Новый подход к синтезу бензо[b]фуран-2-тиолов и их аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ТЕПЛЯКОВ Федор Сергеевич

НОВЫЙ ПОДХОД К СИНТЕЗУ БЕНЗО[А]ФУРАН-2-ТИОЛОВ И ИХ АНАЛОГОВ

Специальность: 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 Р МАЯ 2013

00505941Ш

005059400

ТЕПЛЯКОВ Федор Сергеевич

НОВЫЙ ПОДХОД К СИНТЕЗУ БЕНЗО[А]ФУРЛН-2-ТИОЛОВ И ИХ АНАЛОГОВ

Специальность: 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Работа выполнена в лаборатории кафедры органической химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»

Научный руководитель: Петров Михаил Львович

доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой органической химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»

Официальные оппоненты: Алексеев Валерий Владимирович

доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой химии федерального государственного казенного военного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Илюшин Михаил Алексеевич доктор химических наук, профессор, профессор кафедры химии и технологии органических соединений азота федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический университет растительных полимеров»

Защита состоится «2§ » мал 2013 года в -(£:00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.230.02 на базе ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)» по адресу: г. Санкт-Петербург, Московский пр. д. 26, главный корпус, аудитория £-! .

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)».

Замечания отзывы в двух экземплярах, заверенные печатью, просим направить на имя ученого секретаря по адресу: 190013, Санкт-Петербург, Московский пр. д. 26, Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет). Справки по тел.: (812) 495-74-56; факс: (812)-77-91; email: dissowet@technolog.edu.ru

Автореферат диссертации разослан <&$» снуСе/и? 2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.230.02, кандидат химических наук, доцент

Соколова Н.Б.

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Тиолы являются одним из простейших классов сераорганических соединений, играющих важную роль во многих химических превращениях и биохимических процессах.

Ароматические и гетероциклические тиолы, прежде всего, используются как промежуточные соединения в производстве реактивных топлив, пестицидов, инсектицидов, фунгицидов, красок, фармацевтических препаратов и других химических соединений. Бензо[А]фуран и бензо[6]тиофен-2-тиолы нашли применение в тонком органическом синтезе, а также в качестве билдинг-блоков при синтезе серусодержащих макрогетероциклов. Известно, что некоторые в-замещенные бензо[£]фуран-2-тиолы являются высокоэффективными антиоксидантами. Недавно был обнаружен и запатентован метод синтеза производных 1,4-дитиинов на основе бензо[6]тиофен-2-тиола. Этот класс соединений применяется для создания полупроводниковых тонкопленочных транзисторов. Некоторые производные бензо[6]фуран-2-тиолов и бензо[4]фуран-3-тиолов проявляют различную фармакологическую и биологическую активность.

Однако, несмотря на широкую область применения ароматических и гетероциклических тиолов, конденсированные гетероциклы, типа бензо[Ь]фуран и бензо[Ь]тиофен-2-тиолов остаются труднодоступными, а следовательно, и мало изученными. По данным электронной базы органических соединений Бельштейна известны незамещенные бензо[6]фуран-2-тиол, бензо[6]тиофен-2-тиол, несколько их алкильных и оксопроизводных, замещенных в 3 положение гетероциклического кольца; бензо[А]тиофен-2,3-дитиол; дисульфид бензо[А]тиофен-2-тиола и бис(2-бензо[й]фуранйл)дисульфид, имеющий а-этилбензольный заместитель в 3 и 3' положении бензо[6]фуранового кольца. Малочисленность представителей данной группы производных бензо[4]фурана и бензо[Ь]тиофена объясняется отсутствием хорошо разработанных методов синтеза и сопряжено с трудностью введения тиольной группы во второе положение гетероциклов.

Целью работы является разработка и изучение нового общего метода синтеза труднодоступных производных бензо[6]фурана и бензо[6]тиофена, содержащих тиольную функцию во втором положении гетероцикла на основе превращения 4-(2-гидрокси- и 2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазолов. Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

- осуществить синтез ранее неописанных в литературе 4-(2-гидрокси- и 2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазолов;

- исследовать закономерности и особенности реакции трансформации 4-(2-гидрокси- и 2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазолов в бензо[6]фуран- и бензо[6]тиофен-2-тиолы;

- изучить реакционную способность полученных бензо[й]фуран- и бензо[6]тиофен-2-тиолов.

Научная новизна. Предложен новый метод синтеза бензо[6]фуран-2-тиолов на основе трансформации 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов под действием оснований. При помощи ЯМР спектров установлено, что в растворах бензо[6]фуран-2-тиолы находятся в состоянии динамической изомерии и присутствуют в виде смеси ентиольного и тионного таутомеров. Рассчитано соотношение таутомеров в растворах. Открыта новая реакция превращения 4-(2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазолов в бензо[Л]тиофен-2-тиолы под действием оснований. Изучена реакционная способность бензо[£>]фуран- и бензо[6]тиофен-2-тиолов в реакциях алкилирования, ацилирования, арилирования, окисления, реакциях с гидразоноилхлоридами. Обнаружено, что бензо[4]фуран- и бензо[6]тиофен-2-тиолы в химических превращениях участвуют исключительно в виде тиольной формы. Установлено, что окисление иодом аниона 4-(2-тиолатарил)-1,2,3-тиадиазолов протекает

по пути внутримолекулярного нуклеофильного замещения водорода в 1,2,3-тиадиазольном цикле без его разложения с образованием бензо[4,5]тиеноГЗД-£^[1,2,3]тиадиазолов.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методики синтеза новых полифункциональных гетероциклических соединений - 4-(2-гидрокси- и 2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазолов. Впервые получены и охарактеризованы труднодоступные бензо[6]фуран- и бензо[£>]тиофен-2-тиолы, а также их S-замещенные производные на основе реакции трансформации 4-(2-гидрокси- и 2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазолов под действием оснований. Разработан новый препаративный метод получения бензо[4,5]тиено[3,2-<А[1,2,3]тиадиазолов с донорными и акцепторными заместителями в ароматическом ядре. Результаты расчета биологической активности с помощью программы PASS синтезированных соединений указывают на возможное существование среди новых функционализированных бензо[>]фуран-2-тиолов, бензо[6]тиофен-2-тиолов и их производных, соединений с потенциально высокой биологической активностью.

Апробация работы и публикапии. Материалы диссертации были представлены на мевдународной конференции по органической химии "Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями" (Санкт-Петербург, 2008); международной конференции по органической химии «Новые направления в химии гетероциклических соединений (Кисловодск, 2009); международном конгрессе по органической химии (Казань, 2011); IXI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011); научно-технической конференции молодых ученых «Неделя науки - 2011» Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) (Санкт-Петербург, 2011); пятой всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011); научно-практической конференции, посвященной 183-й годовщине образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) (Санкт-Петербург, 2011); VI всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев 2012» (Санкт-Петербург, 2012); научно-технической конференции молодых ученых «Неделя науки - 2012» Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) (Санкт-Петербург, 2012).

По теме диссертации опубликованы тезисы докладов на 9 научных конференциях, 2 статьи в Журнале Органической химии и 2 статьи в Известиях СПбГТЩТУ).

Диссертационная работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)» в рамках гранта РФФИ 08-03-00383-а и программы «Научные основы образования новых полифункциональных элементоорганических и гетероциклических соединений» (номер государственной регистрации НИР: 01200962186).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы, 27 рисунков, 122 схемы, состоит из введения, 3 глав: литературного обзора, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части; выводов, списка литературы, включающего 185 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. СИНТЕЗ 4-(2-ГИДР0КСИАРИЛ)-1,2,3-ТИАДИА30Л0В И ИХ ПРЕВРАЩЕНИЕ В БЕНЗО[Ь] ФУРАН-2-ТИОЛЫ

1.1. Синтез исходных 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов

Для синтеза исходных 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов мы использовали 2 различных подхода: 1) получение 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов на основе различных исходных о-гидроксиацетофенонов; 2) функционализацию арильного ядра уже имеющихся 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов.

1.1.1. Синтез 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов из этоксикарбонилгидразонов о-гидроксиацетофенонов

При взаимодействии ацетофенонов (1а-и) с этоксикарбонилгидразидом в среде этанола или изопропанола в присутствии каталитического количества соляной или серной кислот были получены этоксикарбонилгидразоны о-гидроксиацетофенонов (2а-и) с выходом 59-96 % (схема 1).

4-(2-Гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолы (За-и) получены действием хлористого тионила на этоксикарбонилгидразоны о-гидроксиацетофенонов (2а-и) с выходом 38-79 % (схема 1).

К.=К2=Кз=„ (а); К.=цз=Н> К2=сн3 (б); X = соове (а-е, з, и), То* (ж).

К'=1У=Н, К3=СН3 (в); Я'=К2=Н, 113=С1 (г);

^=N0^ Ш=Н, Я3=СН3 (д), К'=К3=Н, Л2=ОН (е),

К'=и2=Н, 113=ОН (ж), К'=К3=Н, К3=ОСН2РЬ (з),

К^Я^Н, К3=ОСН2РЬ (и).

Схема 1

1.1.2. Функционализация 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тнадиазолов

Новые 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолы могут быть получены функционализацией арильного ядра уже имеющегося гетероцикла. Данный подход позволяет значительно уменьшить количество стадий синтеза и избежать получения иногда труднодоступных исходных ацетофенонов. Так, при нитровании 4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-1,2,3-тиадиазола (Зг) азотной кислотой в системе уксусная кислота/уксусный ангидрид было получено соответствующее нитропроизводное (Зк) с выходом 78 %. Иодирование тиадиазола (Зг) иодом в метанольном растворе гидроксида натрия позволило получить соответствующее иодпроизводное (3 л) с выходом 77 % (схема 2).

Н1Ч03

о,]

он

Зк

>

он

Зл

Схема 2

1.2. Превращение 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов в бензо[4]фуран-2-тиолы

4-(2-Гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолы (За-г, л) под действием карбоната калия в абсолютном ДМФА разлагаются с выделением азота и образованием 2-(2-гидроксиарил)этинтиолата калия. Далее внутримолекулярный перенос протона приводит к производным тиокетена. В результате внутримолекулярной циклизации с участием гидроксильной группы и тиокетенового фрагмента образуются бензо[6]фуран-2-тиолат анионы. Для разложения 4-(2-гидрсксиарил)-1,2,3-тиадиазолов (Зд, л), содержащих в ароматическом ядре нитрогруппу необходимо 2 эквивалента основания. При чем из-за акцепторного влияния нитрогруппы в качестве основания используется двукратный избыток трет-бутилата калия в абсолютном ТГФ. Последующее добавление воды к 2-(2-фенолят)этинтиолату калия приводит к 2-(2-фенолят)этинтиолу, который превращается в таутомерный ему 2-(2-фенолят)тиокетен. В результате внутримолекулярной циклизации с участием фенолят-аниона и тиокетенового фрагмента образуются бензо[6]фуран-2-тиолат анионы (схема 3).

к2со3

Схема 3

Бензо[й]фуран-2-тиолы (4а-г, к, л) образуются при подкислении водных растворов бензо[6]фуран-2-тиолат анионов разбавленной соляной кислотой с выходами 32-90% (схема 4).

ОН

3 а,б,в,г,к,л

К^К^К^Ща); 111=К3=Н,Н2=СНз(б); 111=К2=Н, К3=СН3 (в); К^И^Н, И3=С1 (г); К'=ГЧ02, К2=Н, К>=С1 (к); 1^=1, 1*г=Н, 113=С1 (л).

И

4 а,б,в,г,к,л

основание: К2С03 / ДМФА -156 °С для 5 а,б,в,г,л 2 /-ВиОК/ТГФ - 25 °С для 5 к

Схема 4

4-(2-Гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолы (Зе-и), имеющие сильные донорные заместители, под действием карбоната калия в абсолютном ДМФА также разлагаются с выделением азота и образованием анионов бензо[6]фуран-2-тиолов. Однако последующее подкисление анионов приводит к получению только полимерных продуктов. Строение данных тиолатов подтверждает реакция алкилирования хлористым бензилом. Были получены 2-бензилсульфанил-б- и 5-бензилоксибензо[6]фураны (5з, и) с выходом 30-74% (схема 5).

К'=Я3=Н, №=011 (е), К'=112=Н, №=ОН (ж), К'=113=Н, Кг=ОСН2РЬ (з), Ц1=Ц2=Ц, КЗ=0СН2РЬ (и).

основание: К2С03/ДМФА

5з, и

Схема 5

1.3. Химические свойства бензо[6]фуран-2-тиолов

1.3.1. Таутомерия в растворах

Спектры ЯМР *Н тиолов (4а-г, к, л), снятые в растворе СБСЬ при комнатной температуре свидетельствуют о том, что в данных условиях соединения (4а-г, к, л) существуют в виде смеси таугомеров (схема 6).

4 а-г, к, л 4' а-г, к, л

Схема 6

Протон у атома серы ентиольного таутомера проявляется в виде синглета в области 3.69-4.02 м.д. и имеет интенсивность, равную интенсивности протона Н* бензо[6]фуранового кольца (с, 6.70-6.85 м.д.), два протона группы СН2 бензо[6]фуранового кольца тионной формы проявляются в виде синглета в области 4.19— 4.40 м.д. (рисунок 1). Протоны метальной группы бензо[А]фуран-2-тиолов (46, в) проявляются в виде двух синглетов в области 2.2-2.5 м.д.

Сравнение интегральной интенсивности данных протонов позволило рассчитать соотношение ентиольного (4а-г, к, л) и тионного (4'а-г, к, л) таугомеров бензо[6]фуран-2-тиолов (4а-г, к, л) в данных условиях (таблица 1).

Для бензо[6]фуран-2-тиолов (4г, к, л) с акцепторными заместителями преобладает тиольная форма таутомера.

§

—, . т ■ ' ' 1 т ■ ' ■ ' | ' ■ ' 1 5 ' '

Рисунок 1 - Спектр ЯМР 'Н бензофуран-2-тиола (4а) в СБСЬ.

Соед. И' Л' н' 8, м.д. (СЭСЬ) Соотношение тиольного и тионного таутомеров в растворе

БН сн2 (тион) Н3 (тиол)

4а Н н н 3.70 4.23 6.79 1.04 ■ 1

46 Н СН3 н 3.66 4.18 6.74 0.68 -1

4в н Н СНз 3.68 4.16 6.69 0.61 -1

4г н Н С1 3.76 4.19 6.70 2.13-1

4л I н С1 3.85 4.32 6.81 6.25-1

4к N0, II С1 4.02 4.40 6.85 16.7 -1

1.3.2. Алкилирование и ацилирование бензо[й]фуран-2-тиолов

Несмотря на таутомерию соединений (4а-г, к, л), алкилирование и ацилирование данных тиолов протекает исключительно по ¿'-атому (схема 7). Так, при алкилировании 5-метил- и 5-хлорбензо[й]фуран-2-тиолов (4в, г) //-(4-метоксифенил)хлорацетамидом в присутствии гидроксида калия в среде метанола, были получены соответствующие алкилсульфанилбензо[6]фураны (6в, г) с выходом 92 и 56% соответственно. При нагревании тиола (4г) в уксусном ангидриде в присутствии каталитического количества фосфорной кислоты было выделено ^-ацетильное производное (7) с выходом 78%.

Ме (в), С1 (г).

Схема 7

1.3.3. Взаимодействие бензо[й]фуран-2-тиолов с нитрилиминами

Как мы ранее показали, бензо[6]фуран-2-тиолы (4а, б) в растворе находятся в состоянии динамической изомерии. Тиольная форма вступает в реакции алкилирования и ацшгарования по в-атому. Можно было ожидать, что бензо[6]фуран-2-тиолы (4а, б) в тионной форме будут вступать в 1,3-диполяроное циклоприсоединение по С=Б связи с нитрилиминами.

Бензо[6]фуран-2-тиолы (4а, б) легко реагируют с N-(4-нитрофенил)бензолкарбогидразоноилхлоридом в присутствии триэтиламина. Однако их взаимодействие с гидразоноилхлоридом проходит исключительно, как реакция нуклеофильного замещения галогена в гидразоноилхлориде (схема 8). Продуктов реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения тиокарбонильной формы бензо[6]фуран-2-тиолов с гидразоноилхлоридом не обнаружено.

NOj

Схема 8

1.3.4. Окисление бензо[й]фуран-2-тиолов

При окислении бензо[6]фуран-2-тиолов и их анионов (4а-г, к, л), действием различных окислителей (иод, перекись водорода) были выделены не ожидаемые бис{2-бензо[6]фуранил)дисульфиды, а трудно растворимые смеси олигомерных полисульфидов жёлто-оранжевого цвета.

Только в результате разложения 4-(2-гидрокси-5-метил-3-нитрофенил)-1,2,3-тиадиазола (Зд) удалось получить б«с(7-нитро-5-метилбензо[6]фуран-2-ил)дисульфид. При этом первоначально образовывался 5-метил-7-нитробензо[6]фуран-2-тиолат анион (4д), а при добавлении раствора соляной кислоты до кислой реакции получался не соответствующий бензо[А]фуран-2-тиол, а его дисульфид (9д) с выходом 68 % (схема 9).

Зд

Схема 9

2. СИНТЕЗ 4-(2-ТИО ЛАРИЛ)-1,2,3-ТИАДИА30Л0В И ИХ ПРЕВРАЩЕНИЕ В БЕНЗО[Ь]ТИОФЕН-2-ТИОЛАТЫ

2.1. Синтез исходных 4-(2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазолов

С целью синтеза исходных 4-(2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазолов были получены о-хлорацетофеноны (10а, б), в соответствии с описанными в литературе методиками.

Взаимодействием о-хлорацетофенонов (10а, б) с этоксикарбонилгидразидом в среде 50%-го изопропанола, в присутствии каталитического количества соляной кислоты, были получены соответствующие этоксикарбонилгидразоны о-хлорацетофенонов (11а, б) с выходом 59-90 % (схема 10).

Затем, действием хлористого тионила на этоксикарбонилгидразоны (11а, б) были получены 4-(2-хлорарил)-1,2,3-тиадиазолы (12а, б) с выходами 67-85% (схема 10).

СИ,

R=N02(a), CF3 (б)

SOC1,

X = COOEt

Схема 10

Функционализация арильного ядра уже имеющегося гетероцикла помогла существенно снизить количество стадий синтеза и избежать необходимости получения труднодоступных исходных о-тиолацетофенонов (схема 11). Так, при действии на 4-(2-хлор-5-нитрофенил)-1,2,3-тиадиазол (12а) тиоуксусной кислоты и карбоната калия происходит нуклефильное замещении атома хлора. При этом получается соответствующее тиолпроизводное (13а) с выходом 61%. Восстановлением 4-(2-тиол-5-нитрофенил)-1,2,3-тиадиазола (13а) железом в соляной кислоте или цинком в уксусной кислоте был получен 4-(2-тиол-5-аминофенил)-1,2,3-тиадиазол (13в) с выходом 43%. Вследствие нестабильности последнего соединения, мы применили ацетильную защиту для аминогруппы.' Реакцию проводили без выделения промежуточного продукта - сразу же после восстановления нитрогруппы 4-(2-тиол-5-нитрофенил)-1,2,3-тиадиазола (13а) в реакционную смесь добавляли хлористый ацетил. При этом был получен 4-(2-тиол-5-Ы-ацетиламинофенил)-1,2,3-тиадиазол (13г) с выходом 60%. Попытки синтезировать 4-(2-тиол-5-трифторметилфенил)-1,2,3-тиадиазол (136) замещением атома хлора на тиольную функцию в 4-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-1,2,3-тиадиазоле (136), действуя на последний тиоуксусной кислотой и карбонатом калия при 50 °С, не увенчались удачей. Использование более жестких условий приводит к разложению 1,2,3-тиадиазольного цикла.

SH 136

13г

Схема 11

2.2. Превращение 4-(2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазолов в бензо[6]тиофен-2-тиолаты

Было проведено исследование реакции разложения 4-(2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазолов под действием различных оснований. Под действием карбоната калия и гидроксида калия 1,2,3-тиадиазольное кольцо разложению не подвергалось, а тиольная группа превращалась в тиолат-анион. Алкилированием иодистым метилом был выделен 4-(2-метилсульфанил-5-нитрофенил)-1,2,3-тиадиазол (14). При действии одного эквивалента трет - бутилата калия и иодистого метила получается тот же самый тиадиазол (14). При действии двух эквивалентов трет - бутилата калия происходит разложение 1,2,3-тиадиазольного цикла с выделением азота и образованием 2-(2-тиолатарил)этинтиолата калия. Последующее добавление воды приводит к 2-(2-тиолатарил)этинтиолу, который превращается в таутомерный ему 2-(2-тиолатарил)тиокетен. В результате внутримолекулярной циклизации с участием тиолат-аниона и тиокетенового фрагмента образуется бензоВДтиофен-2-тиолат, который был зафиксирован реакцией метилирования. В результате был выделен 2-метилсульфанил-5-нитробензо[г>]тиофен (17). Если же разложение 4-(2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазола проводить двумя эквивалентами трет - бутилата калия в присутствии иодистого метила, то выделяется диметильное производное промежуточного 2-(2-тиолатарил)этинтиолата (15) (схема 12).

Схема 12

Применение более сильного основания в данном случае обусловлено пониженной основностью тиольной группы, что делает неосуществимым внутримолекулярный перенос протона из 5-го положения тиадиазольного кольца на слабоосновный тиолат-анион. Отщепление гетероциклического протона прямым действием слабого основания карбоната калия, обычно используемого при разложении 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-

тиадиазолов, невозможно. Таким образом, в качестве акцептора протона Н*, тиадиазоль-ного кольца, выступает избыток тире/и-бутилата калия.

23. Химические свойства бензо[6]тиофен-2-тиолатов

2.3.1. Превращение бензо[Д]тиофен-2-тиолатов в бензо[6]тиофен-2-тиолы

Аналогично бензо[Ь]фуран-2-тиолам бензо[А]тиофен-2-тиолы получаются при подкислении водных растворов солей бензо[6]тиофен-2-тиолатов соляной кислотой.

Удалось выделить 5-нитробензо[й]тиофен-2-тиол (16) с выходом 76% (схема 13). 5-//-ацетиламинобензо[6]тиофен-2-тиол выделить не представляется возможным, поскольку его соль в водном растворе довольно быстро полимеризуется.

1.2(-ВиОК

2.ЩО ^^^^^ Н20/НС1 021Ч

16

Схема 13

В спектре ЯМР 'Н тиола (15), снятом в растворе СЭСЬ при комнатной температуре отсутствуют сигналы тионной таутомерной формы. Поэтому можно предположить, что бензо[6]тиофен-2-тиолы в растворах существуют исключительно в виде тиольной формы, в отличие от бензо[Ь]фуран-2-тиолов.

2.3.2. Взаимодействие бензо[£]тиофен-2-тиолатов с алкилгалогенидами

Подобно бензо[А]фуран-2-тиолам, бензо[6]тиофен-2-тиолы также легко вступают в реакции алкилирования по тиольной группе.

При использовании такого активного алкилирующего агента как иодистый метил, разложение 4-(2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазолов следует проводить до добавления алкилирующего агента. Это позволяет избежать образования побочных продуктов алкилирования тиольной группы фенильного ядра 1,2,3-тиадиазолов (14) и 2-(2-тиолатарил)этинтиолатов (15).

При разложении 4-(2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазолов (13а, г) трет - бутилатом калия в абсолютном ТГФ при комнатной температуре с последующим добавлением иодистого метила были получены соответствующие 2-метилсульфанилбензо[6]тиофены (17а, б) с выходом 53-58% (схема 14).

1.2 Г-ВиОК

13: И = N02 (а)> МНСОСН3 (г); 17: И = 1Ч02 (а), Р4НСОСН3 (б) Схема 14

При разложении 4-(2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазолов (13а, г) трет - бушлатом калия в абсолютном ТГФ при комнатной температуре с последующим добавлением хлористого бензила были получены соответствующие бензилсульфанильные производные бензо[6]тиофена (18а, б) с выходом 42-51% (схема 15).

13а, г 18а, б

13:1* = Х02 (а), ГШСОСН3 (г); 18: К = N02 (а). МНСОСН3 (б) Схема 15

Строение 2-бензилсульфанил-5-нитробензо[А]тиофена (18а) доказано методом рентгеноструктурного анализа (РСА) (рисунок 2). Данные РСА свидетельствуют о том, что бензо[Ь]тиофеновая часть молекулы (18а) и нитрогруппа, связанная с ним, лежат в одной плоскости. Плоскость гетероциклической части молекулы ортогональна плоскости 2-еульфанилбензильного заместителя.

Длины связей и валентные углы бензо[6]тиофенового и бензильного фрагментов соединения (18а) в пределах экспериментальной погрешности совпадают со среднестатистическими.

Н(15>

Рисунок 2 - Молекулярное НШ) строение

2-бензилсульфанил-5-нитробензо[А]тиофена (18а).

Подобно реакциям алкилирования галоидными алкилами и бензилгалогенидами, бензоВДтиофен-2-тиолаты могут вступать в реакцию алкилирования с амидами хлорук-сусной кислоты.

Так, при разложении 4-(2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазолов (13а, г) трет - бутилатом калия в абсолютном ТГФ при комнатной температуре с последующим добавлением Ш-(4-метоксифенил)амида хлоруксусной кислоты были получены бензо[6]тиофен-2-сульфанилацетамиды (19а, б) с выходом 55-65 % (схема 16).

1.2 Г-ВиОК

1. г г-виок

13; Л = N02 (а), 1ЧНСОСН3 (г); 19: И = N02 (а), 1ЧНСОСН3 (б) Схема 16

2.3.3. Взаимодействие бензо[й]тиофеи-2-тиолатов с 2,4-динитрохлорбензолом

Взаимодействие бензо[6]тиофен-2-тиолатов с арилгалогенидами было изучено на примере 5-нитробензо[Ь]тиофен-2-тиолата (схема 17).

5-Нитробензо[й]тифен-2-тиолат анион, образовавшийся при разложении 4-(2-тиол-5-нитрофенил)-1,2,3-тиадиазола (13а) трет - бутилатом калия в абсолютном ТГФ при комнатной температуре реагировал с 2,4-динитрохлорбензолом при 45 °С с образованием 2-(2,4-динитрофенилсульфанил)-5-нитробензо[й]тиофена (20). Выход продукта (20) составил 30 %.

По результатам ТСХ было установлено, что реакция сопровождается образованием побочного продукта и с помощью колоночной хроматографии из реакционной смеси был выделен 3-(2,4-динитрофенил)-2-(2,4-динитрофенилсульфанил)-5-нитробензо[Ь]тиофен (21) с выходом 20%. Образование подобного побочного продукта подтверждает анион-радикальный механизм реакции арилирования бензо[6]тиофен-2-тиолата.

Схема 17

2.3.4. Реакции окисления бензо[й]тиофен-2-тиолов и их солей

Окисление 5-нитробензо[6]тиофен-2-тиола (16) перекисью водорода приводит к образованию бмс(5-нитробензо[6]тиофен-2-ил)дисульфида (22) с выходом 69%. Этот же

целевой продукт получается при действии иода на бензо[Ь]тиофен-2-тиолат анион (схема 18).

При действии на 4-(2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазолы (13а, г) двух эквивалентов трет - буталата калия и иода в абсолютном ТГФ при комнатной температуре было выявлено два параллельных направления процесса (схема 19). Первоначально образующийся 4-(2-тиолатарил)-1,2,3-тиадиазол реагирует с трет - бутилатом калия с разложением 1,2,3-тиадиазольного цикла и образованием 2-(2-тиолатарил)этинтиолата с последующей его внутримолекулярной циклизацией в бензо[6]тиофен-2-тиолат (в качестве протонодонора выступает трет - бутиловый спирт, образующийся в результате реакции). Затем бензо[6]тиофен-2-тиолат окисляется иодом с образованием 5ис(5-нитробензо[6]тиофен-2-ил)дисульфида (22). Второе направление реакции - окисление иодом первоначально образующегося 4-(2-тиолатарил)-1,2,3-тиадиазола с образованием продуктов внутримолекулярного нуклеофильного замещения водорода в 1,2,3-тиадиазольном цикле без его разложения. Основными соединениями в данной реакции выступают бензо[4,5]тиено[3,2-с/][1,2,3]тиадиазолы (23а, б) с выходом 69-75%.

Можно было предположить, что образование бензо[4,5]тиено[3,2-1,2,3]тиадиазолов (23а, б) происходит в результате окисления исходных 4-(2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазолов (13а, г), не вступивших в реакцию разложения 1,2,3-тиадиазольного цикла. Однако окисление 4-(2-тиол-5-нитрофенил)-1,2,3-тиадиазола (13а) приводит к образованию бис[4-нитро-2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил]дисульфида (24) с выходом 74% (схема 20).

Но если окислению подвергать уже не тиолы (13а, г), а их соли, то с количественным выходом образуются бензо[4,5]тиено[3,2-с/][1,2,3]тиадиазолы (23а, б).

Таким образом, можно сделать вывод о том, что реакция внутримолекулярного нуклеофильного замещения атома водорода 1,2,3-тиадиазольного кольца возможна лишь в случае образования тиолат-аниона. Тиолат-анион, являясь более сильным нуклеофильным агентом по сравнению с тиольной группой, атакует С5 - атом 1,2,3-тиадиазольного цикла. В результате происходит деароматизация и пара электронов перемещается на С4 - атом 1,2,3-тиадиазольного кольца. Заключительной стадией реакции является отщепление гидрид иона, чему способствует окислитель (схема 21).

Схема 21

Строение всех полученных соединений подтверждено данными спектроскопии ЯМР 'Н, 13С и масс-спектрометрии. Также строение бензо[4,5]тиено[3,2-с!\[ 1,2,3]тиадиазолов (23а, б) было подтверждено РСА соединения (23а) (рисунок 3).

Данные РСА свидетельствуют о том, что молекула соединения (23а) плоская. Бензо[4,5]тиено[3,2-</1[1,2,3]тиадиазол (23а) и нигрогруппа, связанная с ним, лежат в одной плоскости. При сравнении данных РСА тиадиазольного кольца молекулы 7-нитробензо[4,5]тиено[3,2-г(][1,2,3]тиадиазола (23а) и известного 1,2,3-бензотиадиазола можно сказать, что длины связей и валентные углы незначительно варьируются в пределах 0.008-0.018 А и 0.36-1.00". Длины связей и валентные углы бензоЩтиофенового

фрагмента в пределах экспериментальной погрешности совпадают со среднестатистическими.

Рисунок 3 - Молекулярное строение

7-нитробензо[4,5]тиено[3,2-d] [1,2,3]тиадиазола (23а).

3. ПРОГНОЗ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СИНТЕЗИРОВАННЫХ

СОЕДИНЕНИЙ

Был проведен расчет биологической активности синтезированных полифункциональных гетероциклических соединений с помощью программного комплекса PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances).

Проведенный анализ показал, что 4-(арил)-1,2,3-тиадиазолы могут характеризоваться ноотропной, противосудорожной и анальгезирующей активностью неопиоидного типа (126). 4-(2-Хлор-5-трифторметилфенил)-1,2,3-тиадиазол (126) может угнетать липидный обмен и подавлять фобические расстройства.

Для бензо[г>]фуран-2-тиолов (4а-г, л,к) может быть характерно ингибирование ОбРзР4<Х5 - никотиновых рецепторов.

Производные бензо[й]фуран-2-тиолов с высокой степенью вероятности могут обладать противоопухолевой (рак шейки матки) (6д), антиартритической (бв-г, 7), антиишемической активностью (7), препятствовать гипоплазии коры надпочечников (7) и развитию фобических расстройств (7). В то же время они могут являться ингибиторами секреции фактора некроза опухоли альфа (ФИО- а) (7) и агонистами сократительной способности клеточных мембран (7).

БензоИтиофен-2-тиолы (16) и их производные (17а-б, 18а-б, 19а-б, 20,21,22,23а-б, 24) могут применяться в лечении антифосфолипидного синдрома, в ингибировании клеток иммуногенеза (интерлейкинов), а также могут активно участвовать в регуляции кальциевого обмена (21).

С определенной долей вероятности можно сказать, что большинство полученных соединений будут выступать ингибиторами различных ферментов, участвующих во многих процессах в организме, основными из которых являются: нейроэндокринная, дыхательная и сердечно-сосудистая регуляции, иммунотропная реактивность, микробиологические процессы.

Полученные данные свидетельствуют о том, что новые синтезированные соединения могут обладать широким спектром биологической активности.

выводы

1. Предложен новый общий метод получения бензо[6]фуран-2-тиолов на основе реакции трансформации 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов под действием оснований. Получены и охарактеризованы ранее неописанные в литературе бензо [6] фуран-2-тиолы.

2. При помощи ЯМР спектров на ядрах водорода установлено, что в растворах бензо[6]фуран-2-тиолы находятся в состоянии динамической изомерии и присутствуют в виде смеси ентиольного и тионного таугомеров, в то время как бензо[й]тиофен-2-тиолы в растворах существуют исключительно в виде тиольной формы. Также было рассчитано соотношение таутомеров бензо[6]фуран-2-тиолов в растворах.

3. Разработан и исследован новый общий метод синтеза бензо[6]тиофен-2-тиолов, на основе превращения 4-(2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазолов под действием оснований. На его основе впервые получены и охарактеризованы бензо[6]тиофен-2-тиолы и их S-замещенные производные.

4. В результате изучения реакционной способности бензо[6]фуран- и бензо[£>]тиофен-2-тиолов обнаружено, что в химических превращениях они участвуют исключительно в виде тиольной формы.

5. Установлено, что окисление иодом аниона 4-(2-тиолатарил)-1,2,3-тиадиазолов протекает по пути внутримолекулярного нуклеофильного замещения водорода в 1,2,3-тиадиазольном цикле без его разложения с образованием бензо[4,5]тиено[3,2-</][ 1,2,3]тиадиазолов. Разработан новый метод получения бензо[4,5]тиено[3,2-¿][1,2,3]тиадиазолов с донорными и акцепторными заместителями в ароматическом ядре.

6. Проведен расчет биологической активности полученных соединений с использованием компьютерной программы PASS. Полученные данные свидетельствуют о том, что новые синтезированные соединения могут обладать широким спектром биологической активности.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Петров, М. Л. Новый метод синтеза бензо[6]фуран-2-тиолов из 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов / М. Л. Петров, Ф. С. Тепляков, Д. А. Андросов, М. Y. Yekhlef// Журнал Органической химии. - 2009. - Т. 45, Вып. 11. - С. 1731 - 1733.

2. Андросов, Д. А. Взаимодействие бензо[А]фуран-2-тиолов с окислителями / Д. А. Андросов, Ф. С. Тепляков, М. JI. Петров // Известия СПбГТИ(ТУ). - 2012. - № 13(39).-С. 53-55.

3. Андросов, Д. А. Синтез функционально замещенных 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов / Д. А. Андросов, Ф. С. Тепляков, М. Л. Петров // Известия СПбГТЩТУ). - 2012. - № 14(40). - С. 45-47.

4. Петров, М. Л. Синтез бензо[6]фуран-2-тиолов из 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов / М. Л. Петров, М. Иехлев, Ф. С. Тепляков, Д. А. Андросов // Журнал Органической химии. - 2012. - Т. 48, Вып. 5. - С. 728-734.

5. Тепляков Ф. С., Петров М. Л. Новый метод синтеза бензо[6]фуран-2-тиолов из 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов // Тезисы докладов Научно-технической конференции молодых ученых «Неделя науки - 2011» Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). -Санкт-Петербург.-2011 (30 марта-1 апреля).-С. 14.

6. Тепляков Ф. С., Петров М. Л. 4-(2-Гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолы - исходные соединения в синтезе бензо[6]фуран-2-тиолов и их производных // Тезисы

докладов Пятой всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире». - Санкт-Петербург. - 2011(18-22 апреля). - С. 457.

7. Тепляков Ф. С., Петров М. Л. Новый метод синтеза бензо[г>]фуран-2-тиолов и их аналогов // Тезисы докладов Научно-практической конференции, посвященной 183-й годовщине образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). - Санкт-Петербург -2011(24-25 ноября). - С. 35-36.

8. Тепляков Ф. С., Петров М. Л. Новый подход к синтезу производных бензо[6]тиофен-2-тиолов // Тезисы докладов VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев 2012». - Санкт-Петербург. - 2012(3-6 апреля). - С. 466.

9. Тепляков Ф. С., Петров М. Л. Новый подход к синтезу бензо[й]тиофен-2-алкилсульфидов // Тезисы докладов Научно-технической конференции молодых ученых «Неделя науки - 2012» Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). - Санкт-Петербург -2012(28-29 марта). -С. 11.

Ю.Андросов Д. А., Петров М. Л., Соколова Е. А., Тепляков Ф. С. Синтез конденсированных гетероциклов на основе о-галогензамещенных 4-арил-1,2,3-тиадиазолов и их производных // Материалы международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». - Кисловодск. - 2009(3-8 мая).-С. 104-105.

П.Петров М. Л., Ляпунова А. Г., Теплякова Ф. С., Андросов Д. А. Новые методы синтеза 2-замещённых бензоЭДтио- и селенофенов на основе 4-арил-1,2,3-тиа и селенадиазолов // Тезисы докладов IXI Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. - Волгоград. - 2011(25-30 сентября). - Тезисы докладов в 4-х томах, Т. 1, С 332.

12. Petrov М. L., Lyapunova A. G., Teplyakov F. S., Androsov D. A. 4-Aryl-l,2,3-thia-and-selenadiazoles: synthesis, reactivity and applications in heterocyclic chemistry // International Congress on Organic Chemistry. Book of Absracts. - Kazan. - Russia. -2011.-P.470.

13. Петров M. Л., Андросов Д. А., Щипалкин А. А., Тепляков Ф. С. Ацетиленовые тиолаты и их аналоги: новые возможности в органическом синтезе // Тезисы международной конференции по органической химии "Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями". - Санкт-Петербург. - 2008. - С. 58-59,

Отпечатано с оригинал-макета. Формат 60х90'Лб Объем 1,0 печ.л. Тираж 100 экз. Зак. № 65

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»

190013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26 Типография издательства СПбГТИ (ТУ), тел. 49-49-365

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт

(технический университет)»

)укописи

04201358986

ТЕПЛЯКОВ ФЕДОР СЕРГЕЕВИЧ

НОВЫЙ ПОДХОД К СИНТЕЗУ БЕНЗО[Ь]ФУРАН-2-ТИОЛОВ И ИХ

АНАЛОГОВ

02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА

ХИМИЧЕСКИХ НАУК

Научный руководитель -доктор химических наук, профессор Петров М.Л.

Санкт-Петербург 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

ВВЕДЕНИЕ....................................................................................6

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР..............................................................9

1.1. Общие методы построения бензо[&]фуранов и бензо[&]тиофенов..................................................................9

1.2. Методы построения бензо[6]фуранов и бензо[6]тиофенов на

основе превращения о-гидрокси- и о-тиоларилацетиленов..............10

1.2.1. Гетероциклизация о-гидроксиарилацетиленов...........................10

1.2.2. Гетероциклизация о-тиоларилацетиленов.................................14

1.3. Тиокетены и ацетиленовые тиолы.............................................17

1.3.1. Тиокетены........................................................................17

1.3.1.1. Методы синтеза тиокетенов................................................17

1.3.1.2. Химические свойства тиокетенов.........................................21

1.3.1.2.1. Реакции тиокетенов с нуклеофильными реагентами................22

1.3.1.2.2. Реакции циклизации с участием тиокетенов.........................24

1.3.2. Ацетиленовые тиолы и тиолаты.............................................25

1.3.2.1. Методы синтеза ацетиленовых тиолатов................................25

1.3.2.2. Химические свойства ацетиленовых тиолатов.........................28

1.3.2.2.1. Реакции этинтиолатов с электрофильными агентами..............28

1.3.2.2.2. Реакции этинтиолатов с донорами протонов.........................29

1.3.2.2.3. Реакции этинтиолатов с нуклеофильными агентами...............29

1.3.2.2.4. Реакции циклизации с участием ацетиленовых тиолатов.........31

1.4.5-Незамещенные 1,2,3"тиаДиазолы............................................33

1.4.1. Синтез 5-незамещенных 1,2,3-тиадиазолов...............................33

1.4.1.1. Циклизация гидразонов с тионилхлоридом (реакция Хурда-Мори)...............................................................................33

1.4.1.2. Циклоприсоединение диазоалканов по С = 8 связи (реакция Пехмана)...........................................................................34

1.4.1.3. Другие методы синтеза......................................................35

1.4.2. Химические свойства 5-незамещенных 1,2,3-тиадиазолов............36

1.4.2.1. Реакционная способность атомов кольца...............................36

1.4.2.2. Расщепления 1,2,3-тиадиазольного цикла...............................38

1.4.3. Применение 1,2,3-тиадиазолов..............................................40

1.5. Бензо[6]фуран- и бензо[&]тиофен-2-тиолы..................................41

1.5.1. Получение бензо[Ь]фуран- и бензо[6]тиофен-2-тиолов................41

1.5.2. Химические свойства бензо[&]фуран- и бензо[6]тиофен-2-тиолов...43 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ....................................................48

2.1. Синтез 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов и их превращение в бензо [¿>] фуран-2-тио лы.........................................................49

2.1.1. Синтез исходных 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов..............49

2.1.1.1. Синтез 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов из этоксикарбонилгидразонов о-гидроксиацетофенонов...................49

2.1.1.2. Функционализация 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов...........54

2.1.2. Превращение 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов в бензо[Ь]фуран-2-тиолы.........................................................55

2.2. Химические свойства бензо[&]фуран-2-тиолов............................59

2.2.1. Таутомерия в растворах......................................................59

2.2.2. Алкилирование и ацилирование бензо[6]фуран-2-тиолов............62

2.2.3. Взаимодействие бензо[Ь]фуран-2-тиолов с нитрилиминами.........64

2.2.4. Окисление бензо[6]фуран-2-тиолов........................................66

2.3. Синтез 4-(2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазолов и их превращение в бензо[&]тиофен-2-тиолаты......................................................69

2.3.1. Синтез исходных 4-(2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазолов....................69

2.3.2. Превращение 4-(2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазолов в бензо[6]тиофен-2-тиолаты........................................................75

2.4. Химические свойства бензо[&]тиофен-2-тиолатов........................78

2.4.1. Превращение бензо[6]тиофен-2-тиолатов в

бензо[6]тиофен-2-тиолы..........................................................78

2.4.2. Взаимодействие бензо[6]тиофен-2-тиолатов с алкилгалогенидами.81

2.4.3. Взаимодействие бензо[6]тиофен-2-тиолатов с 2,4-динитрохлорбензолом........................................................89

2.4.4. Реакции окисления бензо[Ь]тиофен-2-тиолов и их солей..............92

2.5. Прогноз биологической активности синтезированных соединений.. 104

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ................................................110

3.1. Физико-химические методы исследования промежуточных и конечных веществ..............................................................110

3.2. Синтез 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов и их превращение в бензо[6]фуран-2-тиолы........................................................111

3.2.1. Синтез исходных о-гидроксиацетофенонов.............................111

3.2.2. Синтез этоксикарбонилгидразонов о-гидроксиацетофенонов......112

3.2.3. Синтез 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов из этоксикарбонилгидразонов о-гидроксиацетофенонов........................115

3.2.4. Функционализация 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов..........120

3.2.5. Превращение 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов в бензо[6]фуран-2-тиолы........................................................121

3.2.6. Химические свойства бензо[6]фуран-2-тиолов.........................125

3.2.6.1. Алкилирование и ацилирование бензо[&]фуран-2-тиолов.........125

3.2.6.2. Взаимодействие бензо[£]фуран-2-тиолов с нитрилиминами......127

3.2.6.3. Окисление бензо[6]фуран-2-тиолов....................................129

3.3. Синтез 4-(2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазолов и их превращение в бензо[&]тиофен-2-тиолаты....................................................130

3.3.1. Синтез исходных о-хлорацетофенонов...................................130

3.3.2. Синтез этоксикарбонилгидразонов о-хлорацетофенонов.............133

3.3.3. Синтез 4-(2-хлорарил)-1,2,3-тиадиазолов из

этоксикарбонилгидразонов о-хлорацетофенонов..............................134

3.3.4. Синтез 4-(2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазолов................................135

3.3.5. Превращение 4-(2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазолов в бензо[Ь]тиофен-2-тиолаты......................................................138

3.3.6. Химические свойства бензо[Ь]тиофен-2-тиолатов.....................140

3.3.6.1. Превращение бензо[Ь]тиофен-2-тиолатов в бензо[Ь]тиофен-2-тиолы.........................................................140

3.3.6.2. Взаимодействие бензо[Ь]тиофен-2-тиолатов с алкилгалогенидами...............................................................141

3.3.6.3. Взаимодействие бензо[Ь]тиофен-2-тиолатов с 2,4-динитрохлорбензолом.......................................................148

3.3.6.4. Реакции окисления бензо[Ь]тиофен-2-тиолов и их солей..........150

ВЫВОДЫ..................................................................................157

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................158

ВВЕДЕНИЕ

Тиолы - один из простейших классов сераорганических соединений, играющих важную роль во многих химических превращениях и биохимических процессах [1]. Это обусловлено, прежде всего, наличием атома серы - активного реакционного центра с переменной валентностью, а также высокой лабильностью связи Б-Н.

Особое место среди соединений, имеющих меркаптогруппу, занимают гетероциклические тиолы. Они используются в химической промышленности, в медицине и в других областях народного хозяйства, что подчеркивает их важность с практической точки зрения [1].

Бензо[6]фуран- и бензо[6]тиофен-2-тиолы широко используются в тонком органическом синтезе. Бензо[6]фуран-2-тиолы, имеющие дополнительные активные функции в ароматическом ядре, нашли применение в качестве билдинг-блоков при синтезе серусодержащих макрогетероциклов. Некоторые производные бензо[6]фуран-2-тиолов и бензо[6]фуран-3-тиолов дали положительные результаты в скрининге на различные фармакологические и биологические тесты [2]. Содержащие серу макрогетероциклы и их открытоцепные гетероаналоги занимают значительное место в химии комплексов «хозяин-гость» и супрамолекулярной химии. Их используют в качестве низкомолекулярных металлоферментов при моделировании многих биологических систем и процессов, в фото физике поверхностей, а также как специфические ком-плексообразователи [3]. Недавно был обнаружен и запатентован метод синтеза производных 1,4-дитиинов на основе бензо[6]тиофен-2-тиола. Этот класс соединений применяется для создания полупроводниковых тонкопленочных транзисторов [4].

Важную роль в свойствах бензо[£]фуран- и бензо[6]тиофен-2-тиолов играет гетероциклический фрагмент, поскольку производные этих гетероциклов сами по себе обладают хорошо всем известным практическим

применением. Так некоторые их производные проявляют широкий спектр биологической активности, а также используются в качестве компонентов жидких кристаллических композиций, красителей, фотографических материалов [5, 6, 7, 8]. Поэтому разработка новых, эффективных и общих методов синтеза пятичленных конденсированных гетероциклов, таких как бензо[6]фураны и бензо[6]тиофены остается актуальной и по сегодняшний день. Ввиду отсутствия общих методов получения, бензо[6]фуран- и бензо[6]тиофен-2-тиолы остаются труднодоступными, а следовательно, и малоизученными. Весьма незначительное количество публикаций, посвященное синтезу и изучению свойств данного класса соединений, сопряжено с трудностями введения нуклеофильной группы -8Н во второе положение гетероциклического ядра. По данным электронной базы органических соединений Бельштейна известны незамещенные бензо[&]фуран-2-тиол, бензо[6]тиофен-2-тиол, несколько их алкильных и оксопроизводных, замещенных в 3 положение гетероциклического кольца; бензо[6]тиофен-2,3-дитиол.

Одним из основных способов получения бензо[Ь]фуранов и бензо[6]тиофенов, замещенных во второе положение является гетероциклизация о-гидроксиарилацетиленов и Э-замещенных о-тиоларилацетиленов соответственно [9]. Последние получают, как правило, по реакции Соногаширы, сочетанием о-галогенфенолов и Б-замещенных тиофенолов с алкил- или арилацетиленидами меди. Вместо исходного ацетилена возможно использование о-гидроксиарилтиокетенов и о-тиоларилтиокетенов. Тогда процесс внутримолекулярной циклизации будет приводить к бензо[Ь]фуранам и бензо[6]тиофенам, имеющим активную нуклеофильную тиольную группу и открывать возможность последующей функционализации. Известно, что тиокетены являются нестабильными соединениями и лучше всего их генерировать непосредственно в процессе реакции из незамещённого в 5-ое положение 1,2,3-тиадиазольного цикла. 1,2,3-Тиадиазол является стабильным синтетическим аналогом тиокетена и

способен в процессе реакции трансформироваться в последний [10, 11, 12, 13, 14].

В данной работе предложен удобный общий метод синтеза бензо[Ь]фуран- и бензо[6]тиофен-2-тиолов на основе реакции внутримолекулярной циклизации о-гидроксиарилтиокетенов и о-тиоларилтиокетенов соответственно. Последние получены in situ из 4-(2-гидроксиарил)- и 4-(2-тиоларил)-1,2,3-тиадиазолов, под действием оснований. Также исследованы возможности функционализации получаемых гетероциклов как по арильному ядру, так и по тиольной группе.

Хотя гетероциклическая система 1,2,3-тиадиазола в природе не существует, она обладает рядом полезных свойств. В частности эти азот- и серусодержащие гетероциклы имеют огромное применение в медицине и сельском хозяйстве [15]. Опираясь на эти данные, является актуальным получение и исследование химических свойств 4-(2-замещенных)-1,2,3-тиадиазолов.

Работа является продолжением систематических исследований реакционной способности 5-незамещенных 1,2,3-тиадиазолов, проводимых на кафедре органической химии СПбГТИ(ТУ).

Диссертационная работа выполнена в рамках гранта РФФИ (08-03-00383-а) и в соответствии с планом программы «Научные основы образования новых полифункциональных элементоорганических и гетероциклических соединений» (номер государственной регистрации НИР: 01200962186).

Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы, 27 рисунков, 122 схемы, состоит из введения, 3 глав: литературного обзора, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части; выводов, списка литературы, включающего 185 наименований.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Общие методы построения бензо[А]фуранов и бензо[А]тиофенов

Синтез бензо[6]фуранов и бензо[&]тиофенов возможен по двум основным направлениям (схема 1):

- образование фуранового (тиофенового) фрагмента, начиная с различных фенолов (тиофенолов) или 8-замещенных производных ароматических и гетороароматических тиолов (спиртов) через арилтио(окси)производные.

- формирование конденсированных ароматических (гетероаромати-ческих) колец, начиная с 2-замещенных фуранов (тиофенов).

Чаще всего для синтеза бензо[6]фуранов и бензо[6]тиофенов используется направление 1, хотя для некоторых производных этих гетероциклов больше подходит стратегия аннелирования производных фурана и тиофена - 2 [16, 17, 18].

Из всевозможных способов получения бензо[6]фуранов и бензо[6]тиофенов первого типа, для нашей тематики ближе всего подходит метод на основе реакции внутримолекулярной циклизации непосредственно о-гидрокси- и о-тиолзамещённых фенилацетиленов. Он удобен для получения замещённых во второе положение алкил(арил)бензо[6]фуранов и бензо[6]тиофенов, так как исходными веществами служат, как правило, легко доступные о-галогенфенолы и 8-замещенные тиофенолы. Введение ацетиленового фрагмента, в качестве которого служат алкил- либо арил-ацетилены, осуществляется по реакции Соногаширы.

Х = О, 8

Схема 1

1.2. Методы построения бензо[А]фуранов и бензо[А]тиофенов на основе превращения 0-гидрокси- и 0-тиоларилацетиленов

1.2.1. Гетероциклизация я-гидроксиарилацетиленов

Исходными соединениями для данного метода являются о-гидроксиарилацетилены как таковые, либо генерируемые in situ из о-иодфенолов и соответствующих ацетиленидов меди [9] (схема 2).

ОН

+ CuC=CR'

он

Я1 = алкил,арил Схема 2

Так 2-(1-этинил)фенол может быть превращен в бензо[6]фуран пиролизом при 800 °С [19], либо при действии катализаторов [20, 21] (схема

3).

,сн

он

Схема 3

Бензо[6]фуран также может быть получен из 1-(2-гидроксифенил)ацетиленида серебра и нитрата серебра при помощи твердофазного синтеза при комнатной температуре [22] (схема 4).

AgNOз

ОН

Схема 4

Образование бензо[&]фуранового фрагмента возможно в результате действия металлоорганических реагентов [23]. Например, при действии на 1-

и

(2-гидроксифенил)-2-фенилацетилен диэтилцинка или н-бутиллития и хлористого цинка образуется цинковый комплекс 2-фенилбензо[6]фурана. При гидролизе его хлористым аммонием в водной среде получается непосредственно 2-фенилбензо[6]фуран (схема 5). Если же на комплекс подействовать иодбензолом, то образуется 2,3-дифенилбензо[6]фуран. Таким образом, данный метод может служить для получения как 2-замещенных, так и 2,3-дизамещенных бензо[6]фуранов.

Е^гп или ВиЫ / ЪпС\2

ОН

ТМЭДА

]ЧН4С1, н2о

ОН

81(СН,)

з'з

Схема 5

Внутримолекулярная термическая циклизация 1-(2-гидроксифенил)-2-триметилсилилацетилена приводит к образованию двух изомерных гетероциклических продуктов в равном соотношении [24] (схема 6).

8КСН3)з

Т=750°С ( хх

-8НСН3)3 + Схема 6

С помощью внутримолекулярной циклизации иодом был получен 2-триизопропилсилил-3,5,7-трииодобензо[Ь]фуран [25] (схема 7).

12, ^НС03, CHзCN

^¡(¡-Рг^

ОН

Схема 7

Циклизация о-алкинилфенолов под действием различных катализаторов, в частности органо-палладиевых, является одним из основных методов для прямого синтеза 2,3-дизамещенных бензо[&]фуранов [26, 27, 28, 29]. В качестве катализаторов гетероциклизации о-гидроксифенилацетиленов

также могут применяться соли гидротрибромид Л^-метилпирролидин-

2-она [30], иодид меди (I) [31].

В синтезе 2,3-дизамещенного бензо[6]фуранового фрагмента могут использоваться о-алкинилфениловые эфиры, которые имеют миграционную группу у атома кислорода. В качестве миграционной группы могут выступать аллильная, пропаргильная, ацильная, а-алкоксиалкильная, (п-метоксифенил)метильная [32]. Миграция уходящей группы от атома кислорода происходит легко с образованием 2,3-дизамещенных бензо[&]фуранов с хорошими выходами. Причем можно выделить как каталитические реакции с использованием переходных металлов, так и реакции, идущие без их использования.

Так 1-циклопропил-2-(2-метоксиметоксифенил)ацетилен циклизуется с образованием 2-циклопропил-3-метоксиметилбензо[&]фурана при действии оксида углерода (II) и хлорида платины (II) [33] (схема 8).

Схема 8

Использование органических супероснований фосфазенового типа в качестве катализаторов позволяет синтезировать 2,3-дизамещенные бензо[6]фураны в мягких условиях реакции и без необходимости применения катализа соединениями металлов. Так, под действием 1-трет-бутил-4,4,4-трис(диметиламино)-2,2-бис[трис(диметиламино)фосфоранилиден-амино]-2А5,4А5-катенади(фосфазен) на 2-[2-(2-фенил-1-этинил)фенокси]ацетонитрил образуется 2-циано-3-бензилбензо[&]фуран [34] (схема 9).

N

II

.3 | о

N

II

кат. Р4-/-Ви РИ3 К = N(0113)2

ДМСО, Т = 30°С Схема 9

Бензо[6]фураны могут быть получены в одну стадию при нагревании о-иодфенола с фенилацетиленами в атмосфере азота с достаточно высокими выходами. Ярким примером данной реакции может послужить синтез 2-(2-метоксифенил)бензо[6]фурана [35] (схема 10).

сн

СвСО,, Си(Р11еп)(РР11з)21ЧО

Т=110°С, толуол

Н3С-0

Схема 10

Синтез 2-алкилбензо[6]фуранов гетероциклизацией ацетилено