Синтез полигетероциклических соединений на основе реакций 3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-онов с C-,N-,S-нуклеофилами

Аниськова, Татьяна Владимировна

Синтез полигетероциклических соединений на основе реакций 3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-онов с C-,N-,S-нуклеофилами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Аниськова, Татьяна Владимировна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Саратов МЕСТО ЗАЩИТЫ

2009 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез полигетероциклических соединений на основе реакций 3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-онов с C-,N-,S-нуклеофилами»

Автореферат диссертации на тему "Синтез полигетероциклических соединений на основе реакций 3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-онов с C-,N-,S-нуклеофилами"

На правах рукописи

АНИСЬКОВА ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА

СИНТЕЗ ПОЛИГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИЙ З-АРИЛМЕТИЛИДЕН-ЗН-ФУРАН(ПИРРОЛ)-2-ОНОВ С С-, IV-, в-НУКЛЕОФИЛАМИ

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Саратов - 2009

003476573

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Егорова Алевтина Юрьевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Юровская М.А. (Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова)

доктор химических наук, доцент

Пчелинцева Н.В. (Саратовский государственный

университет им. Н.Г. Чернышевского)

Ведущая организация-. Воронежский государственный университет

Защита состоится 1 октября 2009 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корпус № I.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского

Автореферат разослан 21 августа 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, _ —

профессор — Сорокин В.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Важным классом гетероциклических соединений, представляющих значительный интерес вследствие разнообразия химических превращений и возможностей практического применения являются - 5К-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-оны.

Постоянный интерес к гетероциклическим системам связан с их разнообразными биологическими и фармакологическими свойствами, возможностью использования в синтезе многих биологически важных веществ и лекарственных средств, перспективных для применения в медицине и сельском хозяйстве. С этой точки зрения удобными и доступными синтонами для получения различных сложнопостроенных гетероциклических систем являются 5-11-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-оны.

Немаловажным фактором, стимулирующим развитие химии фуран(пиррол)-2-онов, является близость по строению рассматриваемых соединений к природным субстратам. Высокий синтетический потенциал исследуемых соединений и перспективность их использования при получении различных, в том числе труднодоступных соединений, обладающих широким спектром полезных свойств, делает их подходящими субстратами для тонкого органического синтеза.

До настоящего времени 3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-оны остаются не до конца исследованными соединениями. Ранее подобные структуры изучали в реакциях гидролиза, апкоголиза, с 1,3-диполями, в конденсации Михаэля с ацетилацетоном и циклогексаноном.

В связи с этим исследование химического поведения 3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов в реакциях с различными C,N, S - нуклеофильными реагентами, содержащими в своем составе в том числе и гетероциклический фрагмент, является актуальной задачей.

Настоящая работа является продолжением исследований в данной области, создает перспективу выявления новых аспектов химии этого класса соединений, синтеза новых полигетероциклических систем.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами» (per. № 3.4.03) и гранта РФФИ «Пятичленные 2-карбонилсодержащие S, 0,N-гетероциклы. Получение, избирательная реакционная способность, направленный синтез сложных гетероциклических соединений с фармакофорными фрагментами» (№05-03-32196).

Цель работы Изучение реакционной способности 5R-3-

арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов и их N-содержащих гетероаналогов в реакциях с различными С-,Ы-,8-бинуклеофильными регентами; решение вопросов образования продуктов реакции на основании комплексного исследования методами ИК-, ЯМР Н и |3С спектроскопии и квантово-

химических расчетов; возможности практического использования впервые синтезированных соединений.

Научная новизна Изучена реакционная способность 3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов в качестве участников реакции Михаэля. Показано, что изучаемые соединения могут выступать в качестве акцептора с метиленактивными соединениями (ацетоуксусный эфир, динитрил малоновой кислоты). Выявлены факторы, определяющие направление реакции и структуры образующихся продуктов.

Впервые проведены реакции синтезированных фуропиран-5-карбонитрилов с ацетоуксусным эфиром и алкоголятом натрия. Использование ацетоуксусного эфира приводит к образованию замещенных эфиров диоксоазациклопентанафталин-6-карбоновых кислот, рециклизация под действием алкоголята натрия осуществляется с образованием фуропиран-5-карбонитрилов.

Выявлены закономерности протекания взаимодействия исследуемых соединений с N,N- и Ы^-бинуклеофильными регентами гетероциклических рядов. Показано, что направление взаимодействия определяется соотношением используемых реагентов.

Создан широкий ассортимент не имеющих аналогов азот-, кислородсодержащих гетероциклических соединений - перспективных объектов биоскрининговых исследований, стартовых веществ для тонкого органического синтеза и полупродуктов для создания новых лекарственных и сельскохозяйственных препаратов.

Практическая значимость Разработаны условия и предложены эффективные способы получения сложнопостроенных соединений с различной комбинацией гетероатомов линеарного (этил-4-арил-6-оксо-2Я-4,5,6,7-тетрагидробензофуран(тетрагидро-1Н-индол)-5-карбоксилаты, замещенные фуро( 1 Н-пиррол)[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрилы, 6-амино-4-арил-211-4Н-фуро[2,3-Ь]пиран-5-карбонитрилы, 2-амино-4-арил-4,7-дигидро-6Я-пирано[2,3-Ь]пиррол-3-карбонитрилы, этиловые эфиры 5-амино-4-арил-7-метил-2Я-4Н-1,9-диоксо-8-аза-циклопента[Ь]нафталин-6-карбоновых кислот, 7-арилметилиден-511-7Н[ 1,2,4]триазол[4,3-а][ 1,3]диазепин-8(9Н)-оны, 2-(2-apwr)-5-R-N-(4H-l ,2,4-триазол-З-ил)-1 Н-пиррол-З-карбоксамиды, 2-арил-3(2-оксо-211-этил)-2,3-дигидротиазино[3,2-а]бенз[с1]имидазолы) и ангулярного (оксо(аза)циклопента[с]фенантрены) строения на основе реакций 3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с С-,М-,8-бинуклеофильными реагентами.

Анализ компьютерных прогнозов биоактивности с использованием программы PASS показал, что для ряда исследуемых структур предсказывается ярко выраженная антикоагулянтная, дерматологическая, психотропная, обезболивающая, антиартрическая активность.

На защиту выносятся результаты исследования по:

• систематическому изучению синтетических возможностей 5R-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов в реакциях с С-нуклеофилами

(ацетоуксусный эфир, динитрил малоновой кислоты) с целью получения различных сложнопостроенных гетероциклических систем;

• изучению химического поведения впервые синтезированных 4-(хлорфенил)-211-фуро[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрилов в реакции с ацетоуксусным эфиром и рециклизации под действием алкоголята натрия;

• изучению химических превращений 511-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов в реакциях с N-, N- и N-, S-бинуклеофильными реагентами (3-амино-1,2,4-триазол, 2-меркаптобензимидазол);

• установлению строения образующихся соединений на основании комплексного исследования синтезированных соединений методами ИК-, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии и квантово-химических расчетов;

• изучению возможностей практического использования полученных соединений методом компьютерного моделирования.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на XI Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), VI Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2007), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и правтического алициклических соединений» (Волгоград, 2008), Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2008», «Ломоносов-2009» (Москва, 2008, 2009), Международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (Санкт-Петербург, 2008), XIX Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2006), Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006), X Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007), IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006), III Всероссийской научно-методической конференции «Интеграция науки и образовательного процесса. Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2007), 5-ая Международная конференция молодых ученых по органической химии (InterYCOS 2009) "Вклад университетов в развитие органической химии" (Санкт-Петербург, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 13 статей, 4 статьи в центральной печати, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 9 статей в сборниках научных трудов, 7 тезисов докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 175 наименований, 24 таблицы, 22 рисунка. Приложение содержит 29 страниц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Конденсация Михаэля в ряду 5-К-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов.

Синтетические возможности 3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов определены наличием в структуре указанных соединений двух электрофильных центров, которые фиксированы в S-цис конфигурации, что делает возможным использование изучаемых соединений в реакции Михаэля.

Присоединение СН-кислот типа XCH2Y к а,р-непредельным соединениям в присутствии оснований имеет большое синтетическое значение, так как позволяет в одну стадию удлинять углеродную цепь и вводить разнообразные заместители в структуру соединения.

1,3 - Дикарбонильные соединения вследствие своего огромного разнообразия и высокой реакционной способности являются наиболее удобными строительными блоками для регио- и стереонаправленного синтеза труднодоступных соединений гетероциклических рядов. Нами в качестве 1,3 - дикарбонильного соединения использован ацетоуксусный эфир.

1.1. Взаимодействие 5-К-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с ацетоуксусный эфиром

Взаимодействие с ацетоуксусным эфиром изучено в различных условиях: классических условиях - нагреванием реагентов в спиртовом растворе и с использованием условий микроволнового нагрева. В результате выделены продукты реакции, которые по данным элементного анализа и спектральным характеристикам охарактеризованы как этил-4-арил-6-оксо-21*.-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-5-карбоксилаты (10-14) и этил-4-арил-б-оксо-2Я-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-5-карбоксилаты (15-18).

Ar Н3СЧ

ОС2Н5

X С2Н50

1-9

X 10-18

1, 10 Я = р-То1, Аг = Сг,Н4-Ы02-2, X = О; 2, 11 Я = р-То1, Аг = С6Н4-С1-2, Х=0; 3, 12 Я = р-То1, Аг = Сг,Н4-ОСНз-3, X = О; 4, 13 Я = р-То1, Аг = Сг,Нз-ОН-ОСНз-3,4, X = О; 5, 14 Я = СЩ, -ОСНз-4, Аг = СгДгЫОг-г, X = О; 6,15 Я = РЬ, Аг = СГ|Нз-ОН-ОСН3-3,4, Х=ЫН; 7,16 Я = р-То1, Аг = С6Н4-С1-2, Х=ЫН; 8,17 Я = РЬ, Аг = С6Н4-Ы(СНз)2-3) Х=ЫН; 9,18 Я = РЬ,

Аг = СгДгОСНз-4,Х=Ш

В ЯМР *Н спектрах отмечены: синглет метиленовых протонов при 3.80-3.90 м.д., дублет протона при третичном атоме углерода в области 4.834.91 м.д., сигнал протона атома углерода С-5 при 3.95-4.00 м.д. (7=3.53-4.04 Гц), сигналы протонов сложноэфирной группы при 1,28-1,40 м.д. и 4,09-4,15 м.д.

При использовании в качестве аддента ацетоуксусного эфира можно было ожидать неоднозначного протекания реакции. Ацетоуксусный эфир, легко депротонируются при действии триэтиламина с последующим присоединением по экзоциклической двойной связи фуран-2-онового кольца с

образованием 1,5— дикарбонильных соединений. Показано, что реакция не останавливается на этой стадии, протекает более глубоко и приводит к образованию продуктов внутримолекулярной карбоциклизации.

10-1» й

Не исключалась возможность образования соединений А, В, однако спектральные характеристики показывают, что данные направления не реализуются.

В последнее время возрос интерес исследователей к проведению реакции с использованием микроволновой активации. С целью повышения выхода продуктов, изменения хода протекания процесса нами были разработаны условия конденсации с использованием микроволнового нагрева. В микроволновой синтез были введены З-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-оны 2-4 и 7-9 с двукратным избытком ацетоуксусного эфира. Проведение синтеза в СВЧ — печи позволило сократить продолжительность процесса в среднем в 15 раз по сравнению с обычным способом осуществления реакции в спиртовом растворе и значительно повысить выход конечных продуктов реакции до 90% .

1.2 Взаимодействие 5-арил-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с динитрилом малоновой кислоты.

В последнее время интенсивно развивается химия функционально замещенных пиридинов. Это обусловлено как теоретическим интересом к указанному классу органических соединений, так и чрезвычайно широким диапазоном практического использования производных пиридинового ряда. Высокий практический потенциал производных пиридина стимулировал разработку таких методов их синтеза, которые позволили бы обойти инертность пиридинового ядра, получать замещенные пиридины. Одним из возможных классов для получения пиридиновых систем явились достаточно доступные 5-арил-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-оны. Известно, что наиболее простые и удобные методы синтеза функционально замещенных пиридинов основаны на использовании в качестве реагента малононитрила.

Взаимодействие 5-арил-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с малононитрилом было изучено в различных условиях, показано что в зависимости от условий проведения реакции, используемого растворителя, характера заместителя в арилметилиденовом фрагменте фуран-2-она были получены различные продукты реакции.

Взаимодействие 5-арил-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов 2,7,19,20 с малононитрилом при нагревании реагентов в растворе абсолютного спирта, в присутствии триэтиламина, приводит к образованию 4-арил-211-фуро[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрилов (21, 23) и 4-арил-2Я-

2, 21 К = /?-То1, X = О, Аг=Сг,Н4-С1-2; 7, 22 Я=р-То1, Х=ЫН, Аг=Сг,Н.гС1-2. 19,23 Я = Р1|, X = О, Аг=С6Н4-С1-2; 20,24 Я = Р11, X=NH, Аг=СсН4-С]-2;

В спектрах ЯМР'Н отмечены: синглет протона фуранового (пиррольного) кольца при 5.63-6.43 м.д., серия сигналов протонов ароматического заместителя при 6.53-7.82 м.д. Отсутствие в сильном поле сигналов протонов характерных для этоксигруппы, также подтверждает предложенную структуру. Количество и положение сигналов в спектрах ЯМР|3С полностью соответствуют структуре соединений 21-24.

: Под действием органического основания происходит генерация карбаниона малононйтрила с присоединением его по экзоциклической двойной связи С=С, с образованием аддукта Михаэля.

Дальнейшая активация интермедиата под действием основания способствует реакции по типу Торпа-Циглера, последующая гетероциклизация приводит к образованию фуро(пиррол)пиридинов.

С целью сохранения функциональных групп и более полного изучения данного взаимодействия, нами был заменен растворитель протонный полярный и реакционноспособный этанол на апротонный полярный диметилсульфоксид.

Взаимодействие 5-арил-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с малононитрилом осуществляли в растворе диметилсульфоксида в присутствии триэтиламина. По данным ИК, ЯМР'Н-спектроскопии продукты реакции охарактеризованы как 6-амино-4-арил-2К-4Н-фуро[2,3-Ь]пиран-5-карбонитрилы (27,29,31) и 2-амино-4-арил-4,7-дигидро-611-пирано[2,3-I Ь]пиррол-3-карбонитрилы (28, 30,32), которые выделены с выходом до 88%.

Аг

СЫ

Г "х' ""О см - л Х- -о'

2,7,19,20,25,26 27-32 55-88%

2,27 К=/>То1, Аг=С6Н4-С1-2, Х=0; 7, 28 Я=р-То1, Аг=С6Н4-С1-2, Х=ЫН; 19,29 К=РЬ, Аг=С6Н4-С1-2, Х=0; 20,30 К=РЬ, Аг=С6Н4-С1-2, Х=Ш; 25,31 Я=С6Н4-ОСНз-3, Аг=С6Н4-С1-2, Х=0; 26,32 Я=С6Н4-ОСН3-3, Аг=С6Н4-С1-2, Х=Ш.

ЯМР'Н спектры соединений 27-32 содержат: сигнал протонов аминогруппы в сильном поле при 1,64-2,20 м.д. (2Н, с), сигнал протона при третичном атоме углерода при 4,80-5.20 м.д., а также сигналы протонов ароматических заместителей в слабом поле.

Взаимодействие 5-арил-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с малононитрилом в присутствии триэтиламина протекает по схеме каскадной гетероциклизации. Первоначально происходит присоединение карбаниона малононитрила по активированной С=С связи еноновой системы исследуемых соединений с образованием продуктов присоединения. Далее происходит нуклеофильная атака атома кислорода по атому углерода цианогруппы с образованием продукта О-гетероциклизации (интермедиата А), образующийся имин стабилизируется в форме енамина 27-32. Аг

ОМвО

Впервые синтезированные фуропираны 27, 29, 31 в свою очередь являются полифункциональными соединениями, обладающие высокой химической активностью и разнообразным биологическим действием, что обуславливает интерес к поиску эффективных методов синтеза соединений этого ряда. В связи с этим нами разработаны методы синтеза данных соединений, основанные на использовании в качестве аддентов конденсации Михаэля 5-11-ЗН-фуран-2-онов.

5-11-ЗН-Фуран-2-оны являются многоцентровыми соединениями, что делает перспективным использование их в различного рода реакциях, в том числе в тандемных реакциях, которые могут служить основой для направленного органического синтеза. Наиболее простыми и удобными синтонами для данного типа взаимодействий являются непредельные нитрилы. Наличие в молекулах этих соединений нескольких реакционных центров обуславливает разнообразие их химических превращений.

Нами было изучено взаимодействие незамещенных 5-К-ЗН-фуран-2-онов (32 - 34) с непредельными нитрилами.

27,32 р-То1; 29,33 К=РЬ; 31,34 Я=СбН4-ОСН3-3

Взаимодействие проводилось в среде диметилсульфоксида в присутствии органического основания (триэтиламин). Вероятно, первоначально происходит присоединение по Михаэлю к активированной двойной связи непредельного нитрила, после чего следует нуклеофильная атака на атом углерода цианогруппы, что приводит к формированию пиранового кольца, с образованием соединений 27,29,31.

Особый интерес представляют многокомпонентные каскадные реакции, как методы синтеза полифункциональных карбо- и гетероциклических соединений, потенциально обладающих биологической активностью. С целью увеличения выходов продуктов реакции нами был осуществлен трехкомпонентный синтез. Субстраты, используемые в трехкомпонентной конденсации, содержат несколько реакционных центров, что делает возможным различные комбинации попарных реакций всех компонентов. Однако выделить интермедиат нам не удалось, что затрудняет выбор первоначального направления реакции.

Вероятно, на начальной стадии происходит конденсация Кневенагеля ароматического альдегида с динитрилом малоновой кислоты с последующей реакцией фуран-2-она с непредельным нитрилом. Дальнейшая циклизация приводит к 6-амино-4-арил-211-4Н-фуро[2,3-Ь]пиран-5-карбонитрилам 27,

Возможен и другой путь, по которому первоначально происходит взаимодействие альдегида с фуран-2-онам, с образованием 3-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов, дальнейшее присоединение к нему динитрила малоновой кислоты и гетероциклизация. Физико-химические характеристики соединений полученных на основе (арилметилиден)фуран-2-онов и с использованием мультикомпонентных реакций полностью совпадают.

В реакцию с малононитрилом были введены 5-Я-3-(2-гидроксифенилметилиден)-ЗН-фуран(пиррол)-2-оны. Условия реакции аналогичны выше описанным. На основании данных физико-химических методов исследования продукты реакции охарактеризованы как 5-имино-6-амино-211-11ЬН-3,4,7-триоксоциклопента[с]фенантрены 37, 38 и 5-имино-6-амино-2Я-3,11Ь-дигидро-4,7-диоксо-3- азациклопента[с] фенантрены 39,40.

и о ын2

27,29,31

■СИ

32-34

29,31 .

33,3711=141, Х=0; 34,38 11=р-То1, Х=0; 35,39 Я=РЬ, Х=ЫН; 36,40 11=р-То1, Х=Ш

ЯМР'Н спектры соединений 37-40 содержат: синглет протона при третичном атоме углерода в области 4-22-4.40 м.д., а также синглеты протонов амино- и иминогрупп при 7.93-8.92 м.д. и 7.67-7.92 м.д. соответственно. В спектрах ЯМР13С (для соединений 37, 40) отмечены: сигнал третичного атома углерода в области 25.91-37.34 м.д., в слабом поле отмечена серия сигналов Бр2-гибридных атомов углерода в области 116.55-137.69 м.д., также в слабом поле отмечены сигналы Бр2-гибридных атомов углерода иминогруппы в области 168.95-179.56 м.д. и атома углерода при аминогруппе в области 144.76- 157.99 м.д.

Соединения 37-40 могут существовать в различных таутомерных формах (а, Ь), однако, сделать заключение о преобладании одной из них на основании спектральных данных и данных квантово-химических расчетов не представляется возможным.

Вероятно на первой стадии протекает присоединение динитрила малоновой кислоты по активированной С=С связи замещенного фуран(пиррол)-2-она, с образованием аддукта Михаэля. Дальнейшая стабилизация которого может осуществляться по нескольким направлениям: либо с участием гидроксильной группы ароматического заместителя, что приводит к образованию замещенных хроменов (путь я), однако на этой стадии реакция не останавливается и дальнейшее взаимодействие цианогруппы и карбонильной группы гетерокольца (путь Ь) приводит к образованию конечного продукта реакции. Не исключалось первоначальное взаимодействие цианогруппы с карбонильной группой гетерокольца, с образованием фуропирановых систем, однако стабилизация последних также приводит к образованию конечных продуктов реакции.

2 Изучение химических свойств вновь синтезированных соединений.

Впервые полученные б-амино-4-арил-2Я-4Н-фуро[2,3-Ь]пиран-5-карбонитрилы 37-40 являются важным классом гетероциклических соединений, представляющим значительный интерес вследствие разнообразных химических превращений и возможности практического применения.

Эти бифункциональные соединения, содержащие в вицинальном положении нитрильную и аминогруппы являются перспективными исходными соединениями для получения труднодоступных аннелированных гетероциклических систем.

2.1 Взаимодействие б-амино-4-арил-2К-4Н-фуро[2,3-Ь]пиран-5-карбоннтрилов с ацетоуксусным эфиром

Реакция 6-амино-4-арил-211-4Н-фуро[2,3-Ь]пиран-5-карбонитршюв с ацетоуксусным эфиром при нагревании в этаноле приводит к образованию этиловых эфиров 5-амино-4-арил-7-метил-2К-4Н-1,9-диоксо-8-аза-циклопента[Ь]нафталин-6-карбоновых кислот 41-43.

27,41 К=Сг,Н4-СНз-3, Аг =С6Н4-С1-2; 29,42 Я=С6Н5, Аг =Сг,Н4-С1-2; 31,43 11=СбН4-ОСНз-3, Аг=Сг,Н4-С1-2;

В ЯМР'Н спектрах соединений 41-43 отмечено появление новых сигналов: синглет протонов метальной группы сложноэфирного заместителя проявляется при 1.30-1.35 м.д., мультиплет протонов метиленовой группы сложноэфирного фрагмента расположен при 4.40-4.47 м.д., синглет протонов метальной группы отмечены 2.58-2.62 м.д. В спектрах ЯМР13С число и положение сигналов соответствует предложенной структуре.

Учитывая наличие нескольких реакционных центров в исходных соединениях, можно было ожидать образование различных продуктов. В условиях основного катализа происходит генерация карбаниона ацетоуксусного эфира и дальнейшее его присоединение по атому углерода нитрильной группы с образованием р-енаминового фрагмента инермедиата

A, который претерпевает внутримолекулярную гетероциклизацию за счет атаки аминогруппой карбонильного атома углерода ацетоуксусного эфира с образованием пиридинового кольца — структура 41-43 (путь а).

Не исключалась первоначальная атака по аминогруппе субстрата с участием оксогруппы ацетоуксусного эфира и образованием аминокротоната

B, с последующей циклизацией с участием цианогруппы субстрата, однако, и этот путь реакции (путь Ь) приводит к соединениям 41-43.

сосн,

Альтернативный путь - атака аминогруппой в положении 2 пиранового фрагмента с образованием пиридиновой структуры С в изученных условиях не реализуется.

2.2 Рециклизация 6-амино-4-арил-2К-4Н-фуро[2,3-Ь]пиран-5-карбонитрилов под действием алкоголята натрия.

Изучено поведение фуропиранов под действием сильного нуклеофильного реагента - алкоголята натрия. Реакция алкоголята натрия и фуропиранов, при нагревании в растворе этанола приводит к 4-арил-б-этокси-2Я-фуро[2,3-Ь]пиридин - 5-карбонитрилам 44-46.

27, 29,31 44-46

27,44 К=С6Н4-СНз-4, АГ =С6Н4-С!-2; 29,45 11=СбН5; Аг =С,,Н4-С1-2; 31,46 Я=С6Н4-ОСН3-4, Аг =Сг,н4-С1-2;

В спектрах ЯМР'Н соединений 44-46 наблюдается появление серии сигналов протонов этоксигруппы при 1.42-1.47 м.д. и 4.20-4.30 м.д. Спектр ЯМР13С (соединения 45) содержит два сигнала $р3-гибридизованных атомов углерода в сильном поле при 13.53 м.д. и 66.15 м.д., в слабом поле отмечена серия сигналов зр2-гибридных атомов углерода, в области 100.08-135.45 м.д., также в слабом поле отмечен сигнал $р2-гибридного атома углерода, находящегося в а-положении пиридинового кольца при 161.75 м.д..

Образование пиранового цикла соединений 27, 29, 31 за счет внутримолекулярного взаимодействия гидроксильной и цианогрупп является обратимым процессом. При определенных условиях, под действием нуклеофильных реагентов пирановый цикл может раскрываться с последующей циклизацией и ароматизацией в пиридиновую структуру за счет атаки атома азота аминогруппы. По-видимому, первоначально происходит нуклеофильное присоединение алкоголят-аниона по а-углеродному атому пиранового цикла, что сопровождается раскрытием пиранового кольца.

0-\ /Ч)С2Н5

Аг

СЫ

N "ОС2Н5 44-46

Дальнейшая атака неподеленной электронной пары атома азота по электронодефицитному атому углерода лактонной системы, циклизация и ароматизация приводит к образованию фуропиридиновых структур 44-46.

3 Взаимодействие 5-11-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с N,14- и 1Ч,8-бинуклеофильными реагентами Арилметилиденовые производные ЗН-фуран(пиррол)-2-онов представляют интерес, главным образом, как промежуточные продукты, которые сочетают в себе свойства сложных эфиров и непредельных карбонильных соединений и способны реагировать с веществами, имеющими подвижные атомы водорода.

Известно, что соединения, имеющие в своем составе триазольное и бензимидазольное кольца, обладают широким диапазоном практического использования. Введение данных фрагментов в структуру синтезируемых соединений значительно расширяет области применения впервые полученных соединений на их основе.

3.1 Взаимодействие 5-К-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с 3-амино-1,2,4-триазолом

Введение в структуру гетероциклов триазольного кольца позволяет получать широкий набор различных сложнопостроенных систем, которые могут рассматриваться как перспективные объекты для биологического скрининга.

Взаимодействие З-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов с избытком 3-амино-1,2,4-триазола, путем перемешивания в спиртовом растворе при комнатной температуре приводит к 2-арилметилен-4(1,2,4-триазол-3-илимино)-411-М-(1,2,4-триазол-3-ил) бутанамидам 49-51.

-Аг

яААо

л-ш

с2н5он

5,47,48 М^Н

49-51

5,49 Я= С6Н4-ОСН3-3, Аг= С6Н4-Ш2-2; 47,50 Я=р-То1, Аг=С6Н3-ОСН3-3,4 48,51 Я=Р11, Аг=СбНз-ОСНз-3,4

1Д

Спектральные характеристики соединений 49-51 полностью подтверждают предложенную структуру.

Вероятно, одновременно происходит раскрытие лактонного кольца с образованием амида кислоты и присоединение второй молекулы триазола по свободной оксогруппе, что приводит к образованию соединений 49-51.

Вследствие низкой реакционной способности функциональных групп, стерических затруднений реакция останавливается на стадии образования соединений 49-51, и ни одно из возможных направлений циклизации не реализуется.

С целью получения ^содержащих гетероциклических систем нами были изменены условия проведения реакции.

Взаимодействие З-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов с З-амино-1,2,4-триазолом было осуществлено при эквимоляриом соотношении реагентов, в более жестких условиях. Реакция проводилась при кипячении в растворе этанола в течение 2-3 часов. 3-Амино-1,2,4-триазол вводился в реакцию постепенно.

1,52 Ы=р-То1, Аг= С6К,- ЫОг2; 4,53 Я=р-То1, Аг= С6Н3-ОН,ОСНз-3,4 47,54 р-То1, Аг=С6Нз-ОСНз-3,4

При эквимоляриом соотношении реагентов взаимодействие приводит к образованию 7-арилметилиден-5Я-7Н[1,2,4]триазол[4,3-а] [1,3]диазепин-8(9Н)-ононов 52-54.

Спектры ЯМР'Н соединений 52-54 содержат набор сигналов: синглет протона при шестом атоме углерода диазепинонового кольца расположен при 6.74-6.86 м.д., синглет протона экзоциклического 8р2-гибридизованного атома углерода отмечен при 7.31-7.40 м.д., протон N11 группы наблюдается при 8.46-8.64 м.д., протоны ароматических колец лежат при 6.95-8.24 м.д. В спектрах ЯМР1 С соединения 52 отмечены: сигнал атома углерода карбонильной группы при 168.64 м.д., сигнал зр2-гибридизованного атома углерода диазепинонового кольца при 99.14 м.д., сигнал вр2-гибридизованного атома углерода триазольного кольца при 159.13 м.д.

Полифункциональность исходных соединений позволяет ожидать неоднозначного протекания реакции, получение различных, порой неожиданных, продуктов реакции. Вероятно, на первой стадии происходит атака наиболее основного центра аминотриазола по атому углерода карбонильной группы, что приводит к раскрытию лактонного кольца. Из возможных путей стабилизации образующегося интермедиата реализуется атака пары электронов атома азота по атому углерода карбонильной группы с последующей гетероциклизацией, приводит к образованию диазепиноновых структур 52-54.

Аг

Также, нами не исключалось первоначальное присоединение триазольного кольца по кратной С=С связи с последующей гетероциклизацией и приводящей к образованию структуры С^ однако, и данное направление реакции также не реализуется.

Иначе протекает взаимодействие с 3-амино-1,2,4-триазолом М-содержащих гетероаналогов - З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов (7, 20). Условия проведения реакции аналогичны вышеописанным. Выделенные продукты охарактеризованы, по совокупности данных физико-химических методов исследования, как 2-(2-арил)-5-К-Н-(1,2,4-триазол-3-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамиды 55,56.

7,55 Я=То1, Аг=С6Н4-С1-2; 20,56 Я=РЬ, Аг=С6Н4-С1-2

В спектрах ЯМР'Н соединений 55, 56 присутствуют сигналы: синглет протона пиррольного кольца отмечен при 6.42-6.49 м.д., уширенный синглет протона N14 группы пиррольного кольца расположен при 4.93- 4.97 м.д., синглет протона N11 группы амидного фрагмента лежит при 8.47-9.05 м.д., синглет протона ЫН группы триазольного кольца при 1.26-1.28 м.д., серия сигналов протонов ароматических заместителей отмечена при 7.13-7.75 м.д.. В спектре ЯМР13С (для соединения 56) отмечены сигналы ер -гибридных атомов углерода триазольного кольца в области 155.72-164.37 м.д., сигнал амидного атома углерода при 171.01 м.д.

Вероятно, атака наиболее основного центра аминотриазола по атому углерода карбонильной группы приводит к раскрытию пирролонового кольца. Стабилизация образующегося интермедиата возможна по нескольким направлениям. Основным направлением является атака иминного атома азота по экзоциклической С=С связи, с образованием структур 55,56.

Атака атома азота триазольного кольца по атому углерода кратной С=С с образованием структуры ^ не реализуется. Также, нами не исключалось первоначальное присоединение триазольного кольца по кратной С=С связи и последующая гетероциклизация приводящая к образованию структуры В. Выделить альтернативные продукты не удалось.

3.2 Взаимодействие 5-11-3-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов с 2-меркаптобензмидазолом

Проведение реакции 5-11-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с 2-меркаптобензимидазом при нагревании в растворе этанола, в присутствии каталитических количеств триэтиламина, поташа, алкоголята натрия не привело к ожидаемым результатам, выделить продукты реакции не удалось.

Взаимодействие 5-Я-3-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов с 2-меркаптобензимидазом нагреванием реагентов в растворе ледяной уксусной кислоты, в присутствии каталитических количеств концентрированной серной кислоты приводит к 4-арил-3(2-оксо-2К-этил)-3,4-дигидротиазино[3,2-

2, 58 Я=р-То1, Аг= СЙН4- С1-2; 19,59 Я=Р11, Аг= С6П.Г С1-2 57,60 РЬ, Аг=С6Н4-Ы(СНз)2-4

Спектры ЯМР'н соединений 58-60 содержат дублет протонов метиленовой группы при 2.78-2.83 м.д., дублет протона третичного атома углерода С-4 проявляется при 4.10-4.14 м.д., мультиплет протона при третичном атоме углерода С-3 отмечен при 3.59-3.63 м.д. В спектре ЯМР1 С соединения 59 в сильном поле отмечена серия сигналов Бр3-гибридных атомов углерода в области 33.01-46.09 м.д., сигналы карбонильных групп отмечены при 196.29 - 213.01 м.д., серия сигналов ароматических атомов углерода находятся при 128.54-135.87 м.д.

Схема реакции предполагает первоначальную, в условиях кислотного катализа, атаку сульфогидрильного центра 2-меркаптобензимидазола по карбонильной группе фуран-2-онового фрагмента, что сопровождается раскрытием гетероцикпа.

^с- аь

Стабилизация образующегося интермедиата осуществляется за счет атаки NH группы бензимидазольного кольца по этиленовой связи, что приводит к образованию шестичленных гетероциклических структур 58-60. Альтернативное направление реакции с образованием семичленных гетероциклов не наблюдается.

4. Возможные направления практического использования полученных

соединений.

Результаты виртуального скрининга

Проанализированы результаты компьютерного скрининга биологической активности для всех синтезированных соединений с помощью программы компьютерного прогноза PASS. Выявлено, что наиболее перспективными веществами для изучения биологической активности (антиартрической, психотропной, антисеборейной, противоаллергенной, противовоспалительной, обезболевающей, анти-ВИЧ активности) являются этиловые эфиры 5-амино-4-арил-7-метил-2Я-4Н-1,9-диоксо-8-аза-циклопента[Ь]нафталин-6-карбоновых кислот.

ВЫВОДЫ

1. Выявлены закономерности и особенности взаимодействия 3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с С-нуклеофильными реагентами (ацетоуксусный эфир, динитрил малоновой кислоты), показано, что реакции протекают через образование аддуктов конденсации Михаэля, с последующей карбо- или гетероциклизацией. Предположены и обоснованы направления и вероятные схемы реакций.

2. Разработаны эффективные методы синтеза тетрагидробензофуран- (1Н-индол)-5-карбоксилатов, основанные на конденсации S-R-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с ацетоуксусным эфиром в классических условиях и с использованием метода микроволновой активации.

3. Систематически изучено взаимодействие З-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с динитрилом малоновой кислоты, в том числе с использованием мультикомпонентных реакций, выявлены факторы определяющие направления гетероциклизации: условия взаимодействия, полярность растворителя, строение субстрата.

4. Установлено, что при наличие гидроксигруппы в о-положении арилметилиденового фрагмента исследуемых соединений имеет место одновременная внутримолекулярная О-гетероциклизация как с участием фуран(пиррол)-2-онового цикла, так и арилметилиденового фрагмента, с образованием ангулярно построенных оксо(аза)циклопента[с]фенантренов.

5. Проведено сравнительное изучение З-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов и их N-гетероанапогов в реакции с аминотриазолом в различных условиях. Установлено, что реакция осуществляется с раскрытием исходного гетероцикла и в зависимости от природы гетероатома приводит к 7-арилметилиден-триазол[4,3-а][1,3]диазепин-8(9Н)-онам, либо замещенным пирролам.

6. Предложен эффективный метод синтеза функционально замещенных Тиазино[3,2-а]бенз[с1]имидазолоиов на основе реакции исследуемых соединений с 2-меркаптобензимидазолом, показано, что взаимодействие протекает региоселективно по сопряженной еноновой системе связей 3-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов.

7. Изучены синтетические возможности фуропиран-5-карбонитрилов в реакции с ацетоуксусным эфиром, а также рециклизация под действием алкоголята натрия, что позволяет получать линеарно конденсированные этиловые эфиры 5-амино-4-арил-7-метил-2К-4Н-1,9-диоксо-8-аза-циклопента[Ь]нафтапин-6-карбоновых кислот, 4-арил-6-этокси-2К-фуро[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитирилы.

8. По результатам компьютерного прогноза биологической активности проведенного С помощью программы PASS среди впервые синтезированных соединений определены направления по потенциальной активности и возможности практического применения.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Anis'kova T. V., Yegorova A.Yu., and Chadina V.V. Interaction of 3-aiylmethylene-3H-furan(pirrol)-2-ones with acetoacetic ester // Mendeleev Communications. 2008. Vol. 18. №3. P.167-168.

2. Аниськова T.B., Егорова А.Ю. Синтез 6-амино-4-арил-211-4Н-фуро[2,3-Ь]пиран-5-карбонитрилов на основе реакции конденсации З-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов с малононитрилом//ХГС. 2009. №6. С.836-841.

3. Anis'lcova Т. V., Yegorova A.Yu, Timofeyeva Z.Yu. Recyclization of 6-amino-5-carbonitrilefuropiranes under the action of nucleophils II European Journal of Natural History. 2008. №4.92. P. 92-93.

4. Нечаева (Аниськова) T.B, Чадина В.В., Тимофеева З.Ю., Егорова АЛО. Арилметиленовые производные пиррол-2-онов и их О-гетероаналоги в реакциях Фриделя-Крафтса// Фундаментальные исследования.2007.№5 С.78-79.

5. Егорова А.Ю., Тимофеева З.Ю., Чадшт В.В., Нечаева (Аниськова) Т.В. Синтезы на основе 3-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов//Материалы XIX Международной научно-технической конференции «Реактив - 2006» -Уфа: 2006. Т1. С.62-63.

6. Нечаева Т.В., Тимофеева З.Ю., Егорова А.Ю. Внутримолекулярное ацилирование 3-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов// Материалы Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» Астрахань: 2006.С.45-46.

7. Аниськова Т.В., Чадина В.В. Конденсация З-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов с ацетоуксусным эфиром // Сб. материалов VI Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов: 2007. С.60-61.

8. Егорова А.Ю., Тимофеева З.Ю., Нечаева (Аниськова)Т.В. Антимикробная активность фуран(тиофен)-2-онов и их арилметиленовых производных II Сб. материалов 3-й Всероссийской научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ», Воронеж: 2007.С.130

9. Чадина В.В., Нечаева (Аниськова) Т,В. Взаимодействие З-арилиден-ЗН-фуран-2-онов с гидроксиламином // Сб. статей молодых ученых посвященный 75-летию химического факультета СГУ «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов: 2004. С.81-84. г

10. Нечаева (Аниськова)Т.В., Чадина В.В., Егорова А.Ю. Гидразинолиз 3-арилметален-ЗН-фуран-2-онов//Тез. докл. IX Научная школа-конференция по органической химии-М: 2006.С.261.

П.Нечаева (Аниськова) Т.В, Тимофеева З.Ю., Егорова А.Ю. Внутримолекулярное ацилирование З-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов // Тез. док. Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» Астрахань:2006. С.45-46.

12. Егорова А.Ю., Тимофеева З.Ю., Аниськова Т.В. Замещенные ЗН-фуран(пиррол)-2-оны. Синтез и реакции с N,N- и C,N- бинуклеофилами // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, М: 2007.С.212.

13. Нечаева (Аниськова) Т.В, Тимофеева З.Ю., Егорова А.Ю. З-Арилмешлен-ЗН-пиррол-2-оны в реакции Фриделя-Крафтса // Тез. докл. IX Научной школы-конференции по органической химии- М.: 2006.С.357.

14. Аниськова Т.В, Тимофеева З.Ю., Егорова А.Ю. Реакции З-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов с малоноиитрилом, метод построения фуропирановых систем // Сб. науч. тр. XI всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов: 2008. С.36-38.

15. Чадина В.В., Аниськова Т.В., Егорова А.Ю. 6-Амино-4Н-фуро[2,3-Ь]пиран-5-карбонитрилы в реакции с ацетоуксусным эфиром и алкоголиза // Сб. науч. тр. XI всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов: 2008. С.302-303.

16. Егорова А.Ю., Аниськова Т.В., Тимофеева 3.10. Присоединение С-нуклеофилов к 3-арилметилен-ЗН-фуран-2-онам по сопряженной еноновой системе // Сб. материалов международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями». С.-Петербург: 2008. С. 195

17. Аниськова Т.В, Тимофеева З.Ю., Егорова АЛО. Карбоциклизация продуктов конденсации Михаэля в ряду 5-К-3-арилметилен-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов // Тез. док. XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения эпициклических соединений» Волгоград: 2008. С.90

18. Аниськова Т.В., Тимофеева З.Ю., Нагаев В.Д. Специфическое протекание реакции 5-11-3-арю1метилен-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с динитрилом малоновой кислоты // Тез. док. XV Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов-2008". М.:2008.С.436.

19. Аниськова Т.В. Взаимодействие 5К-3-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов с полинуклеофильными реагентами // Тез. док. XVI Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов-2009".Секция «Органическая химия». М.: 2009. С.8.

20. Anis'kova T.V., Yegorova A.Yu., and Chadina V.V. The synthetic capabilities of 3-arylmethelene-3H-furan-2-ones in the reaction with N,-C-,S-nucleophilic reagents// 5th International Conference on Organic Chemistry for Young Scientists (Abstract of Reports.), 2009. Saint-Petersburg: 2009. P.92

АНИСЬКОВА ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА

СИНТЕЗ ПОЛИГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИЙ 3-

АРИЛМЕТИЛИДЕН-ЗН-ФУРАН(ПИРРОЛ)-2-ОНОВ С С-, И-, Б-НУКЛЕОФИЛАМИ

Автореферат

Подписано в печать 10.08.09 Формат 60x84 1/16. Объем 1,38 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 160-Т

Типография СГУ. 410012, Саратов, Б. Казачья, 112а. Тел.: (8452) 27-33-85

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Аниськова, Татьяна Владимировна

Введение.

Глава 1. Карбонилсодержащие О, N - гетероциклы в реакциях с Снуклеофилами (литературный обзор).

Глава 2. Реакции 5-К-3-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов и их N-содержащих гетероаналогов с C-,N-, S- нуклеофильными реагентами (обсуждение результатов).

2.1 Конденсация Михаэля в ряду 5-К-3-арилметилиден-ЭНфуран(пиррол)-2-онов.

2.1.1.Взаимодействие 5-К-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с ацетоуксусным эфиром.

2.1.2 Взаимодействие 5-К-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с динитрилом малоновой кислоты.

2.2 Изучение химических свойств 6-амино-4-арил-2К-4Н-фуро[2,3-Ь]пиран-5-карбонитрилов.

2.2.1 Взаимодействие 6-амино-4-арил-211-4Н-фуро[2,3-Ь]пиран-5-карбонитрилов с ацетоуксусным эфиром.

2.2.2 Рециклизация 6-амино-4-арил-211-4Н-фуро[2,3-Ь]пиран-5-карбонитрилов под действием алкоголята натрия

2.3 Взаимодействие 5-К-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с

N,N- и М,8-бинуклеофильными реагентами.

2.3.1 Взаимодействие 5-11-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с 3-амино-1,2,4-триазолом

2.3.2 Взаимодействие 5-К-3-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов с 2меркаптобензмидазолом.

Глава 3. Направления возможного практического использования полученных соединений.

Глава 4. Экспериментальная часть

4.1. Основные физико-химические методы, использованные в работе.

4.2. Синтез исходных соединений.

4.3.Химические свойства арилиметилиденовых производных

5К-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов.

Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез полигетероциклических соединений на основе реакций 3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-онов с C-,N-,S-нуклеофилами"

Важным классом гетероциклических соединений, представляющих значительный интерес вследствие разнообразия химических превращений и возможностей практического применения являются — ЗЯ-З-арилметилен-ЗН-фуран(пиррол)-2-оны.

Постоянный интерес к гетероциклическим системам связан с их разнообразными биологическими и фармакологическими свойствами, возможностью использования в синтезе многих биологически важных веществ и лекарственных средств, перспективных для применения в медицине и сельском хозяйстве. С этой точки зрения удобными и доступными синтонами для получения различных сложнопостроенных гетероциклических систем являются 5-К-3-арилметилиден-ЭН-фуран(пиррол)-2-оны.

Немаловажным фактором, стимулирующим развитие химии фуран(пиррол)-2-онов, является близость по строению рассматриваемых соединений к природным субстратам.

Высокий синтетический потенциал исследуемых соединений и перспективность использования их при получении различных, в том числе труднодоступных соединений, обладающих широким спектром полезных свойств, делает их подходящими субстратами для тонкого органического синтеза.

До настоящего времени 5К.-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-оны остаются не до конца исследованными соединениями. Ранее подобные структуры изучали в реакциях гидролиза, алкоголиза, с 1,3-диполями, в конденсации Михаэля с ацетилацетоном и циклогексаноном.

В связи с этим исследование химического поведения 5R-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов в реакциях с различными С-нуклеофилами (ацетоуксусный эфир, динитрил малоновой кислоты), N-, S — нуклеофильными реагентами, содержащими в своем составе гетероциклический фрагмент, является актуальной задачей.

Цель работы Изучение реакционной способности 5R-3арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов и их N-содержащих гетероаналогов в реакциях с различными С-,Ы-,8-бинуклеофильными регентами; решение вопросов образования продуктов реакции на основании комплексного исследования методами ИК-, ЯМР'Н и 13С спектроскопии и квантово-химических расчетов; возможности практического использования впервые синтезированных соединений.

Научная новизна Изучена реакционная способность 3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов в качестве участников реакции Михаэля. Показано, что изучаемые соединения могут выступать в качестве акцептора с метиленактивными соединениями (ацетоуксуный эфир, динитрил малоновой кислоты). Выявлены факторы, определяющие направление реакции и структуры образующихся продуктов.

Впервые проведены реакции синтезированных фуропиран-5-карбонитрилов с ацетоуксусным эфиром и алкоголятом натрия.

Использование ацетоуксусного эфира приводит к образованию замещенных эфиров диоксоазациклопентанафталин-6-карбоновых кислот, рециклизация под действием алкоголята натрия осуществляется с образованием фуропиран-5-карбонитрилов. (

Выявлены закономерности протекания взаимодействия исследуемых соединений с N,N- и >1,8-бинуклеофильными регентами гетероциклических рядов. Показано, что направление взаимодействия определяется соотношением используемых реагентов.

Практическая значимость Разработаны условия и предложены эффективные способы получения сложнопостроенных соединений с различной комбинацией гетероатомов линеарного (этил-4-арил-6-оксо-211-4,5,6,7-тетрагидробензофуран(теграгидро-1Н-индол)-5-карбоксилаты, замещенные фуро(1Н-пиррол)[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрилы, 6-амино-4-арил-211-4Н-фуро[2,3-Ь]пиран-5-карбонитрилы, 2-амино-4-арил-4,7-дигидро-611-пирано[2,3-Ь]пиррол-3-карбонитрилы, этиловые эфиры 5-амино-4-арил-7-метил-2Я-4Н-1,9-диоксо-8-аза-циклопента[Ь]нафталин-6-карбоновых кислот, 7-арилметилиден-5К-7Н[1,2,4]триазол[4,3-а][1,3]диазепин-8(9Н)-оны, 2-(2-арил)-5-К-Н-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамиды, 2-арил-3(2-оксо-2К-этил)-2,3-дигидротяазино[3,2-а]бенз[ё]имидазолы) и ангулярного (оксо(аза)циклопента[с]фенантрены) строения на основе реакций 3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с С-,1ч[-,8-бинуклеофильными реагентами.

На защиту выносятся результаты исследования по:

• систематическому изучению синтетических возможностей 5R-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов в реакциях с С-нуклеофилами (ацетоуксусный эфир, динитрил малоновой кислоты) с целью получения различных сложнопостроенных гетероциклических систем;

• изучению химического поведения впервые синтезированных 4-(хлорфенил)-2К-фуро[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрилов в реакции с ацетоуксусным эфиром и рециклизации под действием алкоголята натрия;

• изучению химических превращений 5К-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов в реакциях с N-, N- и N-, S-бинуклеофильными реагентами (3-амино-1,2,4-триазол, 2-меркаптобензимидазол);

• установлению строения образующихся соединений на основании комплексного исследования синтезированных соединений методами ИК-,

1 13

ЯМР Ни С спектроскопии и квантово-химическихрасчетов;

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 13 статей, 4 статьи в центральной печати, в том числе .2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 9 статей в сборниках научных трудов, 7 тезисов докладов.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

2. Разработаны эффективные методы синтеза тетрагидробензофуран- (1Н-индол)-5-карбоксилатов, основанные на конденсации 5-К-З-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с ацетоуксусным эфиром в классических условиях и с использованием метода микроволновой активации.

4. Установлено, что при наличие в о-положении гидроксигруппы арилметилиденового фрагмента исследуемых соединений имеет место одновременная внутримолекулярная О-гетероциклизация как с участием фуран(пиррол)-2-онового цикла, так и арилметилиденового фрагмента, с образованием ангулярно построенных оксо(аза)циклопента[с]фенантренов.

5. Проведено сравнительное изучение З-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов и их N-гетероаналогов в реакции с аминотриазолом в различных условиях. Установлено, что реакция осуществляется с раскрытием исходного гетероцикла и в зависимости от природы гетероатома приводит к 7-арилметилиден-триазол[4,3-а] [1,3]диазепин-8(9Н)-онам, либо замещенным пирролам.

6. Предложен эффективный метод синтеза функционально замещенных тиазино[3,2-а]бенз[(1]имидазолонов на основе реакции исследуемых соединений с 2-меркаптобензимидазолом, показано, что взаимодействие протекает региоселективно по сопряженной еноновой системе связей 3-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов.

7. Изучены синтетические возможности фуропиран-5-карбонитрилов в реакции с ацетоуксусным эфиром, а также рециклизация под действием алкоголята натрия, что позволяет получать линеарно конденсированные этиловые эфиры 5-амино-4-арил-7-метил-2К-4Н-1,9-диоксо-8-аза-циклопента[Ь]нафталин-6-карбоновых кислот, 4-арил-6-этокси-2К.-фуро[2,3-Ь] пиридин-5 -карбонитирилы.

8. По результатам компьютерного прогноза биологической активности проведенного с помощью программы PASS среди впервые синтезированных соединений определены направления по потенциальной активности и возможности практического применения.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Аниськова, Татьяна Владимировна, Саратов

1. Synthesis and Antiproliferative Activity of a New Compound Containing an a-Methylene-y-Lactone Group / Gonza'lez A.G., Silva M.H., Padro'n J. I., Leon F., Reyes E. // J. Med. Chem. 2002. Vol. 45. P. 2358-2361.

2. Siedle В., Garcia-Pineres A.J., Murillo R. Quantitative Structure-Activity Relationship of Sesquiterpene Lactones as Inhibitors of the Transcription Factor NF-KB// J. Med. Chem. 2004. Vol. 47. P.6042-6054.

3. Pour M., Spulak M., Buchta V., Kubanova P. 3-Phenyl-5-acyloxymethyl-2//,5//-furan-2-ones: Synthesis and Biological Activity of a Novel Group of Potential Antifungal Drugs// J. Med. Chem. 2001. Vol. 44. P. 2701-2706.

4. Diacylglycerol-Lactones as Potent Protein Kinase С Ligands and r-Secretase Activators / Jeewoo Lee, Ji-Hye Kang, Kee-Chung Han, Yerim Kim, Su Yeon Kim Branched // J. Med. Chem. 2006. Vol. 49. P. 2028-2036.

5. Jeewoo Lee, Rajiv Sharma, Shaomeng Wang Conformationally Constrained Analogues of Diacylglycerol. 12.1 Ultrapotent Protein Kinase С Ligands Based on a Chiral 4,4-Disubstituted Heptono-l,4-lactone Template // J. Med. Chem. 1996. Vol. 39. P. 36-45.

6. Kaizer C., Spagnuolo С. I., Adams Т. C. Synthesis and antimuscarinic properties of some N-substituted 5-(aminomethyl)-3,3-diphenyl-2(2H)-furanones // J. Med. Chem. 1992. Vol. 35. №23. P. 4415-4424.

7. Lehmann J., Shulze G., Radwanski A. Lactone XXIV. Mit "y-lactonisierte" Neuroleptika-Synthese, Stereochemie and Affiniat am D2-Rezeptor // Arch. Pharm. 1993. Bd. 326. №5. S. 291-296.

8. Hollauf G., urban E., Synthesis of potential antimicrobial oxiranilisobenzofuranones//Monatsh. Chem. 1995. Vol.126. №11. P. 1012-1023.

9. Bhaduri A. P., Key Synthetic intermediates for Biologically Active Heterocycles // Synlett. 1990. №10. P. 557-564.

10. New stereocontrolled Synthesis and Biological Evalution of 5-(l-Hydroxyalkyl)-3-methylidenetetrahydro-2-furanones as potential Cytotoxic Agent / T. Janecki, E. Blaszczyk, K. Studzian and etc. // J. Med. Chem. 2002. Vol. 45. P. 1142-1145.

11. Grossmann G., Sequin U. Synthetic access to biologically active butenolides from Streptomyces antibioticus // Synlett. 2001. Vol.2. P. 278-280.

12. Synthesis and biological evaluation of purine-containing butenolides/ Gholam H., Hakimelahi N-W., Moosavi-Movahedi Ali A. and etc. // J. Med. Chem. 2001. Vol. 44. P. 1749-1157.

13. Морозова H. А., Седавкина В. А., Куликова JT. К. Противомикробная активность 5-алкил-ЗН-фуранонов и их сернистых аналогов //Хим.-фарм. журн. 1998. С. 245-246.

14. Егорова А.Ю. Противовирусная активность замещенных ЗН-фуран-2-онов // Сб. науч. тр. «Химия для медицины и ветеринарии». Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. 1998. С. 245-246.

15. Машковский М.Д. Лекарства XX века. М.: ООО «Изд-во Новая волна», 1998. 320с.

16. Солдатенко А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. М.: Мир. 2003. 192с.

17. An Orally Bioavailable Pyrrolinone Inhibitor of HIV-1 Protease: Computational Analysis and X-ray Crystal Structure of the Enzyme Complex / Smith А. В., Hirschmann R., Pasternak A., Yao W., Sprengeler P. A. // J. Med. Chem. 1997. Vol. 40. P. 2440-2440.

18. Ricco R., Bermejo Stereoselective Preperetion of (5E) and 5(Z)5-Benzylidene-3-methyl-3-pyrrolin-2-ones. Application to the Synthesis of Ampullicine and isoampullicine // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. P. 5809-5812.

19. Hofmann Т. Identification of Novel Colored Compounds Containing Pyrrole and Pyrrolinone Structures Formed by Maillard Reactions of Pentoses and Primary Amino Acids // J. Agric Food. Chem. 1998. Vol.46. P. 39023911.

20. QSAR Study of 3-Phenyl-5-acyloxymethyl-2H, 5H-ruran-2-ones as Antifurnal Agents: The Dominant Role of Electronic Parameter/ Vasanthanathan P., Lakshmi M., Babu M.A., Gupta A.K., Kaskhedikar S.G. // Chem. and Pharm. Bull. 2006. Vol. 54. № 4. P.583.

21. A Carbohydrate Approach to the Enantioselective Synthesis of 1,3-Polyols/ Nardo C., Jeroncic L. O., de Lederkremer R. M., Varela O. // J.

22. Org. Chem. 1996. Vol. 61. P. 4007-4013.

23. Laila J. Synthesis of a variety of fused pyrrole heterocycles // Oriental J. Chem. 1993. №4. P.345-348

24. Tabei X., Ito H., Tukada T. Synthesis of l-aryl-3-pyrrolin-2-one derivatives// Heterocyclic. 1981. Vol. 16. №5. P. 795-798.

25. Yves L. Janin Antituberculosis drugs: Ten years of research // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2007. Vol. 15. S. 2479-2513.

26. Synthesis of 3-(4-Bromobenzyl)-5-(arylmethylene)-5//-furan-2-ones and Their Activity aslnhibitors of the Photosynthetic Electron Transport Chain/

27. Barbosa L. С. A., Rocha M. E., Teixeira R. R., Malteha C. R.A., Forlani G. // J. Agric. Food Chem. 2007. Vol. 55. P. 8562-8569.

28. Schneider H-J, Wang M. DNA Interactions with Porphyrins Bearing Ammonium Side Chains // J. Org. Chem. 1994.Vol.59. P. 7473-7478

29. Falk H., Hemmer D. On the chemistry of pyrrole pigments, LXXXVIII: Nonlinear optical properties of linear oligopyrroles // Monatsh. Chem. 1992. Vol.123. №8-9. S. 779-783.

30. Ribo J., Masip M., Valles A. Reaktivitat der Pyrrolpigmente, 2. Mitt.: Deprotonierung von 3-Pyrrolin-2-onen // Monatsh. Chem. 1981. Vol.112. №3. S. 359-368.

31. Stefan E. Boiadjiev and David A. Lightner A ltering the Acidity and Solution Properties of Bilirubin. Methoxy and Methylthio Substituents// J. Org. Chem. 1998.Vol.63.P. 6220-6228.

32. Structure of dinoflagellate luciferin and its enzymic and nonenzymic air-oxidation products / Nakamura H., Kishi Y., Shimomura O., Morse D., Hastings J. W. // J. Am. Chem. Soc. 1989. Vol.111. P.7607-7611.

33. Тимофеева З.Ю. 3,5-3амещенные ЗН-пирролин-2-оны в реакции Михаэля // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Сб. тез.докл. III Всерос. конф. молодых ученых, Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 2001, С. 141.

34. Егорова А.Ю., Тимофеева З.Ю. Реакции З-арилметилен-ЗН-пиррол-2-онов с С-нуклеофилами // Успехи современного естествознания. 2007. №8. С. 105-106.

35. Тимофеева З.Ю., Егорова А.Ю. Конденсация Михаэля 3-арилиден-ЗН-пиррол-2-онов и —фуран-2-онов с циклогексаноном // ХГС. 2007. №6. С.823-827.

36. Егорова А.Ю., Чадина В.В. Арилметиленовые производные 5-R-фуран-2онов и Ы-арил-5-К-ЗН-пиррол-2-онов в реакции с ацетилацетоном // ХГС. 2007. №Ю С.1457-1462.

37. Бабичев Ф.С., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П., Промоненко В.К., Воловенко Ю.М. Внутримолекулярное взаимодействие нитрильной и СН, ОН и SH-групп. Киев.: Наукова думка. 1985.185с.

38. Pauson P.L. Tropones and Tropolones// Chem.Rev. 1955. Vol.55. №1. P. 9-136.

39. Мочалин В.Б., Поршнев Ю.Н. Успехи химии азулена // Успехи химии. 1977. Т.46. С.1002-1040.

40. Nozoe Т., Takase К., Nakazawa Т., Fukunda S. The formation of azulene derivatives from 2H-cycloheptab.furan-2-one derivatives// Tetrahedron. 1971. Vol.27. №15. P.3357-3368.

41. Takase K., Nakazawa Т., Nozoe T. The Formation of Azuleno2,l-d.pyrimidine Derivatives by the Reactiohn of 2-acetilimino-2H-cyclohepta[b]furan Derivatives with Active Methylene Compounds// Heterocycles. 1981. Vol.15. №2. P.839-842.

42. Atta Aly H. Synthesis of Some heterocyclic Compounds from 1H-indole-2?3-dione: A Direct One-pot Synthesis of Spiro Indolone Derivatives // J. Chin. Chem. Soc. 2006. Vol.53. № 3, P.543-545.

43. Реакции циклизации нитрилов. 6. Синтез 2-амино-4-(2-фурил)-4Н-пиранов / Шаранин Ю.А., Щербина Л.Н., Шаранина Л.Г., Пузанова В.В. // ЖОрХ. 1983. №1. С.164-173

44. Шаранина Л.Г., Марштупа В.П., Шаранин Ю.А. Синтез 6-амино-5-циано-1Н-4Н-пиразоло3,4-Ь.пиранов // ХГС. 1980. №10. С.1420

45. Шаранина Л.Г., Промоненков В.К. Марштупа В.П. 6-Амино-5-циано-1Н-4Н-пиразоло3,4-Ь.пираны // ХГС. 1982. №6. С.801-806.

46. Шаранин Ю.А., Шаранина Л.Г., Щербина Л.Н. Реакции циклизации нитрилов. 7. Синтез 6-амино-4-арил-3-метил-5-циано-1Н-4Н-пиразоло3,4-Ь.пиранов // ЖОрХ. 1983. №12. С.2609-2615.

47. Abdou S., Fahmy S.M., Sadek F.U., Elnagdi M.H. Activated nitriles in heterocyclic synthesis. A novel synthesis of pyrano2,3-c.pyrazoles// Heterocycles. 1981. №12. P.2177-2180.

48. Tacconi G., Gatti G., Desomoni G., Messoni V. Anew route to 4H-pyrano2,3-c.pyrazoles // J.prakt. Chem. 1980. №5. P.831-834.

49. Junek H., Aigner H. Reaktionen von Tetracyanathylen mit Heterocyclen // Chem.Ber. 1973. №3. S.914-921.

50. Fatiadi A.J. New applicationsof malononitrile inorganic chemistry. Pt 1. // Synthesis. 1978. №3. P. 165-204.

51. Otto H.-H. Zur Reaktion xon Diary lidencyclohexanonen mit Malononitril. Reaktionen von l,4-Pentadien-3-onen. Mitt.5 // Arch. Pharm. 1974. №5. S.367-372.

52. Otto H.-H. Umsetzungen verschiedener Propenon-Systeme mit Cyanacetamid. Reaktionen von l,4-Pentadien-3-onen. Mitt. 16 // Monatsh. Chem. 1978. №3. S.681-693.

53. Otto H.-H., Rinus O. Schmetz H. Zur Synthese von 4-aryl-5,6-dihydrobenzoh.chinolinen. Heterocyckiclen durch Michael-Reaktionen. Mitt.2 // Monatsh. Chem. 1979. №1. S.115-119.

54. Elmoghayer M.R.H., Khalifa M.A. Reactions with heterocyclic (3-enamiboester. A Novel synthesis of 2-amino-3-ethoxycarbonyl- (4H-pyrans) // Monatsh. Chem. 1982. №1. P.53-57.

55. Daboun H.A.F., Abdon S.E. Activated nitriles in heterocyclic synthesis. Novel synthesis of pyrrolol,2-c.imidazole and pyrano [2,3-c]imidazole derivatives // Synthesis. 1982. №6. P.502-504.

56. Синтез замещенных 4Н,6Н,8Н-хромена и 4Н-пиразоло3,4-Ь.пирана / Полянская А.С., Бодина Р.И., Шадрин В.Ю., Абоксалова Н.И. // ЖОрХ. 1984. Т.20. №11. С.2481-2482.

57. Nitriles in Heterocyclic Synthesis: Synthesis of New Pyrazolol,5-a.pyrimidines, Pyrano[2,3-c]pyrazoles and Pyrano[3,4-c]pyrazoles I Elgemeie G.E., Riad B.Y., Nawwar G.A., Elgamal S. // Arch. Pharm. Chemi Sci.Ed. 1987. №3. P.223-228.

58. Synthesis and application of some new heterocyclo-5-sulphonyl-8-hydroxyquinolines as antimicrobial agents / Abdel-Hazfez A. A., Awad I.M.A., El-Zohry // J. Chem. Technol. Biotechnol. 1992. Vol.54. P.369-374.

59. Литвинов В.П. Химия 3-цианопиридин-2(1Н)-халькогенонов // Успехи химии. 2006. Т.75. С.648-667.

60. Mustafa В.A., Harhash Е.А.Н., Kamel М. Reactions with Mercaptans. II. Action of Aromatic Thiols on ш-Nitrostyrenes, 4-Styryl-5-oxazolones and 2-Phenyl-3,l-benzoxaz-4-one // J. Am. Chem. Soc. 1955. Vol.77. P.3860-3862.

61. Dyachenko V.D., Rusanov E.B. Novel approaches to synthesis of 4-alkyl-6-amino-5-cyano-3-methyl(propil, phenyl)-2H,4H-pyrano2,3-c.pyrazoles// Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2004. Vol.40. P.231-240.

62. Reactions with Acetoacetanilide: Synthesis and Antibacterial Activity of some New Pyran, Pyrano2,3-c.pyrazole and Pyrano[2,3-c]-pyridine Derivatives / Riad B.Y., Abdelhamid A.O., Khalifa F.A. Saleh Y.E. // Arch. Pharmacol. Res. 1989. Vol.12. P.201-206.

63. Saranin Yu. A., Sharanina L. G., Puzanova V.V. Nitrile cyclization reactions. VII. Synthesis of 6-amino-4-aryl-3-methyl-5-cyano-lH,4H-pyrazolo3,4-b.pyrans //Zh. Org. Khim. 1983. Vol.19. P.2609-2615.

64. X-Ray ad theoretical structural structural study of novel 5,6,7,8-terahydrenzo-4H-pyrans / Suarez M., Salfran E., Verdecia Y., Ochoa E., Alba L. // Tetrahedron. 2002. Vol.58. P.953-960.

65. Synthesis and of 5-acetil-2-amino-3-cyano-4-(5-X-furyl)-6-metyl-4H-pyrans / Marchalin S., Ilavsky D., Kovac I., Bruncko M. // Collect. Czech. Commun. 1990. №5. P.718-727.

66. Synthesis of Some 2-pyrazolin-5-one derivatives structurally related to certain analgesic and antipyretic drugs / Metwally M.A., Fadda A.A., Hassan H.M. and Afsah E. // Org.prep.proc.int. 1985. №3. P.198.

67. Fawzy N.M., Shalaby A.M., Zaki M.E.A. Synthesis of New Pyrano 2,3-d.Pyrazoles and Furochromones Derivatives Utilizing Amino Acids Derivatives // Molecules Online. 1998. Vol.2. P. 121-128.

68. Литвинов В.П. Реакции рециклизации карбо- и гетероциклических соединений с участием малонитрила и его производных // Успехи химии. 1999. Т.68. №1. С.45-59.

69. Kadin S.B., Lamphere С.Н. A Convenient Synthesis of 2-Amino-4-hydryquinolines//Synthesis. 1977. P.500-501.

70. Coppola G.M. The Chemistry of Isatoic Anhydride // Synthesis. 1980. P. 505-536.

71. Microvawe Promoted and" Improved: Thermal Synthesis of Spiroindole-pyranobenzopyrans. and Spiro [indole-pyranoimidazoles] / Dandia A., Singh R., Sachdeva H., Gupta R., Paul S. // Journal of the Chinese Chemical Society,-2003.-Vol.50.-P.273-278.

72. Тимофеева ЗЛО., Новицкая M.B., Нестерова В.В. Взаимодействие ЗН-фуран-2-онов с метилвинилкетоном // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Сб. тез.докл. II Всерос. конф. молодых ученых, Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. 1999. С.98

73. Егорова А.Ю., Тимофеева ЗЛО. 1,5 Дикарбонильные соединения на основе ЗН-пирролин-2-онов // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2001. №4. С. 19-20

74. Егорова АЛО., Тимофеева ЗЛО. Синтез фуро2,3-Ь.-4Н-пиранов на основе ЗН-фуран-2-онов // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2001. №4. С. 11-12

75. Тимофеева ЗЛО., Егорова АЛО. Конденсация: 5-алкил(арил)-ЗН-пиррол-2-онов с а,р-непредельными карбонильными соединениями // Изв; ВУЗов. Химиями^химическая технология. 2005.^'.■Т.48;.№12";С. 131-134.

76. Reaction of Isatins active methylene compounds on neuralalumina: formation of Knoevenagel condensates and other interesting products / Chakrabarty M., Mukherjee R., Arima S., Harigaya Y.// Heterocycles. 2009. Vol.78. P.139-149

77. Junek H., Aigner H. Synthesen mit Nitrilen, 80. Mitt.: Diedirekte Tetracyan-alkylierung von Chini satin mit Malonsauredinitril // Monatsh.Chem. 1971. Bd.102. P.622-626.

78. On the cyclization to the elusive amino-4H-pyran ring some new facts / Martin-Leon N., Quinteiro M., Seoane C., Soto J.L. // Liebigs Ann. Chem. 1990. №1. P.101-104.

79. Нам Л.Н., Грандберг И.И. Конденсация незамещенных в положении 1 пиразолонов-5 с эфирами р-кетокислот. Синтез пирано2,3-с.пиразол-6-онов // ХГС. 2005. №3. С.444-449.

80. Нам Н.Г., Грандберг И.И. Сорокин В.И. Пиразолопиримидины на основе 5-аминопиразолов, не замещенных в положении 1 // ХГС. 2002. №11. С.1555-1558.

81. Нам Н.Г., Грандберг И.И. Сорокин В.И. Конденсация 1-замещенных 5-аминопиразолов с p-дикарбонильными соединениями // ХГС. 2003. №7. С.1080-1085.

82. Wolf L. Ueber das Azin des Acetessigester // Chem. Ber.-1905.-Vol.38.-Is.3.-P.3036-3041

83. Khan M.A., Cosenza A.G., Ellis G.P. Pyranopyrazoles.il. Synthesis and Reactions of lH,6H-Pyrano2,3-c.pyrazol-6-ones // J.Heterocycl.Chem. 1982. Vol.19. P.1077-1085.

84. Nam N.L., Grandberg I.I. Condensation of 3-metyl-l-phenylpyrazole-5-tione with acetoacetic ester // J.Heterocycl.Chem. 2003. Vol.39. P.l 115-1116.

85. Свиридова JI. А., Голубева Г. А. Новый метод прямого цианэтилирования производных пиразола//ХГС. 1999. №2. С.275.

86. Шаранина Л.Г., Марштупа В.П., Шаранин Ю.А. Синтез 6-амино-5-циано-1Н,4Н-пиразоло3,4-Ь.пиранов//ХГС. 1980. №10. С.1420-1429.

87. Nawwar G.A., Abdelrazek F.M., Sweam R.H. Ciannamylnitrile, pyran, and pyranopyrazole derivstives containing the saicyanilide moiety with anticipated molluscicidal activity// Arch. Pharm. 1991. Vol.324. P.875-877.

88. Substituted Acrylonitriles in Heterocyclic Synthesis. Th Reaction of a-Subsituted p-(2-Furil)-acrylonitriles with Some Active-Methylene Heterocycles / Abdelrazek F.M., Kandeel Z.ES., Himly K.M.H., Elnagdi M.H. // Synthesis. 1985. P.432-434.

89. Синтез производных 1,4-дигидропирано 2,3-е. пиразола / Васюнькина Т.Н., Быкова Л.М., Плоткин В.Н., Рамш С.М. // ЖОрХ. 2005. Т.41. С.756-758.

90. Tacconi G., Gatti G., Desimoni G. A New route to 4H-pyrano2,3-c.pyrazoles // J. Prakt.Chem. 1980. Bd.322. №5. S.831-834.

91. Abdel-Latif F.F. Heterocycle synthesis throung reactions of nucleophiles with acryloniytiles. Part 9. A direct one-pot synthesis of pyrazoles// Z. Naturfors. 1990. Vol.45. P.1675-1678.

92. Matsugo S., Takamizawa A. A Facile Procedure for the Synthesis of Condensed Dipyrazoles // Synthesis. 1986. P.866-868.

93. Шаранин Ю.А., Промоненков B.K., Шаранина Л.Г. Реакции циклизации нитрилов. IV Взаимодействие арилиденмалононитрилов с 1,3-дикарбонильными соединениями // ЖОрХ. 1982. Т. 18. №3. С. 625-629.

94. Шаранина Л.Г., Марштупа В.П., Шаранин Ю.А. Синтез 6-амино-5-циано-1Н,4Н-пиразоло3,4-Ь.пиранов//ХГС. 1980. №10. С.1420-1429.

95. Шаранина Л.Г., Промоненков В.К., Марштупа В.П. 6-Амино-5-циано-1Н,4Н-пиразоло3,4-Ь.пираны//ХГС. 1982. С.801.

96. Реакции циклизации нитрилов. VI Синтез 2-амино-4-(2-фурил)-4Н-пиранов / Шаранин Ю.А., Щербина Л.Н., Шаранина Л.Г., Пузакова В.В. // ЖорХ.1983. Т.19. №1. С.164-173.

97. Шаранин Ю.А., Шаранина Л.Г., Пузанова В.В. Реакции циклизации нитрилов. VII Синтез 6-амино-4-арил-3-метил-5-циано-1Н,4Н-пиразоло3,4-Ь.пиранов // ЖОрХ. 1983. Т.19. С. 2609-2615.

98. Higashiyma К., Otomasu H. Spiro heterocyclic compounds. 3. Synthesis of spirooxindole-3,4-(4 H)-pyran.compounds // Chem.Pharm.Bull. 1980. №2. P.648-651.

99. Synthesis and molecular structure of spirocyclic-2-oxindole derivatives of 2-amino-4H-pyano condensed with the pyrazolic nucleus / Redkin R.G., Shemchuk L.A., Chernykh V.P., Shishkin O.V., Shishkina S.V. // Tetrahedron. 2007. Vol.63. P.l 1444-11450.

100. El-Emary, Ahmed R.A., Bakite E.A. Synthesis of Some New Spiro, Isolated and Fused Heterocycles Based on lH-indole-2-one // Journal of the Chinese Chemical Society. 2001. Vol.48. P.921-927.

101. Atta A.H. Synthesis of Some heterocyclic from lH-indole-2,3-dione: A direct one-pot synthesis of Spiro Indolone Derivatives // Journal of the Chinese Chemical Society. 2006. Vol.53. P.663-667.

102. El-Telbani E. M., Shehry M. F. EL, Nawwar G. A. M. Meldrums acids in heterocyclic synthesis: azoles incorporating a 2, 4-dichlorophenoxy moiety with anticipated molluscicidal activity // Monat. Chem. 2008. Vol.139. P. 685-689

103. Гончаренко M. П., Шаранин Ю.А. Синтез 2-амино-4Н-хроменов// ЖОрХ. 1993. Т. 29. 1465

104. Synthesis of novel heterocycles through reaction of indolin-2-one derivatives with active methylene and amino reagents / Abdel-Latif F.F., Ahmed E.K., Mekheimer R., Mashaly M.M. // Arch. Pharm. Res. 1997. Vol. 20. 507-509.

105. Егорова А.Ю. Замещённые ЗН-фуран-2-оны, их N, S -гетероаналоги. Синтез и реакции. Дис. . д-ра хим. наук. Саратов. 2001.

106. Тимофеева З.Ю. Синтез. Конденсация Михаэля соединений ряда З-пиррол-2-онов, их кислородных гетероаналогов и арилиденовых производных. Дис. . к-та хим. наук. Саратов. 2002

107. Чадина В.В. Арилиденовые производные ЗН-фуран-2-онов и — пиррол-2-онов. Синтез и реакции. Дис. . к-та хим. наук. Саратов. 2005.

108. Камнева И.Е. Синтез и реакции 3-арилэтилиден(метилен)-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов. Дис. . к-та хим. наук. Саратов. 2007.

109. З-Арилиденпроизводные-ЗН-фуран-2-оны. Синтез и взаимодействие с малеиновым ангидридом / А.Ю. Егорова, П.В. Решетов, Н.А. Морозова, В.А. Седавкина// ХГС. 1997. №8. С.1043-1047.

110. Орлов В.Д., Десенко С.М. Азагетероциклы на основе ароматических а,(3-непредельных кетонов. Харьков: Фолио. 1998, 145с.

111. Яновская JI.A., Крышталь Г.В., Кульганек В.В. Нуклеофильное присоединение СН-кислот к а,(3-непредельным альдегидам и кетонам // Успехи химии. 1984. Т.53. №.8. С.1280-1301.

112. Anis'kova T.V., Yegorova A.Yu., and Chadina V.V. Interaction of 3-arylmethylene-3H-furan(pyrrol)-2-ones with acetoacetic ester // Mendeleev Communications. 2008. №3. P.167-168.

113. Аниськова T.B., Чадина В.В. Конденсация З-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов с ацетоуксусным эфиром // Сб. материалов VI Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов. 2007. с.60-61.

114. Романова Н.Н., Кудан П.В., Гравис А.Г. Применение микроволновой активации в химии гетероциклических соединений // ХГС. 2000. №10. С. 1308-1320.

115. Целинский И.В., Астратьев А.А., Брыков А.С. Применение микроволнового нагрева в органическом синтезе // ЖОХ. 1996. Т.66. №10. С. 1699-1704.

116. Рахманкулов Д.П., Шавшукова С.Ю., Латыпова Ф.Н. Синтез и превращения гетероциклических соединений под действием микроволнового излучения // ХГС. 2005. №8. С. 1123-1134.

117. Ванецев А.С., Третьяков Ю.Д. Микроволновой синтез индивидуальных и многокомпонентных оксидов // Успехи химии. 2007. Т.76. №5. С.435-453.

118. Hayes B.L., Recent advances in microwave assisted synthesis // Aldrichimia Acta. 2004. Vol.37. №2. P. 66-77.

119. Курбакова И.В. Микроволновое излучение в аналитической химии: возможности и перспективы использования // Успехи химии. 2002. Т.71. №4. С.327-339

120. Gowravaram Sabitha, М. Muralindhar Reddy, D. Srinivas and J. S. Yadov Microwave irradiation: wittig olefination of lactones and amines // Tetrahedron Letters. 1999. Vol.40. S. 165-166.

121. Microwave promoted synthesis of (3-aminoalcohols in dry media / Gowravaram Sabitha, В. V. Subba Reddy, Sunny Abraham and J. S. Yadov // Green Chemistry. 1999. №10. S. 251-252.

122. Sayed H., Ashry El, Ahmed A. Kassem Account of microwave irradiation for accelerating organic reactions // Arkivoc. 2006. S. 1-16.

123. Essam Kh. Ahmed, Mohamed A. Ameen, and Fathy F. Abdel-Latif Microwave-Assisted Synthesis of Novel Imidazo- and Pyrimidopyrido'4', 3', : 4,5. thieno [2,3-d]pyrimidenes //Z. Naturforsch. 2004. 60b. S.221-22.

124. V. V. Kastron, R. О. Vitolin' and G. Ya. Dubur Synthesis and pharmacological actiivty of 1,4-dihydropyridines // Pharmaceutical Chemistry Journal. 1990. 24. 6. 394-403.

125. Gilbert A. Youngdale, Thomas F. Oglia l,2-Dihydro-2-oxo-6-(2,2-dimethylpropyl)-3-pyridinecarboxylic acid. Analogs, and derivatives. A new class of oral hypoglycemic agents // J. Med.Chem. 1985. Vol. 28. P. 1790-1796.

126. Synthesis and Cardiotonic Activity of 5-(2-Substituted Thiazol-4-yl)-2-pyridones and Thiazolo^^^/jquinolinones / Hiroshi Fukatsu, Yoshiaki Kato, Satoshi Murase, and Susumu Nakagawa // Heterocycles. 1989. 29. 1517-1528.

127. Cingolani G., Gualtieri F. , Pigini M. Notes Researches in the Field of Antiviral Compounds. Mannich Bases of 3-Hydroxycoumarin // J. Med. Chem. 1969. Vol. 12. P.531-532.

128. Synthesis and cardiotonic activity of esters of 2-substituted 5-acetyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridinecarboxylic acids / Mosti L., Schenone P., Iester M., Dorigo P., Gaion R.-M., Fraccarollo D. // Eur. J. Med. Chem. 1993. 28. 853-858.

129. Acute dose range study of milrinone in congestive heart failure / Spencer H. Kubo, Robert J. Cody, Kanu Chatterjee, Charles Simonton, Howard Rutman, Daniel Leonard // Am. J. Cardiol. 1985. Vol. 55. P. 726-730.

130. В.П. Литвинов, C.B. Роман, В.Д. Дяченко Нафтиридины. Строение, физико-химические свойства и общие методы синтеза // Успехи химии. 2000. Т. 69. С.218-238

131. В.П. Литвинов, С.В. Роман, В.Д. Дяченко Пиридопиридины // Успехи химии. 2001. Т. 70. С. 345-367.

132. Article New Cardiotonic Agents Related to Amrinone: Synthesis of l,2-Dihydro-5-arylpyridin-2-ones / V. Gomez-Parra, M. Del Carmen Gomez, F. Sanchez, V. Stefani // Arch. Pharm. 1992. 325. P. 483-490.

133. Krauze A., Garalene V. N. and Dubur G. Ya. Synthesis and cardiotonic activity of 2-pyridone derivatives // Pharmaceutical Chemistry Journal. 1993. Vol.27. P.49-51.

134. Synthesis and antiviral activity of 3-cyano-2(lH)pyridine selenones / Mortikov V. Yu., Litvinov V. P., Shestopalov A. M., Sharanin Yu. A.// Pharmaceutical Chemistry Journal. 1991. Vol. 25. P.312-317.

135. Kul'nevich V., G., Kaigorodova E.A., Arustamova I.S., Korobchenko L.V., Vladyko G.V. and Boreko E.I. Synthesis and anti-viral activity of N-alkyl-3-cyano-2-pyridones and 3-cyano-2-alkoxypyridines // Pharmaceutical Chemistry Journal. 1990. 24. 132-135.

136. Аниськова Т.В., Егорова А.Ю. Синтез 6-амино-4-арил-2К-4Н-фуро2,3-Ь.пиран-5-карбонитрилов на основе реакции конденсации 3-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов с малононитрилом // ХГС. 2009. №6. С.836-841.

137. Аниськова Т.В., Чадина В.В., Егорова А.Ю. Синтез полигетероциклических соединений на основе 6-амино-4-арил-2Я-4Н-фуро2,3-Ь.пиран-5-карбонитрилов // ХГС. 2009. Per. номер 18М-2009

138. Чадина В.В., Амальчиева О.А., Егорова А.Ю. Взаимодействие 3-арилиден-ЗН-фуран-2-онов с аминами // Актуальные проблемы современной науки: Тез. докл. IV Междунар. интернет-конф.- Самара: Изд-во СамГТУ, 2003.С. 111-112.

139. Яновская Л.А., Крышталь Г.В., Кульганек В.В. Нуклеофильное присоединение СН-кислот к а,Р-непредельным альдегидам и кетонам // Успехи химии.- 1984.-Т. 53, вып.8.- С. 1280-1301

140. Чадина В.В., Колотова Е.П. «Взаимодействие арилиден-ЗН-фуран-2-онов с гидразином» // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: Тез. докл. XIII Всерос. студенческой науч. конф. -Екатеринбург: Изд-во УрГУ, 2003.- С. 370.

141. Чадина В.В., Ткачева О.В., Егорова А.Ю. Реакции 3-арилиден-ЗН-фуран-2-онов с бинуклеофильными реагентами. // Естественные и технические науки. — 2004.- № 2. — С. 122-124.

142. Чадина В .В., Ткачева О.В., Егорова А.Ю. «Взаимодействие арилиден-ЗН-фуран-2-онов с гидразинами» // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Тез. докл. IV Всерос. конф. молодых ученых Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 2003.- С. 124.

143. Швайка О.П., Артемов В.Н. Реакции рециклизации гетероциклических соединений с участием гидразина и его замещенных // Успехи химии.- 1972.-Т. XLI, вып. 10.- С. 1788-1823.

144. Аниськова Т.В. Взаимодействие 5R-3-apилмeтилeн-ЗH-фypaн-2-онов с полинуклеофильными реагентами// Тез. док. XVI Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов-2009». М., 2009, С.

145. Пат. 7012094 США, Substituted fiirans and fiiranones for the treatment of inflammation / Searle G. D., Bertenshaw L. C, Stephen R., Talley john J.//Заявл. 19.04.1995; Опубл. 14.03.2006.

146. Synthesis and biological evaluation of purine-containning butenolides / H. Gholam, N-W. Hakimelahi, Ali A. Moosavi-Movahedi and ent. // J. Med. Chem. 2001. Vol. 44. N.l 1. P. 1749-1757.

147. Pyrrolinone-based HIV protease inhibitors. Design, synthesis, and antiviral activity: Evidence for improved transport / A. B. Smith, R. Hirschmann, A. Pasternak and etc. // J. Amer. Chem. Soc. 1995. Vol. 117. N.45. P. 1111311123.

148. Пат. 5489692 США, Pyrrolinone based compounds / R. Hirschmann, B. Smith , P. Sprengeler, and etc. // Заявл. 17.02.1993; Опубл. 06.02.1996

149. Пат. 5514814 США Pyrrolinone based compounds / R. Hirschmann, B. Smith , P. Sprengeler, and etc. // Заявл. 08.10.1994; Опубл. 07.05.1996.

150. Филимонов Д.А., Лагунин А.А., Пройков В.В. Виртуальная система предсказания спектра биологической активности химических соединений //Хим.-фарм.журнал. 2002. №10. С. 21-23

151. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборе новых химических соединений/ Т.А. Глоризова, Д.А. Филимонов, А.А. Лагунин и др. // Хим.-фарм.журнал. 1998. №1. С. 33-39.

152. Синтез органических препаратов. Сборник 2. М.: Изд-во Ин. Лит. 1949. С. 45

153. Егорова А.Ю. Синтез арилиденовых производных N-незамещенных пирролин-2-онов // Изв. РАН. Сер. хим. 2002. №1. С. 172-174.