Синтез и некоторые превращения фурилзамещенных нафто[2,3-b]фуранов

Финько, Александр Валериевич

Синтез и некоторые превращения фурилзамещенных нафто[2,3-b]фуранов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Финько, Александр Валериевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Ростов-на-Дону МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и некоторые превращения фурилзамещенных нафто[2,3-b]фуранов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и некоторые превращения фурилзамещенных нафто[2,3-b]фуранов"

На правах рукописи

005058111

Финько Александр Валериевич

СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ФУРИЛЗАМЕЩЕННЫХ НАФТО|2,3-й|ФУРАНОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 6 МАЙ ¿013

Ростов-на-Дону - 2013

005058111

Работа выполнена на кафедре органической химии и в НИИ ХГС ФГ'БОУ ВПО «Кубанский государственный технологический университет»

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Бутин Александр Валерианович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Михайлов Игорь Евгеньевич (Южный научный центр РАН, г. Ростов-на-Дону)

доктор химических наук, профессор Боровлев Иван Васильевич (ФГАОУ ВПО «Северо-Кавказский федеральный университет», г. Ставрополь)

Ведущая организация:

Институт органической химии РАН им. Н.Д. Зелинского, г. Москва

Защита состоится " 17 " мая 2013 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 при Южном федеральном университете по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета (344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, 148).

Ваш отзыв в двух экземплярах, скрепленных гербовой печатью, просим направить по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии ЮФУ, ученому секретарю диссертационного совета (e-mail: asmork2@ipoc.rsu.ru).

Автореферат диссертации разослан " апреля 2013 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.208.14,

доктор химических наук

Морковник А.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Химия фурана с каждым годом вызывает неизменно растущий интерес у научного сообщества. Это обусловлено, прежде всего, тем, что реакционная способность фурановых соединений многогранна, поэтому они используются в качестве предшественников в синтезе самых разнообразных классов органических соединений. Кроме того, простейшие производные фурана легкодоступны из фурфурола - продукта переработки возобновляемой биомассы, поэтому фурфурол может стать альтернативой нефти с точки зрения сырьевой базы для органического синтеза. В связи с этим получение новых фундаментальных знаний о реакционной способности фурановых соединений весьма актуально.

Но не только этим интересны производные фурана, в настоящее время известно колоссальное число природных соединений, содержащих в своей структуре фурановое ядро, среди которых можно выделить класс пафто[2,3-6]фуранов. Несмотря на свою относительную малочисленность, эти соединения выделены из различных природных источников, в основном растительного происхождения, а некоторые из представителей этого класса соединений проявляют биологическую активность. Нужно также отметить, что в последнее время появились данные о биологической активности синтетических производных нафто[2,3-й]фурана. Однако информация о методах синтеза этих соединений и их химических превращениях в настоящее время весьма скудна. Ввиду малой изученности производных нафто[2,3-6]фурана и большого потенциала их использования в фармацевтике, разработка новых методов синтеза и изучение их химических и физико-химических свойств является важной и перспективной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры органической химии и НИИ ХГС Кубанского государственного технологического ушшерешета, проводимой по тематическому плану Министерства науки и образования Российской Федерации: «Разработка новых методов синтеза и изучение механизмов реакций образования гетероциклических соединений с направленным биологическим действием: развитие теории взаимосвязи «химическая структура -биологическое действие»; государственному контракту с министерством образования и науки РФ «Внутримолекулярные взаимодействия фурана с элекгрофильным углеродом - нестандартные пути синтеза веществ с потенциальной биологической активностью» (112347 от 17 ноября 2009 года); фантом РФФИ «Внутримолекулярные трансформации фуранов, катализируемые кислотами» (10-03-00254-а) и в рамках аналитической ведомственной программы Министерства образования И науки РФ «Внутримолекулярные рсциклизации фуранов в синтезе азагетероциклов» (2.1.1/4628).

Целью работы является исследование превращений 2-(дифурилметнл)-бензиловых спиртов и их производных в условиях реакции Фриделя-Крафтса; разработка новых методов синтеза дигидронафто[2,3-6]фуранов и их ароматических аналогов; изучение границ применимости открытой ранее перегруппировки 4-ацетокси-9-фурилнафто[2,3-6]фуранов в дифуронафталины.

В связи с этим были поставлены следующие задачи исследования:

- разработать препаративные методы синтеза 2-(дифурилметил)бенз-гидролов и 2-(дифурилмегил)трифенилметанолов;

- изучить кислотно-катализируемые внутримолекулярные циклизации 2-(дифурилметил)бензиловых спиртов и их производных;

- разработать методы синтеза 2-(дифурилметил)бензофенонов и на их основе получить неизвестные 4-арил-9-фурилнафто[2,3-6]фураны;

- изучить возможность применения перегруппировки 4-ацетокси-9-фурилнафто[2,3-й]фуранов в нафтодифураны для их аза-аналогов - 4-ацил-амино-9-фурилнафто[2,3-6]фуранов.

Научная новизна. Найдена новая перегруппировка, протекающая с миграцией фуранового цикла: 2-(дифурилметил)бензгидролы под действием кислот превращаются не в ожидаемые 4,9-дигидро-9-фурилнафго[2,3-6]фураны, а в изомерные 4,9-дигидро-4-фурилнафто[2,3-6]фураны. Аналогичная мшрация фуранового цикла наблюдается и в случае 2-(дифурилметил)три-феиилметанолов. Найдена новая реакция ароматизации, протекающая с отщеплением фуранового цикла - установлено, что 9-арил-4,9-дигидро-4-фурилнафто[2,3-А]фураны в кислых условиях могут превращаться в производные 9-арилнафю[2,3-Л]фурана. Разработаны эффективные методы синтеза неизвестных 9-арил-4-фурилнафто[2,3-/»|фуранов и 4-арил-9-фурилнафто[2,3-й]фурапов. Установлено, что в зависимости от температуры конденсация 2-ароилбензальдегидов и сильвана приводит либо к 2-(дифурил-метил)бензофенопам, либо к 4-арил-9-фурилнафто[2,3-й]фуранам. Показано, что перегруппировка 4-ацетокси-9-фурилнафто[2,3-й]фуранов в нафтодифураны не применима для 4-ациламино-9-фурилнафто[2Д-6]фуранов. Методами РСА и ЯМР изучено строение производных 4- и 9-замещенных нафто[2,3-6]фуранов.

Практическая значимость работы. Разработаны удобные препаративные методы синтеза 2-(дифурилметил)бензгидролов, 2-(дифурилметил)-трифенилметанолов, 2-(дифурилметил)бензофенонов. Предложены техно-логачески простые методы синтеза 9-арил-4-фурилнафто[2,3-Л]фуранов и 4-арил-9-фурилнафто[2,3-6]фуранов, первой стадией которых является конденсация 2-ароилбензальдегидов и сильвана. При этом 4-арил-9-фуршшафто|2,3-/>]фураны могут быть получены в one-pot режиме.

Синтезированные нафто[2,3-6]фураны являются привлекательными объектами для биологического скрининга.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений» (Москва, 2010); И Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011); II Всероссийской научной конференции «Успехи синтеза и комнлексообразования» (Москва, 2012); Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2.012); XXVlh European colloquium on heterocyclic chemistry (Reading, United Kingdom, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 2 статьи и тезисы 5 докладов.

Структура и объём работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной часги, выводов, списка цитируемой литературы и 4 приложений. Работа изложена на 133 страницах, содержит 59 схем, 21 рисунок и 37 таблиц. Список цитируемой литературы включает 121 ссылку.

1. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1.1 Синтез исходных «рто-замещенных арилдифурилметаиов

ор/по-Карбоксиарилдифурилметаны За-д получали конденсацией замещенных 2-формилбензойных кислот 1а-д и сильвана 2 в 1,4-диоксане при температуре 60 "С в течение 25 минут в присутствии НС104 (схема 1).

Схема 1

соон

«'"^Чно

1,3-5 я) К « 1С Н; 6) К - С1, К1 -= II; в) К = Вг, IV = Н; г) I? = Я' - ОМс; д)11-ОМе, И1 = II

4а-г 90-96 % 5а-г 60-70 %

Восстановлением 2-(2-дифурилметш1)бензойных кислот За-г в диэтиловом пфире алюмогидридом лития получены соответствующие бензиловые спирты 4а-г, окисление которых РСС в дихлорметане позволяет получить 2-(2-дифурилметил)бензальдегиды 5а-г (схема 1).

1.2 Превращении производных 2-(2-дифурилмегил)бешиловых спиртов в присутствии кислот

Первые попытки генерации карбокатиона с целью получения дигидроггафгофурапа на основе 2-(2-дифурилметил)бензилового спирта 4а были сделаны в диссертационной работе Мельчила В. В., в которой покачано, что обработка соединения 4а как кислотами Бренстеда, так и кислогами Льюиса приводит к образованию изохромена 6 (схема 2). При этом в присутствии кислот Льюиса наблюдалось сильное осмоление реакционной массы, а изохромеп 6 был выделен с низким выходом. Кипячение бензилового спирта 4а в смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида приводило к ацетату 7, обработка которого как кислотами Лыоиса, гак и минеральными кислотами сопровождалась лишь осмолением реакционной смеси, а желаемый дигидронафтофурап получен не был.

Схема 2

СН,ОАс

.СИ,ОН

Кислота

Ас,О

ЛсОН

6 4а 7

При генерации бензильпого катиона из соединений 4 уходящей группой является вода, в случае ацетата 7 - уксусная кислота. Хорошими уходящими группами при генерации карбокатионов могут служить амиды кислот. Поэтому мы решили получить соответствующие бензиламиды.

При взаимодействии бензальдегида 5а с гидроксиламином в присутствии пиридина в этаноле получен соответствующий оксим 8а, восстановление которого системой цинк/раствор гидроксида натрия приводит к амиггу 9. Обработка амигга 9 тозилхлоридом или бензоилхлоридом в пиридине позволила получить соответствующие амиды 10а,б. Но вопреки ожиданиям при выдерживании амидов 10 в различных кислых условиях (АсОН/НС1; АсОН/НСЮ4; ЕЮН/НС1; ТвОН/бен зол) дигидронафтофурап 11 получен не был, а реакционная смесь подвергалась полному осмолепию во всех случаях (схема 3). Нужно отметить, что из реакционной смеси нами не были выделены и дигидроизохинолипы 12а,б, образование которых можно было бы ожидать в выше перечисленных реакционных условиях. Можно предположить, что наблюдаемая десгрукция протекает через формирование бензильпого катиона, который недостаточно устойчив для взаимодействия с фурагговым циклом (схема 3).

тон, Ру

Разрушение

а) Т5С1, Ру

б) НгС1, Ру

12а, б

На стабильность карбокатиона оказывает существенное влияние строение прогивоиона, а алкилирование ароматических соединений бензил! алогенидами в условиях реакции Фриделя-Крафтса зачастую более эффективно, чем алкилирование бензиловыми спиртами в присутствии кислот Бренстеда. Мы полагали, что замена гидроксилыюй группы на атом хлора и последующая обработка соответствующих бензилхлоридов кислотами Льюиса позволит нам достичь желаемого результата. Бензилгалогениды 13а-г получены с высокими выходами путем обработки бензиловых спиртов 4а-г мезилхлоридом в присутствии гриэтиламина в дихлорметане (схема 4).

Схема 4

.СИ,он

СНХ1

М5С1, ЕцЫ^ СП,С!, "

4а-г

4,13 а) 11 = I*1 = Н; б) К = С1, К1 = Н; в) I*

Ш-г 89-96 % = Вг, Я1 = И; г) Я = К1 = ОМс

Рисунок I - Проекция пространственной модели молекулы соединения 136 в монокристалле

Строение соединения 136, имеющее форму искаженного пропеллера, однозначно доказано результатами ренггено-структурного анализа (рис. 1).

Обработка бензилхлоридов 13 различными кислотами Льюиса (А!С13/С1СН2СН2С1; гпС12/СН2С12;

ВРзОЕ12/беизол; БпСЦ/бензол) не познолила нам получить соответствующие дигидронафтофураны. При этом все реакции сопровождались осмолением. Вероятно, и в этом случае причина неудачи кроется в недостаточной стабильности бснзильного катиона для электрофильной атаки по фурановому ядру.

1.3 Превращения 2-(2-дифурилметил)бенз1идролов в присутствии кислоты

Хорошо известно, что дифенилметильный (бензгидрильный) катион Б существенно стабильнее катиона бензилыюго типа А, поэтому дальнейшей целью наших исследований стало получение соответствующих 2-(2-дифурил-мешл)бепзгидролов.

^ < II

В качестве исходных соединений для синтеза 2-(2-дифурил-метил)бензгидролов были использованы 2-(2-дифурилметил)бензальдегиды 5а-в, которые при взаимодействии с реактивом Гриньяра в диэтиловом эфире дают бензгидролы 14а-в (схема 5). Выяснилось, что обработка полученных бензгидролов 14 хлоридом олова (IV) в бензоле приводит к образованию 9-арил-4,9-дигидро-4-фурилнафто[2,3-6]фуранов 16, вместо ожидаемых 4-арил-4,9-дигидро-9-фурилнафто[2,3-/;]фуранов 15. Первоначально соединения 16 были выделеш,I в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 1:2-1:4, которые затем были разделены многократной колоночной хроматографией на диастереомер В (верхний изомер, менее полярный, согласно данным ТСХ) и Н (нижний изомер). Во всех случаях полярный изомер Н превалировал. Для соединений 166,в удалось выделить оба диастереомера, тогда как в случае

соединения 16а выделен только нижний основной диастереомер, минорный диастереомер в чистом виде выделить не удалось.

Схема 5

О^ 16(В)а-в

Суммарные выходы 16а-в 85-92%

Для подтверждения структуры диастереомеров были проведены ЯМР-спектральные исследования их растворов в дейтсрохлороформе, регистрировались спектры: 'Н, 1ЭС{'Н}, 13С{'Н}-ВЕРТ-135, 'Н^С-НБдС и 'Н, С-НМВС С^сн=8Гц). Нумерация атомов в соединениях 16 приведена на рисунке 2.

Отнесение сигналов в прогонных спектрах было сделано на основании гонкой мультиплетной структуры сигналов, а также двумерной гетероядерной спектроскопии 'Н,ПС-Н80С и 'Н,"С-НМВС. Сигналы атомов углерода несущих протоны, в систрах 13С были корреляций в спектре

сигналов четвертичных атомов углерода, а также выявление харакгера сочленения ароматического кольца дигидронафто-фурановой системы, толильного, фурановых и метановых фрагментов молекул было проведено при анализе корреляций в спектре 'Н, '"'С-НМВС. На рисунке 3 приведены некоторые корреляции в спектрах НМВС соединений 16. На основании корреляций метанового атома водорода 9-Н с атомами углерода Г-С, 8а-С и 9а-С, а также метанового атома водорода 4-И с атомами углерода 2"-С, За-С и 4а-С был сделан вывод о харакгере сочленения трициклической конденсированной системы.

отнесены по наличию 'Н/'С-НБОС. Отнесение

Мс"

Рисунок 2 - Нумерация

атомов соединений 16 1и 13,

Рисунок 3 — Некоторые корреляции в спектрах НМ13С соединений 16

Следует отметить, что, несмотря на то, что в спектрах 'Н,|3С-НМВС соединений 16(В) и 16(Н) присутствуют одни и те же корреляционные пики, а, следовательно, совпадает и характер сочленения структурных фрагментов, молекулы соединений обладают двумя стереоцентрами, представляют собой рацемические смеси двух диастереомеров, отличающихся относительной конфигурацией. К сожалению, на основании имеющихся спектральных данных нам не удалось установить конфигурацию •утих двух диастереомерных пар, поэтому отнесение двух диастереомеров 16 на схеме 5 было выполнено условно.

Косвенным подтверждением структуры соединений 16 является окисление этих соединений. Мы показали, что обработка в бензоле

каждого из изомеров 16(Н)б или 16(В)б, или их смеси приводит к образованию одного и того же 9-арил-4-фурил-нафто[2,3-6]фурана 176 (схема 6).

Строение соединения 176 однозначно доказано результатами рентгеноструктур-ного анализа (рис. 4).

Возможный механизм протекающих превращений соединений 14 в соединения 16 представлен на схеме 7. Вероятно, реакция начинается с образования карбокатиона В, после чего следует электрофильная атака не по р-положению одного из фурановых циклов, как ожидалось, а по а-положению.

Схема 6

Рисунок 4 - Проекция пространственной модели молекулы соединения 176 в

монокристалле 16' ' 1 176 61%

Это приводит к миграции фуранового цикла

и образованию более стабильного катиона Г, дальнейшая электрофильная атака которого по ((-положению другою фуранового ядра приводит к образованию смеси диастереомеров соединения 16.

Лг = 4-МеС(1Н4

Нужно отметить, что в результате обработки бензгидролов 14 хлоридом олова (IV) наряду с целевыми дигидронафгофуранами 16 во всех случаях наблюдается образование побочного продукта 18 (схема 8). Препаративно нам удалось выделить лишь нафтофуран 18а с выходом 3-5%, который был охарактеризован всеми спектральными методами. Для полного подтверждения структуры был выполнен рентгено-структуриый анализ его монокристалла (рис. 5). Предполагаемый механизм образования соединения 18а изображен на схеме 8. Вероятно, формирование пафто-фурана 18а происходит за счет ароматизации вследствие отщепления фурапового цикла.

Рисунок 5 - Проекция пространственной модели молекулы соединения 18а в монокристалле

1.4 Превращение 2-(2-дифурилметил)триарилметанола в присутствии

кислоты

Очевидно, движущей силой описанного превращения бензгидролов 14 в дигидропафтофураны 16 является перегруппировка катиона бензгидрильного типа В в более стабильный арилфурилмстильный катион Г (схема 7). Представлялось интересным изучить указанную реакцию на примере 2-(2-дифурилметил)триарилметанола 20, который был синтезирован согласно схеме 9. По описанной процедуре из 2-(2-дифурилметил)бензойной кислоты 36 получен ее метиловый :>фир 19, который при взаимодействии с реактивом Грииьяра в диттиловом эфире образует третичный спирт 20 с выходом 78%.

Схема 9

о.

Лг«4-Ме-С,,И4

Известным фактом является то, что грифеиилмет ильный (тритильный) катион Д стабильнее дифенилметильного (бензгидрильного) катиона Б.

Заранее невозможно было предсказать относительную стабильность катиона Д по отношению к арилфурилмегилыюму катиону. Если предположить, что более стабильным является тритильный катион, то при обработке кислотой соединения 20 следовало бы ожидать электрофильную атаку по р-положспию фуранового цикла и образование 4,4-диарил-4,9-дигидро-9-фурилнафто[2,3-/>]фурана 21. Однако при обработке третичного спирта 20 л-толуол-сульфокислотой в бензоле образуется 9,9-диарилзамещенный дигидро-нафгофураи 22 с выходом 89% (схема 10), что может свидетельствовать о большей стабильности арилфурилмеч ильного катиона Ж по сравнению с триарилметильным катионом Е.

Схема 10

Строение соединения 22 было доказано на основании анализа двумерных спектров ЯМР. Отнесение сигналов прогонов и углеродных атомов, а также определение характера сочленения грициклической конденсированной системы, было выполнено аналогично соединениям 16.

1.5 Синтез 4-арил-9-фурилнафто|2,3-й)фуранов

На следующем этапе наших исследований мы предприняли попытку осуществить синтез 4-арил-9-фурилнафто[2,3-6]фурапов. Так как 2-(дифурилметил)бензальдегиды в кислых условиях превращаются в 9-фурилнафто[2,3-6]фураны, мы предположили, что 2-(дифурилметил)-бензофеноны в кислых условиях должны превращаться в требуемые 4-арил-9-фурилнафто[2,3-Л]фураны.

В качестве модельного субстрата был использован бепзгидрол 146, который при окислении РСС в хлористом метилене превращается в беизофенон 236 с выходом 50%. Дальнейшая его обработка «-толуолсульфокислотой в бензоле приводит к образованию желаемого 4-арил-9-фурилнафто[2,3-6]фурана 246 с выходом 77% (схема 11).

Лг « 4-Ме-С,Д,

Предложенный способ получения 4-арил-9-фуршшафто[2,3-6]фуранов является достаточно трудоемким и дает невысокий суммарный выход целевого продукта. Ключевыми субстратами для получения нафтофуранов 24 являются бензофеноны 23, поэтому мы разработали более простой метод их синтеза из бензальдегидов 5.

В результате взаимодействия бензальдегидов 5а-г с гидроксиламииом в присутствии пиридина получены оксимы 8а-г, обработка которых мезилхлоридом в дихлорметане в присутствии триэтиламина позволяет получить нитрилы 25а-г. Взаимодействие последних с реактивом Гриньяра в дюймовом эфире и последующий кислотный гидролиз образующихся иминов 26 приводит к получению бензофенонов 23а-г и ацетофенону 23д. Обработка соединений 23 я-толуолсульфокислотой в бензоле приводит к образованию целевых 4-арил-9-фурилнафто[2,3-6]фуранов 24а-г и 4-метил-9-фурилнафто[2,3-А]фурану 24д (схема 12).

5и-г

8а-г

5,8, 23-26 я) II - И' " 11; б) К « С1, К1 = Н; в) К = Нг. Я' = Н; г) Я = ^ - ОМе 23,24,26(а-г) К3 - 4-МеС6114 26л К - II1 - Н; К3 - Мс

25а-г 57-98 %

ИгМв13г, Е1,0

24а-д 59-Х2 %

23а-д 50-73 %

26а-л

Таким образом, памп разработан новый способ получения неизвестных 4-арил-9-фурилнафто[2,3-6]фуранов из соответствующих 2-(2-дифурилметил)-бензофенонов, которые, в свою очередь, были получены двумя способами. Первый основан на окислении бензгидролов 14, второй, более эффективный, основан па использовании в качестве исходных субстратов 2-циано-арилдифурилметанов 25.

1.6 Конденсация 2-ароилбсшальдсгидов и снльвана - простой путь к

Исходными соединениями в синтезе 4-арилнафто[2,3-й]фураиов являются 2-(дифурилметил)бензофеноны, а в синтезе 9-арилпафто[2,3-6]фуранов -соответствующие бензгидролы. Эффективным методом синтеза орто-замещенных арилдифурилметанов является конденсация в кислых условиях ор/ио-замсщенных бензальдегндов и производных фурана. Таким образом, 2-(дифурилметил)бензофсноиы могут быть получены путем конденсации 2-ароил-бензальдегидов с 2-метилфураном. В свою очередь, 2-(дифурил-метил)бензгидролы легко могут быть синтезированы путем восстановления соответствующих бензофепонов (схема 13).

Синтез исходных 2-ароилбензальдегидов 31 а-з осуществляли согласно последовательности превращений, указанных па схеме 14. Из бензойных кислот 27а-з получены соответствующие этиловые эфиры 28а-з, обработка которых гидразинги дратом дает гидразиды 29а-з. Конденсация последних с салициловыми аньдегидами в уксусной кислоте приводит к гидразидо-гидразонам ЗОа-з, которые при обработке тетраацегатом свинца в 'ГГФ трансформируются в ароилбензальдегиды 31а-з (схема 14).

Взаимодействие ароилбепзальдсгидов 31 с 2-метилфураном в 1,4-диоксапе в присутствии каталитических количеств хлорной кислоты при 40 °С приводит к образованию бензофепонов 23, которые, как известно, при обработке и-толуолсульфокислотой превращаются в целевые 4-арилпафто-фураны 24. Как оказалось, проведение этой реакции в тех же условиях, но при 70 °С, напрямую приводит к образованию 4-арилнафтофуранов 24 с высокими выходами (схема 15).

4-арилпафто| 2,3-6] фу ранам и 9-а рил нафго|2,3-Л]фу ранам

Схема 13

Аг

Лг

IUSO,

OEt N,H„H,0

28»-i 80-90 %

29a-i 80-90 % OH

ЗОя-i 75-85 %

Выходы 31

а) Rl = Me, R2-H(81%)

б) R1 - R2 = H (75%)

в) R1 = Br, R2 = H (91%) : i) R1 - Cl, R2 = H (50%) 4)R' =NO,, R2 = 11(79%) c) R1 = Me, R2=NO, (85%) ж) R' = Me, R2 = Cl (45%) i)R' -R-'-Me(81%)

Схема 15

23,24 a) R' = Me, R2 = I I; c) R1 » R2 = II; 24 ж) R1 = Пг, R2 - H; i) R1 = Cl, R2 = H; и) R1 = NO,. R2 = H; ñ) R1 > Me, R2 - NO,; к) R1 « Me, R2 =11; л) R1 « R2 - Me.

Очевидно, что метод синтеза бензофенонов 23 в предложенных условиях является более эффективным и менее трудоемким по сравнению с методами, в которых в качестве исходных соединений были использованы 2-(2-формиларил)дифурилметаны 5 (см. схемы 11, 12). Кроме того, конденсация 2-ароилбензальдегидов 31 и 2-метилфурана позволяет получать 4-арилнафто-фураны 24 в одну стадию с высокими выходами.

При восстановлении бензофенонов 23а,е, боргидридом натрия в этаноле образуются бензгидролы 14а,с с высокими выходами, которые далее под действием SnCl4 в бензоле превращаются в смесь диастсреомсров 16а,е. Окнслсиие соединений 16 DDQ в бензоле приводит к образованию 9-арил-нафтофуранов 17а,с (схема 16).

16а (87%); 16е (78%) п„ (73%). 17(. (60%)

Таким образом, показано, что кислотно-катализируемая конденсация 2-ароилбензальдегидов и сильвана в зависимости от условий реакции позволяет получать как 4-арил-9-фурилнафто[2,3-6]фураны 24, так и 2-(ди-фурилметил)бензофеноны 23, которые, в свою очередь, могут быть использованы в синтезе 9-арил-4-фурилпафто[2,3-6]фуранов 17.

1.7 Изучение границ применимости перегруппировки 4-ацстокси-9-фурилнаф[о|2,3-й)фурапон в нафтодифураны

Ранее в ПИИ ХГС КубГТУ было установлено, что 4-ацетокси-9-фурилнафто[2,3-6]фураны в кислых условиях в результате рециклизации обоих фурановых циклов превращаются в производные наф годифурана. Нами было продолжено изучение этой перегруппировки.

Синтез соединений 32г,д осуществляли обработкой орто-карСюкси-арилдифурилметанов Зг,д уксусным ангидридом в уксусной кислоте в присутствии безводного У.пС\2. Дальнейшее кипячение соединений 32г,д в этаноле, насыщенном хлористым водородом, в течение 20-40 минут приводило к образованию нафтодифуранов 33г,д с умеренными выходами (схема 17).

Схема 17

Э2д (37%) ЗЗд (53%)

3,32,33 г й = К1 - ОМс, д Я = ОМс, К1 = Н

Использование других реакционных условий, а, именно, кипячение смеси исходных соединений в бензоле в присутствии безводной ТзОН или выдерживание реакционной массы в смеси уксусной и соляной кислот при температуре 40 ° С не дает существенных преимуществ в отношении выходов целевых продуктов.

Предполагаемый механизм образования нафтодифуранов 33 был предложен ранее и представлен на схеме 18.

Схема 18

По-видимому, реакция начинается с изомеризации линеарного нафтофурана 32 в его аигулярный изомер через рециклизацию фуранового ядра, апнелированного к нафталиновой системе, а затем следует рециклизация фенола 34, подобная рециклизации 2-(2-тозиламиноарил)фуранов в производные индола. Нужно отметить, что образование промежуточного продукта 34 мы наблюдали с помощью тонкослойной хроматографии. Уменьшение длительности времени реакции и количества хлористого водорода позволили нам увеличить его концентрацию в реакционной смеси, однако выделить его нам не удалось ввиду его низкой стабильности.

Продолжая изучение этой интересной перегруппировки, мы предположили, что производные 4-амино-9-фурилнафто[2,3-/>]фурана

аналогично 4-ацетоксинафто[2,3-6]фуранам должны рециклизоваться в бензо[£]фуро[3,2-е]иидолы (схема 19). Тем более, что в литературе уже была описана перегруппировка 3-аминобензо[6]фуранов в 3-гидроксииндолы, протекающая в присутствии кислоты.

Что бы проверить нашу гипотезу мы синтезировали производные 4-аминонафто[2,3-й]фурана согласно последовательности превращений представленных на схеме 20. Ранее нафтофураны 35 получали обработкой альдегидов 5 этанольным раствором хлороводорода. Мы использовали хлорную кислоту в 1,4-диоксане, что позволило поднять выходы целевых продуктов 35 в полтора раза. Нитрование нафто[2,3-6]фуранов 35а-г нитритом натрия в уксусной кислоте приводит к 4-нитронафто[2,3-6]фуранам 36а-г. Оказалось, что восстановление нитрогруппы соединений Зба-г в таких системах, как №-Ка/МН21ЧН2, гпЛЧаОН, Ре/АсОН, гп/АсОН не позволяет выделить соответствующие амины. Во всех случаях мы наблюдали осмоление реакционной смеси, что, вероятно, связано с низкой стабильностью целевых аминов. Предположив, что амиды 4-аминонафто[2,3-6]фуранов должны быть более стабильными, мы провели реакцию восстановления соединений Зба-г цинком в уксусном ангидриде и получили имиды 37а-г с умеренными выходами (схема 20).

Схема 19

Схема 20

сно

N«N0,

Я'

АсОН

\ ° 5а-г N0,

35а-г 55-63 %

Я.

5,35-37 а) К = II1 =11;

к'

«)К = С1, К' = Н; в)Я = Пг, = гЖ-Я'=0Ме;

Зба-г 24-33 %

37а-г 60-72 %

Рисунок 6 - Проекция пространственной модели молекулы соединения 376 в монокристалле

М(Лс)2

Строение соединения 376 однозначно доказано результатами рентгеноструктур-ного анализа (рис. 6).

Установлено, ч то кипячение в течение 2 мин имидов 37а-г в этапольном растворе хлороводорода приводит к моноацильным производным 38а-г (схема 21). Соединения 38 мо1ут быть также получены путем щелочного гидролиза соединений 37 (5-10 мин) с более высокими выходами.

Нужно отметить, что более длительное кипячение соединений 37 или 38 (30-40 мин) в кислых условиях приводит к осмолению реакционной смеси, что, вероятно, связано с повторным деацетили-рованием и образованием нестабильных в условиях реакции 4-амино-9-фурилнафто-|2,3-£]фуранов.

Схема 21

М1Лс

Разрушение

37а-г 38а-г 35-70%

Гак как известно, что реакция дстозилирования, как правило, протекает в более жестких условиях, чем реакция деацетилироваиия, памп была поставлена задача получить тозиламид 40. В результате взаимодействия ациламида 38а с тозилхлоридом в присутствии N814 получено соединение 39. Его кипячение в этанолыюм растворе хлористого водорода в течение 5 минут позволяет получить тозиламид 40 с выходом 78%. Дальнейшее кипячение раствора соединения 40, гак же как и в случае соединений 38 приводит к осмолению реакционной смеси. При этом полное расходование соединения 40 наблюдается через 40-50 мин (схема 22).

Возможные причины неудачи в синтезе бензо[£]фуро[3,2-е]индолов связаны с [юбочными превращениями протекающими через образование катиона О, образующегося в результате протонирования по атому С(9) 4-амино-нафто[2,3-/)]фурапа. Помимо прямого денротоиирования этот катион имеет еще

■ Разрешение

38а 39 (68%) 40 (78%)

два пути стабилизации. Во-первых, он может превращаться в полуаминаль 41 (схема 23). Такие соединения, как известно, достаточно стабильны даже в присутствии безводных кислот. Во-вторых, Л'-депротонирование может привести к имино-производному 42 (схема 23). Эти соединения также могут быть толерантными к кислым условиям. Фурановое кольцо в соединениях 41 и 42 не сопряжено с ароматической системой, поэтому может легко подвергаться кислотному гидролизу. Даже, если время жизни этих соединений достаточно мало, его, вероятно, достаточно для полного осмоления в кислых условиях как ацетиламидов 38, так и тозиламида 40. Умеренные выходы перегруппировки 4-ацетокси-9-фурилнафто[2,3-6]фуранов в нафтодифураны так же можно объясни ть протеканием побочных превращений подобного типа.

Схема 23

рс;..........и

ЕЮ !Ч-РО

42 О 41

Таким образом, нами изучены транши.! применения ранее открытой каскадной перегруппировки 4-ацетокси-9-фурилнафто[2,3-й]фуранов в пафто| 1,2-/;;3,4-/>' ]дифураны при кипячении в этанолыгом растворе хлоро-водорода. Мы показали, что 4-(ацетиламино)- и 4-(тозиламино)- производные в этих же условиях не дают соответствующие бензо[^]фуро[3,2-е]индолы, а реакция сопровождается полным осмолепием исходных соединений.

Выводы

1. Попытки превращения 2-(дифурилмстил)- бепзиловых спиртов, бензилхлоридов и бснзиламидов в 4,9-дигидро-9-фурилнафго[2,3-6]фураны в условиях генерации карбокатиона к успеху не привели, вероятно, из-за низкой стабильности бензилыюго катиона.

2. Установлено, что обработка кислотами 2-(дифурилметил)бензгидролов приводит к получению 9-арил-4,9-дигидро-4-фурилнафто[2,3-6]фуранов вместо ожидаемых 4-арил-4,9-дигидро-9-фурилнафто[2,3-6]фуранов. Реакция, вероятно, протекает через образование беизгидрилыюго катиона, после чего следует перегруппировка с миграцией одного из фурановых циклов, приводящая к более стабильному арилфурилметильному катиону.

3. Показано, что превращение 2-(дифурилметил)грифенилметанола в присутствии кислоты также протекает через миграцию фуранового цикла и приводит к 9,9-диарил-4,9-дигидро-4-фурилнафто[2,3-6]фурану, что косвенно указывает на большую стабильность арилфурилметильного катиона по сравнению с триарилметильным.

.4. Найден новый пример реакции ароматизации, протекающей с отщеплением фуранового цикла в кислых условиях.

5. Предложены и реализованы несколько методов синтеза новых производных 4-арил-9-фурилнафто[2,3-6]фуранов. Показано, что кислотно-катализируемая конденсация 2-ароилбензальдегидов и сильвана в зависимости от условий реакции позволяет получать либо 2-(дифурилметил)бензофеноны, либо 4-арил-9-фурилнафто[2,3-6]фураны.

6. Установлено, что кислотно-катализируемая рециклизация 4-ацетокси-9-фурилпафто[2,3-6]фуранов в нафто[1,2-6:3,4-6']дифу раны имеет ограниченные рамки применения. Введение аминофункции в 4-е положение нафтофуранового каркаса не позволяет провести указанную перегруппировку.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Финько А. В., Сердюк О. В., Бутин А. В. Простой синтез 4-арил-9-фурилнафто[2,3-/>]фурана //ХГС. - 2012. -№ 6. - С. 1040-1042.

2. Бутин А. В., Финько А. В., Сударкин Е. В., Циунчик Ф. А. Необычное кислотнокатализируемое превращение 2-[ди(2-фурил)метил]бензгидролов // ХГС. - 2011. -№ 5. - С. 776-779.

3. Fin'ko А. V., Semka A. Yu., Babikov V. О., Trushkov I. V., Butin A. V. 4-Acetoxy-9-furylnaphto[2,3-6]furans into naphtodifurans recyclization: scope of applicability II XXV1'1 European colloquium on heterocyclic chemistry - Reading, United Kingdom, August 13-17, 2012. - Book of Abstracts. - PO-13.

4. Финько А. В., Сердюк О. В., Абаев В. Т., Бутин А. В. Простой синтез 4-арил-9-фурил- и 9-арил-4-фурилнафто[2,3-6]фуранов // Всероссийская конференция «Органический синтез: химия и технология» - 4-8 июня, 2012. -Сборник тезисов: Екатеринбург, 2012. - С 113.

5. Финько А. В., Семка А. Ю., Бабиков В. О., Бутин А. В. Перегруппировка 4-ацетокси-9-фурилнафто[2,3-6]фуранов в нафтодифураны: границы применимости // 11 Всероссийская научная конференция «Успехи синтеза и комплексообразования» -23-27 апреля, 2012. - Ч. 1. Секция «Органическая химия». - Москва: РУДН. - С. 286.

6. Финько А. В., Сударкин Е. В., Циунчик Ф. А., Бутин А. В. Кислотнокатализируемые превращения производных 2-(дифурилметил)-бензилового спирта: изохромены или нафтофураны? // Вторая Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений» - Железноводск, Россия, 25-30 апреля, 2011. - Ставрополь: Графа, 2011. - С. 248.

7. Бутин А. В., Финько А. В., Сударкин Е. Г. Новый пример кислогнокатализируемой миграции фурана // III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста - 18-21 октября, 2010. - Сборник тезисов: Москва, 2010. - С 35.

Подписано в печать 09.04.2013. Формат 60x84 7,6 Печать трафаретная. Усл. неч. л. 1,35. Тираж 120 экз. Заказ № 846 Отпечатано в ООО «Издательский Дом-Юг» 350072, г. Краснодар, ул. Московская, 2, корп. «В», оф. В-120, тел. 8-918-41-50-571, e-mail: olfomenko@yandex.ru

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Финько, Александр Валериевич, Ростов-на-Дону

ФГБОУ ВПО Кубанский государственный технологический университет

На правах рукописи

04201356606

Финько Александр Валериевич

СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ФУРИЛЗАМЕЩЕННЫХ НАФТО [2,3-Ь] ФУРАНОВ

Специальность 02.00.03 - «Органическая химия»

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: д-р хим. наук, профессор А.В. Бутин

Ростов-на-Дону - 2013

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4

ВВЕДЕНИЕ 5

1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР 8 Нафто[2,3-6]фураны: распространенность в природе и методы синтеза

1.1 Производные нафто[2,3-Ь]фурана в природе и их биологическая активность 8

1.2 Методы синтеза нафто[2,3-Ь]фуранов 12

1.2.1 Аннелирование фуранового ядра к нафталиновому каркасу 12

1.2.2 Методы формирования центрального кольца нафто[2,3-6]фурановой системы 19

1.2.3 Одновременное формирование центрального и фуранового циклов нафто[2,3-6]фуранового каркаса 23

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 29

2.1 Синтез исходных оргао-замещенных арилдифурилметанов 29

2.2 Превращения производных 2-(2-дифурилметил)бензиловых спиртов в присутствии кислот 32

2.3 Превращения 2-(2-дифурилметил)бензгидролов в присутствии кислоты 37

2.4 Превращение 2-(2-дифурилметил)триарилметанола в присутствии кислоты 50

2.5 Синтез 4-арил-9-фурилнафто[2,3-Ь]фуранов 55

2.6 Конденсация 2-ароилбензальдегидов и сильвана - простой путь

к 4-арилнафто[2,3-6]фуранам и 9-арилнафто[2,3-6]фуранам 63

2.7 Изучение границ применимости перегруппировки 4-ацетокси-9-фурилнафто[2,3-6]фуранов в нафтодифураны 73

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 90

3.1 Методы синтеза и очистки исходных соединений 90

3.2 Методы анализа 90

3.2.1 Спектральные методы 90

3.2.2 Тонкослойная хроматография 91

3.2.3 Колоночная хроматография 91

3.2.4 Рентгеноструктурный анализ 91 3.3 Методы синтеза 92

Выводы 105

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 106

ПРИЛОЖЕНИЯ 119

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БВи - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

БСЕ - 1,2-дихлорэтан

ББС^ - 2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон

с1ррГ - 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен

N138 - 7У-бромосукцинимид

РСС - хлорохромат пиридиния

РРА - полифосфорная кислота

ТВАВ - бромид тетрабутиламмония

ТВ8 - трега-бутилдиметилсилил

ТБА - трифторуксусная кислота

ТБАА - ангидрид трифторуксусной кислоты

Тб- - иа/?<я-толуолсульфонил-

ТбОН - /гара-толуолсульфокислота

д - дублет

д.д. - дублет дублетов

ДМСО - диметилсульфоксид

ДМФА - АуУ-диметилформамид

ИК спектр - инфракрасный спектр поглощения

КССВ - константа спин-спинового взаимодействия

м - мультиплет

м.д. - миллионная доля

с - синглет

ТГФ тетрагидрофуран

и-ТСК - яа/?<я-толуолсульфокислота

ТСХ - тонкослойная хроматография

уш.с. - уширенный синглет

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

ВВЕДЕНИЕ

Но не только этим интересны производные фурана, в настоящее время известно колоссальное число природных соединений, содержащих в своей структуре фурановое ядро, среди которых можно выделить малочисленный класс нафто[2,3-6]фуранов. Несмотря на свою относительную малочисленность, эти соединения выделены из различных природных источников, в основном растительного происхождения, а некоторые из представителей этого класса соединений проявляют биологическую активность. Нужно также отметить, что в последнее время появились данные о биологической активности синтетических производных нафто[2,3-6] фурана. Однако информация о методах синтеза этих соединений и их химических превращениях в настоящее время весьма скудна. Ввиду малой изученности производных нафто [2,3-6] фурана и большого потенциала их использования в фармацевтике, разработка новых методов синтеза и изучение их химических и физико-химических свойств является важной и перспективной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры органической химии и НИИ ХГС Кубанского государственного технологического университета, проводимой по тематическому плану Министерства науки и образования Российской Федерации: «Разработка новых методов синтеза и изучение механизмов реакций образования гетероциклических соединений с направленным биологическим действием: развитие теории взаимосвязи

«химическая структура - биологическое действие»; государственному контракту с министерством образования и науки РФ «Внутримолекулярные взаимодействия фурана с электрофильным углеродом - нестандартные пути синтеза веществ с потенциальной биологической активностью» (П2347 от 17 ноября 2009 года); грантом РФФИ «Внутримолекулярные трансформации фуранов, катализируемые кислотами» (10-03-00254-а) и в рамках аналитической ведомственной программы Министерства образования и науки РФ «Внутримолекулярные рециклизации фуранов в синтезе азагетероциклов» (2.1.1/4628).

Целью работы является исследование превращений 2-(дифурилметил)-бензиловых спиртов и их производных в условиях реакции Фриделя-Крафтса; разработка новых методов синтеза дигидронафто [2,3-Ь] фуранов и их ароматических аналогов; изучение границ применимости открытой ранее перегруппировки 4-ацетокси-9-фурилнафто[2,3-Ь]фуранов в дифуронафтали-ны.

В связи с этим были поставлены следующие задачи исследования:

- разработать препаративные методы синтеза 2-(дифурилметил)бенз-гидролов и 2-(дифурилметил)трифенилметанолов;

- изучить возможность применения перегруппировки 4-ацетокси-9-фурилнафто[2,3-Ь]фуранов в нафтодифураны для их аза-аналогов - 4-ацил-амино-9-фурилнафто[2,3-6]фуранов.

отщеплением фуранового цикла - установлено, что 9-арил-4,9-дигидро-4-фурилнафто[2,3-6]фураны в кислых условиях могут превращаться в производные 9-арилнафто[2,3-6]фурана. Разработаны эффективные методы синтеза неизвестных 9-арил-4-фурилнафто[2,3-6]фуранов и 4-арил-9-фурилнафто[2,3-6]фуранов. Установлено, что в зависимости от температуры конденсация 2-ароилбензальдегидов и сильвана приводит либо к 2-(дифурил-метил)бензофенонам, либо к 4-арил-9-фурилнафто[2,3-£>]фуранам. Показано, что перегруппировка 4-ацетокси-9-фурилнафто [2,3-Ь] фуранов в нафтоди-фураны не применима для 4-ациламино-9-фурилнафто[2,3-6]фуранов. Методами РСА и ЯМР изучено строение производных 4- и 9-замещенных нафто [2,3 -Ь] фуранов.

Практическая значимость работы. Разработаны удобные препаративные методы синтеза 2-(дифурилметил)бензгидролов, 2-(дифурилметил)-трифенилметанолов, 2-(дифурилметил)бензофенонов. Предложены технологически простые методы синтеза 9-арил-4-фурилнафто[2,3 -Ь] фуранов и 4-арил-9-фурилнафто [2,3 -Ь] фуранов, первой стадией которых является конденсация 2-ароилбензальдегидов и сильвана. При этом 4-арил-9-фурилнафто[2,3-£]фураны могут быть получены в one-pot режиме. Синтезированные нафто[2,3-6]фураны являются привлекательными объектами для биологического скрининга.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений» (Москва, 2010); II Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011); II Всероссийской научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012); Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012); XXVth European colloquium on heterocyclic chemistry (Reading, United Kingdom, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 2 статьи и тезисы 5 докладов.

1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР Нафто[2,3-1>]фураны: распространенность в природе и методы синтеза

1.1 Производные нафто[2,3-^]фурана в природе и их биологическая

активность

Среди множества гетероциклических систем определенный интерес для фармацевтической химии представляют соединения, содержащие нафто[2,3-6]фурановый каркас I, являющийся составной частью некоторых природных и биологически активных соединений.

V. i

Замещенные по 3-му положению нафто[2,3-6]фураны наиболее часто встречаются в природных соединениях растительного происхождения. Так, например, дегидрокакалохастин II (рис. 1), обладающий болеутоляющей активностью [1], выделен из нескольких представителей рода крестовника семейства астровых, таких как Senecio crispus [2], Senecio macrospermus [3], из корней Senecio lydenburgensi [4] и Senecio canescens [1, 5], а также из представителя другого рода семейства астровых Cacalia hastata [6, 7].

Senecio macrospermus

- > . - i- ,

Senecio canescens

Cacalia hastata

OMe

R = H, II R = ОН, III R = OMe, IV

Рисунок 1

Кроме этого, из распространенного в Южной Африке Senecio macrospermus выделены производные дегидрокакалохастина (рис. 1), такие как нафто[2,3-6]фуран III [2] и метоксидегидрокакалохастин IV [3], который получен еще и из наземных частей Senecio coronatus [8].

Помимо производных дегидрокакалохастина из природных источников получены матуринин V (рис. 2) из корней Cacalia decomposita [9] и

соединение VI из наземных частей Senecio linifolius [10].

сно

ОМе ■ ОМе

_ V VI

Cacalia decomposita Рисунок 2

Среди метаболитов растений важными также являются и нафто[2,3-

6]фураны, содержащие в 3-положении гидрокси- или ацетоксиметильный

заместители (рис. 3). Так, гидроксиметилнафто[2,3-6]фуран VII и его ацетат

VIII были выделены из стволовой коры Trichilia cuneata [11], а

гидроксикакалохастин IX [5, 12] и его ацетат X [5] - из молодых зеленых

побегов Senecio canescens и наземных частей Senecio coronatus.

r он i r -—о Ас

ОМе

R = Н, VII R = Me, IX

ОМе

R = H, VIII

R = Me, X

Рисунок 3

Матурин XI и его ацетат XII (рис. 4) извлечены из представителя семейства мелиевых Trichilia cuneata, распространенного в Мексике [13], а также из корней Senecio lydenburgensi [4] и Senecio coronatus [12].

ОМе ОМе

"^v. - ' А' XI XII

Senecio coronatus

Рисунок 4

Замещенные 3-гидроксиметилнафто[2,3-6]фураны XIII и XIV (рис. 5) обнаружены в Senecio heliopsis [8] и Cacalia decomposita [9] соответственно. Среди производных 3-гидроксинафто[2,3-6]фурана известно лишь одно соединение XV, выделенное из корней Senecio trichopterygius [14].

ОМе

Рисунок 5

Сведения о распространении незамещенных по 2-ому и 3-ему положению нафто[2,3-6]фуранов среди метаболитов растений на сегодняшний день немногочисленны. Известно, что из корней бузульника Вича (Ligularia veitchiana), распространенного в Китае, выделен 6,8-метокси-4,5-диметилнафто[2,3-6]фуран XVI [15] (рис. 6), а из стволовой коры Avicennia alba Blume, распространенного в Сингапуре, Авиценол-Б XVII [16] (рис. 6), который оказывает цитотоксическое действие [17].

Нафто[2,3-6]фураны XVIII и XIX (рис. 7) изолированы из корней Senecio trichopterygius [14], а герфитин XX выделен из наземных частей Haplophyllum grifßthianum, распространенного в Узбекистане [18].

Синтетические производные нафто[2,3-6]фурана, так же как и природные проявляют некоторые виды биологической активности. Так, известно, что производные 2-нитронафто[2,3-£]фурана XXI (рис. 8) проявляют

противобактериальную активность в отношении Syphacia obvelata, Е. coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhi murium, Staphylococcus aureus и других [19-22].

Avicennia alba Blume

Ligularia veitchiana

Рисунок 6

Рисунок 7

Совсем недавно в литературе появилось сообщение о синтезе широкого ряда 4,9-дизамещенных нафто[2,3-6]фуранов XXII (рис. 8), обладающих противораковой активностью [23]. Кроме этого, для аналогичных соединений известна и цитотоксическая активность [17].

Нафто[2,3-6]фуран XXIII (рис. 8) является Р-адреноблокатором [24], а соединение XXIV обладает противодиабетической активностью и является ингибитором активности ферментов [25].

XXII

XXIII

~н

он

Рисунок 8

Как видно из приведенных выше литературных данных, производные нафто[2,3-6]фурана являются перспективными соединениями для поиска новых эффективных препаратов фармацевтического назначения, тем более, что нафто[2,3-6]фурановый каркас распространен среди метаболитов растений.

1.2 Методы синтеза нафто[2,3-Л]фуранов

В настоящем литературном обзоре все методы синтеза нафто[2,3-6] фуранового каркаса разделены на три основные группы. Первая включает формирование фуранового кольца при готовом нафталиновом каркасе, вторая группа основана на построении центрального ароматического кольца между фурановым и ароматическим циклами, а третья заключается в одновременном формировании бензофуранового фрагмента при ароматическом ядре.

1.2.1 Аннелирование фуранового ядра к нафталиновому каркасу

Наиболее распространенным способом формирования фуранового кольца в нафто[2,3-Ь]фуранах является подход, основанный на кислотно-

катализируемой циклизации а-нафтоксикетонов в результате внутримолекулярной электрофильной атаки по нафталиновому ядру с последующей дегидратацией. Так, при нагревании нафтопиранона XXV (схема 1.1) в полифосфорной кислоте в течение 4 часов происходит образование целевого нафто[2,3-6]фурана XXVI с умеренным выходом [26].

Схема 1.1

О'

XXV XXVI46%

Однако использование полифосфорной кислоты при высоких температурах накладывает ограничения на синтез 3-алкилзамещенных нафтофуранов, поскольку последние легко перегруппировываются в 2-алкил-нафтофураны. Селективно 3-алкилнафто[2,3-6]фуран XXVIII (схема 1.2) был получен при нагревании а-феноксиацетофенона XXVII в ксилоле при температуре 140 °С в присутствии цеолита [27].

Схема 1.2

HY цеолит

ксилол, 140 °С, 16 ч ^^^¿f^o XXVII XXVIII52%

Позднее был предложен более эффективный метод синтеза замещенных 3-фенилнафто[2,3-6]фуранов XXX (схема 1.3), основанный на циклизации а-феноксиацетофенонов XXIX в минимальном количестве хлористого метилена в присутствии монтмориллонита под действием микроволнового излучения [28].

Кроме того, известен пример катализируемой трифлатом цинка one-pot реакции 2-нафтола XXXI и З-фенил-1-пропин-З-ола XXXII [29], протекающей через образование интермедиата XXXIII, циклизация которого приводит к целевому нафто[2,3-6]фурану XXXIV с высоким выходом (схема 1.4).

,Ph R

Montmorillonite KSF clay

CH2C12, MW

XXIX

XXX 85-91%

Еще одним примером образования фуранового цикла является работа [30], в которой описано взаимодействие метоксинафтальдегида XXXV с илидом фосфония в эфире в присутствии трет-бутилата калия с образованием смеси цис- и /?2/?анс-этиленов XXXVI, нагревание которой при 160-170 °С с гидрохлоридом пиридина в течение двух часов приводит к нафто[2,3-6]фурану XXXVII с низким выходом (схема 1.5).

Схема 1.5

РЬ3РСН2ОМеС1 Ру' НС1

, г-ВиОК, Е120 " 160 - 170 °С, 2 ч

^^ ^^ ОМе ^^ ^^ ОМе

XXXV XXXVI XXXVII29%

R1 = Н; R2 = ОМе R1 = ОМе; R2 = Н

Оригинальным способом получения нафто[2,3-6]фурана XL является one-pot реакция [31], основанная на взаимодействии 2-гидрокси-1-нафтальдегида XXXVIII с этилдиазоацетатом в хлористом метилене в присутствии HBF4-Et20. Реакция протекает через образование интермедиата, XXXIX, дегидратация которого под действием серной кислоты приводит к целевому продукту XL (схема 1.6).

сно

N2CHCOOEt HBF4 Et,0

h2so4

XXXVIII XXXIX XL 99%

Широкое применение для построения фуранового ядра нафто[2,3-6]фуранов нашли палладий-катализируемые реакции. Например, описан one-pot синтез нафто[2,3-6]фурана XLII [32], включающий две последовательно протекающие реакции: кросс-сочетание З-йоднафтален-2-ола XLI (схема 1.7) с фенилацетиленом в условиях реакции Соногашира и последующая реакция циклизации с образованием целевого нафто[2,3-6]фурана XLII. Позже была описана аналогичная one-pot реакция, катализируемая PdCl2(PPh3)2, с выходом целевого продукта 51% [33].

Схема 1.7

ВпО

[PdCl2(dppf)]CH2Cl2, Cul

Ph Et,NH, PhMe, 40 °C, 3 ч ОН ВпО

Vph

ХЫ ХЫ166%

Другим примером палладий-катализируемой реакции кросс-сочетания является внутримолекулярное арилирование 5-йодопиримидина ХЫП [34] при нагревании в ДМФА с образованием пиримидо[4,5-6]нафто[2,3-йГ]фурана ХЫУ (схема 1.8).

Схема 1.8

—N

Pd(OAc)2(PPh3)2 NaOAc, ДМФА, 85 °С

Немного позднее была продемонстрирована возможность применения трифлата ХЬУ (схема 1.9) в аналогичной реакции внутримолекулярного арилирования с образованием (3-бразана ХЬУ1 [35], который ранее был выделен из каменно-угольной смолы [36, 37].

PdCl2(PPh3)2, LiCl DBU, ДМФА, 145 °C

XLV

Формирование фуранового цикла также происходит в результате циклоконденсации нафтоксиуксусной кислоты XLVII при нагревании в уксусном ангидриде с образованием 3-ацетоксинафто[2,3-6]фурана XLVIII [38,39] (схема 1.10).

Схема 1.10

соон

Ас20

R' СООН XL VII

XLVIII

В статье [40] описан интересный подход к получению нафто[2,3-Ь]фурана Ы, основанный на перегруппировке Брука. При нагревании ацилсилана Х1ЛХ под действием микр