9-фурилнафто[2,3-b]фураны тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Мельчин Владимир Викторович

9-ФУРИЛНАФТО[2,3-й]ФУРАНЫ: СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И РЕАКЦИИ

Специальность 02.00.03 - «Органическая химия»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Краснодар - 2006

Работа выполнена в Кубанском государственном технологическом университете

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор Крапивин Г. Д.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Боровлев И. В.

кандидат химических наук,

старший научный сотрудник Андреев А. А.

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт физической и органической химии Ростовского государственного университета

Защита состоится « 06 » июня 2006 года в 14-00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.100.01 при Кубанском государственном технологическом университете по адресу: г. Краснодар, ул. Красная, 135, ауд. УЧ. Почтовый адрес: 350072, г. Краснодар, ул. Московская 2, КубГТУ

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке КубГТУ по адресу: г. Краснодар, ул. Московская, 2

Автореферат разослан « 3 » лпая

2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, канд. хим. наук, доцент

Кожина Н. Д.

икс

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В химии гетероциклических соединений производные фурана являются привлекательными объектами (билдинг-блоками) благодаря многообразию свойств фуранового кольца. В то же время, интерес к химии фурана определяется возможностью синтеза веществ этого класса на основе фурфурола, который легко доступен из отходов сельскохозяйственного производства. Поэтому среди многообразия существующих легкодоступных гетероциклических соединений именно фуран представляет собой удобный объект для конструирования сложных гетеро- и карбоциклических соединений.

В настоящее время ведется интенсивный поиск веществ, обладающих антимикробной, противораковой, цитотоксической, противоопухолевой активностью. Среди таких соединений большое внимание привлекают производные нафтофурана и продукты их окисления - нафтофурохиноны. Интерес к подобным соединениям определен тем, что нафтофурановый фрагмент входит состав многих природных соединений, выделенных из растительного сырья, которое на протяжении сотен лет используется в народной медицине. Многие из природных нафтофуранов проявляют различные виды биологической активности, например, антиконвульсантную, антигипертензивную и противовоспалительную, применяются для лечения диабета. Среди синтетических производных нафтофурана выявлены вещества, обладающие цитотоксическим и антибактериальным действием. Поэтому синтез новых производных нафтофурана и исследование их химических трансформаций представляют собой актуальную задачу.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР НИИ ХГС Кубанского государственного технологического университета, проводимой по тематическому плану Министерства науки и образования Российской Федерации: «Создание теории и разработка новых методов напр абйё^^1^^

С.-Петербург ОЭ 200бакт

теза O-, N-, S-содержащих полифункциональных соединений, перспективных для химии биологически активных веществ с избирательными свойствами», а также по грантам «Развитии общей методологии построения бензаннелированных гетероциклов на основе реакции рециклизации фу-ранового кольца» (грант РФФИ 03-03-32759) и «Трансформации фуранов в синтезе гетероциклических систем» (фант фирмы BAYER AG Synthon В006)*.

Цель работы. Разработать методы направленного синтеза неизвестных ранее производных 9-фурилнафто[2,3-6]фурана на основе реакций внутримолекулярной циклизации орто - замещенных арилдифурилмета-нов.

Исследовать направленность циклизации арилдифурилметанов с карбоксильной, карбонильной и гидроксиметильной группами в орто-положении арильного заместителя.

Изучить химические и физико-химические свойства производных 9-фурилнафто[2,3-й]фурана. В частности, исследовать реакции трансформации 9-фурилнафто[2,3-Ь]фуранов в присутствии кислот, протекающие с участием одного либо обоих фурановых циклов.

Изучить возможности получения новых производных нафтофуранов на основе реакций электрофильного замещения в ароматическом кольце и реакций окисления в разных условиях.

Научная новизна. Разработаны методы синтеза неизвестных производных 9-фурилнафто[2,3-Ь]фурана из соответствующих орто-замещенных арилдифурилметанов как результат внутримолекулярного замыкания карбоцикла между фурановым и бензольным кольцами. Найден новый подход к синтезу тетрациклических производных 2,4-диалкилфуро-

* Автор выражает глубокую признательность д-р. хим. наук ст. науч. сотр. А. В Бутину за всестороннюю помощь при выполнении диссертационной работы

[2',3':3,4]циклогепта[1,2-с]-(6,8-#)изохромена, основанный на кислотно катализируемой реакции рециклизации фуранового цикла в 2-гидроксиметиларилдифурилметанах.

Изучены реакции Беаг в 9-фурилнафто[2,3-6]фуранах. Показано, что электрофильное замещение региоселективно протекает в свободное положение 4 нафто[2,3-6]фуранового каркаса. Нитрование 4-ацетокси-9-фурилнафто[2.3-Й]фурана приводит к раскрытию фурильного заместителя.

Показано, что реакции окисления 9-фурилнафто[2,3-й]фуранов мягкими окислителями протекают с участием фурильного заместителя и приводят к образованию непредельных 1,4-дикетонов нафтофуранового ряда.

Изучено поведение производных нафтофурана в условиях кислого катализа. В результате, найдена новая каскадная перегруппировка 4-ацет-окси-9-фурилнафто[2,3-й]фуранов в производные 1-(2-метилнафто[1,2-¿>:3,4-6']дифуран-5-ил)пропан-2-она.

Изучено редокс-поведение производных 9-фурилнафтофурана в СН3СЫ на платиновом дисковом электроде. Установлены общие закономерности протекания электродных ОВ реакций, для некоторых соединений обнаружены стабильные ион-радикальные частицы.

Практическая значимость работы. Разработаны методики получения неизвестных ранее функциональных производных 9-фурилнафто[2,3-ЭДфурана - перспективных билдилг-блоков для синтеза биологически активных веществ.

Разработан метод синтеза производных 9 1-(2-метилнафто[1,2-6 : 3,4-6']-дифуран-5-ил)пропан-2-онов на основе перегруппировки 4-ацетокси-9-фурилнафто[2,3-6]фуранов. Предложен новый метод синтеза 2,4-диалкилфуро[2',3':3,4]-циклогепта-[1,2-с]-(6,8-Я)изохроменов в результате кислотно катализируемой реакции рециклизации фуранового цикла в 2-бензилфуранах.

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 2 статьи, получено положительное решение на выдачу патента. Материалы диссертации представлены на 3 международных конференциях: III Евразийской конференции по химии гетероциклов «Гетероциклы в органической и комбинаторной химии», Сентябрь 12-17 2004 г., Новосибирск; Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста, 17-21 октября 2005 г., Москва; III Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (ядерный магнитный резонанс, хроматография/масс-спектрометрия, ИК-Фурье спектроскопия и их комбинации) для изучения окружающей среды, 21-25 марта 2005 г., Ростов-на-Дону.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, содержит список сокращений, 18 таблиц, 7 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка использованной литературы, 1 приложения.

Исходными объектами для синтеза ранее неизвестных производных 9-фурилнафтофуранов выбраны орото-замещенные арилдифурилметаны (схема 1), в которых группа X является синтетическим эквивалентом элек-трофильного центра.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Схема 1

Для выполнения этой задачи в рамках диссертационной работы за основу при разработке методики синтеза предполагается использовать методы, связанные с внутримолекулярной электрофильной циклизацией по Р-положению фуранового кольца бензилфуранов. Такой подход дает возможность получить ранее неизвестные 9-фурилнафто[2,3-6]фураны, а наличие в положении 9 фуранового цикла, позволит модифицировать молекулу нафтофурана.

В качестве исходных объектов для синтеза ранее неизвестных производных 9-фурилнафтофуранов выбраны ортяо-карбоксиарилдифурил-метаны 3.

Исходные орто-карбоксибензилфураны 3 с хорошими выходами (от 60 до 80 %) получаются по методике, разработанной в НИИ ХГС КубГТУ из производных 2-формилбензойной кислоты 1 и 2-алкилфурана 2 в присутствии каталитических количеств 70 %-ной хлорной кислоты в сухом 1,4-диоксане в диапазоне температур от 65 до 70 °С (схема 2).

За-е

За Я1 = Н, Я2 = Ме; б Я1 = 6-С1, Я2 = Ме; в Я1 = 6-Вг, II2 = Ме; г Я1 = 6-Вг, Я2 = Е^ д Я1 = 6-Вг, Я2 = 1-Ви; е Я1 = 7-С1, Я2 = Ме.

Орто-карбоксибензилфураны 3 в присутствии 2пС12 при кипячении в смеси уксусного ангидрида и уксусной кислоты (1:1) превращаются в производные 4-ацетокси-9-фурилнафтофурана 4 (схема 3).-

1 Синтез 4-ацетокси-9-фурилнафто[2,3-й]фуранов

Схема 2

1а-г

2а-в

Схема 3

Е1; д Я1 = 6-Вг, Я2 = 1-Ви; е Я1 = 7-С1, Я2 = Ме.

Реакция образования нафтофуранового цикла, по-видимому, идет через ряд промежуточных стадий, таких как образование смешанного ангидрида (активация карбоксильной группы), генерирование карбокатиона, циклизация и ароматизация формирующегося хинона. Выход целевых продуктов составляет 28-42 %. Время реакции - 30-60 минут. Структура синтезированных соединений 4 доказана методами элементного анализа, ЯМР и масс-спектрометрии.

2 Синтез 4-Н-9-фурилнафто[2гЗ-6]фуранов Исходными соединениями для получения ряда 4-незамещенных 9-фурилнафтофуранов 7 служат ор/яо-формиларилдифурилметаны 6.

Ввиду лабильности фурана, для синтеза соответствующих бензиловых спиртов 5 и альдегидов 6 необходимо было подобрать такие условия реакции, в результате которой не затрагивались бы фурановые кольца. Восстановление карбоксильной группы в бензойных кислотах 3 происходит при действии алюмогидрида лития в абсолютном диэтиловом эфире при темпе-

ратуре от минус 5 до О °С, выходы соответствующих спиртов 5 составляют от 92 до 98 %. Полученные бензиновые спирты 5 в дальнейшем подвергают мягкому окислению пиридинийхлорхроматом до соответствующих бен-зальдегидов 6 с выходами от 60 до 70% (схема 4).

Схема 4

За-г 5а-г ба-г

5,6а Я1 = Н, Я2 = Ме; 6Я' = 5-С1, Я2=Ме; в Я1 = 5-Вг, Я2 = Ме; г Я1 = 5-Вг, Я2 = ЕП 5д Я' = 4-Вг, Я2 == ЫВи; 5е Я1 = 4-С1, Я2 = Ме.

Заключительной стадией синтеза нафтофуранов 7а-г является кислотно катализируемое замыкание карбоцикла между фурановым и бензольным кольцами (схема 5).

Схема 5

7а-г

7а Я1 = Н, Я2 = Ме; б Я1 = 6-С1, Я2 = Ме; в Я1 = 6-Вг, Я2 = Ме; г Я1 = 6-Вг, Я2 = &

Структуры соединений 7а-г доказаны данными элементного анализа, ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии. Для соединения 7а выполнен рентгеноструктурный анализ* (рисунок 1). В монокристалле соединения 7а обнаружены две независимые молекулы (А и Б) с разной ориентацией фу-ранового кольца относительно нафтофуранового каркаса.

В итоге, нами разработан метод синтеза новых 4-незамещенных производных нафтофуранов 7а-г с удовлетворительными выходами от 30 до 42 % (от теоретического).

3 Превращения 9-фурилнафто[2,3-Ь]фуранов Формилирование нафтофурана 76 в условиях реакции Вильсмейера-Хаака протекает по положению 4 нафтофуранового кольца и селективно приводит к образованию альдегида 8 с выходом 73 % (схема 6). В спектре ЯМР 'Н соединения 8 помимо стандартного набора сигналов, характерного для 9-фурил-нафто[2,3-6]фуранов 7, присутствует сигнал интенсивностью 1Н в области 10,68 м.д., подтверждающий наличие альдегидной группы.

'Автор выражает благодарность канд. ф-м наук. ст. науч. сотр. В Е. Заводчику за проведение всех РСА исследований.

Восстановление альдегида 8 литийалюмогидридом при комнатной температуре в среде абсолютного диэтилового эфира приводит к соответствующему спирту 9 с выходом 60 %. В спектре ЯМР *Н спирта 9 наблюдается сигнал протона гидроксильной группы в виде уширенного синглета I интенсивностью 1Н в области 1,73 м.д. Также регистрируется сигнал про-

тонов СН2 группы интенсивностью 2Н в области 2,26 м.д. ( Ацилирование соединения 76 ацетилхлоридом в присутствии А1СЬ да-

ет два продукта 10 и 11 в соотношении 1:2 с общим выходом 39 % (схема 6). В спектре ЯМР 'Н ацетильного производного 10 вместо сигнала 4-Н протона в области 7,78 м.д., присутствующего в спектре нафтофурана 76, появляется сигнал метальной группы в области 2,78 м.д. Исчезновение в спектре *Н ЯМР соединения 11 сигнала в области 6,3 м.д. свидетельствует о наличии второй ацетильной группы в положении 4 фурильного заместителя.

Схема 6

Нитрование 9-фурилнафтофуранов 7 нитратом калия в ледяной уксусной кислоте протекает региоселективно и приводит к образованию продуктов 12 (схема 7). 4-Нитро-9-фурилфурилнафто[2,3-й]фураны'12 по-

лучены в виде желтых кристаллов с выводом от 30 до 33 %. В спектрах ЯМР 'Н нитропроизводных 12а,б отсутствует сигнал 4-Н протона в области 7,89 м.д. и 7,78 м.д., наблюдающихся е. спектрах нафтофуранов 7а,б.

Неожиданным фактом оказалось то, что при попытке введения нитро-зо-группы в молекулу 76 действием нитрита натрия в уксусной кислоте также получено нитропроизводное 126 (схема 7), возможно, в результате окислительно-восстановительных процессов с участием промежуточных катион-радикалов.

Схема 7

Нитрование ацетоксинафтофурана 4а нитратом калия в ледяной уксусной кислоте приводит к неожиданному результату: вместо ожидаемого нитропроизводного из реакционной смеси с выходом 50 % от теоретического выделено соединение 13, которое представляет собой продукт окислительного раскрытия фуракового кольца, находящегося в положении 9 нафтофуранового цикла. Об этом свидетельствует наличие в спектре ЯМР *Н сигналов интенсивностью 1Н в виде дублетов, резонирующих в области 8 7,02 м.д. и 7,70 м.д. с КССВ 15,9 Гц. что характерно для олефиновых протонов, находящихся в транс-положении у двойной связи. В механизме данной реакции также предполагается jсчастие катион-радикалов. Соединение 13 получено также и встречным синтезом - окислением нафтофура-на 4а мягкими окислителями - РСС или ММРР (схема 8).

Схема 8

Окисление 4-незамещенного нафтофурана 76 хлорхроматом пириди-ния в сухом дихлорметане тоже протекает с раскрытием фуранового цикла (схема 9). В результате этой реакции получен дикетон 14 в виде желтых кристаллов с выходом 36 %.

Схема 9

превращения производных 9-фурилнафтофурана 4 и 7 в (Е)-1-(2-метилнафто[2,3-6]фуран-9-ил)-2-пентен-1,4-дионы - перспективные бил-динг-блоки для дальнейших синтетических превращений.

Нами изучено редокс - поведение производных 9-фурилнафтофуранч. Электроокисление исследуемых соединений проведено в СНзСЫ на платиновом дисковом электроде методом циклической вольтамперометрии (ЦВА). Циклические вольтамперограммы окисления соединения 7а представлены на рисунке 2.

На катодных ветвях вольтамперограмм исследуемых нафтофуранов наблюдаются обратные пики (например, А' на рисунке 2а,б). Их еысоты значительно меньше, чем высоты прямых пиков. Это свидетельствует в

пользу устойчивости образующихся на первой стадии электроокисления катион-радикалов, которые далее вступают в последующие химические реакции. Данное предположение подтверждается наличием вторичных пиков на катодных ветвях циклических вольтамперограмм, например, Б и Е на рисунке 2, они принадлежат продуктам химического взаимодействия соответствующих катион-радикалов 4+' и 7+\

Рисунок 2 Циклические волыпам-

перограммы окисления соединения 7а СН3СИ на фоне 0,1 М перхлората тетрабутилам-мония (ГБАП) при амплитуде развертки потенциала 0+2,8 В (а) и СИ-1,4 В (б).

Представляло интерес сравнить вольтамперные сигналы соединений 13 и 14, 4а и 76. На рисунке 3 приведена катодная вольтамперограмма для соединения 13 (кривая 2), которое восстанавливается при довольно низком потенциале -0,80 В. Также получена вольтамперограмма восстановления ацетильного производного 4а при сканировании поляризующего напряжения от 1,40 В -1,20 В (рисунок 3, кривая 1). Из полученных данных видно, что наряду с ранее описанными сигналами для подобных соединений (А, В, Е на рисунке 2а,б), наблюдается дополнительный катодный пик И. Его потенциал совпадает с потенциалом восстановления дикетона 13. Более того, при добавлении в раствор соединения 4а небольшого количества дикетона 13 наблюдается увеличение высоты этого сигнала (рисунок 3, кривая 1, пунктир).

Подобная картина наблюдается также для хлорпроизводного 76: сканирование потенциала от 1,3 до минус 1,0 В приводит к появлению вторичного сигнала типа Б на при потенциале минус 0,77 В, что совпадает с катодным потенциалом дикетона 14 (рисунок 3).

0,7 о|а -о',7 е,"в CH¡CNна фоне 0,1 МТБАП. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что одним из продуктов электрохимического окисления соединений 76 и 4а являются их производные с раскрытым фурановым циклом в девятом положении нафтофуранового кольца - 13 и 14 соответственно, т.е. химическое (KN03 / АсОН, ММРР / бензол) и электрохимическое окисление производных 76 и 4а приводит к одним и тем же конечным продуктам, что не исключает возможности участия катион-радикалов в реакциях окисления нафтофуранов.

4 Перегруппировка 4-ацетокси-9-фурил-нафто[2,3-й]фуранов: синтез 1-(2-метилнафто[1,2-Л:3,4-6']дифуран-5-ил)пропан-2-онов В рамках данной работы проведены исследования, результатом которых стало открытие новой каскадной перегруппировки 4-ацетокси-9-фурилнафто-[2,3-6]фуранов 4 под действием кислоты. В результате кипячения 4-ацетоксинафтофуранов 4 в этаноле, насыщенном сухим хлористым водородом, в течение 20 - 90 минут образуются продукты, которым

Рисунок 3

I, мкА

Волътамперограмма восстановления наф-тофурана 4а при амплитуде развертки потенциала от 1,40 до минус 1,20 В (кривая 1), а также при добавлении в исследуемый раствор соединения 13 (пунктир); волътамперограмма восстановления дикетона 13 (кривая 2) на Ридисковом электроде в

по данным элементного и спектральных анализов (ЯМР спектроскопия 'Н, 13С, масс-спектрометрия) приписана структура 15 (схема 10).

Схема 10

15а Я1 = Н, Я2 = Ме; бЫ1 = С1, II2 = Ме; в Л1 = Вг, Я2 = Ме; д Я1 = Вг, Я2 = Е1.

Для однозначного подтверждения структуры полученных соединений выполнен рентгеноструктурный анализ соединения 15в (рисунок 4).

ме 10. Очевидно, первоначально реакция начинается с изомеризации лине-

арного 4-ацетокси-9-фурилнафто[2,3-£]фурана 2 в ангулярный 4-гидрокси-5-фурилнфто[1,2-6]фуран А в результате рециклизации фуранового цикла, аннелированного с нафталиновой системой. Далее происходит протониро-вание интермедиата А и дальнейшая его перегруппировка с участием фу-рильного заместителя в результате которой получен продукт реакции 15.

В работах авторов НИИ ХГС КубГТУ показано что, в кислотно катализируемой перегруппировке орто-гидроксибензилфуранов фурановый цикл выступает как скрытый эквивалент 1,4-дикарбонильного соединения (рециклизация первого рода (схема 11)). В случае трансформации 4-ацетокси-9-фурилнафтофуранов на второй стадии имеет место так называемая рециклизация второго рода. Подобного типа реакции неизвестны для фурановых соединений. На схеме 11 показан ретросинтетический анализ, из которого можно сделать вывод, что формально фурановый цикл выступает в роли скрытого эквивалента 1,3-дикарбонильного соединения.

Схема 11

РЕЦИКЛИЗАЦИЯ ФУРАНА В СИНТЕЗЕ БЕНЗОФУРАНОВ первого рода

с \

и ■Л

V я

с ^

<2 уоно

<3 лХ А

1 ^

Таким образом, нами открыта новая каскадная перегруппировка 4-ацетокси-9-фурилнафто[2,3-6]фуранов 4, которая является результатом последовательной рециклизации двух фурановых колец.

5 Кислотно катализируемые реакции 2-гидроксиметилфенилдифурилметанов

Мы предполагали, что 4,9-дигидро-9-фурилнафто[2,3-й]фураны можно получить путем внутримолекулярной злектрофильной атаки по Р-положению одного из фурановых колец в 2-гидроксиметилбензилфуранах 5.

Предпосылкой такому возможному пути протекания реакции, казалось, является генерирование катиона бензильного типа А из спиртов 5 (схема 12).

5.1 2-Ди(5-метил-2-фурил)метилфенил-метанолы в синтезе производных 2,4-диалкилфуро[2'гЗ':3,4]цик.погепта[1,2-с]-(6,8-//)изохроменов

Одним из наиболее распространенных способов генерирования бензильного карбениевого катиона является взаимодействие бензиновых спиртов с минеральными кислотами.

Однако оказалось, что в протолитических условиях (НС1/ЕЮН) реакция протекает иначе: вместо ожидаемых 4,9-дигидро-9-фурилнафто[2,3-6]-фуранов Б (схема 12) с выходом 57-70 % образуется тетрациклические производные изохромена (схема 13).

Схема 12

Я

5

А

Б

Схема 13

16а Я1 = Н, Л2 = Ме; 6Л1 = Ю-С'1, Я2 = Ме; в Я1 = 10-Вг, Я2 = Ме;гЛ' = 11-а, Я2 = Ме; д Л1 = 10-Вг, Я2 = Ме; е И1 = Ю-ОСН3, Л2 = Ме; ж Я1 = 11-Вг, Л2 = Е1

Структура соединений 16 доказана методами ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии, для соединения 16а проведен рентгеноструктурный анализ (рисунок 5).

Рисунок 5

цикла - шестичленный пирановый и семичленный циклогептатриеновый.

Пирановый цикл имеет конформацию, промежуточную между "полукреслом" и "лодкой". Циклогептатриеновый цикл представляет собой конформацию среднюю между "лодкой" и "твист-креслом".

Последовательность предполагаемых превращений; ;ротекающей реакции при.зедена на схеме 13, включает стадию протонирования фуранового цикла с генерированием фураниевого катиона, который в свою очередь подвергается нуклеофильной атаке неподеленной парой электронов атома кислорода гидро-кскльной группы, что приводит к раскрытию фуранового цикла и образованию раскрытой изохроменовой структуры А (схема 13). Образование тетрацикли-ческой структуры 16 является следствием вторичной циклизации образовавшегося кетонного фрагмента по р-положению фуранового цикла.

Описанная реакция представляет собой новый метод получения производных изохромена. В структуру полученных соединений входит изо-хроменовый и циклогептатриеновый фрагмент, которые являются фарма-кофорами.

5.2 Трансформация гидроксильной группы в хорошую уходящую группу. Синтез и пространственное строение соли 1-[2-ди(5-метилфур-2-ил)метилбензил]пиридиния

Неудача с превращением спиртов 5 в дигидронафтофураны побудила нас выдвинуть предположение о том, что предпочтительному образованию бензильного карбокатиона будет способствовать превращение ОН группы в соединениях 5 в хорошую уходящую группу. В связи с этим предприняты попытки трансформации спиртовой группы в сложноэфир-ную - ацетильную и толуолсульфонатную.

Алилирование бензилового спирта 5а кипячением в уксусном ангидриде и уксусной кислоте (1:1) в присутствии кислоты Льюиса приводит к соответствующему эфиру 17 с выходом 70 % (схема 14).

Однако дальнейшие попытки циклизации орто-ацетоксиарил-дифурилметана 17 в соответствующие 4,9-дигидронафтофураны как под действием кислот Льюиса, так и в присутствии минеральных кислот оказались безуспешными и приводили к осмолению реакционной смеси.

Схема 14

Введение толуолсульфонатной группы в молекулу бензилового спирта 5а осуществляют реакцией с толуолсульфохлоридом в пиридине (схема 15). Но вопреки ожиданиям из реакционной смеси вместо эфира толуол-сульфокислоты 20 выделена пиридиниевая соль 21

Схема 15

То есть толуолсульфонатная группа действительно проявляет себя как хорошая уходящая группа, что приводит к образованию катиона А (схема

15), который, в свою очередь, подвергается нуклеофилыюй атаке со стороны пиридина с образованием соли 21, а сам тозилат-анион играет роль про-тивоиона возникающему катиону диридиния. При использовании в качестве растворителя ацетона (вместо пиридина) получена трудноразделимая смесь продуктов, что объясняется, по-видимому, превращениями образующегося катиона в отсутствии нуклеофильного реагента в реакционной среде.

Структура и пространственное строение пиридиниевой соли 21 исследованы методом рентгеноструктурного анализа (рисунок 6). Проекция пространственной модели катиона пиридиния представлена на рисунке.

Рисунок б

Фенилдифурилметильный фрагмент катиона соли 21 имеет в кристал- •

ле пропеллерную конформацию с симметрией С8.

ВЫВОДЫ

1. Предложена и реализована стратегия синтеза неизвестных производных 9-фурилнафто[2,3-Ь]фурана на основе кислотно катализируемой реакции внутримолекулярной циклизации орто-карбокси- и орто-формиларилдифурилметанов.

2. Найдена новая каскадная перегруппировка 9-фурилнафто[2,3-Ь]фуранов в производные 1-(2-метилнафто[1,2-^:3,4-6']дифуран-5-ил)пропан-2-она, яв-

ляющаяся результатом рециклизации двух фурановых циклов. Один из фу-рановых циклов в этой перегруппировке выступает в роли скрытого эквивалента 1,4-дикарбонильного соединения, тогда как второй формально проявляет свойства эквивалента 1,3-дикарбонильного соединения.

3. Показано, что реакции электрофильного замещения в 9-фурилнафто [2,3-&]фуранах региоселективнэ протекают в положение 4 нафто[2,3-Ь]-фуранового каркаса. Результатом взаимодействия 4-ацетокси-9-фурилнафто[2,3-й]фурана с азотной кислотой является раскрытие фу-рильного заместителя.

4. Установлено, что реакции окисления 9-фурилнафто[2,3-Ь]фуранов мягкими окислителями протекают с раскрытием фурильного заместителя и приводят к образованию (Е)-1-(2-метилнафто[2,ЗЬ]фуран-9-ил)-2-пентен-1,4-дионов.

5. Методом ЦВА исследованы электрохимические превращения производных 9-фурилнафто[2,3-й]фурана. Установлены общие закономерности протекания электродных ОВ реакций, для некоторых соединений обнаружены стабильные ион-радикальные частицы.

6. Найдена новая реакция образования тетрациютических производных 2,4-диалкилфуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-с]-(6,8-Д)изохромена на основе кислотно катализируемой реакции рециклизации фуранового цикла в орто-гидроксиметилбензилфуранах.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях

1. Mel'chin, V. V. On the Synthesis of 9-Furylnaphtbo[2,3-è]furan Derivatives [Текст] / V. V. Mel'chin, V. T. Abaev, A.V. Butin, G. D. Krapivin // J.

Heterocyclic Chem. - 2005. - Vol. 42. - P. 1429-1431.

2. Butin, A.V. Furan ring opening-isochromene ring closure: a new approach to isochromene ring synthesis [Текст] / A. V. Butin, V. T. Abaev, V. V.

Mel'chin, A. S. Dmitriev // Tetrahedron Lett. - 2005. - Vol. 46. - P. 8439-8441.

24 О 6 - . 9 8 О 2

3. Заявка № 2005109767/04(011489) Способ получения 1,11 -диалкил-3,5-дигидрофуро[2',2':3,4]циклогепта[с]изохроменов [Тескт] / В. В Мель-чин, А. С. Дмитриев, А. В. Бутин, В. Т. Абаев (РФ). - Дата подачи 04.04.2005; Положительное решение 13.03.2006.

4. Mel'chin, V. V. Carboxy Group as Nucleophil and Electophil for Intramolecular Reaction of 2-CarboxyaryIdifiirylmethanes [Текст] /V. V. Mel'chin, A. S. Draitriev, S. A. Podelyakin [et al] // 3rd EuroAsian Heterocyclic Meeting "Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry" (EAHM-2004) September 12-17 Novosibirsk 2004.: Тез. докл.-Новосибирск. - 2004. - P. 182.

5. Мельчин, B.B. Реакции 2-гидроксиметиларилдифурилметанов в условиях кислого катализа [Текст] / В.В. Мельчин, A.C. Дмитриев, С.А. По-делякин [и др.] // Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста. 17-21 октября 2005 г. Москва.: Тез. докл. -Москва. - 2005. - С. 150.

6. Мельчин, В. В. Молекулярная и кристаллическая структура 1[бис(5-метилфур-2-ил)метилбензил]пиридиний 4-метйл-1 -бензолсульфоната [Текст] / В. В. Мельчин, А. А. Гаврилов, В. Е. Заводник [и др.] // III Международная конференция по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (ядерный магнитный резонанс, хроматогра-фия/массспектрометрия, ИК-Фурье спектроскопия и их комбинации) для изучения окружающей среды. - Ростов-на-Дону, 21-25 марта 2005 г.: Тез. докл. - Ростов-на-Дону. - 2005. - С. 115.

Подписано в печатьt.6~,Q4. 2.00&-,. Зак. № Тираж -fOO. Типография КубГТУ, 350058, Краснодар, Старокубанская, 88/4

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР.

1.1 Производные нафтофуранов в природе.

1.1.1 Гидрированные производные нафтофуранов.

1.1.2 Ароматические производные нафтофуранов.

1.1.3 Окисленные - хиноидные - формы нафтофуранов.

1.2 Биологическая активность производных нафтофуранов.

1.3 Методы синтеза производных нафтофуранов.

1.3.1 Аннелирование фуранового кольца к нафтофурановой системе.

1.3.2 Формирование карбоциклического фрагмента при готовом. фурановом цикле (построение нафталиновой системы).

1.3.2.1 Циклизация орто - карбоксильной группы в бензольном фрагменте по Р-положению фуранового кольца.

1.3.2.2 Циклизация карбоксильной группы в Р-положении фурана по ароматическому кольцу.

1.4 Химические свойства производных нафтофуранов.

1.4.1 Окисление нафтофуранов.

1.4.2 Реакции замещения в ядре нафтофурана.

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1 Синтез 4-ацетокси-9-фурилнафто[2,3-6]фуранов.

2.2 Синтез 4-#-9-фурилнафто[2,3-6]фуранов.

2.3 Реакции 9-фурилнафто[2,3-6]фуранов.

2.4 Электрохимические свойства производных 9-фурилнафтофурана.

2.5 Перегруппировка 4-ацетокси-9-фурилнафто[2,3-6]фуранов: синтез 1-(2-метилнафто[1,2-6:3,4-6']дифуран-5-ил)пропан-2-онов.

2.6 Масс-спектрометрия нафто[2,3-£]фуранов и

1-(2-метилнафто[1,2-6:3,4-6']дифуран-5-ил)пропан-2-онов.

2.7 Кислотно катализируемые реакции 2-гидроксиметиларилдифурил-метанов.

2.7.1 2-Ди(5-метил-2-фурил)метиларилметанолы в синтезе производных 2,4-диалкилфуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-с]-(6,8-//)изохроменов.

2.7.2 Трансформация гидроксильной группы в хорошую уходящую группу. Синтез и пространственное строение соли 1-[2-ди(5-метилфур-2-ил)метилбензил]пиридиния.

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1 Методы синтеза и очистки исходных соединений.

3.2 Методы анализа.

3.2.1 Спектральные методы.

3.2.2 Хроматография.

3.2.3 Рентгеноструктурный анализ.

3.2.4 Съемка циклических вольтамперограмм.

3.3 Методы синтеза.

ВЫВОДЫ.

В химии гетероциклических соединений производные фурана являются привлекательными объектами (билдинг-блоками) благодаря многообразию свойств фуранового кольца (реакции с сохранением и раскрытием цикла, цик-лоприсоединение и др.). В то же время, интерес к химии фурана определяется возможностью синтеза соединений этого класса на основе фурфурола, который легко доступен из ежегодно возобновимого сырья - отходов сельскохозяйственного производства [1].

Поэтому среди многообразия существующих гетероциклических соединений именно фуран представляет собой удобный объект для конструирования сложных гетеро- и карбоциклических соединений.

В настоящее время ведется интенсивный поиск веществ, обладающих антимикробной, противораковой, цитотоксической, противоопухолевой активностью. Среди таких соединений большое внимание привлекают производные нафтофурана и продукты их окисления - нафтофурохиноны. Многие процессы окислительного фосфорилирования и переноса электронов в биологических системах осуществляются при участии группы веществ, известных под общим названием витамин К и являющихся производными 1,4-нафтохинона [2]. Ряд наф-тофурандионов проявляет высокую и разнообразную биологическую активность [3]. Нафтофураны являются непосредственными предшественниками в синтезе нафтофурохинонов.

Интерес к подобным соединениям определен тем, что нафтофурановый фрагмент входит состав многих природных соединений, выделенных из растительного сырья, которое на протяжении сотен лет используется в народной медицине. Природные нафтофураны проявляют различные виды биологической активности, например, антиконвульсантную, антигипертензивную и противовоспалительную, применяются для лечения диабета. Среди синтетических производных нафтофурана выявлены вещества, обладающие цитотоксическим и антибактериальным действием. Поэтому синтез новых производных нафтофурана и исследование их химических трансформаций представляют собой актуальную задачу.

Цель работы. Разработать методы направленного синтеза неизвестных ранее производных 9-фурилнафто [2,3 -6] фурана на основе реакций внутримолекулярной циклизации орто - замещенных арилдифурилметанов.

Исследовать направленность циклизации арилдифурилметанов с карбоксильной, карбонильной и гидроксиметильной группами в орто-положении арильного заместителя.

Изучить химические и физико-химические свойства производных 9-фурилнафто[2,3-£]фурана. В частности, исследовать реакции трансформации 9-фурилнафто[2,3-6]фуранов в присутствии кислот, протекающие с участием одного либо обоих фурановых циклов.

Изучить возможности получения новых производных нафтофуранов на основе реакций электрофильного замещения в ароматическом кольце и реакций окисления в разных условиях.

Научная новизна. Разработаны методы синтеза неизвестных производных 9-фурилнафто[2,3-Ь]фурана из соответствующих оргао-замещенных арилдифурилметанов как результат внутримолекулярного замыкания карбоцикла между фурановым и бензольным кольцами.

Найден новый подход к синтезу тетрациклических производных 2,4-диалкилфуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-(?]-(6,8-//)изохромена, основанный на кислотно катализируемой реакции рециклизации фуранового цикла в 2-гидроксиметиларилдифурилметанах.

Изучены реакции Seat в ряду 9-фурилнафто[2,3-6]фуранов. Показано, что электрофильное замещение региоселективно протекает в свободное положение 4 нафто[2,3-6]фуранового каркаса. Нитрование 4-ацетокси-9-фурилнафто[2,3-6]фурана приводит к раскрытию фурильного заместителя.

Показано, что реакции окисления 9-фурилнафто[2,3-6]фуранов мягкими окислителями протекают с участием фурильного заместителя и приводят к образованию непредельного 1,4-дикетона нафтофуранового ряда.

Изучено поведение производных нафтофурана в условиях кислого катализа. В результате найдена новая каскадная перегруппировка 4-ацетокси-9-фурилнафто[2,3-6]фуранов в производные 1-(2-метилнафто[1,2-6:3,4-6']-дифуран-5-ил)пропан-2-она.

Изучено редокс-поведение производных 9-фурилнафтофурана в CH3CN на платиновом дисковом электроде. Установлены общие закономерности протекания электродных ОВ реакций, для некоторых соединений обнаружены стабильные ион-радикальные частицы.

Практическая значимость работы. Разработаны методики получения неизвестных ранее функциональных производных 9-фурилнафто[2,3-6]фурана - перспективных билдинг-блоков для синтеза биологически активных веществ.

Разработан метод синтеза производных 1-(2-метилнафто[1,2-6:3,4-6']ди-фуран-5-ил)пропан-2-онов на основе перегруппировки 4-ацетокси-9-фурилнафто [2,3-6] фуранов.

Предложен новый метод синтеза 2,4-диалкилфуро[2',3':3,4]-циклогепта-[ 1,2-с]-(6,8-#)изохроменов в результате кислотно катализируемой реакции ре-циклизации фуранового цикла в 2-гидроксиметилбензилфуранах.

ВЫВОДЫ

Предложена и реализована стратегия синтеза неизвестных производных 9-фурилнафто[2,3-6]фурана на основе кислотно катализируемой реакции внутримолекулярной циклизации орто-карбокси- и ор/яо-формиларилди-фурилметанов.

Найдена новая каскадная перегруппировка 9-фурилнафто[2,3-6]фуранов в производные 1-(2-метилнафто[1,2-6:3,4-6*]дифуран-5-ил)пропан-2-она, являющаяся результатом рециклизации двух фурановых циклов. Один из фурановых циклов в этой перегруппировке выступает в роли скрытого эквивалента 1,4-дикарбонильного соединения. Тогда как второй формально проявляет свойства эквивалента 1,3-дикарбонильного соединения. Показано, что реакции электрофильного замещения в 9-фурилнафто [2,3-6]фуранах региоселективно протекают в положение 4 нафто[2,3-6]-фуранового каркаса. Результатом взаимодействия 4-ацетокси-9-фурилнафто[2,3-6]фурана с азотной кислотой является раскрытие фуриль-ного заместителя.

Установлено, что реакции окисления 9-фурилнафто [2,3-6] фуранов мягкими окислителями протекают с раскрытием фурильного заместителя и приводят к образованию (Е)-1-(2-метилнафто[2,3-6]фуран-9-ил)-2-пентен-1,4-дионов.

Методом ЦВА исследованы электрохимические превращения производных 9-фурилнафто [2,3-6] фурана. Установлены общие закономерности протекания электродных ОВ реакций, для некоторых соединений обнаружены стабильные ион-радикальные частицы. Найдена новая реакция образования тетрациклических производных 2,4-диалкилфуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-с]-(6,8-//)изохромена на основе кислотно катализируемой реакции рециклизации фуранового цикла в орто-гидроксиметилбензилфуранах.

1. Руе, Е. К. The alcell process: A proven alternative to kraft pulping Текст. / E. K. Pye, J. H. Lora // Tappi J. 1991. - Vol.74. -№ 3. - P.l 13.

2. Преображенский, H. А. Химия биологически активных соединений Текст. / Н. А. Преображенский, Р. П. Евстигнеев М.: Химия, 1970. С. 260.

3. Гринев, А. И. // Хим.-фарм. Журн. 1970. - Т. 4. - С 6.

4. Linares, E. A study of four medicinal plant complexes of Mexico and adjacent United States Текст. / E. Linares, R. A. Bye, J. Jr // Ethnopharmacol. 1987. -Vol. 19.-P. 153-183.

5. Romo, J. The constituents of Cacalea decomposita A. Gray : Structures of cacalol and cacalone Текст. / J. Romo, P. Joseph-Nathan // Tetrahedron. -1964. Vol. 20. - P. 2331-2337.

6. Joseph-Nathan, P. Studies in cacalia species Текст. / P. Joseph-Nathan, Ma. C. Negrete, Ma. P. Gonzalez // Phytochemistry. 1970. - Vol. 9. - P. 1623.

7. Joseph-Nathan, P. Contribution to the chemistry of cacalol Текст. / P. Joseph-Nathan, J. J. Morales, J. Romo // Tetrahedron. 1966. - Vol. 22. - P. 301-307.

8. Kakasawa, H. Diels-alder reaction of 3-methylbenzofuran-4,7-quinone II. A revised structure of maturinone Текст. / H. Kakasawa, Y. Inouye, J. Romo // Tetrahedron Lett. 1969 Vol. 10. - P. 1929-1932.

9. Brown, P. M., Thomson R. H. Текст. / J. Chem. Soc. (С). 1969. - P. 1184.

10. Ruiz, R. M., Correa J., Maldonado L. А. Текст. / Bull. Chem. Soc. France. -1969.-P. 3612.

11. Gonzalez, Ma. P., Joseph-Nathan P., Romo // J. Rev. Latinoamer. Quim. -1971.-Vol. 2.-P. 5.

12. Casares, A.The structure of cacalone Текст. / A. Casares, L. A. Maldonado I I Tetrahedron Lett. 1976,. - Vol. 17. - P. 2485-2488.

13. Yuste, F. The structure of cacalone Текст. / F. Yuste, E. Diaz, F. Walls // J. Org. Chem. 1976. - Vol. 41. - P. 4103-4106

14. Rodriguez-Hahn L. The constituents of cacalia decomposita A. Gray—IV : Structure of decompostin Текст. / L. Rodriguez-Hahn, A. Guzman, J. Romo // Tetrahedron. 1968. - P. 477-483.

15. Inman, W. Antihyperglycemic sesquiterpenes from Psacalium decompositum Текст. / W. D. Inman, J. Luo, S. D. Jolad [et al] // J. Nat. Prod. 1999. - Vol. 62.-P. 1088-1092.

16. Mao, M. Eremophilane Sesquiterpenes from Cacalia ainsliaeflora Текст. / M. Mao, Z. Jia // Planta Medica. 2002. - Vol. 68. - P. 55-59.

17. Mao, M. New Eremophilane Sesquiterpenes from Cacalia ainsliaeflora Текст. / M. Mao, Z. Yang, Z. Jia // Planta Medica. 2003. - Vol. 69. - P. 745-749.

18. Institute of Botany, Chinesy Academy of Sciences, Iconography Cormophytorum Sinicorum Текст. // Science Press, Beijing: 1983. -554.

19. Reina, M. Defensive Chemistry of Senecio Miser Текст. / M. Reina, A. Gonzales-coloma, G. Gutierres // J. Nat. Prod. 2001. - Vol. 64. - P. 6-11.

20. Lewis, W.H. Medicional Botany Текст. / W.H. Lewis, F. E. Elvin-Lewis // John Wiley & Sons, New York. 1977. - P. 322.

21. Zalkow, L. H. Eremophilane Sesquiterpenes from Senecio Aureus Текст. / L. H. Zalkow, L. T. Gelbaum, D. J. van Derveer // Chem. Soc. Perkin Trans. 1.1989.-P. 1542-1546.

22. Abdo, S. Furanoeremophilanes and other constituents from Senecio Canescens Текст. / S. Abdo, M. De Bernardi, G. Marinoni [et al] // Phytochemistry. -1992.-Vol. 31.-P. 3937-3941.

23. Burgueno-Tapia, E. Cacalolides from Sinecio Madagascariensis Текст. / E. Burgueno-Tapia, M.A. Bucio, A. Rivera [et al] // J. Nat. Prod. 2001. - Vol. 64.-P. 518-521.

24. Torres, P. Furanoeremophilane derivatives from Senecio flavus Текст. / P. 1 Torres, J. Ayala, C. Grande [et al] // Phytochemistry. 1999. - Vol. 52. - P.1507-1513.

25. Hirai, Y. Total Synthesis of Five Cacalol Families at Different Oxidation Stages, Modified Furanoeremophilane Sesquiterpenes from Cacalia and Senecio Species Текст. / Y. Hirai, M. Doe, T. Kinoshita [et al] // Chem. Lett. -2004.-Vol. 33.-P. 136-137.

26. Correa, J. The constituents of cacalia decomposita a. gray, structures ofmaturin, maturinin, maturone and maturinone Текст. / J. Correa, J. Romo // Tetrahedron. 1966. - Vol. 22. - P. 685-691.

27. Bohlmann, F. Uber ein dimeres Furanoeremophilan und neue Cacalohastin-Derivute aus Stnecio crispus Thunb. und Senecio macrospermus DC Текст. / F. Bohlmann, С. C. Zdero // Chem. Ber. 1978. - Vol. 111. - P. 3140.

28. Bohlmann F. New cacalol derivatives from Roldana heterogama Текст. / F. Bohlmann, С. C. Zdero // Phytochemistry. 1978. - Vol. 17, - P. 565-566.r

29. Hayashi K., Nakamura H., Mitsuhashi H. Sesquiterpenes from Cacalia hastata Текст. / К. Hayashi, H. Nakamura, H. Mitsuhashi // Phytochemistry. 1973. -Vol. 12.-P. 2931-2933.

30. Bohlmann, F. Текст. / F. Bohlmann, С. C. Zdero, M. Grenz // Chem. Ber. -1977.-Vol. 110.-P. 474.

31. Bohlmann, F., Zdero С. C. New norsesquiterpenes from Senecio digitalifolius Текст. / F. Bohlmann, С. C. Zdero // Phytochemistry. 1978. - Vol. 17. - P. 759-761.

32. К. Inoue, С.-С. Chen, Н. J. Inoue // Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1981. - P. 2764-2770.

33. Inoue, K. Naphthoquinone and a lignan from the wood of Kigelia pinnata Текст. / К. Inoue, H. Inoue, C.-C. Chen // Phytochemistry. 1981. - Vol. 20. -P. 2271

34. Kingston, D. G. I., Rao M.M Текст. // Planta Medica. 1980. - Vol. 39. - P. 230

35. Dominguez, X. А. Текст. / X. A. Dominguez, R. Franco G. Garcia Cano [et al] // Planta Med. 1983. - Vol. 49. - P. 63.

36. Abeygunawardena, C. Furanonaphthoquinones from two Lantana species Текст. / С. Abeygunawardena, V. Kumar, D. S. Marshall [et al] // Phytochemistry. 1991. - Vol. 30. - P. 941-943.

37. Diaz, F. Furonaphthoquinones from Tabebuiaea ochracea ssp. neochrysanta Текст. / F. Diaz, J. D. Medina // J. Nat. Prod. 1996. - Vol. 59. - P. 423-424.

38. Inman, W. D. Plant Patents: Diabetes Treatment Текст. / W. D. Inman, S. R. King, J. L. Evans [et al] // Herbal Gram. 1999. - Vol. - 45. - P. 28.

39. Pat. 5747527. US Furanoeremophilane and eremophilanolide sesquiterpenes for treatment of diabetes Текст. / W. D. Inman, S. R. King, J. L. Evans, J. Luo.; заявл. 5.05.1998.

40. Okuyama, E. Текст. / E. Okuyama, K. Umeyama, S. Ohmori [et al] I I Chem. Pharm. Bull. EN. 1994. - Vol. 42. -P. 2183-2186.

41. Weill-Thevenet, N. Genetic toxicology studies with 2-nitrobenzofurans and 2-nitronaphthofurans Текст. / N. Weill-Thevenet, J.-P. Buisson, R. Royer, [et al] // Mutation Research. 1982. - Vol. 104. - P. 1-8.

42. Averbeck, D. Mutagenic effect of photoactivated methoxylated derivatives of 2-nitronaphtho(2,l-6)furan on the yeast Saccharomyces cerevisiae Текст. / D. Averbeck, M. Moradi, J.-P. Buisson [et al] // C.R. Acad. Sci. Ser. C. 1982. -Vol. 295.-P. 181-184.

43. Quillardet, P. The SOS chromotest: direct assay of the expression of gene sfiA as a measure of genotoxicity of chemicals Текст. / P. Quillardet, O. Huisman, R. d'Ari [et al] // Biochimie. 1982. - Vol. 64. - P. 797-801.

44. Quillardet, P. SOS chromotest, a direct assay of induction of an SOS function in Escherichia coli K-12 to measure genotoxicity Текст. / P. Quillardet, O. Huisman, R. d'Ari [et al] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1982. - Vol. 79. - P. 5971-5975.

45. Cavier, R. Текст. / R. Cavier, J.-P. Buisson, R. Royer // Eur. J. Med. Chem.1982.-Vol. 17.-P. 91-92.

46. Cavier, R. Текст. / R. Cavier, J.-P. Buisson, J. Lemoine, R. Royer // Eur. J. Med. Chem. 1981. - Vol. 16. - P. 73-76.

47. Garuti, L. Naphthofuran derivatives with potention beta-adrenolytic activity Текст. / L. Garuti, A. Ferranti, G. Giovanninetti [et al] // Farmaco Ed. Sci.1983.-Vol. 38.-P. 527-532.

48. Dhar, J. D. Sexual maturation in male rats after centchroman and naphthofurans administration during neonatal period Текст. / J. D. Dhar, B. S. Setty // Andrologia. 1983. - Vol. 15. - P. 463-467.

49. Rao, M. M. Plant anticancer agents. XII. Isolation and structure elucidation of new cytotoxic quinones from Tabebuia cassinoides Текст. / M. M. Rao,; D. G. I. Kingston // J. Nat. Prod. 1982. - Vol. 45. - P. 600-604.

50. Hetzel С. E. Текст. / С. E. Hetzel., A. A. L. Gunatilaka., Т. E. Glass., D. G. I. Kingston., G. Hofmann., R. K. Johnson // J. Nat. Prod. 1993. - Vol. 56. - P. 1500-1505.

51. Gunatilaka, A. L. Текст. / A. L. Gunatilaka., D. G. I. Kingston., R. K. Johnson // Pure&Appl. Chem. 1994. - Vol. 66. - P. 2219-2222.

52. Narasimhan, N. S. Synthetic application of lithiation reactions VII: New syntheses of linear and angular naphthofurans and benzocoumarins Текст. / N. S. Narasimhan, R. S. Mali // Tetrahedron. - 1975. - Vol. 31. - P. 10051009.

53. Narasimhan, N. S. Текст. / N. S. Narasimhan, M. V. Paradkar // J. Ind. Chem. -1969.-Vol. 7.-536.

54. Ghera, E. Synthesis and chemical transformations of cyClobutaa.naphthalene and -anthracene derivatives [Текст] / E. Ghera, R. Maurya // Tetrahedron Lett. 1987. - Vol. 28. - P. 709-712.к

55. Lee, Т. V. The reaction of a-chloro-a-phenylthioketones with phenols: An alternative synthesis of benzofurans Текст. / Т. V. Lee, A. A. Galan, С. B. Chapleo // Tetrahedron Lett. 1987. - Vol. 28. - P. 2301-2302.

56. Halton, B. Studies in the cycloproparene series: chemistry of 1-acyl-lH-cyclopropa6. naphthalenes and synthesis of cyclopropa[6]naphthalenylidene enol ethers [Текст] / В. Halton, С. S. Jones, D. Margetic // Tetrahedron. — 2001. Vol. 57. - P. 3529-3536.

57. Emmott, P. Preparation of Some Naphthofiirans Текст. / P. Emmott, R. Livingstone // J. Chem. Soc. 1957. - P. 3144-3148.

58. Emmott, P. Naphtho(2':3'-2:3)furan-4-one Текст. / P. Emmott, R. Livingstone //J. Chem. Soc. 1958.-P. 4629-4631.

59. Smith, D. С. C. The Synthesis of 2,3-Dihydro-2-methylnaphtho2,3-b.furan, and its 4- and 9-Methoxy Derivatives [Текст] / D. С. C. Smith, D. E. Steere // J. Chem. Soc. 1965. - P. 1545-1546.

60. Einhorn, J. Synthese univoque du nitro-2 methoxy-3 benzofuranne et des naphthofurannea correspondants Текст. / J. Einhorn, P. Demerseman, R. Royer // J. Heterocyclic Chem. 1985. - Vol. 22. - P. 1243-1247.

61. Chen, Z. Facile Cyclodehydration of a-Aryloxyketones with Zeolites Текст. / Z. Chen, X. Wang, W. Lu, J. Yu// Synlett. 1991. -P. 121-122.

62. Zani, C. L. Efficient Directed Ortho Metalation-6ased Route To Cytotoxic Furonaphthoquinone Natural Product Текст. / С. L. Zani, A. B. de Oliveira, V. Snieckus. // Tetrahedron Lett. 1987. - Vol. 28. - P. 6561-6564.

63. Starling, S. M. Synthesis of 2-Substituted Furonaphthoquinones Using Directed Metalation and Cross Coupling Reacnions Текст. / S. M. Starling, D.

64. S. Raslan, A. B. de Oliveira. // Synth.Commun. 1998. - Vol. 28. - №6. - P. 1013-1030.

65. Starling, S. M. Synthesis of 2-Unsubstitute Furonaphthoquinones Текст. / S. M. Starling, D. S. Raslan, A. B. de Oliveira, S. L. Zani // Synth. Commun. -1998, Vol. 28. №19. - P. 3567-3578.

66. Perry, P. J. Synthesis of Cytotoxic Furonaphthoquinones: Regiospecific Synthesis of Diodantunezone and 2-Ethylfuroronaphthoquinones Текст. / Р. J. Perry, V. H. Pavlidis, J. A. Hadfield // Teterahedron. 1997. - Vol. 53. - P. 3195-3204.

67. Wu, C. Synthesis of Furonaphthoquinones with Hydroxylamino Side Chains Текст. / С. Wu, R. K. Johnson, M. R. Mattern, J. C. Wong, D. J. I. Kingston // J. Nat. Prod. 1999. - Vol. 62. - P. 963-968.

68. Ohta, Y. Regiospecific Synthesis of 2-Substituted Furonaphtoquinones Текст. / Y. Ohta, M. Doe, Y. Morymoto. T. Kinoshiya // J. Heterocyclic Chem. -2000.-Vol. 37.-P. 731-734.

69. Koyanagi, J. A New Synthetic Route to 2-Substituted Naphtho2,3-6.fiiran-4,9.-dione [Текст] / J. Koyanagi, K. Yamamoto, K. Nakayama, A. Nanaka // J. Heterocyclic Chem. 1997. - Vol. 34. - P. 407-412.

70. Einhorn, J. Regioselective Nitration of 3-Alkyl-l-benzofuranes at the 2-Position Текст. / J. Einhorn, P. Demerseman, R. Royer // Synthesis. 1984. -P. 978-980.

71. Gutnov, A. V. Bis(5-alkyl-2-furyl)(2-carboxyphenyl)-methanes for the Synthesis of Tetracyclic Isochromone Derivatives Текст. / A. V. Gutnov, V. T. Abaev, A. V. Butin, A. S. Dmitriev // J. Org. Chem. 2001. - Vol. 66. - P. 8685-8686

72. Mel'chin, V. V. On the Synthesis of 9-Furylnaphtho2,3-6.furan Derivatives [Текст] / V. V. Mel'chin, V. T. Abaev, A. V. Butin, G. D. Krapivin // J. Heterocyclic Chem. 2005. - Vol. 42. - P. 1429-1431.

73. Морковник, А. С. Окислительно-восстановительная стадия в реакции нитрования Текст. // Успехи химии. 1988. - Т. LVII. - Вып. 2. - С. 254280.

74. Piancatelli, G. Текст. / G. Piancatelli, A. Scettry, М. D'Auria, F. D'Onofrio // Synthesis. 1982. - P. 245-255.

75. Armour, M. Colored electrically conducting polymers from fiiran, pyrrole, and thiophene Текст. / M. Armour, A. G. Davies, J. Upadhyay, A. Wassermann. // J. of Polymer Science Part A-l: Polymer Chemistry. 2003. - Vol. 5. - Iss. 7. -P. 1527-1538.

76. Fajari, L. a-Linked Bifuran and a,a'-Linked Tricycles Containing Furan and/or Thiophene. EPR Investigations and Electrochemical Behaviour Текст. / L. Fajari, E. Brillas, C. Aleman, L. Julia. // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. - P. 5324-5331.

77. Электрохимия металлов в неводных растворах Текст. / Под ред. Акад. Я. М. Колотыркина. -М.:Мир, 1974. 440 с.

78. Heinze, J. Ultramicroelectrodes in Electrochemistry Текст. / Angew. Chem. Int. Ed. in Ehgl. 2003. - Vol. 32. - Iss. 9. - P. 1268-1288.

79. Органическая электрохимия Текст. / Под ред. М. М. Байзера, X. Лунда — М.: Химия, 1988.- 1023 с.

80. Rivalle, С. Furannes et pyrroles disubstitues en 2,3-XVIII : Synthese et rearrangement de 4H-dihydro-9,10 benzo4,5.cyclohepta[l,2-6]furannones-4 [Текст] / С. Rivalle, J. Andre-Louisfert, E. Bisagni // Tetrahedron. 1976. -Vol. 32.-P. 829-834.

81. Tada, M. Thermal isomerization of 3-acylfuran to its isomeric 3-acylfuran. Thermal interconversion between ligularone and isoligularone Текст. / M. Tada, T. Takahashi // Tetrahedron Lett. 1973. - Vol. 14. - P. 3999-4002.

82. Hikino, H. Thermal rearrangement of curzerenones Текст. / H. Hikino, K. Agatsuma, C. Konno, T. Takemoto // Tetrahedron Lett. 1968. - Vol. 9. - P. 4417-4419.

83. Muller, K. Potential Antipsoriatic Agents: Lapacho Compounds as Potent Inhibitors of Hacat Cell Growth Текст. / К. Muller, A. Sellmer, W.J. Wiegrebe. Nat. Prod. - 1999. - Vol. 62. - P. 1134-1136.

84. Муханова, Т. И. Новый подход к синтезу производных 2-(5-оксибензофурил-3)нафтофуранов Текст. / Т. И. Муханова, О. А. Лыкова, JI. М. Алексеева, В. Г. Граник // Химия Гетероцикл. Соедин. 1998. - Р. 748-755.

85. Tapia, R. A. Synthesis of Furanonaphthazarin Derivatives Текст. / R. A. Tapia, M. C. Garate, J. A. Valderrama, P. R. Jenkins // Heterocycles. 1998. -Vol. 48.-P. 1365-1372.

86. Oliveira, A. B. Selenium reagent in the synthesis of naphtho2,3-6.furan-4,9-diones [Текст] / A. B. Oliveira, D. S. Raslan, F. Khuong-Huu // Tetrahedron Lett. 1990. - Vol. 31. - P. 6873-6876.

87. Ferreira, V. F. Текст. / V. F. Ferreira, A. V. Pinto, M. C. Pinto, M. C. da Cruz, A. Clarino // Synth. Commun. 1989. - Vol. 19. - P. 1061-1070.

88. Гринев, A. H. Действие кислых и щелочных агентов на производные диоксонафтофурана Текст. / А. Н Гринев, И. Н. Михайлова // Химия Гетероцикл. Соедин. 1980. - Р. 753-754.

89. Dudley, К. H. Mercuric acetate oxidation of isolapachol Текст. / К. H. Dudley, H. W. Miller // J. Org. Chem. 1967. - Vol. 32. - P. 2341-2344.

90. Kapoor, N. К. Текст. / N. К. Kapoor, R. B. Gupta, R. N. Khanna // ACHUDC Acta Chim. Hung.; EN. 1983. - P. 163-166.

91. Cnilin, А. Текст. / A. Cnilin, P. Rodighiero, A. Guiotto // Synthesis. 1998. -P. 309-312.

92. Mavoungou, G. L. Текст. / G. L. Mavoungou, P. Coiffin // C. R. Acad. Sci. -1976. Vol. 282. - P. 429-432.

93. Butin, A. V. Furan ring opening-isochromene ring closure: a new approach to isochromene ring synthesis Текст. / A. V. Butin, V. T. Abaev, V. V. Mel'chin, A. S. Dmitriev // Tetrahedron Lett. 2005. - Vol. 46. - P. 84398441.

94. Butin, A. V. Furan ring opening—indole ring closure: a new modification of the Reissert reaction for indole synthesis Текст. / A. V. Butin, T. A. Stroganova, I. V. Lodina, G. D. Krapivin // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42.-P. 2031-2033.

95. Лебедев, А. Т. Масс-спектрометрия в органической химии Текст. / -М.:-БИНОМ. Лаборатория знаний., 2003,493 с.

96. Butin, А. V. Furan ring opening-isochromene ring closure: a new approach to isochromene ring synthesis Текст. / A. V. Butin, V. T. Abaev, V. V. Mel'chin, A.S. Dmitriev. Tetrahedron Lett. - 2005. - Vol. 46. - P. 84398441.

97. Заявка № 2005109767/04(011489) Способ получения 1,11-диалкил-3,5-дигидрофуро2',2':3,4.циклогепта[с]изохроменов [Текст] / В. В Мельчин,

98. А. С. Дмитриев, А. В. Бутин, В. Т. Абаев (РФ). Дата подачи 04.04.2005; * Положительное решение 13.03.2006.

99. Majumder, P.L. Bibenzyl derivatives from the orchid Dendrobium amoenum Текст. / P.L. Majumder, S. Guha, S. Sen // Phytochemistry. 1999. - Vol. 52. -P. 1365-1369.

100. Novak, J. Cannabis. Part 29. Synthesis of Four Benzofuro6,7-c.benzopyrans Related to Cannabinol [Текст] / J. Novak, C.A. Salemink // J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 1984. - P. 729-732.

101. Papadakis D. P. Isolation and identification of new cannabinoids in cannabisismoke Текст. / D. P. Papadakis, C. A. Salemik, F. J. Alikaridis T. A. Kephalas // Tetrahedron. 1983. - Vol. 39. - P. 2223-2225.

102. Kim, J-P. Sesquiterpene ^-naphthoquinones from the root bark of Ulmus davidiana Текст. / J-P. Kim, W-G. Kim, H. Koshino, J. Jung, I-D. Yoo // Phytochemistry. 1996. - Vol. 43. - P. 425-430.

103. Cotted, F. New synthesis of isochromene Текст. / F. Cotted, L. Cotteir, G. Descotes // Synthesis. 1987. - P. 497-498.

104. Begasse, B. Nouvelle voie d'acces aux isochromenes Текст. / В. Begasse, A. Hercouet, M. Le Corre. // Tetrahedron Lett. 1979. - Vol. 20. - P. 2149-2150.

105. Giles, R. G. F.Isochromenes and their quinones through cyclisations with bisacetonitriledichloropalladium(II) Текст. / R. G. F. Giles, I. R. Green, C. P. Taylor // Tetrahedron left. 1999. - Vol. 40. - P. 4871-4872.

106. Shi, L. Palladium-catalyzed cyclizations of Bromodialkenyl ethers and amines Текст. / L. Shi, С. K. Narula, К. T. Mak, L. Kao, Y. Xu, R. F. Heck // J. Org. Chem. 1983. - Vol. 48. - P. 3894-3900.

107. Chatterjea, J. N. Текст. // Chem. Ber. 1958. - Vol. 91. - P. 2636.

108. Chatterjea, J. N.; Banerjee В. K.; Jha H. С Текст. // Chem. Ber. 1965. -Vol. 98.-P. 3279

109. Hug, R. Thermisches Verhalten von 1-Acylbenzocyclobutenen; eine neue Isochromensynthese Текст. / R. Hug, H.-J. Hansen, H. Schmid // Helv. Chim. Acta.-1972.-Vol. 55.-P. 10-15.

110. Зефиров, H. С., Палюлин В. А. Докл. АН СССР, 1980, 252, 111 Dokl. Chem., 1980 (Engl. Transl.).

111. Органические растворители. Физические свойства и методы очистки Текст. / А. Вайсбергер, Э. Проскауэр, Дж. Риддик [и др.] // М.: Изд-во иностр. лит., 1958. 518 с.

112. Накасини, К. Инфракрасные спектры и строение органических молекул Текст. / Под ред. А. А. Мальцева. М.: Мир, 1965. - 216 с.

113. Sheldrick, G. M. Computational crystallography. New York; Oxford University Press, 1982. - P. 506.v