Синтез поли(спиро)гетероциклических соединений на основе реакций 3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-онов с N,S- и N,N-бинуклеофильными реагентами, диазоуксусным эфиром

Бурухина, Оксана Владиславовна

Синтез поли(спиро)гетероциклических соединений на основе реакций 3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-онов с N,S- и N,N-бинуклеофильными реагентами, диазоуксусным эфиром тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Бурухина, Оксана Владиславовна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Саратов МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез поли(спиро)гетероциклических соединений на основе реакций 3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-онов с N,S- и N,N-бинуклеофильными реагентами, диазоуксусным эфиром»

Автореферат диссертации на тему "Синтез поли(спиро)гетероциклических соединений на основе реакций 3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-онов с N,S- и N,N-бинуклеофильными реагентами, диазоуксусным эфиром"

На правах рукописи

л />

БУРУХИНА ОКСАНА ВЛАДИСЛАВОВНА

СИНТЕЗ ПОЛИ(СПИРО)ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИЙ З-АРИЛМЕТИЛИДЕН-ЗН-ФУРАН(ПИРРОЛ)-2-ОНОВ С N,8- И 1Ч,1Ч-БИНУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ, ДИАЗОУКСУСНЫМ ЭФИРОМ

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 3 МАЯ Ш

Саратов -2013

005060111

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Егорова Алевтина Юрьевна

Официальные оппоненты. Губина Тамара Ивановна, доктор химических

наук, профессор, ФБГОУ ВПО «Саратовский государственный технический университет имени Гагарина Ю.А.», профессор кафедры экологии

Древко Борис Иванович, доктор химических наук, профессор, ФБГОУ ВПО «Саратовский государственный аграрный университет имени Н.И. Вавилова», заведующий кафедрой химии

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Самарский государственный

университет» (г. Самара)

Защита состоится «Ц» июня 2013 г. в 14.00 часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 212.243.07 на базе ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского» по адресу: 410012, Россия, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корпус 1, Институт химии.

С диссертацией можно ознакомиться в Зональной научной библиотеке им. В.А. Артисевич Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского

Автореферат разослан «Ж»

мая 2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета, д. х. н.

Русанова Т.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Химия гетероциклических соединений, содержащих гетероатомы азота и серы, является в настоящее время одной из интенсивно развивающихся областей органической химии.

Особое внимание привлекает получение сложнопостроенных, в том числе и конденсированных, гетероциклических систем, содержащих как один, так и несколько гетероатомов.

Большое значение для конструирования гетероциклических систем имеет выбор доступных субстратов, обладающих большими препаративными возможностями. С этой точки зрения перспективными исходными соединениями являются ЗН-фуран-2-оны, их 3-арилметилиденпроизводные и М-гетероаналоги.

Важным фактором, стимулирующим развитие химии З-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов, является близость по строению указанных соединений к природным субстратам. Известна возможность их использования для синтеза производных фуропирролопиридинов, триазола, имидазолов и других биологически активных соединений.

Арилметилиденовые производные ЗН-фуран(пиррол)-2-онов представляют интерес, главным образом, как промежуточные продукты, сочетающие в себе свойства сложных эфиров и непредельных карбонильных соединений, которые открывают удобный путь к получению ряда новых потенциальных биологически активных соединений различного строения.

Ранее на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского в ряду ЗН-фуран(пиррол)-2-онов и их арилметилиденовых производных были осуществлены реакции Манниха, Михаэля, Фриделя-Крафтса, Вильсмайера-Хаака, взаимодействия с нуклеофильными реагентами. Однако до настоящего времени 5-К-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-оны остаются не до конца исследованными соединениями, синтетический потенциал данных соединений не исчерпан и представляет интерес для дальнейших исследований.

В связи с этим исследование химического поведения З-арилметюшден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов в реакциях с различными N,8- и КМ-бинуклеофильными реагентами, диазоуксусным эфиром, является актуальной задачей.

Настоящая работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского, работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ «3-Арилметилиден(арилгидразоно)-ЗН-фуран(пиррол)-оны в молекулярном дизайне сложнопостроенных линеарных и ангулярных гетероциклических систем, обладающих биологической активностью» (№10-03-00640- а) и гранта Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых «Стратегия синтеза и получение новых (поли)гетероциклических систем, перспективных биологически активных веществ, на основе реакций замещенных фуранонов с полинуклеофильными реагентами» (МК-2054.2011.3).

Цел г. работы: заключалась в проведении комплексного исследования реакционной способности З-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов и N-гетероаналогов в реакциях с N,N- и "М,8-бинуклеофильными реагентами и диазоуксусным эфиром, определении роли функциональных фрагментов и условий реакций в осуществлении направленного синтеза новых гетероциклических систем; решении вопросов строения продуктов реакции на основании исследования методами ИК, ЯМР'Н, 13С и 15N спектроскопии; возможности практического использования впервые синтезированных соединений.

Научная новизна

Определены закономерности и особенности реакционной способности 3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов в реакциях с N,S- и N,N-бинукпеофильными реагентами. Установлено, что наличие еноновой системы существенно расширяет синтетические возможности этих соединений, играет активную роль в реализации направлений гетероциклизации. Выявлены факторы, определяющие направление гетероциклизации и структуру образующихся продуктов.

В результате исследования синтезирован широкий спектр гетероциклических систем с различной комбинацией гетероатомов - стартовых веществ, объектов биоскрининговых исследований.

Установлено, что полученные при исследовании реакции 3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с тиомочевиной результаты позволяют предложить пути направленного синтеза замещенных тиазинонов, тиоксопиримидинонов, тиазинандионов, пиримидиндионов, фуротиазинаминов и пирролтиазинаминов варьированием условий проведения процесса (растворитель, температура, катализатор).

Показано, что принципиальное значение в направлении реакции, характере образующихся продуктов взаимодействия с бинуклеофильными реагентами имеет природа гетероатома субстрата.

Разработаны условия реакции [3+2] циклоприсоединения 5-11-фуран-2-онов, их арилметилиденовых производных и N-гетероаналогов с диазоуксусным эфиром, что позволяет получать этиловые эфиры (триазо)оксадиазоспиронона-диенкарбоновых кислот.

В результате исследования синтезирован широкий спектр гетероциклов, перспективных для дальнейшего исследования как в качестве синтонов для тонкого органического синтеза, так и в качестве субстратов для создания новых лекарственных и агрохимических препаратов.

Практическая значимость Разработаны условия и предложены эффективные способы получения ранее неизвестных производных пиримидин(ди)онов, тиазинонов, тиазинаминов, тиазинандионов, диазепинонов, пирролоимидазолонов, амидов 4-оксо-4-арилбутановых кислот, пирролкарбоксамидов, этиловых эфиров ди(три)азоспиро- и фуропиразолкарбоновых кислот на основе реакции с N,N- и N,S-бинуклеофильными реагентами и диазоуксусным эфиром.

Среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие выраженной ростостимулирующей активностью.

На защиту выносятся результаты исследования по: •систематическому изучению синтетических возможностей 5-R-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов в реакциях с N,S- и N,N-бинуклеофильными реагентами (тиомочевиной, 2-меркапто- и 2-амннобензимидазолом, гуанидином, 1,2-диаминоциклогексаном, 5-аминотетразолом) приводящих к получению различных (поли)гетероциклических систем;

•изучению реакции [3+2]циклоприсоединения 5-11-3-Н-фуран-2-онов, их арилметилиденовых производных и азотсодержащих гетероаналогов с диазоуксусным эфиром;

•установлению строения образующихся соединений на основании комплексного исследования методами ИК, ЯМР 'Н, 13С и 15N спектроскопии;

•изучению возможностей практического использования полученных соединений.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011); Международном конгрессе по органической химии (Казань, 2011); III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 2010), Всероссийской школе-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов «ХимБиоАктив» (Саратов, 2012); Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2007», «Ломоносов-2011», «Ломоносов-2013» (Москва, 2007, 2011, 2013); V всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011); VII и VIII Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2010, 2011); II Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе 6 статей в центральной печати, из которых 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 3 статьи в сборниках научных трудов, 7 тезисов докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 169 наименований, 36 таблиц, 33 рисунка.

Благодарности. Автор выражает глубокую благодарность ведущим биологам Ботанического сада СГУ Госеновой О.Л. и Апанасовой Н.В. за помощь в проведении испытаний ростостимулирующей активности и к.х.н., доц. Аниськову A.A. за помощь в расшифровке полученных спектров.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Взаимодействие 5-К-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с 1Ч,8-бинуклеофильными реагентами

Учитывая наличие нескольких реакционных центров в молекулах 5-11-3-арщгаетилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов, наиболее характерными реакциями изучаемых соединений являются реакции с (поли)нуклеофильными реагентами. Нами в качестве бинуклеофилов при взаимодействии с производными фуран(пиррол)-2-онов использовались тиомочевина, 2-меркаптобензимидазол, 2-аминобензимидазол, гуанидин, 5-аминотетразол, 1,2-диаминциклогексан.

Взаимодействие 3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)2-онов с тиомочевиной проводили в различных условиях: в кислой и основной средах, под действием микроволнового (МВ) излучения. Выявлено, что характер образующихся продуктов, направление циклизации зависит от условий проведения реакции, природы используемого катализатора.

о ^ ^

О N Н

7-9

Х=0 11-13 х=1\ 23-24 Х'О 1,4,7.11 Аг=РЬ, 11= РЬ; 2,5,8 Аг= 4-МсО-С6Н^ Я= РЬ; 3,6,9,12 Аг^2-С!-С6Н,,: РЬ; 10,13 Аг=РЬ. Я=4-Ме-С6Н4.

14,17,20,23 Аг-- 2-С1-С^14, Я- РЬ; 15,18,21,24 Аг= РЬ, Я- РЬ; 16,19,22 Аг= 4-МеО-С6Н4, РЬ.

Исследование реакции 5-11-3-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов с тиомочевиной в присутствии катализатора кислотного характера позволило разработать методику синтеза 2-амино-6-арил-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазин-4-онов (4-6). Следует отметить, что условия кислотного катализа приводят к снижению активности аминогрупп тиомочевины и, как следствие, к увеличению активности тиокарбонильной группы. Эти эффекты способствуют реализации направления атаки на экзоциклический атом углерода этиленовой связи (интермедиат А) и циклизации с формированием тиазинонового цикла.

•Аг

х=о

к X О

1-3,14-16

Ш2СШ2

н*

ын.

Г X О

о N ын2 4-6

Х=М1

Н,К

Н С

При использовании 5-Я-3-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов 14-16 в реакции с тиомочевиной раскрытие пиррол-2-онового цикла сопровождается

гидролизом, что позволяет получить 6-арил-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-1,3-тиазинан-2,4-дионы (17-19).

С целью осуществления альтернативных направлений реакции, получения азотсодержащих гетероциклов, нами были изменены условия ее проведения.

Использование основного катализа способствует активации атома азота реагента, что приводит к изменению направления реакции, атака реагента направлена на второй элекгронодефицитный центр - атом углерода карбонильной группы, раскрытие исходного гетероцикла соединений 1-3,14-16 первоначально приводит к интермедиату А, циклизация которого при использовании 5-Я-3-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов 1-3 позволяет получить 5-(2-оксо-2-фенилэтил)-6-арил-2-тиоксотетрогидропиримидин-4(1Н)-оны (7-9).

Аг

1-3,14-16

О в-

АГНС-ЛТ А нл-Ч

х=о

ига

Н,0

Аг

Я.

2°-22

и н

ЫН2СЫН2

Способ получения 6-арил-5-(2-оксо-2-фенил)дигидропиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дионов (20-22) основан на использовании 5-Я-3-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов 14-16. С помощью ТСХ было зафиксировано образование нескольких соединений, выделить удалось только мажорные продукты 20-22.

В спектрах ЯМР 'Н соединений 4-9, 17-22 по сравнению со спектрами исходных соединений отсутствуют сигналы винильных протонов, характеристическими являются два двойных дублета при вторичном атоме углерода, дублет и мультиплет третичных протонов при атомах углерода С6 и С5, соответственно. В спектре ЯМР 13С соединений 4-9, 17-22 отмечены сигналы атомов углерода карбонильных групп и тиокарбонильной группы, вторичного и третичных атомов углерода. По данным спектральных характеристик явления амино-иминной таутомерии для соединений 4-6 не наблюдается.

При проведении синтеза производных фуран(пиррол)2-онов с тиомочевиной под действием МВ излучения продуктами являются 4-арил-6-арил-4Н-фуро[2,3-с!][1,3]тиазин-2-амины (11-13) и 4-арил-6-фенил-4,7-дигидропиррол[2,3-<Ц[1,3]тиазин-2-амины (23-24), соответственно. В условиях микроволнового излучения возможна активация двух нуклеофильных центров тиомочевины, вследствие чего могут реализовываться два направления реакции: активация атома азота тиомочевины и его атака по атому углерода карбонильной группы субстрата с образованием промежуточных продуктов -амидов оксокарбоновых кислот А (направление 1); либо атом серы тиомочевины атакует атом углерода экзоциклической двойной углерод-углеродной связи, что первоначально приводит к образованию интермедиата В.

" X

1,3,10,14-15 +

Н2ЫСЫН,

Аг

гГ^

ын

Аг

X АьАмн О N ИНг

Аг

-н,о

Я'

- .. А

X N N112 11-13 23-24

-О нн2 в

Интермедиаты А и В циклизуются с образованием единого промежуточного продукта С - тиазин-2-амина, однако на этой стадии реакция не останавливается, и дальнейшее элиминирование молекулы воды приводит к образованию конечных продуктов реакции 11-13 и 23-24. В ЯМР *Н спектрах соединений 11-13 и 23-24 отмечены синглеты протонов МН2-группы при 1,241,80 м.д., протона пятичленного гетероцикла 6,44-6,81 м.д., протона при третичном атоме углерода 6,23-6,56 м.д.

Таким образом, результаты, полученные при исследовании реакции изучаемых соединений с тиомочевиной, позволили предложить пути направленного синтеза полигетероциклических структур с варьированием гетероатомов в системе.

Изучена реакция 5-Я-3-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов с 2-меркаптобензимидазолом. Взаимодействие осуществлено в кислой среде: при нагревании в ледяной уксусной кислоте в качестве катализатора использовалась концентрированная серная кислота. По совокупности данных элементного анализа и спектральных характеристик продукты охарактеризованы как 3-(2-амино-2-11-винил)-2-Аг-2Н-бензо[4,5]имидазо[2,1 -Ь] [1,3]тиазин-4(ЗН)-оны.

АсОН

14-16,25-27

28-33

14,28 Я=РЬ, А1-2-С1-С6Н,; 15,29 Г^РЬ, А1=РЬ; 1630 Аг=4-МеО-С,,Н4; 25,31 Я=4-Ме-С6Нф Аг=2-а-ЦН4; 26,32 Е=4-МЮ-С6Н4, Аг-3-Ы02-С6Н4; 27,33 И=4-Ме-С6Н(, Аг-Ру.

В ЯМР 'н спектрах соединений 28-33 отмечены дублеты винильнош протона в области 5,48-5,86 м.д. и протона при третичном атоме углерода (С ) в области 4,10-4,23 м.д., мультиплет протона при третичном атоме углерода (С ) расположен в области 3,39-3,85 м.д., синглет протонов МН2-группы отмечен при 1,56-2,10 м.д.

В спектрах ЯМР 13С соединений 28,29,31,33 в сильном поле отмечены сигналы третичных атомов углерода при 41,75-46,01 м.д., 52,92-58,87 м.д.. сигналы атомов углерода енаминового фрагмента при 87,80-99,74 м.д. и при 151,5-160,1 м.д. (атом углерода, связанный с аминогруппой), сигнал карбонильной группы отмечен при 167,4-172,1 м.д.

В спектре ЯМР15Ы соединения 31 отмечены сигналы атома азота енаминного фрагмента при -282,4 м.д., а также атомы азота бензимидазольного цикла при -194,6 и -257,6 м.д. (зр3-гибридный атом азота).

При данном взаимодействии возможно вовлечение в реакцию с меркагггобензимидазолом одного из электрофильных центров субстратов (направления 1 и 2), с образованием интермедиатов различного строения (А1 и А,).

По данным физико-химических методов анализа реализуется направление стабилизации последних, связанное с атакой меркапто-группы реагента на атом углерода экзоциклической связи, последующим раскрытием исходного пирролонового цикла и образованием продуктов 28-33. Следует отметить, что данные ЯМР 'Н, 13С и 15Ы спектроскопии свидетельствуют о существовании соединений 28-33 и енаминной форме.

2. Взаимодействие 5-11-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с бинуклеофильными реагентами

В качестве НИ-бинуклеофильных реагентов в реакциях с 5-11-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онами использовали гуанидин, 2-аминобензимидазол, 5-аминотетразол и 1,2-диаминоциклогексан.

Реакция 5-арил-3-ариметилиден-ЗН-фуран-2-онов 1,3 с карбонатом гуанидина пррводилась при нагревании в диоксане. Продукты с помощью

данных физико-химических методов анализа охарактеризованы как 2-амино-5-(2-оксо-2-фенил)-6-арил-2,3-(5Н)-дигидрогофимидин-4-оны (34,35).

Ключевыми для установления строения являлись: сигнал протона при третичном атоме углерода С2, который проявляется в виде синглета при 6,406,43 м.д., сигналы протонов метиленовой группы (два триплета в области 3,383,64 м.д.), мультиплет протона при третичном атоме углерода С5 при 4,08-4,11 м.д.

Схема образования продуктов предполагает первоначальное возникновение интермедиата ациклического строения, с последующей азациклизацией за счет второго нуклеофильного центра гуанидина и ариметилиденового фрагмента, что приводит к образованию замещенных 2-аминопиримидин-4-онов (34,35). Другие возможные пути гетероциклизации - атака аминогруппы гуанидина по атому углерода карбонильной группы с образованием замещенных пиррол-2-онов (34а,35а) или производных диазепинонов (34Ь,35Ь) не реализуются.

2-Аминобензимидазол имеет в структуре неравноценные по нуклеофильности атомы азота и представляет интерес с точки зрения теоретической химии. Реакция 5-11-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с 2-аминобензимидазолом проводилась при нагревании в этиловом спирте в условиях основного катализа (в качестве катализатора использовался поташ).

Аг

х=о я

Аг

1-3,15,25, 36-37,43-45

Н2Ы

46-50

ХЮ 1,38 Ап-РЬ, К=РЬ; 2,39 Аг- 4-МеО-С6Н„, К=РЬ;3, 40 Аг=2-С!-С6Нф Я= РЬ; 36, 41 Аг=3-Ы02-С6Н„ И=4-Ме0-С6Н4; 37,42 Аг=ФМеО-С6Н4Д=4-МаЭ-С6Н4. Х=М115,46 Аг=РЬ, Я-РЬ; 25,47 Аг=2-С1-С6Н4,

4-Мс-С6Н4; 43,48 Аг=4-ЫМе2-С6И4, Я-РЬ; 44,49 Аг=3-К02-С(1Н4 Я-4-МеО-С^Н4; 45, 50 Аг-Ру, К."4-Ме-С6Н„.

Данные физико-химических методов анализа позволяют сделать вывод о строении полученных соединений - 3-(2-амино-2-арилвинил)-4-арил-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2(1Н)-онов (46-50) и 4-арил-3-(2-

оксо-2-арилэтил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2(1Н)-онов (38-42).

Характеристическими в ЯМР 'Н спектрах соединений 38-42 и 46-50 являются сигналы протонов при третичных атомах углерода - дублет (при С6) и мультиплет (при С), два двойных дублета протонов при вторичном атоме углерода (для соединений 38-42) и дублет винильного протона (для соединений 46-50).

Вероятно, аминогруппа реагента направленно атакует электронодефицитный центр молекулы субстрата в положение С2, раскрывая исходный гетероцикл.

В случае введения в реакцию в качестве субстратов производных ЗН-фуран-2-онов 1-3, 36-37 стабилизация образующегося интермедиата осуществляется в результате атаки зр2-гибридного атома азота бензимидазольного фрагмента по этиленовой связи, что приводит к образованию шестичленных гетероциклических структур 38-42 (направление 1). Другие возможные направления стабилизации, связанные с участием атома углерода оксогруппы (направление 2) и амидного атома азота (направление 3) не реализуются.

Использование в качестве субстратов производных пиррол-2-онов 15, 25, 43-45 после первоначальной атаки нуклеофильного центра 2-аминобензимидазола по карбонильной группе пиррол-2-онового фрагмента приводит к раскрытию исходного гетероцикла и, помимо аналогичной стабилизации интермедиата с образованием имидазопиримидинонов (направление а), возможно дополнительное направление: этиленовую связь может атаковать аминогруппа, что привело бы к получению пятичленных дигидропиррольных циклов 46а-50а (направление б). Однако данные физико-химических методов анализа подтверждают выделение соединений 46-50.

Для подтверждения предложенной схемы на примере реакции 5-(4-метилбензол)-3-(2-пиридилметилиден)-ЗН-пиррол-2-она 45 с 2-аминобензимидазолом из реакционной смеси после 3 часов нагревания выделено соединение, охарактеризованное с помощью спектральных характеристик как бут-3-енамид (51).

>"МН2

ЕЮН

к2со3

н,ы

шЧ Т]

При дальнейшем нагревании реакционной смеси реакция протекает более глубоко и приводит к гетероциклизации соединения 51 согласно предложенной схеме с образованием соединения 50.

ЕЮН

шч ТГ4) К2С°3

Взаимодействие 5-К-3-арилметилиден-ЗН-фуган(пиррол)-2-онов с 5-аминотетразолом проводили при нагревании в этаноле в условиях основного катализа, в качестве катализатора использовали триэтиламин. В результате реакции были выделены продукты, которые по данным физико-химических методов анализа охарактеризованы как амиды 4-оксо-4-арил-бутановых кислот (53,54) и пиррол-3-карбоксамиды (55,56).

Аг-. НЫ-^

10,52 15,25

Х=0 52,53 Аг= 2-С1-С6Н4; 10,54Аг=РЬ.

15,55 Я= Р11, Аг=РЬ; 25,56 4-Ме-С6Н4, А1=2-С1-С6Н4.

п2н 1 и 1

Использование 5-аминотетразола, как нуклеофильного реагента с более низкой основностью, в реакциях с 5-11-3-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онами не позволяет получить продукт гетероциклизации, реакции останавливаются на стадии амидов 53,54, ни одно из возможных направлений циклизации в выбранных условиях не реализуется.

При взаимодействии 5-11-3-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов с 5-аминотетразолом первая стадия реакции аналогична, но на стадии образования ациклического интермедиата реакция не останавливается. Структурная особенность интермедиата, наличие дополнительного центра - енаминного фрагмента - способствует азагетероциклизации с его участием и образованию продуктов 55,56, что подтверждается физико-химическими методами анализа.

Взаимодействие 5-Я-3-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов с 1,2-диаминоциклогексаном, имеющим в своем составе две эквивалентные аминогруппы, проводилось при различных условиях: нагревание в этиловом спирте и более длительное нагревание в бензоле с азеотрогаюй отгонкой воды.

Аг.

1Г\> О

52,57,60 _

I конН2к

52,58,61 К= 4-Ме-С6Н4, Аг= 2-С1-С6Н,; 57,59,62 РЬ, Ах- 2-НО-С6Н„; 60,63 4-Ме-С<Д,, М= 4Л'02-С6Н„.

Совокупность спектральных характеристик позволила сделать вывод об образовании 4-арил-3-(2-оксо-2-арилэтил)-октогидро-1Н-бензо[Ь][1,4]диазепин-2(ЗН)-онов (58,59) и 2-арилметилиден-За-арил-декагидро-1Н-бензо[<1]-пирроло-[1,2-а]-имидазол-1-онов (61-63).

В спектрах ЯМР 'Н соединений 58,59 присутствуют дублет и мультиплет протонов при третичных атомах углерода диазепинового цикла при 6,11-6,21 м.д. (при С4) и 3,67-3,80 м.д. (при С3), соответственно, два мультиплета протонов при вторичном углеродном атоме в области 3,20-3,54 м.д. и 4,11-4,34 м.д. В спектрах ЯМР 'Н соединений 61-63 сигнал протона при 5р2-гибридном атоме углерода проявляется в виде синглета при 6,74-7,09 м.д., протоны метиленовой группы пирролонового цикла в виде дублета проявляются при 3,32-3,41 м.д.

Принимая во внимание, что в структуре замещенных 5-11-3-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов содержится еноновый фрагмент, можно было ожидать неоднозначного протекания реакции.

В случае если первоначально атакуется положение 2 фуранового цикла, происходит расщепление фуранового кольца, что приводит к амиду 4-оксо-4-арилбутановой кислоты (В). Известно, что амиды оксокислот способны к кольчато-цепной таутамерии. Последующая гетероциклизация с участием атома азота свободной аминогруппы и атомом углерода арилметилиденового фрагмента приводит к структуре диазепинона (58,59). В более жестких условиях получены продукты реакции, протекающей по альтернативному направлению гетероциклизации: атака амидного азота интермедиата В на электронодефицитный атом углерода оксогруппы приводит к образованию продукта двойной гетероциклизации трициклического строения (61-63).

Таким образом, выявлены особенности взаимодействия 5-11-3-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов с 1,2-диаминциклогексаном, получены арилметилидензамещенные производные соединений, имеющих в составе пирролидиновый фрагмент, сконденсированный с имидазолидиновым циклом, недоступные другими путями.

3. ЗН-Фуран-2-оны, их арилметилиденовые производные и ¡4-гетероаналоги в реакциях [3+2]-циклоприсоединения с диазоуксусным

эфиром

Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения - один из наиболее распространенных способов получения гетероциклических соединений. Наличие в арилметилиденовых производных ЗН-фуран-2-онов нескольких С=С связей (циклическая и экзоциклическая) позволяет использовать данные системы в качестве диполярофилов в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения. С целью получения спиропиразолоновых структур в качестве диполя нами применялся диазоуксусный эфир.

В ранее изученных условиях получить спироциклические соединения на основе взаимодействия 5-11-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с диазоуксусным эфиром не удавалось, реакция проходила с расширением цикла и элиминированием молекулы азота, были получены замещенные пиран-3-оны. Нами разработаны условия и впервые получены продукты [3+2]-циклоприсоединения диазоуксусного эфира по экзоциклической этиленовой связи соединений ряда 3-арилмелиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов. Реакции 3,10,

15-16, 25 с диазоуксусным эфиром проводилась при перемешивании в триэтиламине при комнатной температуре.

постоянном

3,10,15-16,25

Аг

+ М,СНСООЕ1

ш х

СООЕ1

Аг

X О

нюос а^х-^о

Х=0 3,64 Аг=2-С1-С6Н4, Я= РЬ; 10,65 Аг=Р1т, Я=4-Ме-С6Н4. Х=Ш 15,66 Аг= РЬ, 11= РЬ;

16,67 Аг=4-МЮ-С6Н4, Я= РЬ, 25,68 Аг= 2-С1-С6Ц,, Я= 4-Ме-СсИ,.

По данным физико-химических и спектральных характеристик реакция 3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с диазоуксусным эфиром протекает селективно, с образованием спироциклических структур - этиловых эфиров оксадиазоспирононадиенкарбоновой кислоты (64-65), триазоспирононадиен-карбоновой кислоты (66-68). Характеристическими являются сигналы спироциклического атома углерода в спектре ЯМР 13С при 58,8-59,8 м.д. и два дублета протонов при третичных атомах углерода в спектре ЯМР'н при 4,185,00 м.д. и 4,51-5,05 м.д. Отсутствие в спектрах ЯМР 'н синглетов протонов при третичных атомах углерода позволяет исключить образование 2,3-диазоспиро[4,4]нона-2,8-диеновой структуры (64а-68а). В изученных условиях присоединение по двойной углерод-углеродной связи фуранонового кольца не наблюдается, что, вероятно, связано с большей доступностью и поляризацией экзоциклической С=С связи.

Показана возможность вовлечения диазоуксусного эфира в реакцию [3+2]-циклоприсоединения по двойной углерод-углеродной связи фуранонового цикла. Впервые бициклические структуры получены на основе реакции 5-фенил-ЗН-фуран-2-онов 69,70 с диазоуксусным эфиром в триэтиламине при комнатной температуре при постоянном перемешивании.

____ЕЮОС

ДХ — '

г -о'

69,70

=о

71,72

69, 71 Я=4-Ме-С6Н4, 70, 72 я- РЬ.

Направление циклизации, доказательство строения конечных продуктов -этиловых эфиров 5-оксо-6а-арил-За,4,5,6а-тетрагидро-1Н-фуро[2,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты 71,72 - сделано на основе данных ЯМР 'н и 13С спектроскопии. В спектре ЯМР 13С характеристическим является сигнал

четвертичного атома углерода при 88,90-90,03 м.д.; в спектре ЯМР 'Н - триплет протона при третичном атоме углерода 4,11-4,21 м.д., два двойных дублета метиленовой группы в области 5,11-5,13 м.д. и 5,31-5,37 м.д.

Таким образом, в результате взаимодействия 5-арил-ЗН-фуран-2-онов, их 3-арилметилиденовых производных и гетероаналогов с диазоуксусным эфиром, выступающем в роли 1,3-диполя, в триэтиламине удалось получить соединения - продукты [3+2]циклоприсоединения. Показано, что в ряду 3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов взаимодействие происходит по наиболее поляризованной и стерически доступной экзоциклической двойной углерод-углеродной связи. При ее отсутствии, циклоприсоединение осуществляется по двойной углерод-углеродной связи фуранонового цикла.

4. Возможные направления практического использования полученных соединений

Структурные фрагменты исследуемых субстратов и реагентов, как уже отмечалось ранее, входят в состав природных соединений и синтетических лекарственных препаратов. Известна ростостимулирующая активность соединений тиазолидинового и тиадиазолинового рядов. В связи с этим с целью поиска возможности практического применения в качестве регуляторов роста выбраны представители разных рядов впервые синтезированных соединений, содержащие в своем составе тиазиновый цикл 6,17,28.

Исследование ростостимулирующей активности синтезированных соединений проводилось в лаборатории генетики Ботанического сада Саратовского государственного университета имени Н.Г Чернышевского. В исследовании использовали семена кукурузы Zea mays L. генерации 2010 года. Контролем служили зерна, пророщенные в дистиллированной воде. Для оценки и сравнения величины рострегулирующего эффекта были использованы семена, пророщенные в растворе 3-индолилуксусной кислоты. Рострегулирующий эффект вещества оценивался по таким количественным показателям, как средняя длина зародышевого корня и проростка по отношению к контролю, а также по общему количеству проросших семян.

Ростостимулирующая активность тиазинонов изучалась для различных концентраций активного вещества, представляющими собой ряд десятикратных разведений. Приготовленные концентрации составили: 10'3, 10"4, 10", 10"6, 10" моль/л.

При изучении ростостимулирующей активности впервые синтезированных соединений 6,17,28, содержащих в своем составе тиазиновый цикл, вьивлено, что наиболее выраженное положительное влияние на рост проростков и корней кукурузы Zea mays L. оказывают вещества 17 и 28, соответственно; оптимальной концентрацией для данных соединений является минимальная концентрация 10"7 М.

выводы

1. Впервые проведено комплексное исследование реакции гетероциклизации 3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов под действием N,S- и М,М-бинуклеофильных реагентов (тиомочевины, 2-меркапто-бензимидазола, 2-аминобензимидазола, гуанидина, 5-аминотетразола, 1,2-ди-аминоциклогексана), что позволило установить основные закономерности и особенности процессов циклизации, определить роль условий реакции, предложить и обосновать вероятные направления и схемы процессов.

2. Результаты, полученные при исследовании реакции З-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с тиомочевиной, позволили предложить пути направленного препаративного метода синтеза полигетероциклических струюур с варьированием гетероатомов в системе (пиримидин(ди)онов, тиазинонов, тиазинаминов, тиазинандионов).

3. Предложен эффективный метод синтеза функционально замещенных бензоимидазотиазинонов на основе реакции исследуемых соединений с 2-мер-каптобензимидазолом, установлено, что взаимодействие протекает региоселективно по сопряженной системе -С=С-С=0 связей 3-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов.

4. В результате исследования реакции З-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с Ы,Ы-бинуклеофильными реагентами (2-аминобензимидазолом, гуанидином, 5-аминотетразолом, 1,2-диаминоциклогексаном) установлено, что реакция осуществляется по карбонильной группе сопряженной еноновой системы связей с раскрытием исходных гетероциклов и приводит к образованию замещенных дигидробензимидазо(аминодигидро)пиримидинонов, амидов 4-оксобутановых кислот, пиррол-3-карбоксамидов, бензодиазепинонов, бензопирролоимидазолонов. Найдены условия реакции для каждого из реагентов, предложены схемы реакций.

5. Изучено взаимодействие 3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с диазоуксусным эфиром. Показано, что реакция протекает селективно как [3+2]-циклоприсоединение по наиболее поляризованной экзоциклической двойной углерод-углеродной связи с образованием (оксадиазо)триазоспиронона-диеновых структур.

6. При изучении биологической активности синтезируемых соединений выявлено, что наибольшей ростостимулирующей активностью обладают 6-(2-хлорфенил)-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-1,3-тиазинан-2,4-дион (выраженное положительное влияние на рост проростков кукурузы Zea mays L.) и 3-(2-амико-2-фенилвинил)-2-(2-хлорофенил)-2Я-бензо[4,5]имидазо[2,1 -b] [ 1,3]тиазин-4(3//)-он (выраженное положительное влияние на рост корней кукурузы Zea mays L.).

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

Д.Камнева И.Е., Бурухина О.В., Егорова А.Ю. Расширение гетероцикла 5-арил-3-арилметилиденфуран-2(ЗН)-онов под действием диазоуксусного эфира// Изв. акад. наук. Серия химическая. 2007. № 10. С. 2049-2050.

2. Бурухина О.В., Транковский А.Б., Егорова А.Ю. Взаимодействие арилметилен-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов с диазоуксусным эфиром// Фундаментальные исследования. 2007. №5. С. 79-80.

3. БурухИна О.В., Аниськова Т.В., Егорова А.Ю. Взаимодействие 5-арил-ЗН-фуран-2-онов и их З-арилметилиденпроизводных с тиосемикарбазидом// Журнал органической химии. 2012. Вып. 5. Т. 48. С. 749-750.

4. Burukhina O.V., Anis'kova T.V., A.Yu. Yegorova Reactions of 3-aryImethyIidene-3H-pyrrol-2-ones with 2-mercaptobenzymidazole // European Journal Of Natural History, 2011. № 2. P. 56-57.

5. Бурухина O.B., Аниськова T.B., Егорова А.Ю. Взаимодействие 5-фенил-З-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов с тиомочевиной в основной среде // Современные наукоёмкие технологии. 2012. №10 С. 73-75

6. Бурухина О.В., Аниськова Т.В., Егорова А.Ю. 5-Арил-З-арилметилен-ЗН-пиррол-2-оны в реакциях с 2-аминобензимидазолом//Современные наукоёмкие технологии. 2012. № 10. С. 75-76.

7. Егорова А.Ю., Бурухина О.В., Аниськова Т.В., Неровная Г.В. Взаимодействие З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов с 2-меркаптобензимидазолом // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Сб. науч. тр.Саратов: изд-во «КУБиК». 2010. С.56-57.

8. Бурухина О.В., Наследскова Е.А., Егорова А.Ю. Взаимодействие 3-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов с тиомочевиной// Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Межвуз. сб. науч. трудов VIII Всерос. конф. молодых ученых с межд. участ. Саратов: изд-во «КУБиК». 2011. С.51-52.

9. Бурухина О.В., Егорова А.Ю. Взаимодействие 5-арил-З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов с 2-аминобензимидазолом// Химия биологически активных веществ: Межвузовский сборник научных трудов Всероссийской школы-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием. Саратов: Изд-во «КУБиК». 2012. С. 53-54.

10. Бурухина О.В., Транковский А.Б., Егорова А.Ю. Взаимодействие арилцден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов с диазоуксусным эфиром// Материалы Междунар. конф. Студентов и аспирантов по фундамент, наукам «Ломоносов-2007». Секция «Химия». Москва: Изд-во «Мысль». 2007. Т.2. С. 154.

11. Аниськова Т.В., Бурухина О.В., Чадина В.В., Егорова А.Ю. Химическая модификация 3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов в соединения, обладающие биологической активностью// Сб. тез. III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста. 2010. С. 83.

12. Бурухина О.В., Солодков A.A. З-Арилметилиден-ЗН-пиррол-2-оны в реакции с 2-меркаптобензимидазолом// Материалы Междунар. конф. Студентов и аспирантов по фундамент, наукам «Ломоносов-2011». Секция «Химия». [Электронный ресурс] М.: МАКС Пресс. 2011. 1 электрон, опт. диск (DVDROM).

13. Aniskova T.V., Aniskov A.A., Burukhina O.V., Kamneva I.E., Yegorova A.Yu. Cycloaddition reaction of arylmethylidene-3H-furan-2-ones// Book of abstracts International Congress on Organic Chemistry. Kazan. 2011. P.125.

14. Бурухина O.B., Аниськова T.B., Егорова А.Ю. Синтез биологически активных веществ на основе взаимодействия арилметилиденовых ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с N, S-бинуклеофилами// XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. В 4 т. Т.1: тез. докл. Волгоград:ИУНЛ ВолгГТУ. 2011. С. 140.

15. Бурухина О.В., Аниськова Т.В. Взаимодействие арилметилиден-З Н-фуран (пиррол)- 2-онов с N, S-бинуклеофильными реагентами// Химия в современном мире. Пятая всероссийская конференция студентов и аспирантов. Тезисы докладов. СПб.: ВВМ. 2011. С. 329.

16. Бурухина О.В. Взаимодействие 5-арил-З-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с тиомочевиной под действием микроволнового излучения // Материалы Международного молодежного научного форума «Ломоносов-2013» [Электронный ресурс] Секция «Химия». М.: Макс Пресс. 2013. 1 электрон, опт. диск (DVD-ROM).

Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Подписано в печать 6.05.2013.

Гарнитура Times. Печать Riso. _Усл. печ. л. 1,00. Тираж 100 экз. Заказ 0107_

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ИП «Экспресс тиражирование» 410005, Саратов, Пугачёвская, 161, офис 320 ® 27-26-93

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Бурухина, Оксана Владиславовна, Саратов

Министерство образования и науки Российской Федерации

ФГБОУ ВПО «САРАТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ИМЕНИ Н.Г. ЧЕРНЫШЕВСКОГО»

На правах рукописи

БУРУХИНА ОКСАНА ВЛАДИСЛАВОВНА

СИНТЕЗ ПОЛИ(СПИРО)ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИЙ З-АРИЛМЕТИЛИДЕН-ЗН-ФУРАН(ПИРРОЛ)-2-ОНОВ С N,8- И 1Ч,1Ч-БИНУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ,

ДИАЗОУКСУСНЫМ ЭФИРОМ

02.00.03 - органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор ЕГОРОВА А.Ю.

оо

ю со

со

о сч

см м-

3 °

Саратов - 2013

Содержание

Введение................................................................................. 4

Глава 1. Карбонилсодержащие О, N - гетероциклы в реакциях с

бинуклеофильными реагентами (литературный обзор)........................ 9

Глава 2. Реакции 5-К-3-арилметилиден-ЭН-фуран(пиррол)-2-онов с N,8- и

М,К-бинуклеофильными реагентами, диазоуксусным эфиром

(обсуждение результатов)............................................................. 33

2.1 Взаимодействие 5-11-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с

14,И- и М,8-полинуклеофильными реагентами..................................... 34

2.1.1 Взаимодействие 5-К-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов

с тиомочевиной......................................................................... 34

2.1.2 Взаимодействие 5-11-3-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов

с 2-меркаптобензимидазолом........................................................ 67

2.1.3 Взаимодействие 5-Ы-3-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов с гуанидином............................................................................... 75

2.1.4 Взаимодействие 5-11-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов

с 2-аминобензимидазолом............................................................. 81

2.1.5 Взаимодействие 5-11-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов

с 5-аминотетразолом................................................................... 97

2.1.6 Взаимодействие 5-К-3-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов

с 1,2-диаминоциклогексаном........................................................ 106

2.2 ЗН-Фуран-2-оны, их арилметилиденовые производные и

гетероаналоги в реакциях [3+2] циклоприсоединения........................ 114

Глава 3. Направления возможного практического использования

полученных соединений................................................................ 133

Глава 4. Экспериментальная часть .................................................. 140

4.1. Основные физико-химические методы, использованные в

работе....................................................................................... 140

4.2. Синтез исходных соединений.................................................... 140

4.3.Химические свойства арилиметилиденовых производных

5К-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов.......................................................... 141

Выводы...................................................................................... 148

Список использованных источников................................................ 150

ВВЕДЕНИЕ

Химия гетероциклических соединений, содержащих гетероатомы азота и серы, является в настоящее время одной из интенсивно развивающихся областей органической химии.

Важным фактором, стимулирующим развитие химии 3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов, является близость по строению указанных соединений к природным субстратам. Известна возможность их использования для синтеза производных фуропирролопиридинов, триазола, имидазолов и других биологически активных соединений.

Ранее на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского в ряду ЗН-фуран(пиррол)-2-онов и их арилметилиденовых производных были осуществлены реакции Манниха, Михаэля, Фриделя-Крафтса, Вильсмайера-Хаака, взаимодействия с нуклеофильными реагентами. Однако до настоящего времени 5-К.-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-оны остаются не до конца исследованными соединениями, синтетический

потенциал данных соединений не исчерпан и представляет интерес для дальнейших исследований.

В связи с этим исследование химического поведения 3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов в реакциях с различными N,8- и ТчГ,Ы-бинуклеофильными реагентами, диазоуксусным эфиром, является актуальной задачей.

Цель работы: заключалась в проведении комплексного исследования реакционной способности З-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов и Ы-гетероаналогов в реакциях с 1чГ, 1чГ- и Н,8-бинуклеофильными реагентами и диазоуксусным эфиром, определении роли функциональных фрагментов и условий реакций в осуществлении направленного синтеза новых гетероциклических систем; решении вопросов строения продуктов реакции на основании исследования методами ИК, ЯМР'Н, 13С и 15Ы спектроскопии; возможности практического использования впервые синтезированных соединений.

Научная новизна

Определены закономерности и особенности реакционной способности 3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов в реакциях с N,8- и

бинуклеофильными реагентами. Установлено, что наличие еноновой системы существенно расширяет синтетические возможности этих соединений, играет активную роль в реализации направлений гетероциклизации. Выявлены факторы, определяющие направление гетероциклизации и структуру образующихся продуктов.

В результате исследования синтезирован широкий спектр гетероциклических систем с различной комбинацией гетероатомов -стартовых веществ, объектов биоскрининговых исследований.

фуротиазинаминов и пирролтиазинаминов варьированием условий проведения процесса (растворитель, температура, катализатор).

Разработаны условия реакции [3+2] циклоприсоединения 5-11-фуран-2-онов, их арилметилиденовых производных и ТчГ-гетероаналогов с диазоуксусным эфиром, что позволяет получать этиловые эфиры (триазо)оксадиазоспирононадиенкарбоновых кислот.

фуропиразолкарбоновых кислот на основе реакции с N,N- и N,S-бинуклеофильными реагентами и диазоуксусным эфиром.

На защиту выносятся результаты исследования по:

• систематическому изучению синтетических возможностей 5-R-3-арилметилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов в реакциях с N,S- и N,N-бинуклеофильными реагентами (тиомочевиной, 2-меркапто- и 2-аминобензимидазолом, гуанидином, 1,2-диаминциклогексаном, 5-аминотетразолом) приводящих к получению различных (поли)гетероциклических систем;

• изучению реакции [3+2]циклоприсоединения 5-11-3-Н-фуран-2-онов, их арилметилиденовых производных и азотсодержащих гетероаналогов с диазоуксусным эфиром;

• установлению строения образующихся соединений на основании комплексного исследования методами ИК, ЯМР 'Н, 13С и 15N спектроскопии;

• изучению возможностей практического использования полученных соединений.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на

XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011); Международном конгрессе по органической химии (Казань, 2011); III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 2010), Всероссийской школе-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов «ХимБиоАктив» (Саратов, 2012); Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2007», «Ломоносов-2011», «Ломоносов-2013» (Москва, 2007, 2011, 2013); V всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011); VII и VIII Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и

экспериментальной химии» (Саратов, 2010, 2011); II Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2010).

Глава 1.

КАРБОНИЛСОДЕРЖАЩИЕ О, N - ГЕТЕРОЦИКЛЫ В РЕАКЦИЯХ С БИНУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Повышенный интерес к химии гетероциклических соединений связан с широким спектром практически полезных свойств данных соединений, многие из которых используются в медицине, промышленности и сельском хозяйстве, их аналоги входят в состав алкалоидов и лекарственных веществ, что обусловливает постоянное интенсивное развитие этой области органической химии.

Пятичленные карбонилсодержащие 0,Ы-гетероциклы занимают одно из центральных мест в органической химии. 5-11-ЗН-Фуран(пиррол)-2-оны и их арилметилиденовые производные содержат несколько реакционных центров и представляют большой интерес для тонкого органического синтеза, агрохимии, производства лекарственных препаратов, являясь удобными синтонами гетероциклических соединений, что связано с их доступностью и достаточной устойчивостью. Многие из них являются биологически активными веществами (отмечены противовоспалительные, анальгетические, антимикробные, ноотропные, противоязвенные и противоопухолевые, противосудорожные свойства) /1-20/, что определяет их изучение и синтез новых соединений указанного ряда. Фураноновые и пирролоновые фрагменты входят в состав природных алкалоидов, желчных пигментов, синтетических лекарственных веществ и ветеринарных препаратов, ароматизаторов, феромонов, пестицидов, гербицидов, ингибиторов /21-35/.

Ранее в ряду указанных соединений изучались взаимодействия с нуклеофильными и электрофильными реагентами, с 1,3-диполями, что широко освещено в диссертационных работах Чадиной В.В. (Саратов, 2005г.), Камневой И.Е. (Саратов, 2007г.), Аниськовой Т.В. (Саратов, 2009г.).

В настоящем обзоре представлен материал по участию ЗН-фуран(пиррол)-2-онов, их арилметилиденовых производных и близких им по структуре соединений в реакциях с различными бинуклеофильными реагентам. Интерес их использования в качестве реагентов в органическом синтезе объясняется многообразием и доступностью указанных реагентов, возможностью получать в одну стадию различные сложнопостроенные гетероциклические соединения, многие из которых являются биологическими активными веществами и находят широкое применение.

Авторами /36/ показано, что структура продуктов реакции диоксипирролинов с о-фенилендиамином зависит от условий ее проведения: при кипячении в спиртовом растворе в присутствии следов НС1 основными продуктами реакции являются спиропроизводные бензимидазолина, а при кипячении в уксусной кислоте образуются конденсированные хиноксалины. Показано также влияние заместителей на продукты реакции.

Н+, ЕЮ*

-Н20

уГР

АсОН

-Н20

Я, = тогрЬоНгюсагЬопу1, р1репсНпосагЬопу1, = Н

В результате реакции дигидропирролооксазинтриона с о-фенилендиамином был выделен оксазинопирролохиназолин /37, 38/.

Показано, что в результате реакции о-аминотиофенола с гетерено[а]-2,3-дигидро-2,3-пирролдионами, в отличие от взаимодействия с моноциклическими 2,3-дигидро-2,3-пирролдионами, образующими бензотиазепины, были получены иные продукты.

он

Первоначально меркаптогруппа атакует атом Сз субстрата (останавливается на этой стадии в случае хиноксалин-1,2,4-троина), последующая атака свободной аминогруппы реагента лактонной карбонильной группы субстрата и раскрытие оксазинового цикла приводит к образованию замещенного гидроксифениламида 4-толилбутановой кислоты /39/. Аналогично реагируют и о-амино-м-крезолы с гетерено[а]-2,3-дигидро-2,3-пирролдионами /37/.

При взаимодействии пирролдионов с о-фенилендиамином и 2,3-диаминопиридином образуются хиноксалино-пирроло-пиридодиазепиноны. Происходит последовательная нуклеофильная атака аминогруппами реагента атомов углерода в положении 5 и карбонильной группы в положении 4 пирролдионового цикла /40, 41/.

н ЛЛ

0 О

Показано, что реакция диоксопирролоизохинолинов с . о-аминотиофенолом при кипячении в изопропиловом спирте приводит к образованию производных бензотиазола. В зависимости от строения субстрата в результате реакции с гидразидином капролактама могут образовываться триазолоазепиновые системы или амиды, при наличии у исходного соединения объемных заместителей, создающих пространственные затруднения для образования аннелированного триазольного кольца /42/.

МН,

В результате взаимодействия данных субстратов с гидразином и его производными показано, что реакции протекают с образованием соответствующих гидразонов /36/.

Авторами /43/ изучены реакции 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-З-пирролин-2-онов с мочевиной, гидразином, этилендиамином и о-фенилендиамином.

МеО^. он . Н2ЫСН2

Ме025

Аг, N О Аг2

ын,

Аг, N О Аг2

МеСЬБ.

.ОН

NH2NH2

Ме02Б он . МН2ТЧН2

МеО,8ч

Аг, N О

Аг->

Аг,

Аг, N О

NN3 Аг2

1ЧН,

Установлено, что реакция данного субстрата с мочевиной приводит к образованию 3-амино-1,5-диарил-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов, что объясняется разложением мочевины в условиях реакции до аммиака, который выступает в качестве аминирующего агента. При этом отмечено, что основность аминогруппы заметно снижена из-за сопряжения пары электронов азота с двойной связью гетероцикла и высокими электроноакцепторными свойствами сульфониловой группы. В результате реакции субстрата с гидразином вследствие повышенной кислотности протона енольной гидроксильной группы гетерокольца выделены соли пирролин-2-онов. Двойная соль этилендиамина была получена при его взаимодействии с З-пирролин-2-онами при комнатной температуре, в более жестких условиях (кипячение в диоксане) получены аддукты двух молекул пирролона и одной молекулы этилендиамина - Н,М'-ди(3-пирролин-2-он-3-ил)этилендиамины. Продуктами реакции субстрата с о-фенилендиамином являются 3-фенилпирроло[2,3-Ь]хиноксалины.

Авторами /44/ изучено взаимодействие пирролбензоксазин-1,2,4-трионов с (тио)мочевинной.

Образование 3-[(2,5-диоксо- и 5-оксо-2-тиоксо-4-имидазолидин-илиден)фенацил]-бензоксазинонов при кипячении исходных соединений в ацетонитриле или диоксане, вероятно, происходит в результате первоначальной нуклеофильной атаки аминогруппами мочевины и тиомочевины атома С1 субстрата, последующего раскрытия дигидропирролдионового цикла по связи С'-И10 и дальнейшей атаки аминогруппой реагента атома углерода в положении 2 боковой цепи и замыканием имидазалидиндионового и имидазолидинонтионового циклов.

В дальнейших исследованиях показана возможность региоселективного синтеза спиро-бис-гетероциклических систем имидазол-4-спиро-2'-пирролов /45/.

В результате взаимодействия Ы-арилмалеи�