих соединений. транс-Расположение заместителей при атомах С(3а,4) в спектрах указанных 4-моиозамещенных производных гексагидробензо[Ь]тиофендиоксида определяется по значениям величин КССВ между вицинальными протонами Н(3а,4) (J = 10.2-11.6 Гц). Взаимная ориентация заместителей в положениях С(3а,4,5) для соединения 44 подтверждается данными NOESY эксперимента по наличию NOE эффекта протона HJa на сильнопольном протоне Н(6) (5 2.33 м.д.), а также на орто-протонах арильного заместителя при атоме CJ. Протон Н(4) имеет NOE-эффект с слабопольным протоном Нв (6 2.76 м.д.).

Спектры ЯМР *Н 10-кетотетрагидрофлуорено[2,1-6]тиофеидиоксидов 48а-г имеют характерные признаки, позволяющие отнести их к (5а5,10а^,10Ы?)-стереоизомерам. Анализ величин констант вициналышх взаимодействий протонов у атомов С5"'0'* позволил определить их цис-расположение (./ = 5.0-6.3 Гц); стракс-расположение протонов Н(10а,10Ь) определяется по наличию аксиально-аксиальной константы спин-спинового взаимодействия между указанными протонами (У = 10.6-11.2 Гц). Взаимная ориентация заместителей при атомах С(5,10а,10Ь) в соединениях 48а-г подтверждается данными NOE-эксперимента соединения 48г: протон Н(ЮЬ) имеет NOE-эффекг на сильнопольном протоне Н(5); прогон Н(10а) имеет кросс-пик со слабопольным протоном Н(5).

Региохимия циклоприсоединения диена 1 к арилидендиоксандионам За-е, а также правильность используемых спектральных характеристик в структурных отнесениях дополнительно подтверждается данными РСА для соединений 24, 25 и 49а.

4. Синтез производных спиро(бмпо[й]тиофсндиоксидо)-плрнмлдиитрионов и 2-тиоксопнри мидивдионов

Взаимодействие диена 1 с 5-метилен-1,3-пиримидин-2,4,6-трионами 4а,б, генерированными in situ из барбитуровой или 4,6-диметилбарбитуровой кислоты и

формалина, катализированное £-пролином, протекает в водном ацетонитриле региоспецифично и приводит к спиро{(бензо[6]тиофен)-4,5'-(пиримидинтрионам)} 50, 51 (схема 5). Для проведения рса:а;;п: с долгой конверсией исходного диена 1 в реакции с 5-метилен-1,3-пиримвдин-2,4,6-трионами 4а,б, требовалось более длительное время (и повышение температуры) по сравнению с реакцией с 5-метилендиоксандионом 2. Генерированный из тиобарбитуровой кислоты и формалина, 5-метилен-2-тиоксо-1,3-пиримидин-4,6-дион 5 при взаимодействии с диеном 1 в указанных условиях дает производное тиобарбитуровой кислоты 52.

н,а н

Схема 9

МеСЫ-Н20 _

А Ь-пролин

У \ 40°С

Х 4а,б, 5 50 (70%), 51 (80%), 52 (52%)

Я=Н, ХО (4а, 50); И =СН3, Х=0 (46, 51); Я =Н, Х==Б (5, 52).

Циклоприсоединение 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида 1 к 5-арилиденпиримндинтрионам ба-в, 7а-з, или 5-арилиденпиримидиндионтионам 8а,б протекало с образованием смеси стереоизомерных (5Л)-арил- и (55)-арил-4,5'-спиро(гексагидробензо[6]тиофендиоксидо)пиримидшггрионов 59,61 и 60,62, или 2-тиоксопиримидиндионов 63 и 64, соотношение между которыми зависит от условий реакции и существенно изменяется в зависимости от катализатора. Условия и состав продуктов реакции диена 1 с диенофилами 6аД7а,б,ж,з,8а приведены в таблицах 3, 4 (схема 10). Катализ реакции ¿-пролином 53а характеризуется низкой стсреоселективностыо. При этом характерно увеличение стереоселективности в реакции диена 1 с диенофилами (7а,б,ж,з) и 8а (табл. 3, примеры 3-7). Наряду с ¿-пролином в качестве катализатора мы использовали его производные: ¿-пролинат цинка 536, ¿-4-гидроксипродин 53в, Ь-Л-(трет-буталдимстилсилокси)пролин 54, (8К+)-пр°яинол 55, трифлат оксазаборолидиния 56, а также ряд других оптически активных соединений - (+)-псевдоэфедрин 57, (->эфедрин 58 и /,-аланин (рисунок 3).

Рисунок 3. Структуры некоторых катализаторов

/—\с-н н-4—он но^с-н

о— лон -отг ф

н 5. н Ме

Ме

« « 57 58

53а-в, 54 55 56

X = У = Н (53а), Х=Н, У = Ъът (536), Х=ОН, У = Н (53в), Х= (г-ВиМе2)8Ю, У=Н (54)

(1)

ба-в, 8а,б

Схема 10

Я2

60аД 646

59аДв, 63а,б

Я'НЕ^3 = Н, X - О (6а, 59а,60а); К1 - ОМе, И2 = Е3 - Н, X = О (66, 596,606); К.1- К2-" Я3 = ОМе, X = О (6в, 59в); К^^^ОМе, Х=Б (8а, 63а); Л'ЮМе, = Н, X = Б (86,636,646).

(1)

7а-з

61а-з

н (7а>61а162а); я'юМе, Я2=К3=Н (76,616,626); К>=К2=Н, Е3=ОМе (7в,61в, 62в); Я3=Р (7г, 61г, 62г); Я'ОН, Я2=ОМе, Я3= Н (7л, 61л, 62д), К.'=Н, Я2=ОН, Ь3=ОМе (7е, б1е, 62е); К.2=1?3=ОМе (7ж, 61ж, 62ж); Н^^ОМе (7з, 61з, 62з).

Таблица 3. Влияние растворителя на выход и соотношение спиро[(гексагидробензо-(6]тиофендиоксидо)- 4,5'-пергидропиримндииов] (катализ/.-пролитом)

№ диено Условия реакции Продукты Выход, Соотнош.

п.п -фил р-ль 1,°С реакции % 5Я: 55

1 ба диоксан-НгО 100 59а,60а 52 4:1

2 66 водн. ДМФА 130 596,606 32 3:1

3 7а РШ-СНС13-Н20 60 61а, 62а 47 5: 1

4 76 РШ-СНС13-Н20 60 616,626 35 6:1

5 7ж РЫ1-СНС13-Н20 60 61ж, 62ж 27 5:1

6 7з РШ-СНС13-Н20 60 61з, 62з 32 6:1

7 8а водн. ДМФА 130 63а 25 -

Реакция циклоприсоединения диеиофилов (6а,7а) к диену 1 в присутствии производных ¿-пролина (53в, 54) и (+)-псевдоэфедрина 57 протекала с более высоким общим выходом продуктов реакции и увеличением содержания (5Я)-изомеров. Катализ реакции диена 1 с диенофилом 76 трифлатом оксазаборолидиния 56 проходила в более мягких условиях и отличалась стереоспецифичностью в пользу стереоизомера (626).

Таблица 4. Влияние катализатора на выход и соотношение спиро[(гсксагидробензо-тиофендиоксидо)-4,5'-пергидропиримидйнтрионов]

(р-ль диоксан-вода, 100 °С; *СН2С12, -50 "С, затем 42 °С)

№ п.п диеио -фил катализатор Продукты реакции Выход, % Соотнош. 5Я : 55

1 6а (/.-Пролип^п 536 59а, 60а 65 2 : 1

2 6а 1-4-Гидроксипролин 53в 59а, 60а 58 8 :1

3 6а ¿-4-(ТВОМ8)пролиц 54 59а, 60а 71 9:1

4 7а 536 61а, 62а 69 2.5 :1

5 7а 54 61а, 62а 70 9:1

6 7а (+)-Псевдоэфедрин 57 61а, 62а 52 7:1

7* 76 Оксазаборолидиния трифлат 56 626 70

Следующий этап работы включал получение данных о взаимодействия диена 1 с арилиден-барбитуратами 66, 6в,7б, 7д, 86), генерированных в условиях реакции из альдегида и производных барбитуровой кислоты (таблица 5).

Таблица 5. Синтез оптически активных спиро[(гексагидробензо{6]тиофевдноксидо)- 4,5'-пергидропиримидиигрионов] (р-ль диоксан-вода, 100°С)

№ п.п. Реагенты Катализатор Продукты реакции Выход (%) и? о

1 2-Метоксибензальдегид + барбитуровая к-та + (1) 53в 596 75 +18

2 2,3,4- Триметоксибегоальдегвд + барбитуровая к-та + (1) 54 59в 72 +37

3 2-Метокснбевзальдегид + диметилбарбитуровая к-та + (1) 53в 616 73 +18

4 (+)-Псевдоэфедрип 57 616 60 +35

5 - " - ¿-Алании 616 66 +30

6 _" _ (-)-Эфедрин 58 616 62 +42

7 - " - 54 616 73 +36

8 2-Гидрокси-З-метокси-бензальдегид + диметилбарбитуровая к-та + (1) (+)-Псевдоэфедрин 57 61д 45 +15

9 З-Гидрокси-4-метокси-бензальдегид + диметилбарбитуровая к-та+(1) Л-Пролин 61е,62е) 69 (7:1) -

10 2-метоксибензальдегвд+ тиобарбитуровая к-та + (1) (й)-(+)-пролинол 55 (636, 646) 55 (5:1)

Как видно, проведение трехкомионентной реакции привело к увеличению как общего выхода продуктов реакции, так и стереоселекгивности реакции и в ряде случаев позволило проводить реакцию стереоспецифично. Таким образом, имеет место органокатализ трехкомпоиентных реакций. Обращает внимание низкий выход (45%) соединения 61д, образующегося при взаимодействии диена 1 с диенофилом 7д, генерированным из диметилбарбитуровой кислоты и ароматического альдегида, содержащего в орто-положении гидроксильную группу. Вероятно, образование 5-арилметиленбарбитурата 7д сопровождается циклизацией в соответствующие аннелированные производные. Возможность образования таких продуктов мы показали на другом примере. При попытке синтеза 5-арилиден^,б-диметилбарбитурата из производного салицилового альдегида 65 путем нагревания в водном диоксане был получен оксадеазаф лавин 66 (схема 11).

Следует отметить, что взаимодействие диена 1 с генерированными in situ диенофилами 7е и 86 в присутствии Л-пролина или (Я)-(+)-пролиггола 55 не отличаются сгереселективностью (таблица 5). Однако, при этом характерно увеличение общего выхода продуктов реакции циклоприсоедшетшя (ср. табл. 3)J. (5R)- и (55)-(2-Метокснбензилидеи>-спиро-{(гексатидробсюо[Ь]тиофендиоксидо)-4,5'-(2'-тиоксо-пергидропирим1щин-4',6'-дионы)} 636, 646 удалось разделить путем перекристаллизации. Для энантиомеров (5Я)- и (55)-гоомеров указанных аддукгов 636 и 646 были подобраны условия хроматографического разделения иа хиральиой колонке.

Была поставлена серия опытов с участием 5-изопропенил-2,3 -д и гидротио фен-1,1-диоксида 1 и приготовленного in situ 5-(2-метоксибензилиден)-2-тиоксо-1,3-пиримвдин-4,6-диона 86. В таблице 6 показано влияние катализатора на оптическую чистоту аддукга 636. Использование в качестве катализаторов 1,-4-гидроксипролина 53в, L-AJmpem-бутшщиметилсилокси)пролина 54, (-)-эфедрина 58 приводит к увеличению стереоселекгивности реакции; реакция во всех случаях протекает с образованием одного стереоизомера - (5Я)-спиро{5-(2-метоксифен1ш)гексагидробензо1Ь1тиофендиоксидо-4,5'-(2'-

Схема 11

о

тиоксопергидропирймидин-4',6'-диона)} 63б. Как видно, .реакция диена 1 с диенофилом 86 позволяет получить продукт реакции с энантиомерной чистотой (е. е.) вплоть до 86%. (-)-Эфедрин 58 и Ь-отре/л-бутилдиметилсилоксипролин 54 обеспечивает ¿намтнссслсктквпосп. и диастереоселективность реакции.

Таблица 6. Влияние катализатора на выход и оптическую чистоту (5й)-спнро{|5-{2-мстоксп-фенил)гексагцдробе1ио1иофендиоксвдо)- 4,5'-(2-тиоксопергидропирнмидиидиона)] (636)"

№ п.п. Условия реакции Катализатор Выход (636), % К, о

Растворитель химический е.е.ь

1 Диоксан-Н20 100 L-4-Гидроксипролиц 53в 75 20 +27

2 Диоксан-Н20 100 ¿-4-(отрет-Бу1илдиметил-силокси)иролин 54 68 80 +78

3 Диоксан-НгО 100 (-)-Эфедрин 58 60 86 + 106

Примечание. "5-(2-Метоксибензилиден)-2-тиооксо-пиримидиндион (86) генерировали in situ из 2-метоксибензальдегида и тиобарбитуровой кислоты. 'Определили из данных ВЭЖХ на хиралыюй колонке (фаза Rromasil CHI-DMB).

Таким образом, мы установили эффективность применения асимметрического органокатализа для осуществления [4+2]-циклоприсоединения 5-арилиденпиримидин-2,4,6-трионов нли 5-ариладен-2-тиоксо-пиримвдин-4,б-дионов к 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксиду 1. Взаимодействие диена 1 с 5-аршщденбарбитуратами (66, 6в,7б, 7д, 86), генерированными in situ из барбитуровой, 1,3-диметилбарбитуровой или тиобарбитуровой кислот и соответствующего альдегида, в присутствии различных аминокислот и аминов приводит к оптически активным производным 5-арилг ексагидробензо[£]тиофен-1,1 -диокаща, содержащим 4-спироаннеяированные пергидропиримадин-2,4,6-трионовый или 4,6-даон-2-тионовый фрагменты.

4.1. Строение 4,5'ч:лиро(гексагидробе1ао[ь]тиофе1{диоксидо)пирнмидинов

Строение новых спироанпелированных производных барбитуровой кислоты установлено на основании спектральных данных Спектры ЯМР 'II стереоизомерных 5-арилзамещенных аддуктов содержат характерные различия, позволяющие отнести их к 5-(R)- или 5-(5)-ряду (рисунок 4). Характерно, что аналогичные аналитические критерии отнесения стереоизомеров [значение химического сдвига протонов Н(3а), различия (Д5) в величинах химических сдвигов протонов Н(6)] были установлены нами при анализе спектров ЯМР 'Н стереоизомерных 5-арилзамещенных аддуктов арилиденпроизводпых кислоты Мельдрума (рисунок 2). Правомерность выявленных тестов для отнесения структур спиросоединепий к (5Д)- или (55)-ряцу подтверждена данными РСА соединений (61г, 626).

Рисунок 4. Различия химических сдвигов протонов Н(3,3а,б) и протонов метальных групп в спектрах ЯМР'Н спиросоединений (61а) и (62а)

6б=2.59; 2.67 мл.

н3с

5б = 2.53; 2.85 мд.

5 3.13 м.д.

'"""vx

о л

СНз

5за 3.47 м.д.

5з = 1.98; 2.02 м.д.

8 3.32 м.д. 61а

> ^Нз52-93 ^.

S3a 3.89 мх ° С^3.25мд.

53= 1.82; 2.00 м.д.

62а

Таким образом, в результате проведенного исследования найдены оптимальные условия взаимодействия 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида 1 с 5-метиленпергидропиримидин-2,4,6-трионами или 5-метилен-2-тиоксопергидропиримцдин-4,6-дионами в присутствии хиральных аминов или аминокислот. Показано, что реакция протекает с образованием смеси стереоизомерных спироаддукгов, соотношение между которыми заметно изменяется в зависимости от катализатора. Выявлено влияние условий реакции на стереоселективность. Установлено, что взаимодействие диена 1 с арилиденбарбитуратами, полученными in situ из производных барбитуровой кислоты и ароматических альдегидов в присутствии производных L-пролина 53в, 54 и аминов 57, 58 существенно влияет на стереоселективность реакции и в ряде случаев позволяет проводить реакцию стереоспецифично (образуются только изомеры с 5-а-ориентироваиным аряльным заместителем).

Сравнивая результаты стереоселективности реакции [4+2]-циклоприсоединения разнообразных 5-метилендиоксандионов и 5-метиленбарбитуратов к диену (9), катализируемой L-пролином, следует отметить большее влияние структуры арильного заместителя в 5-метилен-1,3-диоксан4,6-дионах на стереоселективность реакции по сравнению с таковым для арильного заместителя в производных 5-арилиден-1,3-диметилбарбитуратов.

5. Фармакологические свойства псргидропиримидинобегоотиофендиоксидов

В лаборатории фармакологических исследований НИОХ СО РАН получены данные по действию пиримидшю-гексагидробензо[2>]тиофендиоксидов 50-52 на ЦНС (двигательная активность в тесте "открытое поле"; взаимодействие агентов со снотворными препаратами).

По данным проведённых опытов в тесте «открытое поле» установлено, что пиримидиновые производные бензо[Ь]ткофен-1,1-диоксида (50-52) не оказали

существенного влияния на лсяхо-локомоторную активность животных. Введение соединений не оказывало токсических воздействий на ЦНС и не вызывало угнетение двигательной активности животных.

Взаимодействие агентов 50-52 со снотворными препаратами изучали по влиянию на снотворный эффект хлоралгидрата. Введение соединений не оказывало существенного воздействия на продолжительность хлоралгидратого сна.

Анальгетическую активность соединений 50-52 изучали на модели висцеральной боли «уксусные корчи» путем однократного введения соединений в дозе 10 мг/кг. Сравнивали обезболивающее действие соединений с эффектом анальгина введенного в дозе 50 мг/кг. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0,75% уксусной кислоты по 0,1 мл на одно животное. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин. Установлено, что спиро{(гексагидробензо[й]тиофен-],1-диоксидо)-4,5'-(пергидро-пиримидин-2,4,6-трион)} (50) обладает высокой анальгетической активностью, сравнимой с эффектом анальгина.

Полученные данные показывают перспективность модификации стругауры пергидропиримидинтрионов путем введения в структуру гексагидробензо[6]тиофен-1,1-диоксидного фрагмента.

Выводы

1. Впервые проведено систематическое исследование реакции [4+2]-циклоприсоединения 5-изопроиенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида с метилен(арилиден)- производными барбитуровой а тиобарбшуровой кислот, а также 1,3-диоксан-4,6-диона; найдены оптимальные условия реакций и выявлены основные закономерности:

• наиболее активными в изучаемом ряду диенофилов являются 5-метилен(арилиден)диоксан-4,6-дионы;

• стереохимический ход реакции зависит от заместителя в бензольном кольце циклической метиленовой компоненты и от природы используемого катализатора;

• катализ реакции цтетоприсоединения 5-зрилиденбарбигуратов и 5-арилидеитиобарбигуратов к 5-изопроненил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксиду с использованием различных амипосоединений [L-пролина и его 4-гидрокси-, 4-трет-бутилдиметюьсилоксипроизводных, I-пролината цинка, трифлата оксазаборолидиния, (+)-псевдоэфедрина, (-)-эфедрина] позволяет значительно увеличить стереоселективность реакции;

• органокатализ трехкомпонентных реакций (диена, тиобарбшуровой кислоты и ароматического альдегида) обеспечивает стереоспецифичность циклоприсоединения; наибольшая энантиоселективность (е.е. -80%) наблюдается при проведении реакции в присутствии 4-»1реш-бутилдиметилсилокси-Л-пролина или (-)-эфедрина.

2. Предложены препаративно удобные методы синтеза широкого круга спироаннелированных производных гексагидробензо[й]тиофендиоксида, в том числе оптически активных.

3. Исследованы синтетические возможности спиро(бензо[6]тнофендиоксидо-4,5'-(Г,3'-диоксан-4',6'-дионов). Найдены условия селективного образования 4-карбоксамидов карбоновых или дикарбоновых кислот бензо[6]тиофен-1,1-диоксида в реакциях с различными аминами и аминокислотами. Разработан стереоспецифичный метод получения 4-моногвдразидов гсксагидробснзо[4]тиофен-1,1 -диоксида.

4. Впервые обнаружено характерное дня 5-арил-4,5'-спиро(гексагвдробето[Ь]тиофен-диоксидодиоксандионов) протекание реакции внутримолекулярного ацшшроваиия под действием эфирата трехфтористого бора. Проанализированы оптимальные условия образования 10-оксо-1Н-тетрагидрофлуорено[2,1-6]тиофен-8,8-диоксидов в зависимости от заместителей в ароматическом кольце спироаддукта.

5. Методами ИК, УФ, ЯМР 'Н и UC спектроскопии охарактеризовано строение всех впервые

полученных веществ и установлены регио- и стереонаправленность изучаемых реакций. Методом РСА определены геометрия и структурные параметры различных производных гексагидробензо [6]тиофсн-1,1 -диоксида. Совпадение полученных результатов с выводами о регио- и стереоизомерной принадлежности, сделанными на основе анализа спектров ЯМР !Н и 13С, свидетельствует о надежности выбранных спектральных критериев и позволяет рекомендовать их для использования при исследовании строения структурно однотипных соединений.

6. В результате биотестирования пиримидиновых производных бензо/й]тиофен-1,1-диоксида

выявлено, что соединения не оказывают токсического воздействия на центральную нервную систему. 7-Метилспиро{2,3,3а,4,5,6-гексагидробензо[А]-тиофен-1,1-диоксидо-4,5'-(пергидропиримидин-2',4',6'-трион)} в тесте "уксусные корчи" обладает анальгетической активностью, аналогичной референс препарату - анальгину.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих сообщениях:

1. Андреев, Г.Н, Шульц, Э.Э., Волков, A.A., Шакнров, М.М., Багрянская, И.Ю, Гатилов, Ю.В., Толстиков, Г.А. Диеновый синтез с участием циклических сульфонов. VII. Синтез производных бензо[6]тиофендиоксида. // ЖОрХ. - 2004. - Т. 40. Вып. 6. - С. 892-903.

2. Shults, Е.Е., Vafína, G.F., Andreev, G.N., Tolstikov, G.A Diels-Alder Reaction of 2-Isopropenyl-2-thiolene-l,l-dioxide in the Synthesis of Bioactive Polycyclanes. (Rev.) // In: Oxygen and Sulfui-Containing Heterocycles. Ed. V.G. Kartsev. IBS Press: Moscow. 2003. V. 1. P. 384-392.

3. Шульц, Э.Э., Андреев, Г.Н., Щакиров, М.М., Багряиская, И.Ю., Толстяков, Г.А. Диеновый синтез с участием циклических сульфонов. IX. Синтез 10-оксо-1Н-тетрагидрофлуорено[2,1 -¿]тиофендиоксидов. //ХГС. - 2008. -№ 10. - С. 1503-1512.

4. Шульц, Э.Э., Андреев, Г.Н., Шакиров, М.М., Комарова, Н И., Багряиская, И.Ю, Гатилов,

Ю.В., Толстиков, Г.А. Диеновый синтез с участием циклических сульфонов. VIII. Органокатализ в синтезе производных спиро(бешо[Ь]тиофендиоксидо)пиримидин-трионов и 2-тиоксопиримидиндиоиов. // ЖОрХ. - 2009. - Т. 45. - Вып. 1. - С. 94-107.

Основные результаты диссертации доложены на отечественных и международных конференциях:

5. Андреев, Г.Н., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Синтез функционализироваиных производных бензо[6]тиофен-1,1-диоксида. // Тезисы докладов Молодежной научной школы-конференции по органической химии "Актуальные проблемы органической химии". - Новосибирск. - 2003. wmv.nioch.nsc.ru/ibm866/school/03/file/245.pdf

6. Шульц, Э.Э., Чернов, C.B., Андреев, Г.Н., Харитонов, Ю.В., Толстиков, Г.А. Закономерности реакции Дильса-Альдера в ряду алкалоидов и высших терпеноидов. // Тезисы докладов XVII-oro Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Т. 2. "Достижения и перспективы химической науки". - Казань. - 2003. - С. 440.

7. Shults, Е.Е., Andreev, G.N., Tolstikov, G.A. Synthesis of Substituted Benzo[b]thiophene Dioxide Derivatives. // Abstract 21st Int. Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Madrid, Spain. - 2004. - P. 48-Tu.

8. Андреев, Г.Н., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Синтез 4,4-дизамещенных производных бензогиофендиоксида. // Тезисы докладов УШ Молодежной научной школы-конферекции по органической химии. - Казапь. - 2005. - С. 295.

9. Андреев, Г.Н., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Синтез 5,5-циклоаннелированных барбитуровых кислот. // Труды третьей Международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов". Под. Редакцией В.Г. Карцева. Черноголовка. - 2006. - Т. 2. - С. 18-19.

10. Андреев, Г.Н., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Синтез гексагидротиено[2,1-Ь]-флуоренонов. Тезисы докладов VI Всероссийского научного семинара с Молодежной научной школой "Химия и медицина". - Уфа. - Гилем. - 2007. - С. 127.

Формат бумаги 60x84 1/16. Объем 1 печ.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано на ротапринте Новосибирского института Органической химии СО РАН им. Н.Н.Ворожцова 630090, Новосибирск, 90, пр. акад. Лаврентьева, 9

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Сульфонилзамещенные диены и диенофилы в реакции циклоприсоединения (литературный обзор).

1.1. Введение.

1.2. Сульфонилзамещенные 1,3-бутадиены.

1.2.1. Линейные моносульфонилзамещенные 1,3-диены.

1.2.2. Бис-сульфонилзамещенные бутадиены.

1.2.3. Производные тиофен-1,1-диоксидов в качестве диенов.

1.3. Ненасыщенные сульфоны в качестве диенофилов.

1.3.1. Линейные и экзо-метилензамещенные сульфоны.

1.3.2. Циклические сульфоны.

1.3.2.1. Тиапираноны.

1.3.2.2. Тиациклобутен-1,1 -диоксиды.

1.3.2.3. Тиофен-1,1-диоксиды.

Функционально замещенные производные бензо[6]тиофен-1,1-диоксида являются ценными синтетическими интермедиатами для создания практически полезных веществ, в том числе, лекарственных препаратов. Эти соединения представляют всё больший интерес в качестве противоопухолевых агентов, а также профилактических средств при различных воспалительных процессах. Производные бензо- и дигидробензо[6]тиофен-1,1-диоксида, содержащие дополнительные гетероциклические фрагменты, привлекают внимание в качестве модуляторов холинергических рецепторов. Надежно установлено, что введение в полициклическую структуру дигидро- и тетрагидротиофендиоксидного фрагмента приводит к снижению ряда токсических эффектов.

Несмотря на существование различных способов получения функциональнозамещенных бензо[6]тиофен-1,1-диоксидов, практическое применение находят лишь немногие из них. Это связано с ограниченными возможностями функционализации циклической системы бензо[й]тиофен-1,1-диоксида. Определённые перспективы в разработке эффективных методов получения указанных гетероциклов представляет использование реакции [4+2]-циклоприсоединения функционально замещённых диенов и диенофилов на стадии формирования циклической системы. Известные примеры реакций с участием циклических диенов и диенофилов сульфонового типа (доступных производных тиофен-1,1-диоксида) указывают на широкие возможности такого подхода, связанные с созданием более эффективных, а также регио-, стерео- и энантиоселективных способов синтеза выше обозначенных гетероциклических структур. В связи с этим, разработка методов получения производных бензо[6]тиофен-1,1-диоксида на основе реакции [4+2]-циклоприсоединения доступных сульфонилзамещенных диенов к экзометилензамещенным диенофилам представляет важную и актуальную задачу.

Целью настоящей работы является исследование катализируемой хиральными аминами реакции [4+2]-циклоприсоединения с участием доступного диена - 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида к 5-метилен-замещенным производным малоновой, барбитуровой и тиобарбитуровой кислот, обладающих широкими синтетическими возможностями, а также синтез на основе образующихся спироаддуктов разнообразных представителей бензо[6]тиофен-1,1-диоксида, в том числе, оптически активных.

В ходе настоящей работы получены следующие основные результаты: Установлены закономерности стерической направленности реакции [4+2]-циклоприсоединения 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида к метилен-(арилиден)производным барбитуровой и тиобарбитуровой кислот, а также 1,3-диоксан

4,6-диона. Показано, что реакция Дильса-Альдера отличается региоселективностью, а стереоселективность реакции зависит от заместителя в бензольном кольце циклической метиленовой компоненты и от природы используемого катализатора. Получены данные о сравнительной каталитической активности различных аминосоединений [Z-пролина и его 4-гидрокси-, 4-/я/7е/тг-бутилдиметил-силоксипроизводных, Z-пролината цинка, трифлата оксазаборо-лидиния, (+)-псевдоэфедрина, (-)-эфедрина] в реакциях [4+2]-циклоприсоединения 5-арилиденбарбитуратов и 5-арилидентиобарбитуратов к 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксиду. Выявлено, что органокатализ трехкомпонентных реакций (диена, тиобарбитуровой кислоты и ароматического альдегида) обеспечивает стереоспецифичность циклоприсоединения. Получены данные, характеризующие зависимость оптической чистоты аддуктов от катализатора; показано, что наибольшая энантиоселективность (е.е. ~80%) наблюдается при проведении реакции в присутствии 4-/яре/и-бутилдиметилсилокси-/,-пролина или (-)-эфедрина.

Исследовано взаи модействие сп иро(гексаги дробензо[6]тиофендиокси до-4,5 диоксандионов) с С- и N- нуклеофилами. Показано, что в зависимости от природы нуклеофильного реагента (амины, гидразины, производные аминокислот) и условий реакции продуктами являются амиды моно- или дикарбоновых кислот бензо[6]тиофендиоксида. Выявлено протекание термического декарбоксилирования 4,4-дизамещенных производных гексагидробензо[6]тиофендиоксида; реакция протекает стереоспецифично с образованием изомеров с За,4-ш/7ш/с-расположением атомов водорода. Обнаружена и проанализирована характерная для 5-арил-4,5'-спиро-(гексагидробензо[Ь]тиофен-диоксидодиоксандионов) способность к внутримолекулярной трансформации (ацилирование) под действием эфирата трехфтористого бора. Найдено, что выход образующихся при этом 10-оксо-1Н-тетрагидрофлуорено[2,1-6]тиофен-8,8-диоксидов зависит от заместителей в ароматическом кольце спироаддукта.

Синтезирован широкий ряд спироаннелированных гексагидробензо[6]тиофен-диоксидов, содержащих диоксандионовые, пиримидинтрионовые и 2-тиоксопиримидин-дионовые фрагменты. Разработаны методы синтеза 4-карбоксамидо- и 4-карбокси-гексаги дробензо [£]тиофен-1,1 -диоксидов.

Методами ИК, УФ, ЯМР и 13С спектроскопии охарактеризовано строение всех впервые полученных веществ и установлена регио- и стереонаправленность изучаемых реакций. Методом РСА определены геометрия и структурные параметры пяти представителей гексагидробензо[6]тиофен-1,1-диоксида. Совпадение полученных результатов с выводами о регио- и стереоизомерной принадлежности, сделанными на

1 1*1 основе анализа спектров ЯМР 'Н и С, свидетельствует о надежности выбранных спектральных критериев и позволяет рекомендовать их для использования при исследовании строения структурно однотипных соединений.

Получены данные о фармакологической активности производных пиримидинобензо[£]тиофен-1,1-диоксида. Установлено, что соединения в дозе 10 мг/кг не оказывают токсического воздействия на центральную нервную систему. 7-Метил-спиро{2,3,3а,4,5,б-гексагидробензо[А]тиофен-1,1-диоксидо-4,5'-(пергидропиримидин-2',4',6'-трион)} обладает высокой анальгетической активностью.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ в программе СО РАН "Направленный синтез химических соединений с заданными свойствами" по теме "Разработка научных основ создания биологически активных соединений на основе направленных химических трансформаций природных соединений и их синтетических аналогов", при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 03-03-33093 и 06-03-32150) и грантов Президента Российской Федерации для Государственной поддержки ведущих научных школ академика Толстикова Г.А. (проекты № НШ-1188.2003.3, НШ-1589.2006.3) и междисциплинарного интеграционного проекта СО РАН (№ 54).

Соискатель выражает благодарность д.х.н., академику Толстикову Генриху Александровичу за предоставленную возможность выполнения работы в рамках руководимой им ведущей научной школы.

Соискатель выражает благодарность зав. лабораторией физических методов исследований к.х.н. В.И. Маматюку; сотрудникам группы ЯМР: Шакирову М.М. за съемку и помощь в расшифровке спектров различных типов протон-протонной и углерод-протонной корреляционной спектроскопии и эффекта Оверхаузера, сотрудникам лаборатории за съемку рутинных спектров ЯМР; за съемку масс-, ИК- и УФ-спектров; к.х.н. Багрянской И.Ю., проводившей рентгеноструктурный анализ за ценные советы и полезные обсуждения; ведущему инженеру JIJXX и БАС Н.И. Комаровой за подбор условий разделения и анализ состава энантиомеров по ВЭЖХ; зав. лабораторией микроанализа д.х.н. Фадеевой В.П. и сотрудникам за проведение анализов; зав. лабораторией фармакологии д.б.н. Толстиковой Т.Г. и сотрудникам за исследование фармакологических свойств некоторых полученных соединений.

Самую глубокую благодарность я выражаю своему научному руководителю д.х.н., проф. Шульц Эльвире Эдуардовне за внимательность, требовательность и терпение, проявленные в период выполнения работы, и коллективу лаборатории медицинской химии за поддержку и помощь в выполнении работы, а также всем сотрудникам отдела химии природных и биологически активных соединений.

выводы

1. Впервые проведено систематическое исследование реакции [4+2]-циклоприсоединения 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида с метилен(арилиден) производными барбитуровой и тиобарбитуровой кислот, а таюке 1,3-диоксан-4,6-диона; найдены оптимальные условия реакций и выявлены основные закономерности:

• наиболее активными в изучаемом ряду диенофилов являются 5-метилен(арилиден)диоксан-4,6-дионы;

• стереохимический ход реакции зависит от заместителя в бензольном кольце циклической метиленовой компоненты и от природы используемого катализатора;

• катализ реакции циклоприсоединения 5-арилиденбарбитуратов и 5-арилидентиобарбитуратов к 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксиду с использованием различных аминосоединений [L-пролина и его 4-гидрокси-, 4-/яре/я-бутилдиметил-силоксипроизводных, £-пролината цинка, трифлата оксазаборолидиния, (+)-псевдоэфедрина, (-)-эфедрина] позволяет значительно увеличить стереоселективность реакции;

• органокатализ трехкомпонентных реакций (диена, тиобарбитуровой кислоты yi ароматического альдегида) обеспечивает стереоспецифичность циклоприсоединения; наибольшая энантиоселективность (е. е. ~80%) наблюдается при проведении реакции в присутствии 4-трет-бутилдиметилсилокси-£-пролина или (-)-эфедрина.

2. Предложены препаративно удобные методы синтеза широкого круга спироаннелированных производных гексагидробензо[6]тиофендиоксида, в том числе оптически активных.

3. Исследованы синтетические возможности спиро(бензо[£]тиофендиоксидо-4,5'-(1',3'-диоксан-4',б'-дионов). Найдены условия селективного образования 4-карбоксамидов карбоновых или дикарбоновых кислот бензо[£]тиофен-1,1-диоксида в реакциях с различными аминами и аминокислотами. Разработан стереоспецифичный метод получения 4-моногидразидов гексагидробензо[6]тиофен-1,1-диоксида.

4. Впервые обнаружено характерное для 5-арил-4,5'-спиро-(гексагидробензо[Ь]тиофен-диоксидодиоксандионов) протекание реакции внутримолекулярного ацилирования под действием эфирата трехфтористого бора. Проанализированы оптимальные условия образования 10-оксо-1 Н-тетрагидрофлуорено[2,1 -Л]тиофен-5,S-диоксидов в зависимости от заместителей в ароматическом кольце спироаддукта.

5. Методами ИК, УФ, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии охарактеризовано строение всех впервые полученных веществ и установлены регио- и стереонаправленность изучаемых реакций. Методом PC А определены геометрия и структурные параметры различных производных гексагидробензо[Л]тиофен-1,1 -диоксида. Совпадение полученных результатов с выводами о регио- и стереоизомерной принадлежности,

1 13 сделанными на основе анализа спектров ЯМР Ни С, свидетельствует о надежности выбранных спектральных критериев и позволяет рекомендовать их для использования при исследовании строения структурно однотипных соединений.

6. В результате биотестирования пиримидиновых производных бензо/7>]тиофен-1,1-диоксида выявлено, что соединения не оказывают токсического воздействия на центральную нервную систему. 7-Метилспиро{2,3,За,4,5,6-гексагидробензо[й]-тиофен-1,1-диоксидо-4,5'-(пергидропиримидин-2',4',6'-трион)} в тесте "уксусные корчи" обладает анальгетической активностью, аналогичной референс препарату -анальгину.

1.4. Заключение

Таким образом, изучение литературы, посвященной влиянию арил (алкил)-сульфонилсодержащих заместителей в диенах и диенофилах на направление реакции циклоприсоединения, позволяет сделать следующие обобщения.

Во-первых, реакции сульфонилзамещенных диенов и диенофилов отличаются региоселективностью. Это хорошо продемонстрировано на примерах реакции Дильса-Альдера моно- и бис-фенилзамещенных бутадиенов как с электронодонорными, так и электроноакцепторными диенофилами. Направляющий эффект арил (алкил)-сульфонильного заместителя отмечается при реакции циклоприсоединения сульфонилзамещенных диенофилов линейного и циклического строения с силоксизамещенными бутадиенами.

Во-вторых, серосодержащие диены и диенофилы позволяют осуществить построение полицикланов в высокой степени стереоселективно. Именно это преимущество сульфонилзамещенных компонентов реакции Дильса-Альдера перед, например, алкоксизамещенными диенами и диенофилами, обеспечивает их широкое применение в синтезе полициклических соединений с заданным сочленением циклов. Здесь следует отметить внутримолекулярные реакции с участием диеновых сульфонов, фенилсульфонилакрилатов и винилсульфонамидов. Положительное влияние на протекание этих реакций оказывает использование повышенного давления или кислот Льюиса.

Винилсульфоны, содержащие сульфонильный заместитель в цикле, являются активными диенофилами. Их реакции отличаются поверхностной селективностью и на основе имеющихся пока немногочисленных данных, можно сделать вывод о том, что указанные диенофилы имеют определенную перспективу для использования в энантиоселективных синтезах.

Привлекательными диенами являются тетрахлор- и тетрабромзамещенные тиофен-1,1-диоксиды, а также сульфоны, содержащие трет-бутильные, неопентильные и 1-адамантильные заместители. Термическая стабильность этих соединений позволяет проводить реакции циклоприсоединения при высоких температурах, что существенно расширяет круг используемых диенофилов. Перспективную группу высокоактивных диенофилов, пригодных для разработки эффективных схем синтеза самых разнообразных тиаполицикланов, представляют тиофен-1,1-диоксиды, содержащие электроноакцепторные группы.

Заслуживают внимания реакции [4+2]-циклоприсоединении ряда диенов к сультамам.

Важным моментом, подчеркивающим перспективу использования сульфоносодержащих диенов и диенофилов, являются возможности, представляемые сульфонильным заместителем в свете превращений образующихся аддуктов. К настоящему времени разработаны удобные методы восстановительного десульфонирования. Широко развиты методы предварительного а-алкилирования (с использованием, например, вторичных тозилатов) и последующего удаления сульфонильного заместителя. Синтетическое применение находит легкость десульфонирования аддуктов тиофен-1,1-диоксида и его производных. Использование последовательности региоселёктивной реакции [4+2]-циклоприсоединения с участием замещенных диенов тиофен-1,1-диоксидного типа с олефиновыми и ацетиленовыми диенофилами и десульфонирования образующихся аддуктов позволило разработать удобные методы синтеза стерически затрудненных замещенных бензолов, а также N разнообразных бензилкарбонильных соединений, труднодоступных другими методами.

Таким образом, на основе совокупности данных по доминирующему эффекту сульфоносодержащих заместителей на стереохимию циклообразования, а также возможности дальнейших превращений полученных аддуктов за счет использования связи между серосодержащим заместителем и образовавшейся двойной связью можно констатировать, что развитие работ по получению сульфонозамещенных диенов и диенофилов и изучению их реакции циклоприсоединения является актуальным и представляет большие перспективы в синтезе новых биологически активных агентов и соединений для получения материалов с заданными свойствами.

Глава 2. Синтез и превращения диеновых аддуктов 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида (обсуждение результатов)

2.1. Выбор объектов исследования

Проведенный выше анализ литературных данных по реакции Дильса-Альдера сульфонилзамещенных диенов и диенофилов свидетельствует о том, что реакция [4+2]-циклоприсоединения с участием производных 2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида активно применяется для получения би-, три- и тетрациклических соединений различных структурных типов, содержащих аннелированный фрагмент 2,3-дигидротиофендиоксида.

В ряду указанных гетерополицикланов обнаружены противовоспалительные, противовирусные и психотропные агенты, сочетающие высокую активность и малую токсичность [121-125].

Фармакологически ценными соединениями являются функционально замещенные бензо[£]тиофендиоксиды. Так, производные бензо[#]тиофендиоксидов типа (1) (рис. 1) привлекли внимание в качестве лекарственных агентов или профилактических средств при различных воспалительных процессах, в том числе заражении крови, сепсисе, а также при миеломе, лейкемии, диабете, гепатите и др. [126]. В последние годы интенсивно изучают бензо[#]тиофен-1,1-диоксидосульфамиды типов (2-4), которые являются потенциальными противоопухолевыми препаратами [127-130]. Указанные соединения в виде солей были исследованы в качестве ингибиторов роста опухолевых клеток in vitro и in vivo. Благодаря своей высокой липофильности производные типа (3) и (4) обладают значительной цитотоксической активностью в культурах опухолевых клеток человека, в том числе лейкемии и солидных опухолей (НТ 29, НТВ54, Н562). Следует заметить, что производные бензо[#]тиофена серьезно рассматриваются в качестве новой группы ингибиторов полимеризации тубулина [131].

Производные бензо[#]тиофен-1,1-диоксида с 8-азабициклооктеновым фрагментом (5) привлекли внимание в качестве модуляторов холинергических рецепторов [132].

Запатентованы способы получения соединений типа (6), содержащих разнообразные длинноцепочные фрагменты, в качестве средств для лечения гиперхолестеринемии, гиперлипемии, артериосклероза и различных болезней сосудов [133].

Соли производных бензо[£]тиофендиоксида и дигидробензо[6]тиофендиоксида (7, 8), содержащих трет-бутильные заместители в ароматическом цикле, подавляют окислительную денатурацию липопротеина LDL и могут быть использованы для лечения атеросклероза и болезней сердца, таких как инфаркт и аритмия [134].

Как видно, функциональнозамещенные бензо[й]тиофен-1,1-диоксиды проявляют широкий спектр биологический активности и разработка методов получения аналогов указанных соединений представляет важную и актуальную задачу.

Н I

R( Н2С)П о о

S V

1 R1 = Н, Alk; R2 = Alk, N02

2 R1 = Н, Me; R2 = S02NH2

3 r!=H, Mc; R2=Ph, Ar; n = 0, 2

R17\ / ^(CH2)n Het (CH2)m

5 R1 = H, Me; R2 = H, Me, /-Bu

6 R1, R2 = H, Alk; Het - N -гетероцикл; Y = О, NR2 CH2; X = Hal; m, n = 0-7

R1 = H, Alk, Ac;

R2 , R4 = H, Alk; R3 = Alk

Наше внимание привлекла возможность синтеза производных бензо[Ь]тиофендиоксида на основе продуктов реакции [4+2]-циклоприсоединения 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида (9)* с диенофилами, содержащими экзо-метиленовую двойную связь. Использование методологии циклоприсоединения позволяет в одну стадию конструировать гексагидробензо[й]тиофен-1,1-диоксидный остов. Как видно из данных литературного обзора, 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксид (9) проявил себя в качестве активного диена в реакции Дильса-Апьдера с различными хинонами [43, 44, 123]. Сведения о взаимодействии диена (9) с другими диенофилами отсутствуют. В качестве диенофилов мы выбрали 5-метилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (10), 5-арилиден-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионы (11), 5-метиленпиримидин-2,4,б-трионы (12), 5-метилен-2-тиоксопиримидин-4,6-дион (13), 5 Соединение (9) упомянуто в гл. 1 под номером (87). арилиденпиримидин-2,4,6-трионы (14, 15) и 5-арилиден-2-тиоксопиримидин-4,6-дионы (16). Следует отметить, что в литературе имеются разрозненные сообщения о реакции Дильса-Ал ьдера 5-метилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (метилензамещённой кислоты Мельдрума) (10), а также 5-арилиден-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионов (11) с различными диенами [106, 124, 135-148] (продукты реакции использовались для дальнейших превращений и в качестве промежуточных спиросоединений в полном синтезе). 5-Арилиденпиримидин-2,4,6-трионы (14, 15) в реакцию Дильса-Альдера практически не вовлекались, за исключением реакции с 2,3-диметилбутадиеном [149]. 5-Метилен(арилиден)-2-тиоксопиримидин-4,6-дионы (13, 16) в реакцию [4+2]-циклоприсоединения не вводились.

Немаловажным обстоятельством в выборе подходов к синтезу замещенных производных бензо[£]тиофендиоксида является то, что 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксид (9) является доступным соединением. Он легко получается из 3-сульфолена (продукта реакции бутадиена и SO2 [121]) путем конденсации с ацетоном и последующей дегидратации продукта конденсации [42].

Рисунок 2 н3с о. сн, сн2 X

10 о 12 сн 2 о, н

Y н

S 13

Таким образом, целью настоящей работы является изучение реакции [4+2]-циклоприсоединения 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида (9) к 5-метилен- и 5-арилидензамещенным 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионам, пиримидин-2,4,6-трионам и 2-тиоксопиримидин-4,6-дионам, исследование строения полученных продуктов и синтез на их основе разнообразных представителей бензо[£]тиофен-1,1-диоксида, в том числе, оптически активных.

При этом планировалось решение следующих задач: 1. Исследование реакции диенового синтеза 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1диоксида (9) с разнообразными 5-метилен(5-арилиден)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионами; получение данных о влиянии структуры реагирующих компонентов и условий реакции на выходы и состав продуктов.

2. Оценка синтетического потенциала 2',2',7-триметил-спиро{(2,3,За,4,5,6-гексагидро-бензо[А]тиофендиоксидо)-4,5|-(Г,3'-диоксан-4',6|-дионов)}. Изучение взаимодействия с нуклеофильными реагентами (аминами, гидразинами, аминокислотами, спиртами). Исследование превращений 5-арил-2',2',7-триметил-спиро-[(2,3,За,4,5,6-гексагидро-бензо[А]тиофен-1,1-диоксидо)-4,5'-(Г,3'-диоксан-4,,б|-дионов)] под действием эфирата трехфтористого бора.

3. Исследование реакции циклоприсоединения 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида к 5-метилен- и 5-арилиденпиримидин-2,4,6-трионам или 2-тиоксо-5-метиленпиримидин-4,6-дионам. Изучение возможностей получения оптически активных производных пиримидиносульфолана.

4. Получение данных о фармакологической активности новых пиримидиносульфоланов.

2.2. Взаимодействие 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида (9) с разнообразными 5-метилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионами

Нами найдено, что взаимодействие 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида 9 с 5-метилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионом (10), генерированным in situ из кислоты Мельдрума и формальдегида в присутствии Z-пролина в ацетонитриле при комнатной температуре, приводит к хроматографически индивидуальному 2',2',7-триметил-4,5'-спиро{(2,3,За,4,5,6-гексагидробензо[6]тиофен-1,1-диоксидо)-(1,3-диок-сан-4',6'-диону)} (17) (выход 93%). Таким образом, реакция диена (9) с диенофилом (10) является региоселективной и протекает с образованием продукта «орто-присоединения» (17). Спектры ЯМР !Н и 13С согласуются с предлагаемой структурой, полностью исключая альтернативную структуру (18) (рисунок 1, приложение 1) [150].

Схема 1 сн2 /? /? ' Т —- A^ZTv J

X 02SkJT/h f?V v v

9 Ю 17 18

Реакция Дильса-Альдера 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида (9) с 5-арилиден-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионами (11а-е) требует более жестких условий. Наиболее оптимальные результаты были получены при проведении реакции путем нагревания в водном бензоле (1:10, v/v) 24—40 ч в присутствии Z-пролина (контроль ТСХ) (общий выход 56-72%). Реакцию проводили таюке путем генерирования диенофила (Не) in situ (нагревание в воде до 100° С в условиях межфазного катализа). Общий выход продуктов и стереохимический результат реакции практически не изменился. Циклоприсоединение арилиденмалонатов (11а-е) к диену (9) проходило региоселективно, как при введении в реакцию Дильса-Альдера бензальмалонатов, приготовленных заранее, так при генерировании диенофила (lie) in situ. В результате реакции были получены 5-арил-2',2',7-триметил-4,5'-спиро{(2,3,За,4,5,6-гексагидробензо[£]-тиофен-1,1-диоксидо)-(Г,3'-диоксан-4',6'-дионы)} (19-30), содержащие 1,3-диоксан-4,6-дионовый заместитель при атоме С(4). Реакция протекает с образованием смеси (5Д)-(19, 21, 23, 25, 27, 29) и (55)-(20, 22, 24, 26, 28, 30) стереомеров. Полученные диастереоизомеры были разделены колоночной хроматографией на силикагеле. Их спектры ЯМР содержат характерные отличия, позволившие сделать отнесения к (5R)- или (5»S)- ряду. Стереоизбирательность реакции зависит от заместителей в ароматическом цикле диенофила. Высокой стереоселективностью отличается циклоприсоединение 2-метокси- и 2,3-диметоксибензальмалонатов (116, 11в). Характерно, что стереоконтроль несколько ослабевает в реакции диена (9) с 2,3,4-триметоксибензальмалонатом (11г). Соотношение изомеров (25, 26) находится на том же уровне, какой отмечен для присоединения незамещенного 5-бензилиден-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (11а). В реакции изованилальмалоната (11д) с диеном (9) стереоселективность отсутствует, поскольку образуется смесь равных количеств стереоизомеров (27, 28). Взаимодействие диена (9) с 4-метоксибензилиден-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионом (lie) приводит к образованию стереоизомерных аддуктов (29, 30) с существенным преобладанием (5£)-стереоизомера (таблица 1).

Схема 2

11а"е 19,21,23,25,27,29 20,22,24,26,28,30

R!=R2=R3=H (1 la, 19,20); R^OCH,,, R2=R3=H (116,21,22); R1=R2=OCH3, R3=H (1 1B, 23,24); Ri= R2= r3=OCH3 (1 lr, 25,26); R^H, R2=OH, R3=OCH3 (11A 27,28); R!=R2=H, R3=OCH3 (1 le, 29,30).

1. Petrsilka, М., Grayson, J. Preparation and Diels-Alder Reactions of Hetero-substituted 1,3-Dienes //Synthesis. -1981. -No 10. P. 753- 786.

2. De Lucchi, O., Pasquato, L. The role of sulfur functionalities in activating and directing olefins in cycloaddition // Tetrahedron. 1988. - V. 44. - No 22. - P. 6755-6794.

3. Chou, T.-S., Hung, S.C., Tso, H.H. 4-Bromo-2-sulfolenes. Butadienyl cation equivalents // J. Org. Chem. -1987. -V. 52. No 15. -P. 3394-3399.

4. Anomata, K., Kinoshita, H., Takamoto, H., Murata G., Kotake H. Preparation and Diels-Aider reactions of 3-substituted 3-suIfones. // Bull. Chem.Soc. Japan. 1978. - V. 51. -No 11. -P. 3341-3344.

5. Hoffman, H.M.R., Weichert, A., Slawin, A.M.Z., Williams, H.J. Dimerization of (E)-2-benzenesulfonyl-l,3-alkadienes. The benzenesulfonyl ground exerts acyclic stereocontrol // Tetrahedron. 1990. - V. 46. - No 16. - P. 5591-5602.

6. Backvall, J-E., Junfuncn, S.K. 2-(Phenylsulfonyl)-l,3-dienes as Versatile Synthons in Organic Transformations. Multicoupling Reagents and Diels-Aider Dienes with a Dual Electron Demand//J. Am. Chem. Soc. 1987. -V. 109. - No 21. - P. 6396-6403.

7. Backvall, J-E., Rice, F. 2-Phenylsulfonyl 1,3-Dienes in Asymmetric Diels-Aider Reaction with Chiral Enamines and Enol Ethers // Tetrahedron Lett. 1989. - V. 30. - No 39. - P. 5347-5348.

8. Chou, T-S., Hung, S.C. Selective Cross Diels-Alder Reactions of 2-(Phenylsulfonyl)-1,3-Dienes//J. Org. Chem. 1988.-V. 53.-No 13.-P. 3020-3027.

9. Kosugi, H., Hoshino, K., Uda, H., Simple Synthesis and Diels-Alder reaction of 3-(p-tolylthio)-2-(trimethylsiloxy)-1,3-butadiene // Chem Lett. 1991. - No 9. - P. 1577-1578.

10. Adams, H., Jones, D.N., Aversa, M.C., Bonacccorsi, P., Giannetto, P. Control of Stereochemistry by Sulfoxide Chirality in Diels-Alder reactions of l-methoxy-3-alkylsulfinylbutadienes // Tetrahedron Lett. 1993. - V. 34. - No 40. - P. 6481-6484.

11. Cuvigny, Т., Du Penhoat, C.H., Julia, M. Synthesis With Sulfones. XLV. Stereoselective Preparation of l-Benzenesulfonyl-l,3-dienes // Tetrahedron. 1986. - V. 42. - No 19. - P. 5321-5328.

12. Cheng, W.-Ch., Olmstead, M.M., Kurth, M.J. Vinyl sulfones in solid-phase synthesis: preparation of 4,5,6,7-tetrahydroisoindole derivatives // J.Org.Chem. 2001. - V. 66. - No 16. - P. 5528-5533.

13. Chou, S.P., Wey, S.J. Intramolecular Diels-Alder reactions of sulfur-substituted dienes via 3-sulfolenes // J. Org. Chem. 1990. - V. 55.-No 4.-P. 1270-1274.

14. Weichert, A., Hoffman, H.M., Martin, R. Intramolecular Diels-Alder Reaction of a Sulfonyl Activated 1,3,9-trien // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1990. - No 7. - P. 21542156.

15. Weichert, A., Hoffman, H.M. Synthesis and reactions of a-methylene-P-ketosulfones // J. Org. Chem. 1991.-V. 56.-No 13.-P. 4098-4112.

16. Posner, G.H. Nelson, T.D. Stereocontrolled synthesis of highly fiinctionalized cyclohexenes. A short synthesis of a chorismic acid precursor // Tetrahedron. 1990. - V. 46. -Nol3/14. -P. 4573-4586.

17. Posner, G.H., Wetlaufer, D.S. Assymetric Diels-Alder cycloaddition using chiral alkyl vinyl ethers and a dienyl sulfone // Tetrahedron Lett. 1986. - V. 27. - No 6. - P. 667-670.

18. Posner, G.H.,. Wetlaufer, D.S. Highly stereocontrolled synthesis of some trioxygenated cyclohexenes an asymmetric total synthesis of (-)-methyltriacetyc-4-epischikimate // J. Am. Chem. Soc. 1986. - V. 108. - No 23. - P. 7373-7377.

19. Posner, G.H., Switzer, C. Diels-Alder cycloadditions using electophilic sulfonylpyridones // J. Org. Chem. 1987. - 52. - No 8. - P. 1642-1644.

20. Padwa, A., Gareau, Y., Harrison, В., Norman, B.H. Formation of polysubstituted 1,2,5,6-tetrahydropyridines from the 4+2.cycloaddition reaction of bis(phenylsulfonyl)butadienes with aryl imines // J. Org. Chem. 1991. - V. 56. - No 8. - P. 2713-2720.

21. Padwa, A., Gareau, Y., Harrison, В., Rodriguez, A. Cycloaddition Chemistry of 1,3- and 2,3-Bis(Phenylsulfonyl)-l,3-Dienes with Enamines and Ynamines // J. Org. Chem. 1992. -V. 57.-No 13.-P. 3540-3545.

22. Padwa, A., Harrison, В., Norman, B.H. The uncatalyzed Diels-Alder reaction of imines with bis (phenyl)sulfonyl substituted dienes // Tetrahedron Lett. 1989. - V. 30. - No 25. -P. 3259-3262.

23. Lee, S.J., Peng, M.L., Shou, T.-S. Synthesis and Diels-Alder reaction of electron deficient 2,3-ethylene-disulfonyl-l,3-butadiene//J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989. -Nol5. -P. 1020-1021.

24. Bordwell, F.G., McKellin, W.H., Babcock, D. Benzothiophene Chemistry. V. The Pyrolysis of Benzothiophene-l-Dioxide // J. Am. Chem. Soc.- 1951. V.73.-No 12.-P. 5566-5568.

25. Bailey, W.J., Cummins, E.W. Cyclic dienes. IV. The dimerization of thiophene-1-dioxide // J. Am. Chem. Soc. 1954. - 76. - No 7. - P. 1936-1939.

26. Nagasawa, H., Sugihara, Y., Ishii, A., Nakayama, J. Thiophene-1,1-dioxide: Synthesis, Isolation and Properties // Bull. Chem. Soc. Japan. 1999. - 72. -No 8. - P. 1919-1926.

27. Nakayama, J., Nagasawa, H., Sugihara, Y., Ishii, A. Synthesis, Isolation, and Full Characterization of the Parent Thiophene-1,1-Dioxide // J. Am. Chem. Soc. 1997, - V. 119. - No 38. - P. 9077-9078.

28. Nakayama, J., Nagasawa, H., Sugihara, Y., Ishii, A. Synthesis, isolation and dimerization and trimerization of monosubstituted thiophene 1,1-dioxides // Heterocycles. 2000. - V. 52.-No 1,-P. 365-382.

29. Nakayama, Y., Hirashima, A. Preparation of Naphthalene Derivatives by Reaction of Benzynes with Thiophene-1,1-Dioxides // Heterocycles. 1986. -V. 24. - No 5. - P. 12331236.

30. Hilvert, D., Hill, K.W., Nared, K.D., Auditor, N.-T.M. Antibody Catalysis of a Diels-Alder Reaction // J. Am. Chem. Soc. 1989. - V. 111. - No 26. - P. 9261-9262.

31. Han, J.L., Ong, C.W. (4+2) Cycloaddition to tricarbonyl (l-4-r|)-2-methoxy-5-methylene-cyclohexa-l,3-diene.iron for the rapid construction of a spiro[5.5]undecane system // Tetrahedron. 2006. -V. 62. - No 34. - P. 8169-8172.

32. Bluestone, H., Bimber, R., Berkay, R., Mandel, Z. Chlorinated derivatives of butadiene sulfone and Diels-Alder reaction of 3,4-dichlorothiophene-1,1-dioxide // J. Org. Chem. -1961. -V. 26. -No 2. -P. 346-351.

33. Raasch, M.S. Addition rearrangement reactions of halogenated thiophene dioxides with furans// J. Org. Chem. 1980. -V. 45. - No 5. - P. 867-870.

34. Dmowski, W., Manko, V.A., Nowak, I. 3-Chloro-4-fluorothiophene-1,1 -dioxide. A new synthetically useful fluorodiene // J. Fluor. Chem. 1998. - V. 88. -No 2. -P. 143-151.

35. Nakayama, J., Hirashima, A. Synthesis and Properties of Sterically Hindered Cycloalkenes Carrying Two fe/Y-Butyls in c/'s-Orientation. 2,3-Di-fe/'/-butylbicyclo2.2.2.oct-2-ene derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1990. -V. 112. - No 21. - P. 7648-4653.

36. Nakayama, J., Yamaoka, S., Hoshino, M. Synthesis and reaction of 3,4-di-^-butylthiophene //Tetrahedron Lett. 1988.-V. 29-No 10.-P. 1161-1164.

37. Nakayama, J., Hirashima, A. The First Synthesis of 4,5-Di-^-Butylpyridazine // Heterocycles. 1989. - V. 29. - No 8. - P. 1241-1242.

38. Nakayama, J., Yoshimura, A. A general synthesis of aromatic compounds carrying two neopentyl groups on adjacent positions // Tetrahedron Lett. 1994. - V. 35. - No 17. - P. 2709-2712.

39. Nakayama, J., Hasemi, R., Yoshimura, K., Sugihara, Y., Yamaoka, S. Preparation of congested thiophenes carrying bulky substituents on the 3- and 4-positions and their conversion to the benzene derivatives//!. Org. Chem. 1998.-V. 63.-No 15.-P. 49124924.

40. Kang, J., Santamarina, J., Hilmersson, G., Rebek, J. Self-Assembled Molecular Capsule Catalyzes a Diels-Alder Reaction // J. Am. Chem. Soc. 1998. - V. 120. - No 29. - P. 7389-7390.

41. Bailey, D., Williams, V.E. An efficient synthesis of substituted anthraquinones and naphthoquinones // Tetrahedron Lett. 2004. - V. 45. - No 12. - C. 2511-2513.

42. Argyle, C.S., Mason, K.G., Smith, M.A., Stern, E.S. Butadiene Sulphone Chemistry. Part III. Condensation Reaction of Butadien Sulphone // J. Chem. Soc. "C". 1967. - No 21. -P. 2176-2180.

43. Толстиков, Г. А., Шульц, Э.Э., Вафина, Г.Ф., Спирихин, Л.В., Панасенко, А.А. Синтез полициклических сульфонов//ЖОрХ 1989. - Т. 25. - Вып. 6. - С. 1231-1346.

44. Толстиков, Г.А., Шульц, Э.Э., Вафина, Г.Ф., Спирихин, JI.B. Синтез антрациклинов, включающих сульфолановый фрагмент // ЖОрХ. — 1992. Т. 28. - Вып. 1. - С. 192202.

45. Cossu, S., De Lucchi, О., Fabbri, D. Licini G., Pasquatto, L. l,2-Bis(arylsulfonyl)alkenes. A review// Org. Prep. Proced. Inter. 1991. - V. 23. -No 5. - P. 571-592.

46. Snyder, H.R., Anderson, H.V., Hallada, D.P. Diels-Alder Reactions of a,P~unsatured Sulfonyl Compounds//J. Amer. Chem. Soc. 1951. -V. 73. - No 7. - P. 3258-3263.

47. Philips, J.C., Oku, M. Preparation and Diels-Alder Reaction of Methyl Vinyl Sulfone and Cyclopentadiene and of Their Dihydro Derivatives // J. Org. Chem. 1972. - V. 37. - No 26. -P. 4479-4480.

48. Philips, J.C., Oku, M. Bromovinyl sulfone chemistry. Synthesis and rearrangement of the 5-bromo-5-methylsulfonylbicyclo2.2.1.hept-2-enes // J. Amer. Chem. Soc. 1972. - V. 94.-N3.-P. 1012-1013.

49. Коновалов, А.И. Стерические затруднения при реакции диенового синтеза циклопентадиена с диенофилами изопренильного типа // Докл. АН СССР. 1963. -Т. 149.-№ 6.-С. 1334-1335.

50. Paquette, L.A., Kinney, W.A. A vinyl sulfone-mediated Diels-Alder approach to the fully regioncontrolled elaboration of 4,5-disubstituted 2- and 3-cyclohexenones // Tetrahedron Lett. -1982. V. 23. - No 49. - P. 5127-5130.

51. Chen, C.-W., Blak, P. l-(Dialkylamino)isobenzofiirans: Generation and use for annelation of aromatic rings // J. Org. Chem. 1986. - V. 51. - No 16. -P.3325-3334.

52. Taguchi, Т., Hosoda, A., Tomizawa, G., Kawara, A., Masuo, Т., Suda, Y., Nakajima, M., Kobayashi, Y. The Diels-AIder reaction of l-phenyIsuIfonyI-3,3,3-trifluoropropene // Chem. Pharm. Bull. 1987. - V. 35. -N 2. - P. 909-912.

53. Hardies, C., Hartke, C. 4+2. Cycloadducts of 5-Benzyloxy-2-pyridone with electron deficient dienophiles. Regio- and stereochemistry // Heterocycles. 1989. - V. 29 - No 2. - P. 287-296.

54. Hardies, C., Hartke-Karger, C., Lotter, H. Electron-rich 2-pyridones. III. Stereochemistry and reactivity of phenylsulfonyl substituted 2-azabicyclo2.2.2.octan-6-ones // Arch. Pharm. -1990. V. 323. - No 11. - P. 937-948.

55. Yon-Hin, P., Wijesekera, T.P., Dolphin, D. Regioselective and stereoselective Diels-AIder reactions of unsymmetrical 1,2-disubstituted vinylsulfones with monovinylporphyrine // New J. Chem. 1992. - V. 16. - No 5. - P. 537-539.

56. Hirsenkorn R., Schmidt R.R. Functionally Substituted Vinyl Carbanions. 42. Synthesis of the Top Half of Chlorothricolide. // Liebigs Ann. Chem. -1990. No 9. - P. 883-899.

57. Scott, J.P., Hammond, D.C., Beck, E.M., Brands, K.M.J., Davies, A.J., Dolling U.-H., Kennedy D J. Expedient Diels-AIder assembly of 4-aryl-4-phenylsulfonyl cyclohexanones. // Tetrahedron Lett. 2004. - V. 45. - No 17. - P. 3345-3348.

58. Paquette, L.A. Lin, H.S., Gunn, B.P., Coghlan, M.J. Sequential annulation approach to sterpuric acid and sterpurene-3,12,14-triol, metabolites of the silver leaf fungus Stereum purpureum HZ. Am. Chem. Soc. -1988. -V. 110. -N 17. P. 5818-5826.

59. Spino, C., Pesant, M., Dory, Y. A new look at the Diels-AIder transition state // Angew. Chem. Int. Ed. 1998. - V. 37. -N 23. - P. 3262-3265.

60. Chou, T.-Sh., Hung, S.C. Cross Diels-AIder reactions of a-(phenylsulfonyl)-cyclohexadiene with electron-rich dienes // Bull. Inst. Chem. Acad. Sin. 1988. -N 35. -P. 15-22.

61. Coltart, D.M., Danishefsky, S.J. Novel Synthetic Approach to the 8,10-Dimethyl anti-sin-awfr'-Perhydrophenanthrene Skeleton // Org. Lett. 2003. - V. 5. - No 8. - P. 1289-1292.

62. Gomez-Pardo, D., d'Angelo, J. A New ABCD -> ABCDE. Cycloaddition Strategy for the Approach to Yohimbe Alkaloids: Stereoselective Synthesis of (±)-3-e/?/-a//o-Yohimbone // Tetrahedron Lett., 1992. - V. 33. - No 44. - P. 6637-6640.

63. Huang, D.F., Shen, T.Y. A Versatile Total Synthesis of Epibatidine and Analogs // Tetrahedron Lett. 1993. - V. 34. - No 28. - P. 4477-4480.

64. Ramezanian, M., Abdelkader, M., Padias, A.B., Hall, H.K., Brois S. A new super-electrophile: .alpha.-(phenylsulfonyl)maleic Anhydride // J. Org. Chem- 1989. V. 54. -No 12. - P. 2852-2854.

65. Iwao, M., Kuraishi, T. Utilization of sulfide, sulfoxide and sulfone groups as regiochemical control elements in the Diels-Alder reaction of naphthoquinones // Bull. Chem. Soc. Japan. -1987.-V. 60.-No 11.-P. 4051 -4060.

66. Bruce, J.M., Lloyd-Williams, P. Benzoquinones and Related Compounds. Part.6. Addition of Benzenesulfinic Acid to Substituted 1,4-Quinones // J. Chem. Soc. Perkin Trans I. -1992. -No 21. P.2877-2884.

67. Warrener, R.N., Evans, D.A.C., Russel, R. A. Linear annelation of tricyclic quinones by site selective reaction with dienes // Tetrahedron Lett. -1984. V. 25. - No 42. - P.4833-4836.

68. Koteswar, R.Y., Nagarajan, M. Diels-Alder reactions of l,l-Bisbenzenesulfonyl.ethene // Synthesis. 1984. - No 9. - P. 757-760.

69. De Lucchi, O., Fabbri, D., Lucchini, V. Alkyl- and Arylsubstituted Ketenedithioacetal Tetroxides: Diels-Alder Reactivity and Reductive Desulfonylation of the Adducts // Tatrahedron. 1992. - V. 48. - No 8. - P. 1485-1496.

70. Kametani, Т., Aizawa, M., Nemoto, H. Studies on the stereochemical course of intramolecular cycloaddition reactions of olefine. A quinodimethanes-stereoselective synthesis of 8a,9a, 14p-estranes//Tetrahedron. 1981. -V. 37. - No 15. - P. 2547-2554.

71. Craig, D., Fisher, D.A., Kemal, O., Marsh, A., Plessuef, Т., Slawin, A.M.L., Williams, D.J. Intramolecular Diels-Alder reactions of sulfonylsubstituted trienes // Tetrahedron. -1991. -V. 47. No 18/19. -P.3095-3128.

72. Jackson, P.M., Moody, C.J. Diels-Alder reactions of 2,3-dimethylenepyrrole analogues; a new synthesis of indoles // J.Chem.Soc.Perkin Trans I. 1990. - No 7. -P.2156-2158.

73. Jung, M.E., True, V.C. Intramolecular Diels-Alder cycloadditions of substituted furfuryl E-2-(phenylsulfonyl)acrylates. // Tetrahedron Lett. 1988. - V. 29. - No 47. - P. 60596062.

74. Bovenschulte, E., Metz, P., Henkel, G. Intramolecular Diels-Alder of vinylsulfonic acid esters. //Angew. Chem. -1989. -V. 101. No 2.-P. 204-206.

75. Metz, P., Fleischer, M., Frohlich, R. Vinylsulfonyl Chloride, a Ketene Equivalent for the Intramolecular Diels-Alder Reaction // Synlett. 1992. - No 12. - P. 985-987.

76. Metz, P., Fleischer, M. Intramolecular Diels-Alder Reaction of Vinylsulfonates Possessing an Acyclic Diene Moiety // Synlett. 1993. - No 6. - P. 399-400.

77. Plietker, В., Seng, D., Frohlich, R., Metz, P. High Pressure Intramolecular Diels-Alder Reactions of Vinylsulfonates and Vinylsulfonamides. // Tetrahedron. 2000. - V. 56. - No 6. - P. 873-879

78. Greig, I.R., Tozer, M.J., Wright, P.T. Synthesis of Cyclic Sulfonamides through Intramolecular Diels-Alder Reactions // Org. Lett. 2001. - V. 3. -No 3. -P. 369-371.

79. Kattenberg, J., de Waard, E.R. Huisman, H.O. Base induced rearrangement of tetracyclic a-halosulfones. Ramberg-Backlung synthesis of a steroidal skeleton and its structural elucidation//Tetrahedron Lett.- 1977.-V. 18.-No 13.-P. 1173-1176.

80. Назаров, И.А., Гувич, И.А., Кузнецова, А.И. Синтез сернистых аналогов стероидных соединений путем диеновой конденсации циклических кетосульфонов с бициклическими диенами // Изв. АН СССР. ОХН. 1953. -№ 6. - С. 1091-1099.

81. Parham, W.S., Wynberg, Н., Hasek, W.K., Howell, R.A., Curtis, R.M. Heterocyclic vinyl ethers. V. 1,3-Dithiadiene, benzo-l,4-dithiadiene and 1,4-dithiadiene disulfone // J. Am. Chem. Soc. 1954. - V. 76. - No 20. - P. 4957-4960.

82. Nakayama, J., Nakasura, Y., Hoshino, M., l,4-Benzodithiin-l,l,4,4-tetraoxide as dienophile // Heterocycles. 1985. - No 23. - P. 1119-1122.

83. Wenkert, E., Broka, C.A. Diels-Alder reactions with two-carbon sulfur dienophiles // Finn. Chem. Lett. 1984. - No 4. - P. 126-128.

84. Giacometti, A., De Lucchi, O., Dilillo, F., Cossu, S., Peters, K., Peters, E.-M., von Schnering H.G. Synthetic Equivalents to Substituted Acetylenes in Cycloaddition

85. Reactions. Dienophilic Reactivity of 2-Methyl-, 2-Phenyl- and 2,3-Trimethylene-l,4-Benzodithiins-l,4-Tetroxides // Tetrahedron. 1994. - V. 50. - No 26. - P. 7913-7922.

86. Paquette, L.A., Houser, R.W., Rosen, M. Unsaturated Heterocyclic Systems. LXVIII. Cycloaddition Reactions of Thiete-1,1 -dioxides. Preparation of 2-Thiabicyclo2.2.0.hexane Derivatives // J. Org. Chem. 1970. - V. 35. - No 4. - P.905-908.

87. Martin, H.-D., Iden, R., Schiwek, H.-J. Die ewcfo-Regel Separierung Sterischer und Electronisher Effekte bei Diels-Alder Reactionen von Cyclobutenen // Tetrahedron Lett. -1978.-V. 19.-No 36.-P. 3337-3340.

88. Paquette, L.A., Rosen, M. Unsatured Heterocyclic Systems. XLI. Selected reactions of 2-Methylenethiete-1,1-Dioxides // J. Org. Chem. 1968. -V. 33. -No 8. -P. 3027-3030.

89. Sedergran, T.C., Yokoyama, M., Dittmer, D.C. Reactions of 3-Chloro-2H-thiete-l,l-dioxide. // J. Org. Chem. 1984. - V. 49. - No 13. - P. 2408-2412.

90. Paquette, L.A. Fused Aromatic Derivatives of Thiete and thiete-sulfone // J. Org. Chem. -1965.-V. 30.-No 2.-P. 629-633.

91. Payne, A.D., Wege, D. The synthesis of some azulenoc.furans // Org. Biomol. Chem. -2003. -V. 1. -No 13. P. 2383-2387.

92. Nenaidenko, V.G., Moiseev, A.M., Balenkova, E.S. Chemo-, regio- and stereoselective Diels-Alder reaction of EWG bearing thiophene-1,1-dioxides // Tetrahedron. 2005. - V. 61. —No 46. - P.10880-10885.

93. Moiseev, A.M., Tyurin, D.D., Balenkova, E.S., Nenajdenko, V.G. Reactions of acceptor substituted thiophen-1,1-dioxides with cyclopentadiene: control of selectivity by substitution // Tetrahedron. 2006. - V. 62. - No 17. - P. 4139-4145.

94. Pat.U.S. 2,664,426. Adducts of thianapthene 1,1-dioxide / Elmer O.C.; Texas Co. -29.12.53. (Chem. Abstr. 1955. - V. 49.-No 2.-P. 1106.

95. Davies, W., James, F.C. The Conversion of Thiophen into 4:7:8:9-tetrahydro-4:7-sulphinylthionaphthen-1:1 -dioxide //J.Chem.Soc. 1954. - No 1. - P. 15-18.

96. Klemm, L.H., Sur, S.K., Louris, J.N., Tran, L.K., Sidney, S., Hamilton, S.R. Chemistry of Thienopyridines. XXXVTII. Diels-Alder Reactions of Thienopyridine Sulfones. Part 2. // J. Heterocycl. Chem. 1990. -V. 27. - No 6. - P. 1721-1725.

97. Alder K., Rickert H.F., Windemuth, E. Zur Kenthnis der Dien-Synthese X. Mitteil.: Dien Synthese mit a,P-ungesattgten Nitrokorpern, Sulfones und Thio-Athern // Chem. Ber. -1938. -Bd. 71. -H. 12. S. 2451-2461.

98. Martin, S.F., Daniel, D. A Novel Approach to Breynolide // Tetrahedron Lett. 1993. - V. 34. - No 27. - P. 4281 -4284.

99. Толстяков, ГЛ., Казаков, В.П., Шульц, Э.Э. Булгаков, Р.Г., Кантюкова, Р.Г. Производные 2-тиолен-1,1-диоксида в диеновом синтезе. // ЖОрХ. 1984. - Т. 20. -Вып. 2. -С.313-322.

100. Толстиков, Г.А., Шульц, Э.Э., Сафарова, Г.М., Спирихин, JI.B., Панасенко, А.А. Получение 2-фурилцикланонов диеновым синтезом // ЖОрХ. 1990. - Т. 26. - Вып. 6. - С. 1283-1296.

101. Толстиков, Г.А. Шульц, Э.Э., Стручков, Ю.Т., Юфит, Д.С., Линдеман, С.В. Синтез новых стероидов, относящимся к типам 15- и 17 тиаэстрона и 17-тиандростана // ЖОрХ.-1986.-Т. 22.-Вып. 1.-С. 121-122.

102. Толстиков Г.А., Шульц Э.Э. Новый путь синтеза производных тиено2,3-с.пиридина. //ЖОрХ. 1984. - Т. 20. - Вып. 10. - С. 2230-2235

103. Tolstikov, G.A., Shultz, Е.Е., Spirikhin, L.V. Diene synthesis assisted by thebaine and 2-thiolene-4-on-1,1-dioxides as a route to sulfur containing alkaloids of the morphinane series // Tetrahedron. 1986. - V. 42. - No 2. - P. 591-600.

104. Шульц, Э.Э., Маликова, Т.Ш., Шарифгалиев, И.А., Спирихин, Л.В. Толстиков, Г.А. Синтез новых производных морфинана // ЖОрХ. 1993. - Т. 29. - Вып. 5. - С. 938943.

105. Харитонов, Ю.В., Шульц, Э.Э., Шакиров, М.М., Толстиков, Г.А. Необычное направление расщепления продуктов 4+2. циклоприсоединения тиол-2-ен-4-он-1,1-диоксида к Р-замещенным фуранам // Докл АН. 2001. - Т. 381. - № 3. - С. 356-359.

106. Толстиков, Г.А., Шульц, Э.Э., Зеленова, Л.М., Капина, А.П., Казаков, В.П. Кинетика взаимодействия 2-тиолен-2,5-диоксидов с 1,3-диенами // Изв. АН СССР., Сер. Хим. -1986. № 1. - С. 37-41

107. De Lucchi, О., Modena, G. Acetylene Equivalents in Cycloaddition Reactions // Tetrahedron. 1984. - V. 40. - No 14. - P. 2585-2632.

108. Sauer, J., Wiest, H., Mielert, A. Eine Studie der Diels-Alder Reaction. I. Die Reaktivitiit von Dienophilen gegeniiber Cyclopentadien und 9,10-Dimethylantracen // Chem. Ber. -1964. -Bd. 97. H 11. - S. 3183-3207.

109. Толстиков, Г.А., Новицкая, Н.Н., Шульц, Э.Э. Взаимодействие сульфоксидов ряда сульфолана с хлористым тионилом //ЖОрХ. 1983. - Т. 19. -Вып. 8. - С.1636-1641.

110. Chou, T.Sh., Hwang, L.J., Wu, M.Ch. Lewis acid catalyzed 4+2.cycloaddition reactions of substituted 3-sulfones//Bull. Acad. Sinica. 1991. -V. 38. -No 1. -P. 1-9.

111. Ho, K.F., Fung, D.C.W., Wong, W.Y., Chan, W.H., Lee A.W.M. Synthesis and Diels-Alder reactions of a,P-unsatured-y-sultams // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42. - No 17. -P. 3121-3124.

112. Wanner, J., Harned, A.M., Probst, D.A., Poon, K.W.C., Klein, T.A., Snelgrove, K.A., Hanson, P.R. A Dual Metathesis Route to Oligomeric Sulfonamides // Tetrahedron Lett. -2002.-V. 43.-No 6.-P. 917-921.

113. Bernabeu, M.C., Chinchilla, R., Falvello, L.R., Najera, C. Asymmetric Diels-Alder Reactions of Optically Active Oxazolidinone-Derived Vinylsulfonamides // Tetrahedron: Asymmetry.-2001,-V. 12.-N 13.-P. 1811-1815.

114. Безменова, Т. Э. Химия тиолен-1,1-диоксидов. Киев: Наукова думка, 1981. -292 с.

115. Andrews, M.D. In Methods of Molecular Transformations. Houben-Weyl. Science of Synthesis. 10.6. Dibenzothiophenes. Ed. Thomas E.J. Georg Thieme Verlag Stuttgart. -New York.-2000,-V. 10.-P. 211-263.

116. Толстикова, Т.Г., Шульц, Э.Э., Попов, В.Г., Лазарева, Д.Н., Давыдова В.А., Толстиков, Г.А. Гидрированные производные нафто- и антрахинонов перспективные психотропные средства // Докл АН СССР. 1991. - Т. 320. - С. 242245.

117. Толстиков, Г.А., Толстикова, Т.Г., Шульц, Э.Э., Мухаметянова, Т.Ш., Попов, В.Г., Давыдова, В.А., Лазарева, Д.Н., Зарудий, Ф.С. Синтез и биологическая активность новых производных тебаина // Хим.-фарм. журнал. 1992. - №11/12. - С. 39-45.

118. Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А., Мухаметянова, Т.Ш., Толстикова, Т.Г., Попов, В.Г. Синтез и биологическая активность производных фуробензазоцина // Хим.-фарм. журнал. 1993. 12. - С. 20-26.

119. Pat. Int. Appl. WO 00 63,202 Europe. Benzob.thiophene sulfonamide-1,1-dioxide derivatives and their use as antineoplastic agents / Martinez Merino V., Gil Iodate M.J. Encio Martinez I., Migliaccio Vazques M., Arteaga Martin C.; Universidad Publica De

120. Navarra (Spain) 26.10.00 ES Appl. Eng. - 37 pp. (Chem. Abstr. - 2000. - V. 133. - N 23. 321800w).

121. Villar, R., Encio, I., Migliaccio, M., Gil, M.J., Martinez-Merino, V. Synthesis and cytotoxic activity of lipophilic sulphonamide derivatives of the benzo6.thiophene-1,1-dioxide. // Bioorg. Med. Chem. -2003. -V. 12. No 5. - P. 963-968.

122. Iley, J., Moreira, R., Martins, L., Guedes, R.C., Soares, C.M. The Bsmoc group as a novel scaffold for the design of irreversible inhibitors of cysteine proteases // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. - V. 16. - No 10. P. 2738-2741.

123. Zia-Ebrahimi, M., Huffman, G.W. Synthesis and utility of a novel methylene Meldrum's acid Precursor // Synthesis. -1996. No 2. - P. 215-218.

124. Ramachary D.B., Chowdary N.S., Barbas C.F.III . Organocatalytic Asymmetric Domino Knoevenagel/Diels-Alder Reactions: A Bioorganic Approach to the Diastereospecific and

125. Enantioselective Construction of Highly Substituted Spiro5,5.undecane-l,5,9-triones // Angew. Chem., Int. Ed. -2003. V.42. -N35. - P. 4233-4237.

126. White, J.D., Wang, G., Quaranta, L. Studies on the Synthesis of Gymnodimine. Construction on the Spiroimine Portion via Diels-Alder Cycloaddition // Org. Lett. -2003. -V. 5. No 26. - P. 4983-4986.

127. Зицине, Д.Р., Равиня, И.Т., Рийкурс, И.А., Тетере, З.Ф., Гудриниеце, Э.Ю., Калей, У.О. Экзотические аминокислоты. Сообщение I. Синтез а-аминокислот с циклогексеновым заместителем // ЖОрХ. 1999. - Т. 35. - С. 1489.

128. Benvegnu, Т., Martelli, J., Gree, R., Toupet, L. Diels-Alder reactions on linear polyenes, selectively protected as their tricarbonyl-iron complexes // Tetrahedron Lett. -1990. V. 31.-No 22. -P. 3145-3148.

129. Kraus, G.A., Liras, S. A new regiochemical control element for Diels-Alder reactions. // Tetrahedron Lett -1989. -V. 30. No 8. - P. 1907-1908.

130. Kraus, G.A., Krolski, M.E. Synthesis of a Precursor to Quassimarin // J. Org. Chem. -1986. -V. 51. -No 17. P. 3347-3350.

131. Buzinkai, J.F., Hrubowchak, D.M., Smith, F.X. Two convenient methods for the generation of "Methylene Meldrum's Acid" for Diels-Alder reactions // Tetrahedron Lett. -1985. V. 26.-No 27.-P. 3195-3198.

132. Eberle, M., Lawton, R.G. Thioalkylation of Meldrum's Acid: Protected alkylidene derivatives of isopropylidene malonate // Helv. Chim. Acta. -1988. V.71. - No 8. - P. 1974-1982.

133. Kunz, F.J., Polansky, O.E. Uber die Reaction einiger substituierter Methylenmeldrumsauren mit 2,3-Dimethylbutadien // Monatsh. Chem. 1969. -Bd. 100. -H. 3.-S. 920-927.

134. Tsuno, Т., Sugiyama, К. Diels-AIder reactions of photoenol of 2-methylbensaldehyde with 5-alkylidene-l,3-dioxane-4,6-dione derivatives //Heterocycles. 1991. - V. 32. - No 10. -P. 1989-2004.

135. Bednar, R., Haslinger, E., Herzig, U., Polansky, O.E., Wolschann, P. Zur Kenntnis organischer Lewissaure. 32 Mitt. NMR-Spectren einiger Benzylidenbarbitursaurederivative // Monatsh. Chem. 1976. - Bd. 107. -H. 5 - S. 11151125.

136. Chen, В.-С. Meldrum's acid in organic synthesis//Heterocycles. -1991. -V. 32. No 3. — P. 529-597.

137. McNab, H. Meldrum's acid // Chem. Soc. Rev. 1978. - V. 7 -No3. -P. 345 - 358.

138. Строжев, М.Ф., Лиелбриедис, И.Э., Нейланд, О.Я. 1,3-Диоксан-4,6-дионы в органическом синтезе // ХГС 1991. - № 5. - С. 579-599.

139. Dauben, W.G., Kozikowski, А.Р., Zimmerman, W. Т. Meldrum's acid derivative as a useful dienophilic component: Synthesis of 5-damascone // Tetrahedron Lett. 1975. - V. 16.-No 8.-P. 515-517.

140. Brown, R.F.G., Eastwood, F.W., McMullen, G.L. Methyleneketenes and Methylenecarbenes. VII. Evidence for the Pyrolytic Generation of Methyleneketene (Propafenone) //Aust. J. Chem. 1977. - V. 30. - No I. - P. 179-193.

141. Hanson, J.R. Diterpenoids //Nat. Prod. Rep. -2004. V. 21. - No 2. - P. 312-320.

142. Minami, Т., Iwamoto, M., Ohtsu, H., Ohishi, H., Tanaka, R., Yoshitake, A. Aromatase Inhibitory Activities of Standishinal and the Diterpenoids from the Bark of Thuja standishii II Planta Med. 2002. - V. 68. - No 7. - P. 742-745.

143. Iwamoto, M., Ohtsu, H., Tokuda, H., Nishino, H., Matsunaga, S., Tanaka, R. Anti-tumor Promoting Diterpenes from the Stem Bark of Thuja standishii (Cupressaceae) // Bioorg. Med. Chem. -2001,- V. 9.-No 7.-P. 1911-1921.

144. Fillion, E., Fishlock, D. Total Synthesis of (±)-Taiwaniaquinol В via a Domino Intramolecular Friedel-Crafts Acylation/Carbonyl a-fcr/-Alkylation Reaction // J. Am. Chem. Soc. 2005. - V. 127. - No 38. - P. 13144-13145.

145. Planas, L., Mogi, M., Takita, H., Kajimoto, Т., Node, M. Efficient Route to 4a-Methyltetrahydrofluorenes: A Total Synthesis of (±)-Dicroanal В via Intramolecular Heck Reaction // J. Org. Chem. 2006. - V. 71. - No 7. - P. 2896-2898.

146. Liang, G., Yue, Xu, Seiple, I.В., Trauner D. Synthesis of Taiwaniaquinoids via Nazarov Triflation// J. Am. Chem. Soc. 2006.-V. 128.-No 34.-P. 11022-11023.

147. Шульц, Э.Э., Андреев, Г.Н., Шакиров, M.M., Багрянская, И.Ю., Толстиков, Г.А. Диеновый синтез с участием циклических сульфонов. IX. Синтез 10-оксо-1Н-тетрагидрофлуорено2,1-£.тиофендиоксидов//ХГС. -2008. -№ 10.-С. 1503-1512.

148. Fillion, Е., Fishlock, D. Convenient Access to polysubstituted 1-Indanones by Sc(Otf)3-Catalyzed Intramolecular Friedel-Crafts Acylation of Benzyl Meldrum's Acid Derivatives // Org. Lett. 2003. - V. 5. - No 24. - P. 4653-4656.

149. Fillion, E., Dumas, A.M., Hogg, S.A. Modular Synthesis of Tetrahydrofluorenones from 5-Alkylidene Meldrum's Acid // J. Org. Chem. 2006. - V. 71 - No 26. - P. 9899-9902.

150. Наканиси, К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. М.:1. Мир, 1965.- 188 с.

151. Allen, F.H., Kennard, О., Watson, D.G., Brammer, L., Orpen, A.G., Taylor, R. Tables of Bond Lengths Determined by X-Ray and Neutron Diffraction. Part 1. Bond Lengths in Organic Compounds // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. -1987. No 12. - S. 1-19.

152. Lynch, V.M., Daniel, D., Martin, S.F., Davis, B.E. Structure of (±)-3-benzyloxy-2,3,3a,7a-tetrahydrobenzob.thiophen-5(4H)-one 1,1-dioxide. Acta Crystallogr., Section C: Crystal Structure Commun. 1991. - V. 47. - No 6. - P. 1340-1342.

153. Allen, F.H., Kennard, О. 3D Search and Research Using the Cambridge Structural Database. (Version 5.23). Chemical Design Automation News. 1993. - V. 8. - No 1. - P. 31-37.

154. Буркерт, У., Эллинджер, H. Молекулярная механика. — М.: Мир, 1986. 110 с.

155. Spek, A.L., PLATON, A Multipurpose Crystallographic Tool (Version ЮМ). Utrecht University, Utrecht, The Netherlands, 2003.

156. Rowland, R.S., Taylor, R. Intermolecular Nonbonded Contact Distances in Organic Crystal Structures: Comparison with Distances Expected from van der Waals Radii // J. Phys. Chem. -1996,- V. 100. No 18. - P. 7384-7297.

157. Desiraju, G.R. Designer crystals: intermolecular interactions, network structures and supramolecular synthons // Chem. Commun. 1997. - No 10. - P. 1475-1482.

158. Yang, B.Q., Lu, J., Tian, M. Uncatalyzed condensation reactions between aromatic aldehydes and thiobarbituric acid in water // Chinese Chem. Lett. 2003. - V. 14. - No 12. -P. 1239-1241.

159. Shi, D.Q., Chen, J., Zhuang, Q.Y., Wang, X.S., Hu, H.W. The condensation of aromatic aldehydes with acidic methylene compounds in water // Chinese Chem. Lett. 2003. - V. 14.-No 12.-P. 1242-1245.

160. Alcerreca, G., Sanabria, R., Miranda, R., Arroyo, G., Tamariz, J., Delgado, F. Preparation of Benzylidene Barbituric Acids Promoted by Infrared Irradiation in Absence of Solvent // Synth. Commun. -2000. V. 30.-No 7.-P. 1295-1301.

161. Reddy, K.R., Rajasekhar, C.V., Krishna, G.G. Zinc-Proline Complex: An Efficient, Reusable Catalyst for Direct Nitroaldol Reaction in Aqueous Media // Synthetic Commun. 2007. - V. 37.-No 12. P. 1971-1976.

162. Hayashi, Y., Sumiya, Т., Takahashi, J., Gotoh, H., Urushima, Т., Shoji, M. Highly Diastereo- and Enantioselective Direct Aldol Reactions in Water // Angew. Chem. Int. Ed. -2006.-V. 45. P. 958-961.

163. Johnson, J.S., Evans, D.A. Chiral Bis(oxazoline) Copper(II) Complexes: Versatile Catalysts for Enantioselective Cycloaddition, Aldol, Michael, and Carbonyl Ene Reactions // Acc. Chem. Res. 2000. - V. 33. - No 6. - P. 325-335.

164. Dalko, P.I., Moisan, L. In the Golden Age of Organocatalysis // Angew. Chem., Int. Ed. -2004. -V. 43. -No 39. P. 5138-5175.

165. List, B. Proline-catalyzed asymmetric reactions // Tetrahedron. -2002. V. 58. - No 28. -P. 5573-5590.'

166. Mukherjee, S., Yang, J.W., Hoffmann, S., List, B. Asymmetric Enamine Catalysis. Chem. Rev. 2007. - V. 107. - No 12. - P. 5471-5569.

167. Corey, E.J. Catalytische enamtioselective Diels-Alder Reaktionen: Methoden, mechanistische Grundlagen, Reactionswege und Anwendungen // Angew. Chem. Int. Ed. -2002.-V. 41.-P. 1650-1665.

168. Notz, W., Tanaka, F., Barbas, C.F. Ш. Enamine-Based Organocatalysis with Proline and Diamines: The Development of Direct Catalytic Asymmetric Aldol, Mannich, Michael, and Diels-Alder Reactions // Acc. Chem. Res. 2004. - V. 37. - No 8. - P. 580-591.

169. Northrup, A.B., MacMillan, D.W.C. The First General Enantioselective Catalytic Diels-Alder Reaction with Simple a,P-Unsaturated Ketones // J. Am. Chem. Soc. 2002. - V. 124. - No 11. - P. 2458-2460.

170. Wabnitz, T.C., Saaby, S., Jargensen, K.A. The first catalytic inverse-electron demand hetero-Diels-Alder reaction of nitroso alkenes using pyrrolidine as an organocatalyst // Org. Biomol. Chem. 2004. - No 2. - P. 828-834.

171. Wang, Y., Li, H., Wang, Y.-Q., Liu, Y., Foxman, B.M., Deng, L.Asymmetric Diels-Alder Reations of 2-Pyrones with a Bifunctional Organic Catalyst // J. Am. Chem. Soc. 2007. -V. 129. - No 20. - P. 6364-6365.

172. Ishihara, К., Nakano, К. Design of an Organocatalyst for the Enantioselective Diels-Alder Reaction with a-Acyloxyacroleins // J. Am. Chem. Soc. 2005. - V. 127. - No 30. - P. 10504-10505.

173. Shen, J., Nguyen, T.T., Goh, Y.-P., Ye, W., Fu, X., Xu, J., Tan, C.-H. Chiral Bicyclic Guanidine-Catalyzed Enantioselective Reactions of Anthrones. J. Am. Chem. Soc. -2006.-V. 128.-No 42.-P. 13692-13693.

174. Unni, A.K., Takenaka, N., Yamamoto, H., Rawal, V.H. Axially Chiral Biaryl Diols Catalyze Highly Enantioselective Hetero-Diels-Alder Reactions through Hydrogen Bonding//! Am. Chem. Soc.-2005. V. 127-No 5.-P. 1336-1337.

175. Wilson, R.M., Jen, W.S., MacMillan, D.W.C. Enantioselective Organocatalytic Intramolecular Diels-Alder Reactions. The Asymmetric Synthesis of Solanapyrone D // J. Am. Chem. Soc. -2005. V. 127.-No 33. P. 11616-11617.

176. Quintard, A., Bournaud, C., Alexakis, A. Diversity-Oriented Synthesis towards Conceptually New Highly Modular Aminal-Pyrrolidine Organocatalysts // Chem. Eur. J. -2008. V. 14. - No 25. - P. 7504-7507.

177. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд. - М.: Новая Волна, 2006. -389 с.

178. Chen, H.I., Malhotra, N.R., Oddo, М., Heuer, G.G., Levine, J.M., LeRoux, P.D. Barbiturate Infusion for Intractable Intracranial Hypertension and its Effect on Brain Oxygenation // Neurosurgery 2008 - V.63. - No 5. - P. 880-887.

179. Willis, J., Nelson, A., Black, F. W., Borges, A., An, A., Rice, J. Barbiturate Anticonvulsants: A Neuropsychological and Quantitative Electroencephalographic Study. Journal of Child Neurology. 1997.-V. 12. -No. 3. P. 169-171.

180. Tomlin, S.L., Jenkins, A., Lieb W.R., Franks, N.P. Stereoselective effects of etomidate optical isomers on gamma-aminobutyric acid type A receptors and animals. Anesthesiology.- 1998. -V. 88. -No 3. P. 566-568.

181. Ali, S., AJam, M. Potential antimicrobial agents-I: Structural modifications and antimicrobial activity of some isatin derivatives // Arch. Pharmacol. Res. 1994. - V. 17. -No 2. -P. 131-133.

182. Larsen, J.S., Abdel Aal, M.T., Pedersen, E.V., Nielsen, C., Synthesis and anti-ШУ activity of HEPT and S-DABO-analogues with 5-benzyl and 5-phenyl substituents // J. Heterocycl. Chem. -2001. -V. 38.-No 3. P. 679-683.

183. Krasnov, K.A. Barbituric acids in synthesis of new heterocyclic systems: 1. Synthesis of azaheterocycles. / In Selected Methods for Synthesis and Modification of Heterocycles. Ed V.G. Kartsev. 2002. V. 1. P. 280-311.

184. Figueroa-Villar, J.D., Cruz, E.R. A simple approach towards the synthesis of oxadeaza-flavines // Tetrahedron. 1993. - V. 49. - No 14. - P. 2855-2862.

185. Allen, F.H. The Cambridge Structural Database: a quarter of a million crystal structures and rising// Acta Cryst. -2002. -B58. P. 380-388.

186. Bruno, I.J., Cole, J.C., Edgington, P.R., Kessler, M., Macrae, C.F., McCabe, P., Pearson, J., Taylor, R. New software for searching the Cambridge Structural Database and visualizing crystal structures // Acta Cryst. 2002. - В 58. - P. 389-397.

187. Bondi, A. Van der Waals Volumes and Radii // J. Phys. Chem. 1964. V. 68. -No 3. - P.441.451.

188. Sheldrick, G.M. SHELX-97 release 97-2. Univ. Gottingen, Germany. 1998.

189. Corey, E.J., Venkateswarlu, A. Protection of hydroxyl groups as te/Y-butyidimethylsilyl derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1972. - V. 94. - No 17. - P. 6190-6191.

190. Corey, E.J., Shibata, Т., Lee, T.W. Asymmetric Diels-Alder Reactions Catalyzed by a Triflic Acid Activated Chiral Oxazaborolidine // J. Am. Chem. Soc. 2002. - V. 124. - No 15.-P. 3808-3809.

191. Darbre, Т., Machuqueiro, M. Zn-Proline Catalyzed Direct Aldol Reaction in Aqueous Media//Chem. Commun. 2003. - No 9. - P. 1090-1091.

192. Захаров, В.Г., Либизов, Н.И., Асланов, X.A. Лекарственные вещества из растений и способы их производства. Ташкент: ФАН, 1980. - 232 с.

193. Коновалова, Р.А., Юнусов, С., Орехов, А.П. Об алкалоидах Roemeria Refracta. Об алкалоидах семейства Papaveraceae II Журнал общей химии. 1939. - Т. 9. - Вып. 15. - С. 1356-1364.

194. Davidson, D., Bernhard, S.A. The structure of Meldrum's supposed P-lactonic acid // J. Am. Chem. Soc. 1948. - V. 70. - P. 3426-3428.

195. Общий практикум по органической химии / Под ред. А.Н. Коста М.: Мир, 1965. -532 с.

196. Schuster, P., Polansky, О.Е., Wessely, F. ZurKenntnis cyclischer Acylale, 6. Mitt. // Mon. Chem. 1964. -Bd. 95.-H. l.-S. 53-58.

197. Spek, A.L. Single-crystal structure validation with the program PLATON // J. Appl. Crystallogr. 2003. - V. 36. No 1. - P. 7-13.

198. Macrae C.F., Edgington PR., McCabe P., Pidcock P.E., Shields G. P., Taylor R., Towler M. van de Streek J. Mercury: visualization and analysis of crystal structures // J. Appl. Crystallogr. 2006. - V. 39. No 3. - P. 453-457.

199. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под редакцией Р.У.Хабриева. Москва: Медицина, 2005, 832 с.

200. Koster R., Anderson М., Deber E.I. Acetic acid for analgesic screening. // Federal Proceedings. 1959. - V. 18. - P. 412-415.