3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-оны в реакциях циклоприсоединения

Транковский, Антон Борисович

3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-оны в реакциях циклоприсоединения тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Транковский, Антон Борисович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Саратов МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-оны в реакциях циклоприсоединения»

Автореферат диссертации на тему "3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-оны в реакциях циклоприсоединения"

005006194

На правах рукописи

/f/

ТРАНКОВСКИИ АНТОН БОРИСОВИЧ

3-АРИЛМЕТИЛИДЕН-ЗН-ФУРАН(ПИРРОЛ)-2-ОНЫ В РЕАКЦИЯХ ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 5 ЛЕИ 2011

Саратов-2011

005006194

Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского»

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор Егорова Алевтина Юрьевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

доцент Пчелннцева Нина Васильевна (Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского)

кандидат химических наук, доцент Амальчиева Ольга Александровна (Саратовский государственный аграрный университет имени Н.И. Вавилова)

Ведущая организация: Самарский государственный технический

университет

Защита состоится 29 декабря 2011 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. I, Институт химии СГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в Зональной научной библиотеке имени В.А. Артисевича Саратовского государственного университета имени

Н.Г. Чернышевского

Автореферат разослан ноября 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета, д.х.н.

Русанова Т.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В настоящее время одним из важнейших направлений современной химии гетероциклических соединений, считается создание новых синтетических протоколов получения соединений, являющихся потенциально биологически активными веществами, аналогичными природным алкалоидам. Спирогетероциклические структурные фрагменты широко распространены в природных соединениях, проявляющих выраженную биологическую активность. Методы формирования спирогетероциклических структур требуют применения высоко диастереоселективных методов образования углерод-углеродных связей.

Одним из удобных способов получения являются реакции [3+2] диполярного циклоприсоединения азометинилидов к активированным кратным связям.

Благодаря отличным синтетическим возможностям азометинилиды являются наиболее удобными 1,3-диполями, интенсивно изучаемыми в реакциях диполярного циклоприсоединения.

Формирование спирогетероциклических структур на основе производных пиррол(фуран)-2-онов является весьма актуальной и требующей новых подходов синтетической задачей.

Арилметилиденовые производные ЗН-пиррол(фуран)-2-онов являются ценными субстратами в синтезе разнообразных гетероциклических соединений, легко вступают во взаимодействие с моно- и бинуклеофильными реагентами.

В связи с этим исследование химического поведения З-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов в реакциях циклоприсоединения с азометинилидами симметричного и несимметричного строения является актуальной задачей.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами» (per. № 3.4.03) и «Фундаментальные и прикладные аспекты химии сложнопостроеных синтетических и природных веществ и материалов, новые подходы к синтезу и физико-химическому анализу (per. № 01201169641)», а также при финансовой поддержке грантов РФФИ «Пятичленные 2-карбонилсодержащие S,0,N-rcTcponnKJiu. Получение, избирательная реакционная способность, направленный' синтез сложных гетероорганических соединений с фармакофорными фрагментами» (№ 05-0332196), РФФИ «3-арилметилиден(арилгидразоно)-ЗН-фуран(пиррол)-оны в молекулярном дизайне сложнопостроенных линеарных и ангулярных гетероциклических систем обладающих биологической активностью» (№ 10-03-00640а) и гранта Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых №МК-635.2009.3.

Цель работы: Изучение реакционной способности З-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов и их N-гетероаналогов в реакциях [3+2]- и [2+1]-циклоприсоединения; решение вопросов образования продуктов реакции на основании комплексного исследования методами ИК, ЯМР'Н и 13С спектроскопии, рентгеноструктурного анализа и квантово-химических расчетов; исследование факторов, управляющих регионаправленностью [3+2]-диполярного

циклоприсоединения асимметричных азометинилидов; возможности практического использования впервые синтезированных соединений.

Научная новизна: Изучена реакционная способность З-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов, в качестве диполярофилов, в реакции циклоприсоединения с различными 1,3-Диполями, в частности азометинилидами симметричного и асимметричного строения.

Показана возможность перехода от производных пиррол(фуран)-2-онов к спирогетероциклическим системам, включающим структурные фрагменты природных алкалоидов с выраженной биологической активностью.

Предложен метод синтеза спирогетероциклов, включающих в свою структуру пирролидиновый с фураноновым, либо пирролиноновым фрагменты.

Выявлены факторы, определяющие направление реакции с 1,3-диполями. Установлено, что в зависимости от природы заместителя в арилметилиденовом фрагменте взаимодействие протекает по механизму [3+2]- циклоприсоединения с образованием 3- Аг -9-Аг1-6-К-8-К1-2-Х-7-азаспиро[4.4]нон-3-ен-1-онов или [4+2]-циклоприсоединения, что приводит к 4-Аг'-2-фенил-6-Аг-4,7-дигидропирроло[3,2-е][1,3]оксазинам.

Исследованы факторы, отвечающие за регионаправленность [3+2]-диполярного циклоприсоединения азометинилидов.

Предложены методы синтеза ранее неизвестных и труднодоступных пиридин-3-онов на основе взаимодействия З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов с диазоуксусным эфиром.

Установлена высокая регио- и стереоселективность изучаемых реакций [3+2]- циклоприсоединения, методом РСА исследована молекулярная структура спироаддуктов - 3-(4-метилфенил)-9-(2-хлорфенил)-6-(2-гидроксифенил)-8-триптамин-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она и 9-(2-хлорфенил)-3-метилфенил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она.

Практическая значимость: Разработаны препаративные способы получения спиропирролидинов, включающих фрагменты природных алкалоидов, которые могут использоваться для создания «библиотек» соединений биоскрининговых исследований.

Предложены одностадийные эффективные способы получения 3- Аг -9-Аг1-6-R-8-R'-2-X-7-a3acnHpo[4.4]HOH-3-eH-l-OHOB, 9-Аг'-3-Аг-6,8-дифенил-2,7-

диазаспиро [4.4]нон-3-ен-1-онов, 1-(Аг')-2,4-дифенил-8-(4-метилфенил)-2,3,7-триазаспиро[4.4] нон-8-ен-6-онов, 2-карбэтокси-4-Аг1-6-Аг-1,2,3,4-тетрагидро пиридин-3-онов, 4-Аг'-2-фенил-6-Аг-4,7-дигидропирроло[3,2-е][1,3]оксазинов, на основе реакций 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов с 1,3-диполями, диазоуксусным эфиром.

По разработанным методикам созданы ранее неописанные спиропроизводные пиррол(фуран)-2-онов - перспективные объекты биоскрининговых исследований, стартовые вещества для тонкого органического синтеза и полупродукты для создания новых лекарственных и сельскохозяйственных препаратов.

Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие ростостимулирующей активностью.

Анализ компьютерных прогнозов биоактивности с использованием программы PASS показал, что для ряда исследуемых структур предсказывается

ярко выраженная противовирусная, антикоагулянтная, психотропная активность при отсутствии нежелательных побочных эффектов.

На защиту выносятся результаты исследования по:

• систематическому изучению синтетических возможностей 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов в реакции [3+2]-циклоприсоединения с активированными азометинилидами и диарилгидразонами с целью получения различных спиросочлененных гетероциклических систем;

• выявлению закономерности образования циклоаддуктов диазаспирононенонов, оксоазаспирононенонов, триазаспирононенонов, в которых атом азота пирролинонового(фуранонового) и пирролидинового, а так же пиразолинового циклов находится в р-положении, аналогично природным соединениям;

• изучению взаимодействия З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов с диазоуксусным эфиром, обоснованию направления и механизма взаимодействия;

• обсуждению возможных схем реакций и установлению строения образующихся соединений с использованием современных физико-химических методов исследования ( ИК-, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии и квантово-химических расчетов, РСА);

• изучению возможностей практического использования полученных соединений.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на «XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии» (Волгоград, 2011), III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 2010), Abstracts of the Fifth International Conference on Organic Chemistry for Young Scientists (InterYCOS-2009) "Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress" (Санкт-Петербург, 2009), Международных конференциях студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2007», «Ломоносов-2008», «Ломоносов-2009», «Ломоносов-2010» (Москва, 2007, 2008, 2009, 2010), Всероссийской конференции по органической химии ИОХ РАН (Москва, 2009), VI, VII, VIII Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2008, 2010, 2011), Всероссийской конференции «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (Санкт-Петербург, 2010), II Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь. 2010), Всероссийской научной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 2008), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), XVII Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 4 статьи в центральной печати, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 11 статей в сборниках научных трудов, 5 тезисов докладов.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 90 наименований, 22 таблиц, 22 рисунков. Приложение содержит 7 страниц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Реакция [3+2]-циклоприсоединения З-арилметилнден-ЗН-пиррол-2-онов с 1Ч-бензилиденбензиламином

Разработка методов получения новых спирогетероциклических структур, считается одной из основных задач современной органической химии. Одним из возможных способов является реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинов.

Так как благодаря отличным синтетическим возможностям азометинилиды являются наиболее удобными 1,3-Диполями нами использованы 1,3-диполи типа аллильного аниона.

При образовании 1,3-диполя наблюдается [1,2]-прототропная миграция, в которой посредником выступает гетероатом.

Ранее на кафедре органической и биоорганической химии была изучена реакция З-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов с М-бензилиденбензиламином.

Нами условия [3+2]-циклоприсоединения азометинов были распространены на 1Ч-содержащие аналоги ЗН-фуран-2-онов - З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-оны.

Взаимодействие между З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онами 1-3 и Ы-бензилиденбензиламином проводилось при эквимолярном соотношении реагентов в ацетонитриле при температуре 60°С в течение 2-3 дней. В качестве катализатора использовали ацетат серебра и триэтиламин.

Г^РЬ МеСИ*

5 6

4-МеС6Н4 РЬ Аг1 2-С1С6Н4 РЬ 2-С1С6Н4

В результате циклоприсоединения был получен ряд циклоаддуктов 4-6 в которых атом азота пирролидинового и пирролинонового циклов находится в Р-положение по отношению к спиро-сочленению, как в природных соединениях. Состав и строение 9-Аг'-3-Аг-6,8-дифенил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-онов 4-6 подтверждены данными элементного анализа, ИК, ЯМР Н и 13С спектроскопии.

При сравнении спектров полученных соединений 4-6, со спектрами исходных пиррол-2-онов 1-3, следует отметить, что сигнал протона при экзоциклической двойной С=С связи исходных пиррол-2-онов, находившийся в области 6.85-7.03 м.д. и проявлявшийся в виде синглета, в ЯМР 'Н спектрах соединений 4-6 исчезает, и появляется дуплет протона при третичном атоме углерода в области 3.40-3.54 м.д., сигналы протонов при атомах азота резонируют в областях 8.02-8.21 м.д. и 8.37-8.53 м.д., сигнал, проявившийся в области 8.37-8.53 м.д. - относится к атому азота образовавшегося цикла, что подтверждает исчезновение двойной связи и формирование пирролидинового кольца.

В спектрах ЯМР *Н соединений 4-6 также присутствуют: синглет протона третичного атома углерода 4.22-4.35 м.д., дуплет протона атома углерода 4.38-4.46-находящегося в а-положении к атому азота, синглет винильного протона пирролинонового кольца 6.43-6.57 м.д., протоны при атомах углерода ароматических колец, которые дают сложноразделимый мультиплет в области 6.82-7.74 м.д.

Рис.1.ЯМР 'Н спектр 9-(2-хлорфенил)-3-метилфенил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она (4)

Положение сигнала протона пирролидинового цикла зависит от типа заместителя в соседнем ароматическом кольце, электроноакцепторный заместитель (2-С1), приводит к смещению сигнала в слабое поле (4.39-4.43 м.д.) по сравнению с аналогичным сигналом для незамещенного в бензольном кольце спиропирролидина (4.35-4.39 м.д.). Сигнал винильного протона пирролинонового кольца легко идентифицируется в области 6.43-6.57 м.д., и практически не претерпевает изменений, по сравнению со спектром исходной молекулы.

В спектрах ЯМР 13С соединений 4-5 отмечен сигнал четвертичного атома углерода 58.44-60.56 м.д., в слабом поле отмечена серия сигналов зр2-гибридных атомов углерода в области 120.51-168.93 м.д., из них следует выделить сигнал атома углерода карбонильной группы при 163.44-168.92 м.д. В сильном поле 38.4471.32 м.д., присутствуют сигналы углеродных атомов пирролидинового кольца, находящихся в состоянии вр'-гибридизации.

Ы-бензилиденбензиламин - плоский 1,3-диполь построенный из одного атома азота и двух терминальных зр2-гибридных атомов углерода, легко депротонируется при действии триэтиламина в ацетонитриле с образованием 2-азааллильного иона, стабилизированного катионом серебра.

РЬ^Г^^РЬ РЬ^^Ку. ^РЬ с РЬ-^ГЧ^РЬ -

MeCN

— АсО^ РЬ^^РЬ

Металлорганическое промежуточное соединение благодаря координации с металлом сохраняет исходное пространственное строение, обеспечивая высокую синхронность и стереоселективность процесса.

Следует подчеркнуть, что в результате равновероятного присоединения азометин-илида (сверху или снизу) к энантиотопным сторонам плоскости диполярофила возможно образование двух продуктов, либо смеси энантиомеров обладающих схожими спектральными характеристиками. Найдено, что в ходе реакции получается только один из региоизомеров, объяснением этому факту могут служить стерические затруднения вызванные размером заместителя (хлор,

нитро-группа) в арилметилиденовом фрагменте. Фенильное кольцо в исходной молекуле пиррол-2-она выведено из плоскости пятичленного цикла.

Движущей силой реакции является, вероятно, первоначальный подход диполя к наименее стерически перегруженной стороне.

а*-.....

N РЬ Г/ N

УУ

-------А8......

РЬ N ,РЬ

Аг'

аАг'

* ¿ПГъ *

-»——'

/Ч-т/Ч

РЬ . N РЬ

........'чг.....

/I О , и

=о

н А

-----Ц. —г

рьаАь

.....ГТ......

I -А г1

Л-

Механизм [3+2]-циклоприсоединения осуществляется как циклический электронный перенос с одновременным образованием двух новых связей, замыкание нового цикла идет синхронно и при этом, так же как и в родственной реакции Дильса-Альдера, можно ожидать стереоселективность цис-присоединения Исходя из данных ЯМР-спектроскопии, не представлялось возможным, с полной достоверностью определить какой именно из региоизомеров получается.

Для более точной оценки предпочтительности путей А и В были проведены квантово-химические расчеты полученных продуктов 4-6. Рассчитаны геометрические и энергетические характеристики.

Расчёты произведены в программе Д.Н. Лайкова «Природа-06», нами был выбран метод ОРТ с функционалом Регёеху-Вигке-ЕгпгегЬоГ в скалярно-

релятивпстском приближении с базисом Ь1. Предварительно молекула была оптимизирована методами молекулярной механики в силовом поле ММ2 и далее в программе МОРАС2009 с параметризацией РМ6.

Расчеты показывают, что пирролидиновый и пирролиноновый циклы располагаются перпендикулярно друг другу, атом азота выведен из плоскости пирролидинового кольца и направлен в сторону карбонильной группы. Исходный арилметилиденовый фрагмент находится по одну сторону с пирролиноновым циклом относительно пирролидинового кольца.

Рис.2. Геометрия молекулы 9-(2-хлорфенил)-3-метилфенил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она

(4)

Данные РСА показали (рис 3), циклоприсоединение протекало селективно, давая лишь один продукт спиропирролидин (4-6).

Рис.3. Строение соединения 9-(2-хлорфенил)-3-метилфенил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она (4) по данным РСА

Предположения о равновероятной атаке энантиотопной плоскости диполярофила азометинилидом и, следовательно, о равновероятном образовании обоих диастереомеров являются достаточно очевидными. Однако они не нашли подтверждение в результатах РСА соединения 4.

Центральный пирролидиновый цикл имеет конформацию конверта, атом азота имеет тетраэдрическую конфигурацию, и выведен из плоскости цикла, вместе с С(2)- атомом углерода.

Протоны при атомах С(4) и С(5) имеют аксиальное расположение, и трансориентацию относительно связи С(4)-С(5), а протон при пирролиноновом цикле имеет экваториальное расположение.

Проведенный рентгеноструктурный анализ показывает, что пирролиноновый и пирролидиновый циклы располагаются практически перпендикулярно друг другу, величина торсионного угла С(2')-С(3)-С(4)-С(5) составляет 102.37°, что возможно только при подходе азометинилида, снизу относительно плоскости диполярофила.

2. Взаимодействие 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов с азометииами несимметричного строения

В продолжение изучения реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинов, впервые исследовано взаимодействие 1,3-диполей несимметричного строения и арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов в качестве диполярофилов.

В качестве 1,3-диполей использовали соединения несимметричного строения, полученные на основе взаимодействия бензальдегида (либо 2-гидроксибензальдегида) с бензиламином (либо триптамином).

Диполярофилы 1-3,7,8,9 были введены в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с азометинилидами несимметричного строения, которые активированы действием системы ацетата серебра в триэтиламине. Реакция

проводилась в растворе ацетонитрила при комнатной температуре в течение 2-3 дней.

CHjCOOAg/EtjN N^R' McCN*

10-17

Аг ^МеСбНд 4-MeQH4 4-МеС6Н4 4-MeC6H4 4-MeQH4 Ph 4-McC6I14 4-MeC6H4 Ar1 2-С1С6Н4 2-OHC6H4 2-aC6H4 Ph 2-С1С6Н4 2-С1С6Н4 2-OHC6H4 2-OHCsH, R Ph Ph Ph Ph Ph Ph Try Ph

R> 2-OHC6H4 2-OHC6H4 2-0НС4Н4 2-OHC6H4 Try 2-OHC6H4 2-OHC6H4 2-OHC6H4 X MI NHONHNHNHO О

В спектрах ЯМР 'Н соединений 10-17 присутствуют: два дублета протонов при 3.40-3.49 и 4.29-4.53 м.д., с константой спин-спинового взаимодействия 8.2-8.5 Гц, синглет протона третичного атома углерода 4.18-4.26 м.д., сигнал протона при атоме азота в области 8.32-8.53 м.д., синглет винильного протона пирролинонового кольца 6.43-6.55 м.д., сигналы протонов атомов углерода ароматических колец в области 6.92-8.02 м.д.

ОАО

Ао

Рис.4. ЯМР 'II спектр 8-(2-гидроксифенил)- 3-(4-метилфенил)-9-(2-хлорфенил)- 6-фенил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она (10)

В спектрах ЯМР 13С соединений 10-17 отмечен сигнал четвертичного атома углерода 57.62-64.83 м.д. В сильном поле присутствуют сигналы четырех углеродных атомов пирролидинового кольца, находящихся в состоянии вр3-гибридизации в области 39.8-67.83 м.д., в слабом поле отмечена серия сигналов яр^-гибридпых атомов углерода в области 117.09-170.43 м.д., из них следует выделить сигнал атома углерода карбонильной группы при 166.52-170.43 м.д. Сигнал атома углерода при двойной связи пирролинонового кольца проявляется в области 98.76-105.38 м.д.

Взаимодействие 1,3-диполей с 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онами (1-3,7,8,9) протекает как селективное цис-присоединение, идущее по одностадийному синхронному механизму с образованием спироструктур 10-17.

Однако не исключалась возможность протекания двух конкурирующих

процессов, обусловленных наличием разноименных заместителей в молекуле исходного азометинилида.

X 10-17

Возможные продукты обладают практически идентичными спектральными характеристиками, что не позволяет сделать окончательный вывод о строении конечных продуктов циклоприсоединения.

С целью дополнительного изучения структуры строения полученных продуктов была рассчитаны квантово-химическим методом энергия образования и геометрия в программе Д.Н. Лайкова «Природа-06» методом ОБТ с функционалом Регс1е\у-Вигке-

СбН4(2С1)

Toi

С6Н4(2С1)

Е= 104,09 kcal/mol

Е= 91,29 kcal/mol

Ernzerhof (РВЕ) в скалярно-релятивистском приближении с базисом LI.

Предварительно молекула была оптимизирована методами молекулярной механики в силовом поле ММ2 и далее в программе МОРАС2009 с параметризацией РМ6.

Согласно расчетным данным наиболее вероятно образование продукта, для которого триптаминовый и 2-хлорфенильный заместители расположены по одну сторону пирролидинового кольца. Этот факт позволяет сделать вывод о более вероятном образовании Рис.5. Геометрия молекулы 3-(4-метилфенил)-9-(2- 3. дг -9-Ar'-6-R-8-R1-2-X-

хлор фенил)-6-(2-гидрокси фенил)-8-триптамин- 7-азаспиро[4.4]нон-3-ен-1-онов 2,7-диазаспиро [4.4]нон-3-ен-1-она(14) 10-17.

Расчет геометрии исследуемой молекулы соединения 14 показывает (рис.5), что пирролиноновый и пирролидиновый циклы располагаются во взаимно перпендикулярных плоскостях, атом азота выведен из плоскости пирролидинового кольца.

Как и в случае взаимодействия с симметричными азометинами, не исключалась возможность подхода молекулы 1,3-диполя сверху или снизу относительно плоскости пирролинонового кольца, что неизбежно приводило бы к образованию либо рацемической смеси, либо к одному из четырех продуктов.

"..... "аг1 77

........А&-----

К N К1 ----*—н-----

-—--я-я-;

............

V-

к"

--"-■т^л-;

К N Я1

АХ

Н 10-17

Аг, 1

По данным РСА имело место присоединение азометинилида снизу относительно плоскости пирролинонового кольца (рис.6). Центральный пятичленный цикл имеет конформацию конверта, атом азота имеет тетраэдрическую конфигурацию.

Рис.6. Строение соединения 3-(4-метилфенил)-9-(2-хлорфенил)-6-(2-гидрокси фенил)-8-триптамин-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она(14) по данным РСА

Следует подчеркнуть, что в результате равновероятного присоединения азометинилида (сверху или снизу) к энантиотопным сторонам плоскости диполярофила возможно образование рацемической смеси энантиомеров, однако по данным РСА (рис. 6) кристаллы содержат лишь один из энантиомеров.

Протон атома С4 и спироцикл располагаются по одну сторону относительно связи СЗ-С4, что возможно только при подходе диполя снизу плоскости диполярофила с образованием новых С-С связей по типу синхронного цис-присоединения.

Ароматический фрагмент диполярофила и наиболее объемный заместитель диполя располагаются с одной стороны пирролидинового цикла.

Проведенный анализ показывает, что центральный пятичленный цикл С(7), С(3), С(4), С(5) N(6), имеет конформацию конверта, с выходом атома С(5) из плоскости остальных четырех атомов пирролидинового цикла. Пирролиноновый и

пирролидиновый фрагменты связывает торсионный угол С(8)-С(3)-С(4)-С(5) -130,74°.

3. Взаимодействие азометинилидов с З-нитрофенилметилиден-ЗН-пиррол-2-онами

Учитывая, что еноновый фрагмент пиррол(фуран)-2-онов жестко закреплен и имеет плоское строение, указанные субстраты могут участвовать не только в реакциях [3+2]-циклоприсоединения, но выступать в роли диполярофилов реакции [4+2]-циклоприсоединения. Примером такого поведения арилметилиденовых производных пиррол(фуран)-2-онов является ранее исследованная реакция с малеиновым ангидридом.

При использование диполярофилов 18-20, содержащих Ы02-группу в арилметилиденовом фрагменте, реакция проходит по альтернативному пути, что приводит к образованию продуктов [4+2]-циклоприсоединения - 4-Аг'-2-фенил-6-

Аг 4-МеС«Н) РЬ 4-МеС6Н, 4-МеС<Д| 4-МеС«Н4 I*1 РЬ РЬ РЬ 2-ОНСбН< 2-ОНС6Н4

В спектрах ЯМР 'Н соединений 21-23 присутствуют: синглет протона третичного атома углерода в области 5.76-5.87 м.д., мультиплет протонов ароматических колец в области 6.94-8.31 м.д., а также сигнал протонов метальной группы при 2.34 м.д. для соединений 21,23.

Особенность протекания данного взаимодействия можно объяснить влиянием нитрогрушы. Вероятно, ион серебра за счет электростатических взаимодействий притягивается к нитрогруппе арилметилиденового фрагмента, образуя контактную ионную пару с атомом кислорода. Таким образом, катион серебра оказывается связанным, не участвует в процессе реакции как катализатор, вследствие этого активации Т<-бензилиденбензиламина не происходит, заряженной 1,3-диполярной частицы не образуется. В данном случае реализуется альтернативное направление протекания реакции - гетерореакция Дильса-Альдера. Предполагаемую схему реакции можно представить следующим образом:

Взаимодействие З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов с Ы-бензилиденбензиламином протекает по механизму [4+2]-циклоприсоединения, азометин, присоединяется по еноновому фрагменту пиррол-2-онов, жестко

закрепленному в Б-цис-конфигурации, что сопровождается отщеплением молекулы толуола, и образованием устойчивых пирролооксазиновых структур (21-25).

3. Взаимодействие 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов с активированными диарилгидразонами.

В аналогичных условиях исследовали реакцию диарилгидразона в качестве 1,3-диполя и арилметилиденовых производных пиррол(фуран)-2-онов в качестве диполярофилов. В результате длительного перемешивания, с нагреванием до 60°С был получен ряд пиррол(фуран)спиропиразолов 26-33. В качестве катализатора использовался ацетат серебра в триэтиламине.

^рь

1-3,9,18,19,26,27 28.35

28 29 30 31 32 33 34 35

Аг 4-МеС6Н4 РЬ 4-МеС6Н4 4-МеС6Н4 4-МеС6Н4 РЬ 4-МеС4Н4 РЬ

Аг1 2-сю6н4 г-ас6н4 рь з,4юга3с6н42-онс6н42-ас6н4з-гчо2с6н4з-рю2свн4

X ГШ 1МН ГУН ГШ О О Ш РШ

В спектрах ЯМР 'Н соединений 26-33 присутствуют два синглета протонов третичных атомов углерода при 4.08-4.26 и 4.35-4.54 м.д., свидетельствующие об образовании единственного изомера. Сигнал протона при атоме азота резонирует в области 8.32-8.47 м.д., синглет протона при атоме азота пирролинонового кольца проявляется в области 8.06-8.21 м.д.

Для 1-(Аг')-2,4-дифенил-8-(4-метилфенил)-2,3,7-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-6-онов 26-33, так же как и для спиропирролидинов, описанных выше, характерно изменение положение химического сдвига протона Н9. Следует отметить что, введение электроноакцепторных заместителей, приводит к смещению сигнала в слабое поле (4.42-4.59 м.д.) по сравнению с аналогичным сигналом для незамещенного в бензольном кольце пирролспиропиразола (4.35 м.д.). Введение донорного заместителя в бензольное кольцо вызывает смещение сигнала в сильное поле.(4.23-4.32)

Молекула диполя стабилизируется катионом серебра, с сохранением пространственной структуры и обеспечивая высокую стереоселективность процесса.

РЬ^К.^ръ РЬ^Г^.РЬ РЬ.___г%-рь =

Н - - -

АсОАг .РЬ

Взаимодействие протекает в различных плоскостях, что обеспечивает минимум стерических препятствий.

Свой вклад в образование аддуктов вносит возросшая разница в электроотрицательностях атомов углерода и азота используемого в этом случае диполя.

К диполярофильному центру с повышенными стерическими требованиями проще присоединиться атому азота, чем атому углерода, электронные эффекты определяют преимущественное направление присоединения.

РЬ^Р^ .РЬ N

+ Н Аг1

CH,CN

Аг

ЯАсОА^^

РЬЧ .Г^РИ Аг^х-^О

'Аг'

26-33

Взаимодействие 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов с

диарилгидразоном протекает по типу [3+2]-циклоприсоединения с участием экзоциклической С=С связи с образованием единственного продукта, пирролспиропиразолов (26-33).

В случае использования диарилгидразона в качестве диполя, вероятно, атом азота, имеющий большую нуклеофильность определяет место первоначальной координации с диполярофилом, задает таким образом путь реакции в целом, что и приводит к преимущественному образованию адцуктов 1-Аг'-2,4-дифенил-8-(4-метилфенил)-2,3,7-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-6-онов 26-33.

Таким образом, основываясь на проведенных синтетических экспериментах, можно полагать, что применяемый нами подход дает возможность получать как стерически перегруженные спирогетероциклические структуры, с р-расположснисм атомов N. имеющих сочлененные пирролиноновый(фураноновый) и пирролидиновый циклы, так и бициклические гетероатомные системы.

4. Взаимодействие З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов с диазоуксусным эфиром

Алифатические диазосоединения могут выступать 1,3-диполями, источниками карбенов, могут реагировать как электрофилы и нуклеофилы, как кислоты и основания, являются реагентами в реакциях алкилирования, сужения и расширения циклов.

Так как диазоалканы являются трудноуловимыми и чрезвычайно нестабильными соединениями, нами в качестве диазосоединения был выбран диазоуксусный эфир, который достаточно легко можно получить посредством реакции диазотирования этилового эфира аминоуксусной кислоты.

При взаимодействии З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов с диазоуксусным эфиром можно было ожидать разнообразных превращений: [1,3]-диполярное циклоприсоединение по двойной углеродной связи гетероцикла, атака по карбонильной группе с образованием эпокси производных, атака по экзоциклической двойной углеродной связи, расщепление цикла за счет внедрения в наиболее лабильные связи цикла (С-Ы, С-Н и И-Н).

Взаимодействие арилметилиденовых производных пиррол-2-онов с диазоуксусным эфиром было изучено в различных условиях: при 0°, 20°, 60°С. Показано, что в мягких условиях (0-20 °С) взаимодействия не происходит, вероятно, из-за влияния сложноэфирной группы, которая понижает нуклеофильную силу диазоуксусного эфира за счет образования устойчивой системы сопряжения и не позволяет провести реакцию в мягких условиях.

Проведение взаимодействия при 60 °С в хлороформе в течение 8-10 часов в избытке диазоуксусного эфира позволило выделить продукты, которые по данным элементного анализа и спектральным характеристикам определены нами как 2-карбэтокси-4-Аг1 -6- Аг -1,2,3,4-тетрагидропиридин-З-оны (35-40).

АгЧ

1Ч,СНСООЕ»

1-3,18,20,34

0«С Л'К

СНсГз 1| Г ^

20°С Н 64-85%

Аг Аг1

35 РЬ РЬ

4-МеС6Н4 3-М)2С6Н4

35а-40а 37 38

4-МсС6Н4 4-МеС6П4 РЬ 2-С1С6Н4

СООЕ1

4-МеС.Н,

40 РЬ

2-1Ч02С6Н4 2-С1С6Н4

В ИК-спектрах соединений 35-40 отмечены интенсивные полосы поглощения карбонильной группы при 1766-1777 см"1, сложноэфирной группы в области 1753-1767 см"1, сопряженных двойных связей в области 1624-1631 см"' и полосы поглощения связи ЫН 3175-3183 см"1'

В спектрах ЯМР'П соединения 35-40 отмечены: два сигнала винильных протонов 6.46-6.58, 7.12-7.26 м.д., мультиплеты протонов ароматических колец 7.15-8.27 м.д., протон у атома азота при 8.29-8.41 м.д., сигналы протонов сложноэфирной группы при 1.32-1.46 м.д. и 4.12-4.21 м.д.. В области 10.17-10.53 м.д. наблюдается синглет, который отнесен нами к протону гидроксильной группы, что дает основание говорить о существование соединений 35-40 в растворе полярного растворителя в другой таутомерной форме.

Анализ данных ИК, ЯМР'Н спектроскопии позволяет сделать вывод о существовании соединений 35-40 в различных таутомерных формах в зависимости от агрегатного состояния матрицы, в которой находится вещество.

г-Аг.

^Г4

г-Аг.

{О

„

]Г.о

в » "с

Данные ИК-спектроскопии констатируют существование соединений 35а-40а в кетоформе А, характерной для кристаллического состояния. Отсутствие сигнала метанового протона и наличие в слабом поле сигнала гидроксильной группы в ЯМР1Н спектре записанного в СОС13 позволяет сделать вывод о смещении равновесия в сторону енольной таутомерной формы В для соединений 35Ь-40Ь, в растворе полярного растворителя.

В данных условиях диазоуксусный эфир ведет себя как нуклеофильный реагент, и направление его атаки определяется наличием наибольшего положительного заряда 8+ на атоме углерода субстрата.

Образование пиридинона возможно по следующему механизму: наибольший частичный положительный заряд находится на атоме углерода карбонильной группы, именно в это положение направлена атака нуклеофильного центра диазоуксусного эфира, что сопровождается расщеплением кольца по связи С2-0 и образованием промежуточного цвиттер-иона, который в полярных растворителях склонен к элиминированию молекулы азота за счет поляризации связи С-Ы.

Последующая гетероциклизация цвитгер-иона приводит к образованию пиридин-3-она с выходами 60-70%.

35а-40а 35b-40b

Не исключалась возможность стабилизации интермедиата за счет образования эпоксисоединений. Однако, как уже было сказано, на основе физико-химических характеристик показано, что направление В не реализуется.

5. Возможные направления практического использования полученных

соединений

Испытания проводились в Саратовском государственном аграрном университете им. Н.И. Вавилова (автор выражает глубокую благодарность д.х.н., проф. Гусаковой H.H.). Ростостимулирующая активность ряда соединений исследовалась на зернах пшеницы, которые замачивались в растворах изучаемых соединений с концентрацией 10"4 моль/л. Контролем служили семена, замоченные в дистиллированной воде и иммуноцитофите.

Все исследуемые соединения прошли лабораторные испытания, из них выделено соединение 14, проявившее выраженное ростостимулирующее действие, рекомендовано и произведено полевое испытание

На основании полученных данных можно сделать следующее заключение: соединение 14 значительно увеличивают рост корневой системы пшеницы и оказывают ростостимулирующее влияние на уровне ИМ на всхожесть семян, площадь листьев, высоту и количество колосьев.

Проделанная по изучению ростостимулирующей активности работа позволяет определить направление исследований и выделить наиболее ценные объекты для дальнейшего изучения.

На основании компьютерного прогноза, выполненного с помощью программы PASS, выявлены структуры с высокой степенью вероятности (до 93%) проявления различных видов биологической активности (антикоагулянтной, тромболитической, психотропной).

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы синтеза и впервые получены спирогетероциклы, включающие спиросочлененные пирролиноновый/фураноновый и пирролидиновый/пиразолиновый фрагменты.

2. Установлено, что [3+2]-циклоприсоединение азометинилидов симметричного и асимметричного строения к З-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онам происходит согласованно и синхронно по экзоциклической этиленовой связи с образованием диазаспирононенонов и оксоазаспирононенонов.

3. Методами ЯМР'Н и 13С и данными РСА для ключевых структур, доказано, что в ходе реакции получается только один регио- и стереоизомер. Установлены границы применимости данной реакции в зависимости от заместителей в исходных реагентах.

4. Установлено, что наличие нитрогруппы в арилметилиденовом фрагменте меняет направление реакции, приводит к образованию аддуктов гетерореакции [4+2]-циклоприсоединения с участием еноновой системы изучаемых соединений.

5. Найдено, что ход реакции [3+2]-циклоприсоединения активированных диарилгидразонов к 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онам задает атом азота диполя, обладающий большей нуклеофильностью, с образованием 1-(Аг')-2,4-дифенил-8-(4-метилфенил)-2,3,7-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-6-онов.

6. Предложен метод синтеза 2-карбэтокситетрагидропиридинонов на основе взаимодействия З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов с диазоуксусным эфиром, реакция протекает по карбонильной группе гетероцикла. Показано, что существование продуктов в различных таутомерных формах зависит от агрегатного состояния матрицы, в которой находится вещество.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Транковский А.Б., Камнева И.Е., Егорова А.Ю. Взаимодействие 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов с азометинами несимметричного строения. // Бутлеровские сообщения. 2011. Т.28. №17. С.77-80.

2. Транковский А.Б., Камнева И.Е., Егорова А.Ю. Взаимодействие 3-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов с диазоуксусным эфиром. // Бутлеровские сообщения. 2011. Т.28. №17. С.81-83.

3. Транковский А.Б., Камнева И.Е., Егорова А.Ю. Необычное протекание реакции циклоприсоединения азометинов к арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онам. // Современные проблемы науки и образования. 2011, №6.С.37-41.

4. Транковский А.Б., Бурухина О.В., Егорова А.Ю. Взаимодействие арилметилен-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов с диазоуксусным эфиром. // Фундаментальные исследования. 2007. №5. С. 79-80.

5. Транковский А.Б., Бурухина О.В., Егорова А.Ю. Взаимодействие арилиден-ЗН-фуран-2-онов с диазоуксусным эфиром. // Материалы 14 Междунар. конф. студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2007». М.: Изд-во «Мысль», 2007. Т.2. С. 154.

6. Транковский А.Б., Бурухина О.В., Камнева И.Е., Тимофеева З.Ю. Взаимодействие замещенных пиран-3-онов с гидразином.// «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии»: Межвуз. сб. науч. трудов VI Всерос. конф. молодых ученых с международ, участием. Саратов: Изд-во «Научная книга». 2007. С. 69-71.

7. Транковский А.Б. Арилметиленовые производные пиридин-3-онов в реакции с гидразином. // Материалы XV международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых по фундаментальным наукам. Ломоносов-2008 «Химия». Москва: Изд-во МГУ, 2008. С. 519

8. Транковский А.Б., Баландина Т.А., Камнева И.Е. Взаимодействие азометинов с 3-арил-метилен-ЗН-пиррол(фуран)-2-онами. // Материалы XVI международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых по фундаментальным наукам «Ломоносов-2009». М.: Изд-во МГУ, 2009. С. 98.

9. Транковский А.Б., Камнева И.Е., Егорова А.Ю. Взаимодействие З-арилметилен-ЗН-пиррол-(фуран)-2-онов с основаниями Шиффа. // Материалы Международной конф. «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Кисловодск, 2009. С. 170.

10. Транковский А.Б. Циклоприсоединения гидразона к З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онам. // Материалы Межд. молодежного науч. форума «Ломоносов-2010». [Электронный ресурс]. М.: МАКС Пресс, 2010.

11. Егорова А.Ю., Чадина В.В., Аниськова Т.В., Транковский А.Б. З-Арилметилиден-ЗН-фуран-2-оны в реакциях с С-нуклеофилами. // Сборник статей II Международной конф. «Техническая химия. От теории к практике». Пермь. 2010. С. 164-168.

12. Транковский А.Б., Чадина В.В., Егорова А.Ю. Закономерности в реакциях циклоприсоединения в ряду З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов. // Сборник статей II Междунар. конф. «Техническая химия. От теории к практике». Пермь. 2010. С. 413-416.

13. Транковский А.Б., Чадина В.В., Егорова А.Ю. Реакции диаоуксусного эфира с арилметилиденовыми производными 2Н-пиррол-2-онов // Материалы Всероссийской молодежной конф.-школы «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлорганической химии XXI века». Санкт-Петербург. 2010. С. 109.

14. Транковский А.Б., Чадина В.В., Егорова А.Ю., Баландина Т.А. Пиррол-2-оны в реакциях циклоприсоединения с диазоуксусным эфиром и 1,3-диполями. // Межвуз. сб. науч. тр. VII Всеросс. конф. молодых уч. с международ, участием «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов: ООО Изд-во «КУБиК», 2010. С. 124-126

15. Транковский А.Б., Чупрыненко Н.В., Егорова А.Ю. Синтез спиросочлененных производных фуран-2-она и пиррол-2-она с несимметричными азометинилидами. // Межвуз. сборник науч. тр. VIII Всеросс. конф. молодых ученых с международ, участием «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов: Изд-во «КУБиК», 2011. С. 77-80.

16. Транковский А.Б., Егорова А.Ю., Чупрыненко Н.В. Синтез новых спироазагетероциклических систем. // Тез. докл. XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Волгоград, 2011. Т. 1. С. 400.

17. Trankovsky А.В., Kamneva I.E., Egorova A.U. 1,3-Dipolarcycloaddition of SchifF bases to 3- arylmethelene-3H- pyrrol(furan)-2-ones. // Abstracts of the Fifth International Conférence on Organic Chemistry for Young Scientists (InterYCOS-2009) "Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress". Saint-Petersburg. 2009. P. 196

18. Транковский А.Б., Чадина B.B., Егорова А.Ю., Баландина Т.А. Эффективный метод синтеза замещенных триазаспирононенонов. // Сб. тез. III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста. 2010. С. 199.

19. Транковский А.Б., Камнева И.Е., Егорова А.Ю. Реакции [3+2]- и [4+2]-циклоприсоединения в ряду 3-арилмегилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов. // Тез. докл. Всеросс. Конф. По орг. химии. ИОХ РАН. М., 2009. С. 406.

20. Транковский А.Б., Бурухина О.В., Егорова А.Ю. Синтез замещенных пиридин(пиран)-3-онов и реакции с гидразином. // Тез. докл. XVII Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». Екатеринбург. 2007. С. 321.

Подписано в печать 24.11.2011. Формат 60x84 '/]6. Бумага офсетная. Гарнитура Times Объем 1.25 печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 287-Т

Типография СГУ г. Саратов, ул. Б. Казачья 112а тел.: (845-2) 27-33-85

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Транковский, Антон Борисович

Введение

Глава 1. Реакции 1,3-Диполярного циклоприсоединения литературный обзор)

1.1. Азометины в реакциях циклоприсоединения.

1.2. Присоединение азометинов по кратным связям.

1.3. Реакции циклоприсоединения гидразонов

1.4. Реакции диазосоединений

Глава 2. З-Арилметилиден-ЗН- фуран(пиррол)-2-оны в реакциях циклоприсоединения (Обсуждение результатов)

2.1. Реакция [3+2]-циклоприсоединения З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов с N-бензилиденбензиламином

2.2. Взаимодействие 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов с азометинами несимметричного строения.

2.3.Взаимодействие азометинилидов с З-нитрофенилметилиден-ЗН- 60 пиррол-2-онами.

2.4. Взаимодействие 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов с 68 активированными диарилгидразонами.

2.5. Взаимодействие З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов с диазоуксусным эфиром

Глава 3. Направления возможного практического использования 86 полученных соединений

3.1. Исследование ростостимулирующей активности 86 синтезированных соединений

3.2. Виртуальный скрининг биологической активности 95 синтезированных соединений

Глава 4. Экспериментальная часть

4.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе

4.2. Взаимодействие З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов с N-бензилиденбензиламином

4.3. Взаимодействие 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов с несимметричными азометинами.

4.4. Взаимодействие азометинилидов с З-нитрофенилметилиден-ЗН-пиррол-2-онами.

4.5. Взаимодействие 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов диарилгидразоном.

4.6. Взаимодействие З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов с диазоуксусным эфиром

Выводы

Введение диссертация по химии, на тему "3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-оны в реакциях циклоприсоединения"

В настоящее время одним из важнейших направлений современной химии гетероциклических соединений, считается создание новых синтетических протоколов получения соединений, являющихся потенциально биологически активными веществами, аналогичными природным алкалоидам. Методы формирования спирогетероциклических структур требуют применения высоко диастереоселективных методов образования углерод-углеродных связей.

Несмотря на большое число примеров синтеза спирогетероциклических структур методом [3+2]-диполярного циклоприсоединения с участием различных диполей, использования в качестве диполярофилов 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов ранее практически не было.

При этом арилметилиденовые производные ЗН-пиррол(фуран)-2-онов являются ценными субстратами в синтезе разнообразных гетероциклических соединений, легко вступают во взаимодействие с различными С- и Ы-нуклеофильными реагентами.

Открытым остается вопрос о механизме формирования стерически перегруженных спирогетероструктур с ^-расположением атома азота.

Первоочередные синтетические задачи во многом определяются бурно развиваемыми в последние годы представлениями о «привилегированных структурах» - молекулярных фрагментах, обладающих аффимитетом к большому числу рецепторов. Среди таких структур можно выделить спирогетероциклические производные оксииндола, входящие в структуры большого класса природных биологически активных соединений и ряда лекарственных веществ, например как ринкофилин, птероподин и т. д.

Одной из вероятных причин высокой биологической активности природных спирогетероциклов может являться то, что они, обладая жесткой пространственной организацией, высоко комплементарны важнейшим «трехмерным» биомишеням.

В связи с этим исследование химического поведения 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов в реакциях циклоприсоединения с азометинилидами симметричного и несимметричного строения является актуальной задачей.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами» (per. № 3.4.03) и «Фундаментальные и прикладные аспекты химии сложнопостроеных синтетических и природных веществ и материалов, новые подходы к синтезу и физико-химическому анализу (per. № 01201169641)», а также при финансовой поддержке грантов РФФИ «Пятичленные 2-карбонилсодержащие S,0,N-гетероциклы. Получение, избирательная реакционная способность, направленный синтез сложных гетероорганических соединений с фармакофорными фрагментами» (№ 05-03-32196), РФФИ «3-Арилметилиден(арилгидразоно)-ЗН-фуран(пиррол)-оны в молекулярном дизайне сложнопостроенных линеарных и ангулярных гетероциклических систем обладающих биологической активностью» (№ 10-03-00640а) и гранта Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых №МК-63 5.2009.3.

Цель работы: Изучение реакционной способности З-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов и их Ы-гетероаналогов в реакциях [3+2] и [2+1]-циклоприсоединения; решение вопросов образования продуктов реакции на основании комплексного исследования методами ИК, ЯМР!Н и 13С спектроскопии, рентгеноструктурного анализа и квантово-химических расчетов. Возможности практического использования впервые синтезированных соединений; исследование факторов, управляющих регионаправленностью [3+2]-диполярного циклоприсоединения ассиметричных азометин-илидов.

Научная новизна: Изучена реакционная способность 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов, в качестве диполярофилов, в реакции циклоприсоединения к различным 1,3-диполям, в частности азометинилидов симметричного и асимметричного строения.

Исследованы факторы, отвечающие за регионаправленность [3+2]-диполярного циклоприсоединения азометинилидов.

Выявлены факторы, определяющие направление реакции с 1,3-диполями. Установлено, что в зависимости от природы заместителя в арилметилиденовом фрагменте взаимодействие протекает по механизму [3+2]-циклоприсоединения с образованием З-Аг^-Аг'-б-К-Б-К'^-Х-Т-азаспиро^.^нон-З-ен-Ьонов или [4+2]-циклоприсоединения, что приводит к 4-Аг'-2-фенил-6-Аг-4,7-дигидропирроло[3,2-е] [ 1,3]оксазинам. i i i i i i 1 i , ь i i i i ii lilt i iii i i t it щ i » i ш1 ii ■ i i iii » .

Установлена высокая регио- и стереоселективность изучаемых реакций [3+2]-циклоприсоединения, методом PC А исследована молекулярная структура спироаддуктов - 3-(4-метилфенил)-9-(2-хлорфенил)-6-(2-гидроксифенил)-8-триптамин-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1 -она и 9-(2-хлорфенил)-3-метилфенил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1 -она.

Предложен одностадийный эффективный способ получения 3- Аг -9-Аг1-6-R-8-R1-2-X-7-a3acnHp0[4.4]H0H-3-eH-l-0H0B, 9-Аг'-3-Аг-6,8-дифенил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-онов, 1-(Аг')-2,4-дифенил-8-(4-метилфенил)-2,3,7-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-6-онов, 2-карбэтокси-4-Аг1-6-Аг-1,2,3,4тетрагидропиридин-3-онов, 4-Аг'-2-фенил-6-Аг-4,7-дигидропирроло[3,2е][1,3]сжсазинов, На основе реакций 3-арилметилен-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов с 1,3-диполями, диазоуксусным эфиром.

По разработанным методикам получены соединения ранее не описанных спиропроизводных пиррол(фуран)-2-онов - перспективных объектов биоскрининговых исследований, стартовых веществ для тонкого органического синтеза и полупродуктов для создания новых лекарственных и сельскохозяйственных препаратов.

Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие высокой ростостимулирующей активностью.

Анализ компьютерных прогнозов биоактивности с использованием программы PASS показал, что для ряда исследуемых структур предсказывается ярко выраженная противовирусная, антикоагулянтная, психотропная активность при отсутствии нежелательных побочных эффектов. На защиту выносятся результаты исследования по:

• выявлению закономерности образования циклоаддуктов диазаспирононенонов, оксоазаспирононенонов, триазаспирононенонов, в которых атом азота пирролинонового и пирролидинового, а так же пиразолинового циклов находится в р-положении, аналогично природным соединениям;

• обсуждению возможных схем реакций и установлению строения образующихся соединений с использованием современных 1 1 ^ физико-химических методов исследования ( ИК-, ЯМР Ни С спектроскопии и квантово-химических расчетов, РСА);

• изучению возможностей практического использования полученных соединений.

Progress" (Санкт-Петербург, 2009), Международных конференциях студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2007», «Ломоносов-2008», «Ломоносов-2009», «Ломоносов-2010» (Москва, 2007, 2008, 2009, 2010), Всероссийской конференции по органической химии ИОХ РАН (Москва, 2009), VI, VII, VIII Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2008, 2010, 2011), Всероссийской конференции «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (Санкт-Петербург, 2010), II Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь. 2010), Всероссийской научной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 2008), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), XVII Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2007).

Объем и структура работы Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 90 наименований, 22 таблицы, 22 рисунка. Приложение содержит 7 страниц.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

5. Найдено, что ход реакции [3+2]-цикл оприсоединения активированных диарилгидразонов к 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онам задает атом азота диполя, обладающий большей нуклеофильностью, с образованием 1-(Аг1)-2,4-дифенил-8-(4-метилфенил)-2,3,7-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-6-онов.

6. Предложен метод синтеза 2-карбэтокситетрагидропиридинонов на основе взаимодействия З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов с диазоуксусным эфиром. Установлено, что реакция протекает по карбонильной группе гетероцикла. Показано, что существование продуктов в различных таутомерных формах зависит от агрегатного состояния матрицы, в которой находится вещество.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Транковский, Антон Борисович, Саратов

1. Otohiko Tsuge, Shuji Kanemasa, Manabu Yoshioka. Lithium Bromide/Triethylamine induced cycloaddiction of N-alkylidene 2-amino esters and amides to electron-deficient olefins // J. Org. Chem. 1988. №.53. P. 1384

2. An expedient synthesis of ferrocene grafted spirooxindolopyrrolizidines via 3+2.-cycloaddition of azomethine ylides / A.R. Suresh Babu, R. Raghunathan, Sundari Baskaran/Tetrahedron 2009. №.65. P. 2239-2243

3. Synthesis of ferrocenyl monospirooxindolopyrrolidines—a facile 3+2.-cycloaddition of azomethine ylides /А. R. Suresh Babu, R. Raghunathan / Tetrahedron Letters 2008. №.49. 4487-4490

4. Regiospecific synthesis and biological evaluation of spirooxindolopyrrolizidines via 3+2. cycloaddition of azomethine ylide/Arumugam Thangamani/European Journal of Medicinal Chemistry 2010. №.45. P. 6120-6126

5. Palmisano G., Annunziata R., Papeo G., Sisti M. "Oxindole alkaloids. A novel non-biomimetic entry to (-)-Horsfiline" // Tetrahedron: Asymmetry, 1996.№.7. P. 1-4

6. Belskaia,a,* Michail I. Kodess,b Wim Dehaen,c Suzanne Toppetc and Vasiliy A. Bakuleva/Tetrahedron Letters 2006. №.47. P. 1853-1855

7. Камнева И.Е. Синтез и реакции 3-арилэтилиден(метилен)-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов // Дис. . канд. хим. наук. Саратов: СГУ, 2007. 184 с.

8. Кузнецов В. В., Простаков Н. С. Применение азометинов в синтезах гетероциклических соединений // ХГС. 1990. №1. С. 5-32

9. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения гетероароматических N-илидов к 3-(Е)-2-арил(гетарил)-2-оксоэтилиден.индолин-2-онам / А.Б. Серов, В.Г. Карцев, Ю.А. Александров и др.// Известия АН. Серия химическая. 2005. №10. С. 2357-2361.

10. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения илидов фталазиния к 5-арилиден-2-спироциклогексан-1,3-диоксан-4,6-дионам / А.В. Сухотин, В.Г. Карцев, Ю.А. Александров и др.// Известия АН. Серия химическая. 2005. №10. С. 2362-2365.

11. Decarboxylative transamination. A new route to spirocyclic and bridgeheadnitrogen compounds. Relevance to a-amino acid decarboxylases / R. Grigg, M.F. Aly, V. Sridharan etc. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984. №3. P. 182-183.

12. Synthesis, Antimicrobial and Antifungal Activity of a New Class of Spiro Pyrrolidines / A. Amal Raj, R. Raghunathan, M.R. Sridevikumari, N. Raman // Bioorg. Med. Chem. 2003. №. 11. P. 407-419.

13. Spiroheterocycles from reaction of nitrones with methylene-y-butyrolactones and some of their rearrangements / C.Roussel, R. Fihi, K. Ciamala etc. // Org. Biomol. Chem. 2003. №3. P. 2689-2698.

14. Liu K-C., Howe R.K. 3'-Arylspiroisobenzofuran-l(3H), 5'(4'H)-isoxzol.-3-ones and Their Conversion to 2-(3-Aryiisoxzol-5-yl)benzoates // J. Org. Chem. 1983. №.48. P. 4590-4592.

15. Cycloadditions of 3,4-Dihydro-2H-pyrrole 1-Oxide to Methylene-ybutyrolactones / Alonso-Peraranau D., de March P., el Arrad M. etc. // Tetrahedron. 1997. №. 53. P. 14763-14772

16. Huang H., Zhang X., Chen Q. 1,3-Dipolar Cycloaddition of Substituted Benzonitrile Oxide to 5-(R)-(l-Methyloxy)-2(5H)-furanone // Chin. Chem. Lett. 2002. Vol. 13, №7. P. 593-596

17. Roussel C., Ciamala K., Audebert P. Cycloaddition of some arylnitrileoxides with 3-methylenephthalide: electrocatalytic opening of the adducts // New J. Chem. 2000. Vol. 23. P.989-992

18. Kosugi Y., Hamaguchi F. 1,3-Dipolar cycloaddition of aryl azides with 5-alkoxy-3-pyrrolin-2-ones: synthesis of 4-alkoxy-6-aryl-3,6-diazabicyclo3.1.0.hexan-2-ones // Heterocycles 1984. №.22. P.2363

19. З-Арилиденпроизводные ЗН-фуран-2-онов. Синтез и взаимодействие с малеиновым ангидридом / А.Ю. Егорова, П.В. Решетов, Н.А. Морозова, В.А. Седавкина // ХГС. 1997. №8. С. 1043-1047

20. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов / кн. под ред. В.Г. Карцева. М.: Иридиум-Пресс. 2003. Т.1. С. 620

21. Томчин А.Б., Марышева В.В. Метилирование 2-фенилметилен-З-идолинона // Журнал органической химии. 1996. Т.32. Вып.8. С. 1225-1229

22. Новая димеризация и перегруппировка 2-арилиден-З-идолинонов/ O.J1. Конькова, И.Н. Федорова, З.А. Старикова и др. // Тез. докл. IX науч. школы-конф. по орг. химии. Москва. 2006. С.202

23. Stverkova S., Zak Z., Jonas J. 1,3-Dipolar Cycloaddition of Diphenylnitrilimine to Substituted Dihydro-3-methylene-2(3H)-furanones // Liebigs. Ann. 1995. №3. P. 477-480

24. Алиев З.Г., Козьминых E.H., Игидов H.M. Химия 2-метилен-2,3-дигидро-3-фуранонов с азином ацетона // Изв. РАН. Сер. хим. 1994. №2. С. 306308

25. Региоселективный синтез производных диазаспиро4,4.нон- и тетразаспиро[4,5]дека-2,9-диен-6-нов./ Ahmad М. Farag., Yehya М. Elkholy АН., ect.// J. Heterocyclic Chem. 2008. №45. P.279

26. Lewis acid-mediated 3+2. cycloaddition between hydrazones and olefins/Shu Kobayashi,* Ryoji Hirabayashi, Haruka Shimizu, Haruro Ishitani and Yasuhiro Yamashita/Tetrahedron Letters 2003. №44. P.3351-3354

27. Козьминых E. H., Гончаров В. И., Козьминых В. О. Химия 2-илиденфуран-3(2Н)-онов. Х1Х.Взаимо действие 5-арил-2-оксоилиденфуран-3(2Н)-онов с гидразидами карбоновых кислот // ЖОрХ. 2007. Т.43. Вып.6

28. Козьминых В. О., Игидов Н.М., Андрейчиков Ю.С. Химия 2-метилен-2,3-дигидро-3-фуранонов // ХГС. 1992. №8. С. 1031-1038

29. Коробицына И.К. Алифатические диазосоединения. //Алифатические соединения в органической химии. JL: Химия. 1985. С. 5-21.

30. Дьяконов И.А. Алифатические диазосоединения (строение, свойства и реакции). Л.: Изд-во Лен. ун-та. 1958. С. 137.

31. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир. 1996. С. 464

32. Awad W.I., Omran S.M.A., Hashem A.I. Condensation of {3-Aroylpropionic Acid with Some Ketones with a Study of the Resulting butrnolides // J. Chem. U.A.R. 1967. Vol. 10, № 3. P. 287-300.

33. Homologisie von 5-ringaromaten mit diazomethan / Muller E., Kessler■ IIL. ■ ■

34. H., Shur H.// Tetrah. 1963, №16, p. 1047-1049

35. Каталитические реакции тиофена / Шостаковский В. М., Василевский А. Е. Изв. АН СССР, сер. хим., 1980, № 9, с. 2180

36. Synthess of acylcyclopropene derivatives / Noiti U., Moritani J.,Fudzima H. Kawanici I. // J. Chem. Soc. Japan, Ind. Chem. Soc.-1966, №69, P. 1491

37. Взаимодействие фурана и его производных с этилдиазоацетатом в присутствие сульфата меди /Нефедов О. М., Шостаковский В. М., Самойлова М. Я., Кравченко М. И.//Изв. АН СССР, сер. хим., 1972, № 10, С. 2342

38. Пятичленные гетероциклы с вицинальными диоксо группами Д. Д. Некрасов, Ф. У. Рубцов, В. В. Залесов. // Пермь: Изд-во Перм. ун-та, 2004. С. 183

39. Василевский А. Е. , Шостаковский В.М. Взаимодействие гетероароматических соединений с карбенами / ХГС. 1982. №6. С. 723-743

40. Alkylation of amines. A new method for the gynthesis of guaternavy ammonium compounds /Jackson L L.// Org, Chem. 1970. Vol. 35. №5. P. 1558-1562

41. The reaction of diazoalkanes with thiophen /Gillespie R. J., Porter A. E. A.// J. Chem. Soc., Perkin I, 1979, № 11. P. 2624

42. Каталитические реакции тиофена /Шостаковский В. М., Василевский А. Е. Изв. АН СССР, сер. хим., 1980, № 9, с. 2180.

43. The hydrolysis ahd rearraugenment of 2-carbomethoxy-2-(o-cyanobenzyl)-1 -tetralone / Herz W., Setline R. L. // J. Am. Chem. Soc. 1957. Vol. -79. №18. P. 5011-5014

44. Sedavkina V.A., Egorova A. Yu., Timofeyeva Z. Yu. About the interaction of diazomethane with 5~alkyl-3H-furan-2-ones. Abstracts of papers «Modern Problems of Alifatic Diazo Compounds Chemistry». Saint-Petersburg. 2000. P.30.

45. Производные индола./ В. JI. Авраменко, П. К. Сарма, Н. Н.

46. Суворов ХГС. 1972. №5. С.648-651

47. Синтез органических препаратов. Сборник 2. М.: Изд-во Ин. Лит. 1949. С.95

48. Егорова А.Ю. Замещённые ЗН-фуран-2-оны, их N-, S-гетероаналоги. Синтезы и реакции. Дис. д-ра хим. наук. Саратов, 2001.

49. Тимофеева З.Ю. Синтез конденсация Михаэля соединений ряда ЗН-пиррол-2-онов, их кислородных гетероаналогов и арилиденовых производных: Дис. . к-та хим. наук. Саратов. 2002

50. Егорова А.Ю., Тимофеева З.Ю. ЗН-пиррол-2-оны. Синтез и реакции. Саратов: Изд-во «Промышленность Поволжья». 2003. С. 38

51. Егорова А.Ю., Тимофеева З.Ю. Закономерности и особенности конденсации Михаэля в ряду 5^-ЗН-фуран-2-онов // Журнал общей химии. 2003. Т.73, Вып.4. С. 694-697

52. Егорова А.Ю., Чадина В.В., Аниськова Т.В., Транковский А.Б. 3-Арилметилиден-ЗН-фуран-2-оны в реакциях с С-нуклеофилами // Сборник статей II Международной конф. «Техническая химия. От теории к практике». Пермь. 2010. С. 164-168

53. Транковский А.Б., Камнева И.Е., Егорова А.Ю. Взаимодействие 3-арилметилен-ЗН-пиррол-(фуран)-2-онов с основаниями Шиффа // Материалы

54. Международной конф. «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Кисловодск, 2009. С. 170

55. Транковский А.Б., Егорова А.Ю., Чупрыненко Н.В. Синтез новых спироазагетероциклических систем // Тез. докл. XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Волгоград, 2011. Т. 1. С. 400

56. Транковский А.Б., Камнева И.Е., Егорова А.Ю. Взаимодействие 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов с азометинами несимметричного строения. // Бутлеровские сообщения. 2011. Т.28. №17. С.77-80

57. Транковский А.Б., Камнева И.Е., Егорова А.Ю. Необычное протекание реакции циклоприсоединения азометинов к арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онам. // Современные проблемы науки и образования. 2011, №6. URL: www.science-education.ru/100-4992

58. Транковский А.Б., Камнева И.Е., Егорова А.Ю. Реакции 3+2.- и [4+2]-циклоприсоединения в ряду Э-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов // Тез. докл. Всеросс. Конф. По орг. химии. ИОХ РАН. М., 2009. С. 406

59. Транковский А.Б., Камнева И.Е., Егорова А.Ю. Взаимодействие 3-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов с диазоуксусным эфиром // Бутлеровские сообщения. 2011. Т.28. №17. С.81-83

60. Транковский А.Б., Бурухина О.В., Егорова А.Ю. Взаимодействие арилметилен-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов с диазоуксусным эфиром // Фундаментальные исследования. 2007. №5. С. 79-80

61. Транковский А.Б., Бурухина О.В., Егорова А.Ю. Взаимодействие арилиден-ЗН-фуран-2-онов с диазоуксусным эфиром // Материалы 14 Междунар. конф. студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2007». М.: Изд-во «Мысль», 2007. Т.2. С. 154

62. Транковский А.Б. Арилметиленовые производные пиридин-3-онов в реакции с гидразином // Материалы XV международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых по фундаментальным наукам. Ломоносов-2008 «Химия». Москва: Изд-во МГУ, 2008. С. 519

63. Транковский А.Б., Бурухина О.В., Егорова А.Ю. Синтез замещенных пиридин(пиран)-3-онов и реакции с гидразином // Тез. докл. XVII Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». Екатеринбург. 2007. С. 321

64. Транковский А.Б. Циклоприсоединения гидразона к 3-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онам. // Материалы Межд. молодежного науч. форума «Ломоносов-2010». Электронный ресурс. М.: МАКС Пресс, 2010.

65. A.B. Яценко, И.К. Кудрявцев, М.А. Захаров Геометрическая изомерия комплексов Ni : исследование методом функционала плотности // Вестн. Моск. Ун-та. Сер. 2. Химия. 2004. Т. 45. № 4. С. 225-230

66. Laikov D.N. Fast evaluation of density functional exchange-correlation terms using the expansion of the electron density in auxiliary basis sets // Chem. Phys. Lett. 1997. Vol. 281. P.151-156

67. Лайков Д.Н., Устынюк Ю.А. Система квантово-химических программ "ПРИРОДА-04". Новые возможности исследования молекулярных систем с применением параллельных вычислений // Известия академии наук. Серия химическая. 2005. №3. С. 804-810

68. Laikov, D.N. A new class of atomic basis functions for accurate electronic structure calculations of molecules // Chem. Phys. Lett. 2005. №416. P.116-120

69. Реутов O.A., Курц A.JI., Бутин К.П. Органическая химия. 4.2. М.: Изд-во МГУ. 1999. С.624

70. Днепровский А.С., Темникова Т.И. Теоретические основы органической химии. Л.: Химия. 1991. С.560

71. А. Ю. Егорова, З.Ю. Тимофеева. Реакционная способность пиррол-2-онов/ ХГС, 2004, №10 С. 1443-1463

72. Tantaroles: unusual cytotoxic alkaloids from the blue-green alga Scytonema mirabile/S. Carmeli, R.E. Moore // J. Am. Chem. Soc. 1990. Vol. 112. №22. P.8195-8197

73. New nitrogen-containing compounds in Lilium candidum./M. Haladova, E. Eisenreichova, A. Buskova, I. Tomko, D. Uhrin// Coll. Czech. Chem. Commun. 1988. Vol. 53. №1. P. 157-160

74. Studies on Srni reactions. Part 8. New and direct arylation and hetarylation of B-dicarbonyl compounds by Srni. /М. Bois-Chonssy, M. Barbier// Tetrahedron 1982. Vol. 38, №33. P. 3479-3483

75. Филимонов Д.А., Лагунин A.A., Пройков B.B. Виртуальная система предсказания спектра биологической активности химических соединений // Хим.-фарм. журнал. 2002. №10. С.21-26

76. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых химических соединений / Т.А. Глоризова, Д.А. Филимонов, А.А. Лагунин и др. // Хим.-фарм. журнал. 1998. №1. С.33-39

77. Компьютерный прогноз противоопухолевой активности сесквитерпеновых лактонов, обнаруженных в представителях сем. Asteraceae /

78. A.B. Погребняк, B.B. Поройков, B.B. Старых и др. // Раст. ресурсы. 1998. Т.34. №2. С.61-64

79. Оптимизация синтеза и фармакологического исследования веществ на основе компьютерного прогнозирования их спектров биологической активности / В.В. Поройков, Д.А. Филимонов, A.B. Степанчикова и др. // Хим.-фарм. журнал. 1998. №9. С.20-23

80. Гитис С.С., Глаз А.И., Иванов A.B. Практикум по органической химии. М.: Высшая школа. 1991. С.303

81. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия. М: Мир. 2004. С. 704