Взаимодействие 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с енаминами и енолами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Рачева Надежда Львовна

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 3-АРОИЛ-1//-ПИРРОЛО|2,1-е] [1,4]БЕНЗОКСАЗИН-1,2,4-ТРИОНОВ С ЕНАМИНАМИ И ЕНОЛАМИ

Специальность 02 00 03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Пермь - 2007

003069680

Работа выполнена на кафедре органической химии Пермского государственного университета

Научный руководитель

доктор химических наук, профессор Масливец Андрей Николаевич

Официальные оппоненты

доктор химических наук, профессор Гейн Владимир Леонидович кандидат химических наук, допент Пименова Елена Валентиновна

Ведущая организация

Уральский государственный Технический университет (УГТУ-УПИ, г Екатеринбург)

Защита состоится « 29» мая 2007 г З^асов на заседании диссертационного совета Д 212 189 04 в Пермском государственном университете по адресу 614990, г Пермь, ГСП, ул Букирева, 15, ПермГУ, в зале заседаний Ученого совета

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермского государственного университета

Автореферат разослан «21 » апреля 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

И В Петухов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одним из важнейших направлений развития современной органической химии является поиск новых функционапьнозамещенныч производных гетероциклов, на основе которых разрабатываются методы получения различных классов органических соединений, в том числе обладающих полезными свойствами Этим требованиям во многом удовлетворяют 1#-пиррол-2,3-дионы, и в особенности аннелированные по стороне [а] различными гетероциклами и гетероциклическими фрагментами

Аннелированиие пирролдионового цикла бензоксазиноновым фрагментом приводит к образованию своеобразной почикарбонильной гетероциклической системы 1//-лирроло[2,1 -с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона, которая подвергается расщеплению под действием нуклео-фильных реагентов, что позволяет проводить нуклеофильные рециклизации с образованием новых гетероциклических систем Наличие в молекулах 1Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов нескольких примерно равноценных электронодефицитных атомов углерода в положениях 1, 2, 4 приводит к возможности образования в реакциях с моно- и бинуклеофи-лами нескольких рядов продуктов Введение электроноакцепторного ароильного заместителя в положение 3 еще более увеличивает препаративные возможности нуклеофильных превращений пирролбензоксазинтрионов

В результате нуклеофильных превращении 3-ароил-1//-пирро1о[2,1-с-][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов, а именно их реакций с ОН и NH мононуклеофильными реагентами и NH,NH, NH,OH, NH,SH бинуклеофильными реагентами получены, карбонильные производные пяти- и шести-членных азагетероциклов, ансамблей азагетероциклов и конденсированных гетероциклических снсгем, в том числе проявляющие биологическую активность

Представлялось перспективным исследовать реакции 3-ароил-Ш-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с 1,3- и l,4-CH,NH бинуклеофильными реагентами - ена-минами и енгидразинами циклической и ациклической структуры, в том числе включающими фрагмент гетероцикла, и с 1,3-СН,ОН бинуклеофильными реагентами -циклическими еполами, направление первоначального присоединения и послед>ющих гетероциклизаций

Цель работы Исследование взаимодействия 3-ароил-1Я-пнрроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с новыми классами бинуклеофильныч реагентов - 1,3- и 1,4-CH,NH бинукпеофи-1ами - ациклическими, циклическими и гетероциклическими енаминами, енаминокетонами, енаминоэфирами и енгидразинами и 1,3-СН,ОН бинуклеофилами - циклическими енотами

Научная новизна Впервые изучены нуклеофильные превращения З-ароил-1 //-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием 1,3- и 1,4-CH,NH бинуклео-фильных реагентов {N-незамещенных, N-алкнл- и N-арилзамещенных 3-амино-5,5-димети1-

2-цикло! ексен-1 -онов, 1,2-ди(5,5-диметил-3-оксоциклогекс-1 -енамино)этана, 4-анилинопент-

3-ен-2-онов, 3-амино-1,3-дифенилпроп-2-ен-1-онов, метил 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеноатов, алкил З-аминопроп-2-еноатов, 3-(2-ацилгидразино)-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-онов, замещенных 1-метич-3,4-дигидроизохинолинов, 2,2,4-триметил-1,2-дигидробе1По[/]изохинолина, 6-амино-2,4(Ш,3//)-пиримидиндионов, 3-анилино-1,5-диарил-1,5-дигидро-2Я-11иррол-2-онов} и под действием 1,3-СН,ОН бинуклеофильныч реагентов [5,5-диметил-1,3-циклогександиона, 1#-индан-1,3-(2//)-диона]

Установлено, что взаимодействие 3-ароил-1Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с различными CH.NH и СН,ОН бинуклеофилами приводит к образованию оксопро-изводных спиро-гетероциклических систем - индол-З-спиро-2 -пиррола, гшррол-2-спиро-З'-пирроча, пирроло[2,1-л]изо\инолин-2-спиро-2 -пиррола, бензо[/]пирроло[2,1-л]изохинолин-9-спиро-2 -пиррола, пирроло[2,3-</1шгримидин-5-спиро-2'-пиррола, дигидропирро1-2-спнро-3 -бензофурана, дигидропирроч-2-спиро-3'-дигидроиндено[ 1,2-6]фурана, мостиковой гетероциклической системы 2,9-диаза-7-оксатрицикло[6 2 1 О1 ^ундекана, гетероциклической системы Зд-(пиррол-3-ил)пирроло[2,1 -с][ 1,4]бензоксазина

Прак-тнческля ценносп. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее полифункциональнозамещенных оксопроизводных спиро-бнс-гетероциклическнч систем

- индоч-спиро-пиррола, пиррол-спиро-пиррола, пирроло[2,1 -л]|Похинол1ш-спиро-пиррола, в том числе бензо[/]аннелированного, пирроло[2,3-<У]пиримияин-спиро-пиррола, пиррол-спиро-бензофурана, лиррол-спиро-индено[1,2-6]фурана, мостиковой гетероциклической системы диазаоксатрицикло[6 2 1 О1 ^]ундекана Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии

Разработан новый подход к синтезу /3-азагонанов - гетероциклических аналогов стероидов, содержащих спиро-гетероциклический заместитель в потожении /б тетрациклической системы - замещенных бензо[/]пирроло[2,1-п]изохинолин-9-спиро-2-пирролов

Публикации По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в центральной печати, 7 тезисов докладов конференций в сборниках научных трудов, получен 1 патент РФ

Аппобапия Результаты работы доложены на Областной научной конференции молодых ученых, студентов и аспирантов «Молодежная наука Прикамья» (Пермь, 2002), на Отчетных научных конференциях студентов и аспирантов Пермского государственного университета (Пермь, 2003, 2004), на VII и VIII Молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2004, Казань, 2005), на 5-й Международной конференции молодых ученых и студентов (Самара, 2004), на IV Международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005), на Международной конференции по химии гетероциклических соединении (Москва, 2005), на Всероссийской конференции «Техническая химия Достижения и перспективы» (Пермь, 2006), на Международной научной конференции «Инновационный потенциал естественных наук» (Пермь, 2006)

Структура н объем диссертации Диссертационная работа общим числом 124 страницы машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения и выводов, содержит 6 рисунков, 5 таблиц Список литературы включает 87 наименований работ отечественных и зарубежных авторов

Благодарность Автор выражает глубокую бтагодарность Алиеву Зайнутдину Гасанови-чу за проведение рентгеноструктурных исследований (Институт проблем химической физики РАН, г Черноголовка Московской обл ), Кодессу Михаилу Исааковичу за проведение исследований спектроскопии ЯМР (Институт органического синтеза, ЦКП «Урал-ЯМР», г Екатеринбург)

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант № 07-03-96036)

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В первой главе приводятся литературные данные по взаимодействию 1 //-пнррол-2,3-дионов, аннелированных по стороне [л] различными гетероциклами, с различными моно- и бинуклеофилами, на основании которых сделан выбор объекта исследований Во второй главе описаны результаты проведенных исследований

Получение 3-арош1-1//-пирроло[2,1-с][1,4|бе113оксаз1111-1,2,4-тр||онов

При взаимодействии ароилпировиноградных кислот, полученных конденсацией Кляйзена ацетофенонов с диэтилоксалатом в присутствии этилата натрия, с о-аминофенолом образуются 2-3-фенацилиден-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-2-оны (1а-в)

1 2С2Н50Ыа

ГППГ-,1и 2 Н2° Н+ Аг—С-СН=С-СООН

♦ |ООС2"5 -* й ¿Н "

^ СООС2Н5 ° ОН

При взаимодействии бензоксазинонов (1а-в) с оксапилхлоридом полнены искомые 3-ароил-1//-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы (2а-в) Следует отметить, что для получения и кристаллизации пирролобензоксазинтрионов (2а-в) лучше использовать тщатсчьно высушенные над РгОч растворители В этом случае, а также при испочьювании свежеперегнан-иого оксалилхлорида, синтез идет гладко и соединения (2л-в) образуются практически с количественными выходами

2 Аг = РИ (а) СвН4ОМе-п (б) С6Н4Вг-л (в)

Взаимодействие пирролобензоксазшприонов с циклическими енаминокстонами

К-Незамещенный и М-замещенные имины димедона существуют в енамииофорие, в форме ^незамещенного и ^замешенных 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1 -онов (За-л), и выбраны в качестве 1,3-СН,МН бинуклеофитов вследствие препаративной доступности и легкости варьирования заместителей у атома азота Циклические енаминокетоны (За-ж) существуют в форме (£)-изомеров с расположением фуппы /?-СН и группы NN енаминофраг-мента по одну сторону от двойной связи, что благоприятствует их участию в реакциях в качестве бинуклеофилов В молекулах енаминокетонов (За-ж) имеются два нуклеофильных центра - группа 0-СН и группа NN енаминофрагмента, и направление первоначальной атаки одного из них по одному из нескольких электрофильных центров соединений (2а-в) (атомов С', С", С1" С4) могло определяющим образом сказаться на структуре образующихся продуктов Введение в пара-положение ароильного фрагмента 3-ароилзамещенных пирролобензоксазинтрионов (2а-в) электроноакцепторного атома брома и электронодонорной метокси-группы, а также введение электронодонорных и электроноакцепторных заместителей к атому а ю га енаминов (За-ж) использованы с целью оценки их влияния на ход реакции

Пирролобензоксазинтрионы (2а-в) взаимодействуют с М-незамешенным и N1-замещенными 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами (За-ж) с образованием 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1//-индол-3-спиро-2 -(3 -ароил-4 -гидрокси-1 -о-гидроксифенил-5 -оксо-2 ,5 -дигидропирропов) (4а-\), структура которых подтверждена РСА Геометрия молекулы (4и) представлена на рис 1

о

А

2 а - в

СОАг

ММ

80°С, 1-1 5 мин

Л

Ме

Ме

Ме

Ме

Я

Г^Ч^СОАг

4л-\

(80-89%)

Ме

Ме

ОН

3 й = Н (а), аЬРИ (б), С»Н,,-с (в), СН2СН=СН2 (г) РЬ (д), С6Н4ОМс-и (е), С6Н4С]-п (ж)

4 Аг = Р11, Я = Н (а), Аг = С6Н4ОМе-л, И = Н (б) Аг = С6Н4Вг-п, Я = Н (в), Аг = Р11, I* = СН2РЬ (г), Аг = С6Н4ОМе-л И = СН2РЬ (д), Аг = С6Н4Вг-/?, И = СН2Р11 (е), Аг = РЬ Я = С6Н„-с (ж), Аг = С6Н4ОМе-п, И = С»Н„-с (з), Аг = С6Н4Вг-и, Я = СбН,,-с (и). Аг = РИ, Я = СН2СН=СН2 (к), Аг = С„Н4ОМе-л, И = СНгСН=СН2 (л) Аг= С(,Н4Вг-и, И = СН2СН=СН2 (и), Аг = Я = РН (н), Аг = С6Н4ОМе-«, К = РИ (о) Аг = С„И4Вг-« Я = РЬ (п), Аг = РИ, И = СеН4ОМе-/7 (р), Аг = И = С6Н4ОМе-п (с), Аг = С6Н4Вг-п, Я = С6Н4ОМе-п (т) Аг = РЬ, Я = С6Н4С|-п (у) Аг = С„Н4ОМе-п, Л = С6Н4С1-я (ф). Лг = С6Н4Вг-п, Я = С6Н4С!-/! (х)

По-видимому, на первой стадии взаимодействия происходит присоединение активированной Р~С\ I группы енаминофрагмента соединении (За-ж) к атому углерода в положении За пиррото-бензоксазинтрионов (2а-в) с последующим замыканием пиррольного цикла путем внутримолекулярной атаки свободной аминогруппой лактонной карбонильной группы бензоксазинонового цикла и его расщепления по связи С4-(У Введение алкильных и арильных заместителей к атому азота енаминов (За-ж) практически не сказывается на ходе реакции с пирролобензоксазинтрио-нами (2а-в), можно отметить лишь ее замедление в случае использования Ы-арилзачещенных енаминов (Зд-ж) Введение метоксигруппы в пара-положение ароильного заместителя пирроло-бензоксазинтрионов (2а-в) также приводит к замедлению скорости реакции с еиамииами (За-ж), но не изменяет ее хода

Использование в качестве бниуклеофила «бис-енаминокетоиа» позволило синтезировать «бис-спиро-соединения» При взаимодействии пирролобензоксазинтрионов (2а,в) с 1,2-ди(5,5-диметил-3-оксоциклогекс-1-енамшю)этаном (5) по схеме, близкой к вышеописанной, образуются 1,2-бис[3-ароил-4-гидрокси-1-(о-П1дроксифенил)-5-оксо-2,3-дигидро-1Я-пиррол-спиро-3 -(6',6 -диметип-2 ,4 -диоксо-2 ,3 ,4 ,5 ,6 ,7 -гексагидро-1 //-индол-1 -ил)]этапы (6а,б)

Рис. I Молекулярная структура соединения (4и)

ои

X. ,1 || 6а,б

С°Аг 0 (87 89%)

ОН

6 Лг = РИ (а), С(,Н4Вг-п (б)

Взаимодействие пирроюбензоксазинтрионов с ациклическими еначинокетоиами

Ациклические енаминокетоны (7а-е), в отличие от циклических енаминокетоиов, существуют в форме (^-изомеров с внутримолекулярном водородной связью между группой 1ч'Н и кетонной карбонильной группой и расположением группы /¡-СН и группы ЬЖ енаминофраг-мента по разные стороны от двойной связи, что препятствует и\ участию в реакциях в качестве бинуклеофилов Тем не менее, при взаимодействии пирролобензоксазин-трионов (2а-в) с ациклическими енаминокетонами - 4-анилинопент-3-ен-2-онами (7а-г) и 3-амино-1,3-дифенилпроп-2-ен-1 -онами (7д,е) с хорошими выходами образуются замещенные З-ароил-4-пшрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1 Я-пиррол-2-спиро-З -(2'-оксо-2 ,3 -дигидро-I Я-пирролы) (8л-т)

0 „'^я1 80°С, 3-7 мин 7 а-е

.ОН ?

алу

ССЖ 8 а_т

он СОАГ (85-97%)

7 И = Ме, К' = Р11 (а) С„Н4ОМе-л (б), С<,Н4С1-п (в), С6Н4Вг-п (г), Я = РЬ Я1 = СН2С6Н5 (я), С6Н4ОЕ1-л (е)

8 Аг = Я' = РЬ Я = Ме (а) Аг = С6Н4ОМе-п, Я = Ме Я' = РЬ (б), Аг = С6Н4Вг-и, Я = Ме, Я' = РЬ (в), Аг = РЬ, Я = Ме, Я' = С6Н4ОМе-л (г), Аг = Я' = С6Н4ОМе-п, Я = Ме (д) Аг = С„Н4Вг-л, Я = Ме, Я' = С6Н4ОМе-л (е), Аг = РЬ, Я = Ме, Я' = С6Н4С1-л (ж), Аг = С6Н4ОМе-п, Я = Ме, Я1 = С„Н4С1-л (з), Аг = С6Н4Вг-я, Я = Ме, Я' = С6Н4С1-л (и), Аг = РЬ, Я = Ме, Я1 = С6Н4Вг-л (к), Аг = С„Н4ОМе-л, Я = Ме, Я1 = С6Н4Вг-п (л), Аг = Я1 = СЛВг-п, Я = Ме (м), Аг=Я = РЬ, Я1 = СН2С6Н! (н), Аг = С6Н4ОМе-«, Я = РЬ, Я' = СН2С6Н5 (о), Аг = С6Н4Вг-и, Я = РЬ, Я' = СН2С6Н5 (п), Аг = Я = РЬ, Я1 = С6И40а-л (р), Аг = СбН4ОМе-л Я = РЬ, Я' = С6Н4ОП-л (с), Аг = С6М4Вг-и, Я = РЬ, Я1 = С6Н4ОВ-п (т)

По-видимому, на первой стадии взаимодействия происходит присоединение активированной /?-СН группы енаминофрагмента ациклических енаминокетоиов (7л-е) к атому углерода

в положении За пирролобензоксазинтрионов (2а-в) с последующей изомеризацией енами-нофрагмента из (/)-формы в (£)-форму и замыканием пирролыюго цикла путем внутримолекулярной атаки аминогруппой лактонной карбонильной группы бензоксазинонового цикла соединений (2л-в) и его раскрытия по связи С* - (У

Взаимодействие пнрроюбешоксазинтрионов с ациклическими а - енаминоэфирами

При взаимодействии пирролобензоксазинтрионов (2а,в) с метил 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеноатами (9а-в) образуются замещенные 3-ароил-4-гиярокси-1-о-гцдроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1//-пиррол-2-спиро-3'-(2 -оксо-2',3 -дигидро-1 'Я-пиррол-5 -карбоксила-ты) (10а-г), рецикяизующиеся при попытках перекристаллизации в метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гцдроксифенил)-3,4,10-триоксо-2,9-диаза-7-оксатрицикло[6 2 I 0' 5]ундец-5-ен-8-карбокси-латы (11а-г), структура которых дока?ана РСА Геометрия молекулы соединения (116) приведена на рис 2

9 Я = РЬ, Я' = СьН,Ме-/1 (а), Я = К'=РЬ (б), Я = СЛОЕип И' = С6НчМе-и (в) 10, II, 12 Аг= [*= РЬ, И1 = С6Н4Ме-и (а), Аг = й = И1 = РЬ (б) Аг = РИ, Л = СЛОЕ!-«, Я' = С„Н4Ме-п (в) Аг = С<,Н4Вг-я, И = С6Н4ОЕ1-и К1 = С„Н4Ме-« (г)

Рис 2 Молекулярная структура соединения(116)

11о-видимочу, на первой стадии взаимодействия происходит присоединение активированной группы /?-СН енаминофрагмента а-енаминоэфиров (9а-в) к атому углерода в положении За пирролобензоксазинтрионов (2а,в) с последующими (7) —> (С) изомеризацией и замыканием пир-рольного цикла путем внутримолекулярной атаки свободной аминогруппой боковой цепи лак-

тонной карбонильной группы бензохсазинонового цикла соединений (2а,в) и его раскрытия по связи С*-05 с образованием замешенных пиррол-2-спиро-З -пирротов (10а-г) Спиропродукты (10а-г) при попытках перекристаллизации претерпевают внутримолекулярную циклизацию вследствие присоединения енольной ОН группы таутомерной гндрокснметиленовой формы (12) к атому углерода в положении 5 соседнего пирролыюго цикла с образованием соединений (11а-г) с мостиковой связью

Взаимодействие пнрролобензоксазннтрионов с ациклическими ¡1 снамииозфирамн

При взаимодействии пирролобензоксазинтрионов (2а-в) с замещенными аз кил 3-амннопроп-2-еноатами (13а-е) по схеме, близкой к вышеописанной, получены замещенные аткил З-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1Я-пиррол-2-спиро-3 -{2 -оксо-2 ,3 -дигидро-1 //-пиррол-4'-карбоксилаты) (14а-о), структура которых подтверждена РСА Геометрия молекулы соединения (14а) приведена на рис 3

13 А1к = Е( Я = Ме Я1 = Н (а) А1к = Е1 Я = Ме, I*1 = РЬ (б) А1к = Е1 Я = Ме, Я' = С6Н4Ме-л (в), А1к = Е1, Я=Ме II' = СвН4ОМе-л (г), А1к = Е1 Я=Ме Я1 = СьН4С1-л (д) А1к = С3Н,-1, К = /¡-гшридил, Я1 = Н (е)

14 Аг = РЬ, А1к = О Я = Ме, Я' = Н (а), Аг = Я' = РИ А1к - Е1, Я = Ме (б), Аг = С4Н4ОМе-л, А1к = а Я = Ме Я1 = РИ (в) Аг = С6Н4Вг-л, А1к = П Я = Ме В1 = РИ (г) Аг = РЪ, А1к = Е1 Я = Ме, Я1 = С6Н4Ме-л (д) Аг = С6Н4ОМе-л, А1к "= Е1, Я = Ме Я' = С6Н4Ме-л (е) Аг = С6Н4Вг-л А1к = Е^ Я = Ме Я1 = С6Н4Ме-л (ж), Аг = РЬ, Л1к = Е1, Я=Ме, Я1 = С6Н4ОМе-п (э), Аг = Я1 = С6Н4ОМе-л, А1к = Е1, Я = Ме (и) Аг = С6Н4Вг-л, Л1к = Е1, Я = Ме Я1 = С6Н4ОМе-л (к). Аг = РЬ А1к = Е1 Я = Ме, Я1 = С6Н4С1-л (л) Аг = С6Н4ОМе-л, А1к = Е1, Я = Ме Я1 = С6Н4С1-л (м) Аг = С„Н4Вг-л А1к = Е1, Я = Ме, Я1 = С6Н4С1-л (н) Аг = РИ А1к = С3И7-1, Я = /?-пиридил Я1 = Н (о)

Рис 3 Мочекулярная структура соединения(14а)

Взаимодействне пирролобензоксазинтрноиов с циклическими енгидразинокетонами

Пирролобензоксазинтрионы (2а,в) взаимодействуют с замещенными 3-(2-бензоилгидразино)-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-онами (15а-в) по схеме последовательной атаки /?-СН и Г\1Н группами енаминофрагмента соединений (15а-в) атома углерода в положении За и лактонной карбонильной группы бензоксазинонового цикла и его расщепления по связи С'-СУ с образованием 1-бензоиламино-6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1//-индол-3-спиро-2 -(3 -ароил-4 -гидрокси-1-о-гидроксифенил-5 -оксо-2 ,5 -дигидро-1 Н-пчрроюв) (16а-д), структура которых подтверждена РСА Геометрия молекулы соединения (16д) представлена на рис 4

15 Я = С6Н4ОН-о (а), Я = С(,Н41МН2-о (б), Я = С«Н4Ю2-« (в)

16 Аг = Р11 Я = С6Н4ОМ-о (а) Аг = С6Н4Вг-п, И = СЛ4ОН-о (б) Аг = РЬ Я = С6Н4]МН2-о (в), Аг = С6Н4Вг-п Я = С„Н^Нго (г), Аг=Р11 Я = С„Н4ЫОг« (д)

Замыкание ожидаемого нами пиридазинонового цикла и образование соединений (17) не происходит, по-видимому, вследствие меньшей нуклеофильности группы Тч'Н бен кжпамидного фрагмента по сравнению с группой !\'Н енаминофрагмента в циклических енпщразннокетонах (15а-в)

Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с енаминамн ряда нзохинотина

1-Метил-3,4-дигидроизо\инолины (18а,б) в таутомерной форме 1 -метилен-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов содержат енаминофрагмент с двумя примерно равноценными нуклео-фильными группами и образуют продукты нуклеофильной атаки высокозлектрофильных 2,3-диоксогетероциклов как группой ЫН, так и группой /?-СН этого фрагмента Направление первоначальной нуклеофильной атаки одной из них по одному из нескольких этектрофильных центров исследуемых пирролбензоксазинтрионов (атомов С', С2, Сл', С4) могло определяющим образом сказаться на структуре образующихся продуктов

При взаимодействии пирролобензоксазинтрионов (2а-в) с замещенными 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами (18д,б) по схеме последовательной атаки /3-СН и N11 группами тауга-мерной енаминоформы изохинолинов атома углерода в положении За и лактонной карбонильной фуппы бензоксазинонового цикла с его последующим раскрытием по связи С'-О5 образуются замещенные 3-оксо-2,3,5,6-тетрагндропиррото[2,1 -л]изохиналин-2-спиро-2 -(У-аронл-4'-гидрокси-1 -о-гидроксифенил-5 -оксо-2 ,5 -дигидро-1 //-пиррочы) (19а-е)

18 Я = Н (а), ОМе (б) 19 Я = Н, Аг = РЬ (а) Аг = С„Н4ОМе-п (б) Аг = С,Н4Вг-и (в) И = ОМе, Аг = РИ (г) Аг = СН4ОМе-п (д), Аг = С,Н,Вг-л (с)

При взаимодействии пирролобензоксазинтрионов (2а-в) с 2,2,4-триметил-1,2-дигидробензо[/]изохинолином (20) по аналогичной схеме образуются 6,6-дичетип-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо|/]пирроло[2,1-<з]изохинолин-9-спиро-2 -(3 -ароил-4 -гидрокси-1 -о-гидрокси(|)енил-5 -оксо-2 ,5'-дигидро-1 Н-пирролы) (21а-в)

Мс

он

21 Аг = РИ (а), Аг = С,,Н4ОМе-п (б), Аг = С,Н4Вг-л (в)

Соединения (21а-в) являются /З-азагонанами - гетероциклическими аналогами стероидов, содержащими спиро-гетероциклический заместитель в положении 16 тетрациклической системы, а описанная реакция - новый подход к их синтезу

Взаимодействие пирролобензоксазимтрионов с замешенными 6-амино-2,4(1#,ЗЯ)-

пнрнмидмндионамн

Пирролобензоксазинтрионы (2а,в) взаимодействуют с 6-амино-2,4(1//,3//)-пиримидиндионами (б-амино)рацилами) (22а,б) по схеме последовательной атаки /?-СН и N14? группами пиримидиндиоиов атома углерода в положении За и лактонной карбонильной группы бензоксазинонового цикла с его последующим раскрытием по связи С4-О5 и образования замещенных 2,4,6-триоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1//-пирроло[2,3-(/]пиримидин-5-спиро-2 -(3 -ароил-4 -гидрокси-1 -о-гидроксифенил-5'-оксо-2 ,5 -дигидро-1 Я-пирролов) (23а-г)

22 И = Н (а), Ме (б)

23 Л = Н Аг = РЬ (а), Аг = С4Н4Вг-л (б) Л = Ме, Аг = РИ (в), Аг = С6Н4Вг-п (г)

Нуклеофильность /?-СН и ЫН2 групп 6-аминоурацитов значительно ниже нуклеофилыюстн /¡-О1 и N1] групп ранее исследованных енаминов и енгидразинов, что приводит к значительному замедлению реакции спиро-гетероциклизации

Взаимодействие ннрролобензоксазпнтрионов с 3-анилши>-1,5-д11арил-1,5-днп1дро-

2//-11нррол-2-омами

Пирролобенюксазинтрионы (2а-в) взаимодействуют с 3-ани1гаю-1,5-диарил-1,5-дигидро-2Я-пнрроп-2-онами (24л-в) с образованием 3-ароил-2-гидрокси-За-(1,2-днарил-4-ариламино-5-оксо-2,5-дигидро-3-пнрролип)-Зй,4-дигидро-1 //-пиррол о[2,1-с][ ] ,4]бензок-сал1н-1,4-дионов (25а-н)

24 Я = С„Н4Ме-;1 Я' = РЬ(а) Я = С6Н4ОМе-и, Я1 = РЬ (б) Я = РЬ Я' = С„Н4Р-и (в)

25 Лг = Я' = РЬ, Я = С„Н4Ме-п (а) Аг = С6Н4ОМе-п Я = С6Н4Мс-п Я1 = РЬ (б), Аг = С„Н4Вг-п, Я = С„Н4Ме-л, Я1 = РЬ (в) Аг = Я1 = РЬ, Я = С6Н4ОМе-и (г), Аг = Я = С6Н4ОМе-гс Я1 = РЬ (д), Аг = С6Н4Вг-п, Я = С6Н4ОМе-п, я' = РЬ (е) Аг = Я = РЬ, Я1 = С6Н4Р-и (ж), Аг = С6Н4ОМе-и Я = РЬ Я' = С6Н4Р-п (1) Лг = С„Н4Вг-п, Я = РЬ Я'= С„!ЦГ-« (и)

По-видимому, при взаимодействии соединений (2а-п) и соединений (24а-в) происходит присоединение активированной /?-С 11 фуппы енаминофрагмента пирролонов к атому углерода в положении За пирролобензоксазинтрионов, как описано выше Вместе с тем, ранее набчюдае-мой гетероциклиюшш вспедствие атаки аминогруппой пирротона лактамной карбонильной фуппы не происходит Вероятно, причиной наблюдаемого служит малая нуклеофильность ами-ноф>ппы в пиррочонах

В продолжение исследований взаимодействий пирролобензоксазинтрионов с енаминами и енгидразинами нами предприняты попытки исследования их взаимодействия с циклическими енолами (димедоном и индандионом) Циклические енолы существуют в форме (£)-изомеров с расположением группы /?-С11 и группы ОН по одну сторону от двойной связи, что благоприятствует их участию в реакциях в качестве бинуклеофилов

При взаимодействии пирролобензоксазинтрионов (2л-в) с 5,5-диметил-1,3-циклогександионом (димедоном) (26) иозучены 3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-Ш-пиррол-2-спиро-3 -(6 ,6 -диметил-2 ,4 -диоксо-2 ,3 ,4 ,5 ,6 ,7 -

Я 24а-в

О

25 а - н

(85-91%)

Взаимодействие пирроюбензоксазиитриоиов с димедоном

гексагидро-1 -бензофураны) (27а-в), структура которых подтверждена РСА Геометрия молекулы соединения (27а) представлена на рис 5

М: №

Рис. 5 Молекулярная структура соединения(27а)

По-видимому, на первой стадии взаимодействия происходит присоединение активированной группы /3-СН енолыюй формы димедона к атому углерода в положении За пирролобен-зоксазинтрионов (2а-в) с последующим замыканием фуранового цикла путем внутримолекулярной атаки свободной енольной группой енольной формы димедона лактонной карбонильной группы бензоксазинонового цикла соединений (2а-в) и его раскрытия по связи С4-

о!

Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с индандионом

При взаимодействии пирролобензоксазинтрионов (2а,в) с 1 Я-индан-1,3-(2Я)-дионом (28) по аналогичной схеме образуются 3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифешп-5-оксо-2,5-дигидро-Ш-пиррол-2-спиро-З -(2 ,4 -диоксо-3',4'-дигидро-2//-индено[1,2-^]фураны) (29а,б)

Нуклеофилыюсть /3-СН и ОН групп еполыюй формы димедона и индандиона значительно ниже нуклеофилыюсти /3-СН и N11 групп ранее исследованных енаминов и епгидразинов, что приводит к значительному замедлению реакции спиро-гетероциклизации

В третьей главе приведены методики синтеза и физико-химические характеристики полученных соединений

В приложении приведены данные о биологической активности синтезированных соединений

выводы

1 Установтено, что М-нсзамешенные и М-замещенные циклические, ациклические и гетероциклические енаминокетоны, енаминоэфиры, еначины и енгидразины ¡З-амино-5,5-диметнл-2-циклогексен-1-оны, 1,2-ди(5 5-диметил-3-оксощ1кпогекс-1-енамшю)этан, 4-анилинопент-З-ен-2-оны, 3-амино-1,3-дифенилпроп-2-ен-1-опы, алкил З-аминопроп-2-еноаты, 3-(2-аш1Пгидразино)-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-оны, 6-амнно-2,4(1//,3//)-пиримиднндионы) взаимодействуют с З-ароил-1 Я-пирроло[2,1 -с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионами по схеме последовательной атаки /¡-СИ и NN группами енаминов атома и лак-тонной группы бензоксазинонового цикла и его расщепления по связи С4-0!

2 Показано, что при взаимодействии метил 4-арил-2-ариламлно-4-оксо-2-бугеноатов с 3-ароил-1//-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионами по вышеописанной схеме первоначально образуются замешенные пирроч-2-спиро-3'-пирролы, подвергающиеся внутримолекулярной циклизации вследствие присоединения енольной ОН группы к атому углерода в положении 5 соседнего пирролыюго цикла с образованием мостиковыч замещенных метил 2,9-диаза-7-оксатрицикло[6 2 1 01-5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов

3 Найдено, что замещенные 1-метил-3,4-дигидроизохинолины и 2,2,4-триметил-1,2-дигидробензо[/]изохинолин взаимодействуют с 3-ароил-1Л/-пнрроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трнонами по схеме последовательной атаки /?-СН и NH группами таутомерной енами-нос|юрмы нзохинолинов атома С'" и лактонной карбомштьной группы бенюксазинонового цикла и его расщепления по связи С^-О' Продукты взаимодействия с замешенным бен-зо[/]изо\инолином являются /5-азагонанами - гетероциклическими аналогами стероидов, содержащими спиро-гетероциклический заместитель в поюжении 16 тетрациклической сис-тсмы, а описанная реакция - новый подход к их синтезу

4 Установлено, что М-арилзамешенные гетероциклические енамины (3-анил1шо-1,5-диарил-1,5-дигидро-2М-пиррол-2-оны) взаимодействуют с 3-аронл-1Я-пирроло[2,1-

с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионами с присоединением /?-СН группы енаминофрагмента пир-ролонов к атому С'" пирролбензоксазинтрионов 5 Найдено, что циклические енолы (димедон и индандион) взаимодействуют с З-ароил-1 Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионами по схеме присоединения fiCH группы енольной формы енолов к атому С3" пирролобензоксазинтрионов с последующим замыканием фуранового цикла путем внутримолекулярной атаки ОН группой лактонной группы бен-зоксазинонового цикла с его раскрытием по связи С'-О5

Основное содержание диссертации изложено в работах:

1 Mashevskaya I V , Duvalov А V , Rozhkova Yu S , Shlyaev Y V , Racheva N L, Bozdyreva К S , Maslivets A N Spiro heterocyclization of pyrrolo[2,l-c][l,4Jbenzoxazine-l,2,4-tnones under the action of l,3,3-tnmethyl-3,4-dihydroisoquinoline // Mendeleev Commun 2004 V 2 P 75-76

2 Рачева H Л , Масливец A H Рециклизация пирролобензоксазинтрионов под действие активированных енаминов // Тезисы докладов VII Молодежной научной шкоты-конференции по органической химии Екатеринбург 2004 С 186

3 Рачева H Л , Масливец А H , Шкляев Ю В , Рожкова 10 С Рециклизация пирролобензок-сазинтрионов под действием активированных енаминов ряда изохинолина // Тезисы докладов VII Молодежной научной школы-конференции по органической химии Екатеринбург 2004 С 150

4 Рачйва НЛ, Масливец АН Взаимодействие 3-ароил-2,4-дигидро-1 Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-оном // Сборник научных трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» Под ред А П Кри-венько Саратов «Научная книга» 2004 С 243-244

5 Рачева H Л , Белова M А , Масливец А H Рециклизация пирролобензоксазинтрионов под действием 3-бетиламшю-1,3-дифенил-2-2-пропен-1-оиа // Тезисы докладов VIII Молодежная научная школа-конференция по органической химии Казань 2005 С 238

6 Рачева H Л, Масливец АН Спиро-бис-гетероциклизация 3-ароил-2,4-дигидро-1Н-пирроло-[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием этил З-ариламино-2-бутеноатов // Modern trends in organic synthesis and problems of chemical education Abstracts St Petersburg 2005 P212

7 Рачева НЛ, Масливец ЛИ Исследование реакций пирролобензоксазинтрионов с СН-, NH-бинуклеофилами // Труды 1-го Международного форума «Актуальные проблемы современной науки» Самара 2005 С 78-80

8 Рачева H Л , Масливец А H Гетероциклизация пирролобензоксазинтрионов под действием активированных енаминов // Сборник тезисов «Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения npoijjeccopa Алексея Николаевича Коста» Москва 2005 С 278

9 Рачева НЛ, Масливец АН Спиро-рециклизация пиррото[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием ациклических енаминов //ЖОрХ 2006 Т42 Вып 3 С 463-464

10 Рачева H Л, Шуров СН, Алиев ЗГ, Масливец АН Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы LI Взаимодействие 3-аронл-2,4-дигидро-1 Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с 3-амино-5,5-димешл-2-циклогексен-1-онами // ЖОрХ 2007 Т43 Вып 1 С 103-110

11 Рачева H Л , Масливец А H Спиро-гетероциклизация пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона под действием димедона//ЖОрХ 2007 Т43 Вып 1 С 152-153

12 Рачева H Л , Масливец АН, Белевич И О 5-Метил-2-оксо-1-фенил-4-этоксикарбонил-2,3-дигидро-1 Н-пиррол-3-спиро-2-(3-бензоил-4-гидрокси-1 -о-гидрокси(]>енил-5-оксо-2,5-дигидропирролы), проявляющие противомикробную активность и способ их получения // Патент РФ на изобретение № 2294330 (27 02 2007)

Подписано в печать 17 04 2007 Формат 90x60/16 Уел печ л 1,0 Бумага ВХИ Набор компьютерный Тираж 100 экз Заказ № 248к/2007

Отпечатано в типографии ИД "Пресстайм" Адрес 614025, г Пермь, ул Героев Хасана, 105

Введение

Глава 1. Нуклеофильные превращения 1Я-пиррол-2,3-дионов, аннели-рованных стороной [а] различными гетероциклами (обзор литературы)

1.1 .Взаимодействие с мононуклеофильными реагентами

1.1.1. Взаимодействие с ОН и SH мононуклеофильными реагентами

1.1.2. Взаимодействие с NH мононуклеофильными реагентами 12 1.2. Взаимодействие с бинуклеофильными реагентами

1.2.1. Взаимодействие с 1,2->Ш,ЫН-бинуклеофильными реагентами

1.2.2. Взаимодействие с 1,3- и 1,4-NH,NH-бинyклeoфильными реагентами

1.2.3. Взаимодействие с 1,4-8НДН-бинуклеофильными реагентами

1.2.4. Взаимодействие с 1,4-М-Г,ОН-бинуклеофильными реагентами

1.2.5. Взаимодействие с 1,3-СН,МН-бинуклеофильными реагентами

Актуальность темы. Одним из важнейших направлений развития современной органической химии является поиск новых функциональнозаме-щенных производных гетероциклов, на основе которых разрабатываются методы получения различных классов органических соединений, в том числе обладающих полезными свойствами. Этим требованиям во многом удовлетворяют 1Я-пиррол-2,3-дионы, и в особенности аннелированные по стороне [а] различивши гетероциклами и гетероциклическими фрагментами.

Аннелированние пирролдионового цикла бензоксазиноновым фрагментом приводит к образованию своеобразной поликарбонильной гетероциклической системы 1Я-пирроло[2,1 -с][ 1,4]бензоксазин-1,2,4-триона, которая подвергается расщеплению под действием нуклеофильных реагентов, что позволяет проводить нуклеофильные рециклизации с образованием новых гетероциклических систем. Наличие в молекулах 1Я-пирроло[2,1-с}[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов нескольких примерно равноценных элек-тронодефицитных атомов углерода в положениях 7, 2, 4 приводит к возможности образования в реакциях с моно- и бинуклеофилами нескольких рядов продуктов. Введение электроноакцепторного ароильного заместителя в положение 3 еще более увеличивает препаративные возможности нуклеофильных превращений пирролбензоксазинтрионов.

В результате нуклеофильных превращений 3-ароил-1Я-пирроло[2,1-с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов, а именно их реакций с ОН и NH мононуклео-фильными реагентами и NH,NH, NH,OH, NH,SH бинуклеофильными реагентами, получены карбонильные производные пяти- и шестичленных азагетероцик-лов, ансамблей азагетероциклов и конденсированных гетероциклических систем, в том числе проявляющие биологическую активность.

Представлялось перспективным исследовать реакции 3-ароил-1Я-пирроло[2,1 -с][ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с 1,3- и 1,4-CH,NH бинуклеофильными реагентами - енаминами и енгидразинами циклической и ациклической структуры, в том числе включающими фрагмент гетероцикла, и с 1,3-СН,ОН бинуклеофильными реагентами - циклическими енолами, направление первоначального присоединения и последующих гетероциклизаций.

Цель работы. Исследование взаимодействия 3 -ароил-1 Я-пирроло [2,1-с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с новыми классами бинуклеофильных реагентов - 1,3- и 1,4-CH,NH бинуклеофилами - ациклическими, циклическими и гетероциклическими енаминами, енаминокетонами, енаминоэфирами и енщдра-зинами и 1,3-СН,ОН бинуклеофилами - циклическими енолами.

Научная новизна. Впервые изучены нуклеофильные превращения 3-ароил-1Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием 1,3- и 1,4-CH,NH бинуклеофильных реагентов {N-незамещенных, N-алкил- и N-арилзамещенных 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онов, 1,2-ди(5,5-диметил-3-оксоциклогекс-1 -енамино)этана, 4-анилинопент-3-ен-2-онов, 3-амино-1,3-дифенилпроп-2-ен-1-онов, метил 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеноатов, алкил З-аминопроп-2-еноатов, 3 -(2-аци лгидразино)-5,5 -диметилциклогекс-2-ен-1 -онов, замещенных 1-метил-3,4дигидроизохинолинов, 2,2,4-триметил-1,2-дигидробензо[/]изохинолина, 6-амино-2,4( 1Я,ЗЯ)-пиримидиндионов, 3 -анилино-1,5-диарил-1,5-дигидро-2Я-пиррол-2-онов} и под действием 1,3-СН,ОН бинуклеофильных реагентов [5,5-диметил-1,3-циклогександиона, 1Я-индан-1,3-(2Я)-диона].

Установлено, что взаимодействие 3-ароил-1Я-пирроло[2,1-с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с различными CH,NH и СН,ОН бинуклеофилами приводит к образованию оксопроизводных спиро-гетероциклических систем - индол-З-спиро-2'-пиррола, пиррол-2-спиро-З'-пиррола, пирроло[2,1-я]изохинолин-2-спиро-2'-пиррола, бензо[/]пирроло[2,1-а]изохинолин-9-спиро-2'-пиррола, пирроло[2,3-<^]пиримидин-5-спиро-2'-пиррола, дигидропир-рол-2-спиро-З '-бензофурана, дигидропиррол-2-спиро-З '-дигидроиндено[1,2-6]фурана, мостиковой гетероциклической системы 2,9-диаза-7-оксатрицикло[6.2.1.01,5]ундекана, гетероциклической системы 3а-(пирр0л-3-ил)пирроло[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазина.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее пожфункциональнозамещенных оксопроизводных спи-ро-бис-гетероциклических систем - индол-спиро-пиррола, пиррол-спиро-пиррола, пирроло[2,1-а]изохинолин-спиро-пиррола, в том числе бен-зо[/]аннелированного, пирроло[2,3-^пиримидин-спиро-пиррола, пиррол-спиро-бензофурана, пиррол-спиро-индено[1,2-6]фурана, мостиковой гетероциклической системы диазаоксатрицикло[6.2.1.0,,5]ундекана. Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.

Разработан новый подход к синтезу 73-азагонанов - гетероциклических аналогов стероидов, содержащих спиро-гетероциклический заместитель в положении 16 тетрациклической системы - замещенных бензо[/]пирроло[2,1-а]изохинолин-9-спиро-2-пирролов.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в центральной печати, 7 тезисов докладов конференций в сборниках научных трудов, получен 1 патент РФ.

Апробация. Результаты работы доложены на Областной научной конференции молодых ученых, студентов и аспирантов «Молодежная наука Прикамья» (Пермь, 2002), на Отчетных научных конференциях студентов и аспирантов Пермского государственного университета (Пермь, 2003, 2004), на VII и VIII Молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2004, Казань, 2005), на 5-й Международной конференции молодых ученых и студентов (Самара, 2004), на IV Международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005), на Международной конференции по химии гетероциклических соединений (Москва, 2005), на Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы» (Пермь, 2006), на Международной научной конференции «Инновационный потенциал естественных наук» (Пермь, 2006).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 124 страницы машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения и выводов, содержит 6 рисунков, 5 таблиц. Список литературы включает 87 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

выводы

1. Установлено, что N-незамещенные и N-замещенные циклические, ациклические и гетероциклические енаминокетоны, енаминоэфиры, енамины и ен-гидразины {З-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1 -оны, 1,2-ди(5,5-диметил-3-оксоциклогекс-1 -енамино)этан, 4-анилинопент-3-ен-2-оны, 3-амино-1,3-дифенилпроп-2-ен-1 -оны, алкил З-аминопроп-2-еноаты, 3-(2-ацилгидразино)-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1 -оны, 6-амино-2,4(\Н,ЗН)-пиримидиндионы} взаимодействуют с 3-ароил-1#-пирроло[2,1-с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионами по схеме последовательной атаки /3-СН и NH группами енаминофрагмента атома С3а и лактонной группы бензоксази-нонового цикла и его расщепления по связи С4-О5.

2. Показано, что при взаимодействии метил 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеноатов с 3-ароил- 1Я-пирроло[2,1 -<?][ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионами по вьппеописанной схеме первоначально образуются замещенные пиррол-2-спиро-3 '-пирролы, подвергающиеся внутримолекулярной циклизации вследствие присоединения енольной ОН группы к атому углерода в положении 5' соседнего пиррольного цикла с образованием мостиковых замещенных метил 2,9-диаза-7-оксатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов.

3. Найдено, что замещенные 1 -метил-3,4-дигидроизохинолины и 2,2,4-триметил-1,2-дигидробензо[/]изохинолин взаимодействуют с 3-ароил-1//-пирроло[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионами по схеме последовательной атаки jS-CH и NH группами таутомерной енаминоформы изохинолинов атома С3а и лактонной карбонильной группы бензоксазинонового цикла и его расщепления по связи С'-О5. Продукты взаимодействия с замещенным бен-зо[/]изохинолином являются 75-азагонанами - гетероциклическими аналогами стероидов, содержащими спиро-гетероциклический заместитель в положении 16 тетрациклической системы, а описанная реакция - новый подход к их синтезу.

4. Установлено, что N-арилзамещенные гетероциклические енамины (3-анилино-1,5-диарил-1,5-дигидро-2Я-пиррол-2-оны) взаимодействуют с 3-ароил-1Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионами с присоединением /J-СН группы енаминофрагмента пирролонов к атому С3а пирролбензокса-зинтрионов.

5. Найдено, что циклические енолы (димедон и индандион) взаимодействуют с 3-ароил-1 Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионами по схеме присоединения /?-СН группы енольной формы енолов к атому С3а пирролобензоксазинтрионов с последующим замыканием фуранового цикла путем внутримолекулярной атаки ОН группой лактонной группы бензоксазиноно-вого цикла с его раскрытием по связи С¥-05.

1. Sano Т. Syntheses of Heterocyclic Compounds, Containing Nitrogen Utilizing Dioxopyrrolines // Journal of Synthetic org, Chem. Japan. 1984. V. 42. P. 340354.

2. Ruhemann S. The condensation of anides writh esters of acetylenic acides // J. Chem. Soc. 1909. Vol. 95. S. 984-992.

3. Ruhemann S. Diketodiphenylpyrroline and its analogues // Ibid. S. 16031609.

4. Ott W. Synthese von heterocyclen reaktionen von cyclischen oxalylver-bindungen. Cycloadditionen von iminen an 4-benzoyl-2,3-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydrofuran unter ringerweiterung // Ibid. 1976. № 7. S. 478-479.

5. Lighter D.A., Pak C.S. Dye-sensitized photooxygenation of tetr-butylpyrroles //J. Org. Chem. 1975. Vol. 40. № 19. P. 2724-2728.

6. Ruhemann S. СХХХП. Cyclic Di and Tri-ketones // J. Chem. Soc. London. 1910. V. 97. P. 1438-1449.

7. Машевская И.В., Масливец A.H. 2.3-Дигидро-2,3-пирролдионы, конденсированные с различными гетероциклами стороной а., и их бен-зо[Ь]аналоги: синтез, химические свойства, практическое применение. Пермь: Изд-во ПГСХА, 2003.140 с.

8. Kollenz G., Kriwets G., Ott W., Ziegler E. Cyclisierung von N-acyl-3-hydroxyacrylsaureamidenmitoxalylchlorid //Ann. 1977. S. 1964-1968.

9. Davis G.M., Hitchcock P.B., Loakes D. and Young D.W. Synthesis of reactive 7-lactams related to penicillins and cephalosporins // Tetrahedron Letters. 1996. Vol. 37. №31. P. 5601-5604.

10. Головнина O.B. Синтез и исследование химических превращений 4-алкоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3 -пирролдионов, аннелированных с азагетеро-циклами стороной а. Дисс. канд. хим. наук. Пермь. 2000.

11. Масливец А.Н., Головнина ОБ., Красных О.П., Алиев З.Г. Необычное взаимодействие гетероциклического енамина с оксалилхлоридом // ХГС. 2000. № 1.С. 113-114.

12. Машевская И.В., Гумерова Д.Ф., Боздырева К.С., Толмачева И.А., Масливец А.Н. Взаимодействие 3-ароил(гетероил)-1,2,4,5-тетрагидропирро-ло1,2-а.хиноксалин-1,2,4-трионов с мононуклеофильными реагентами //Деп. в ВИНИТИ 17.05.2002. № 866-В 2002. С. 1-9.

13. Масливец А.Н., Машевская И.В., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XXXVII. Взаимодействие 3-ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло5,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с алкил- и ариламиноми // ЖОрХ. 1993. Т. 29. № Ю. С. 2056-2064.

14. Машевская И.В. Синтез и нуклеофильные превращения гетере-ноа.пиррол-2,3-дионов. Дисс. доктора, хим. наук. Пермь, 2006.

15. Александров Б.Б, Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Синтез аналогов азасте-роидов // ХГС. 1991. № 6. С. 854-855.

16. Михайловский А.Г., Шкляев B.C. Реакции енаминов ряда изохинолина и фенантридина с оксалилхлоридом // ХГС. 1994. № 7. С. 946-949.

17. Шкляев B.C., Александров Б.Б., Михайловский А.Г., Вахрин М.И. Синтез пирроло2,1 -а.изохинолинов // ХГС. 1987. № 7. С. 963-965.

18. Александров Б.Б., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Синтез 4-R-2,2-диметил-1,2-дигидробензоf. изохинолинов и производных (2,2-диметил-1,2дигидробензо^изохинолилиден-4)уксусной кислоты // ХГС. 1992. № 3. С. 375-376.

19. Михайловский А.Г., Шкляев B.C. Пирроло2,1-а.изохинолины // ХГС. 1997. №3. С. 291.

20. Михайловский А.Г., Шкляев B.C., Игнатенко А.В., Вахрин М.И. Синтез гидразонов и оксимов ряда пирроло2,1-а.изохинолина // ХГС. 1995. № 7. С. 934-937.

21. Tsuda Y., Hosoi S., Ohshima Т., Murata M., Kiushi F., Toda J., Sano T. Total synthesis of the homoeiythrinan alkaloids, schelhammericine and 3-epischelhammericine //Ibid. 1985. Vol. 33. № 8. P. 3574-3577.

22. Михайловский А.Г., Шкляев B.C., Александров Б.Б. Реакция 2,3-диоксопирроло2,1-а.изохинолинов с о-фенилендиамином // ХГС. 1990. № 6. С. 808-810.

23. Машевская И.В. Синтез и нуклеофильные превращения 4-ароил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов, аннелированных с азагетероциклами стороной а. Дисс. канд. хим. наук. Пермь, 1994.

24. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов / Под.ред. Ю.С.Андрейчикова. Пермь: Изд-во Перм. ун-та, 1994.211с.

25. Масливец А.Н., Машевская И.В., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные ди-оксогетероциклы XL. Взаимодействие 3-ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло5,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с о-фенилендиамином // ЖОрХ. 1995. Т. 31. №4. С. 616-619.

26. Толмачева И.А., Машевская И.В., Масливец А.Н. Рециклизация 3-гетероилпирроло2,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием о-фенилендиамина // ЖОрХ. 2001. Т. 37, Вьш. 4. С. 630-631.

27. Толмачева И.А., Машевская И.В., Масливец А.Н. Нуклеофильные превращения гетероциклических производных 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот // ЖОрХ. 2002. Т. 38, Вьш. 2. С. 303-307.

28. Машевская И.В., Дувалов А.В., Кольцова С.В., Масливец А.Н. Необычное взаимодействие конденсированных 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с о-фенилендиамином//ХГС. 2000. № 5. С. 701-702.

29. Боздырева К.С, Масливец А.Н. Гетероциклизация З-ароил-5-фенил-1,2,4,5-тетрагидропирроло1,2-а.хиноксалин-1,2,4-трионов // Материалы Отчетной научной конференции студентов и аспирантов Пермского государственного университета. Пермь, 2003. С. 8.

30. Боздырева К.С, Масливец А.Н. Нуклеофильные гетероциклизации пирролохиноксалинтрионов как метод синтеза азагетероциклов // Сборник научных трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов. Научная книга, 2004. С. 50-53.

31. Машевская И.В., Кольцова С.В., Дувалов А.В., Масливец А.Н. Метод построения новой конденсированной системы хиноксалино1,2-а.пирроло[2,3-Ь][1,5]пиридодиазепина // ХГС. 2000. № 9. С. 1281-1282.

32. Мокрушин И.Г., Боздырева К.С., Масливец А.Н. нуклеофильные превращения 3-бензоилпирроло1,2-а.хиноксалин-1,2,4(5Н)-триона // Сборник тезисов IX Научной школы конференции по органической химии. Москва, 2006. С. 250.

33. Сороко О.М., Масливец В.А., Масливец А.Н. Нуклеофильные и термические превращения 3-бензоил-1Н-пирроло2,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов // Инновационный потенциал естественных наук. Труды международной конференции. Пермь, 2006. С. 298-301.

34. Бабенышева А.В., Лисовская Н.А., Масливец А.Н. Спиро-бис-гетероциклизация 1Н-пирроло2,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием 3,4-диаминофуразана // ЖОрХ. 2007. Т. 43, Вып. 3. С. 301-302.

35. Бабенышева А.В., Масливец А.Н. Спиро-бис-гетероциклизация 1Н-пирроло2,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием бинуклеофилов // Всероссийская конференция «Техническая химия. Достижения и перспективы». Т. 1. Пермь, 2006. С. 39-40.

36. Машевская И.В., Кольцова С.В., Масливец А.Н. Необычное взаимодействие гетереноа.-2,3-дищцро-2,3-пирролдионов с о-аминотиофенолом // ХГС. 2001. №5. С. 705-706.

37. Масливец А.Н., Боздырева К.С. Синтез новой гетероциклической системы хиноксалино1,2-а.пирроло[2,3-Ь][1,5]бензотиазепина // ХГС. 2002. № 12. С. 1735-1736.

38. Боздырева К.С., Масливец А.Н. Рециклизация пирролохиноксалин-триона под действием о-аминотиофенола // ЖОрХ. 2006. Т. 42. Вьш. 3. С. 475476.

39. Боздырева К.С. Нуклеофильные и термические рециклизации и гетероциклизации 3-ацил-5-фенилпирроло 1,2-а.хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов. Дисс. канд. хим. наук. Пермь, 2005.

40. Рачёва Н. JI, Масливец А.Н. Рециклизация пирролобензоксазинтрионов под действие активированных енаминов // Тезисы докладов VII Молодежной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург. 2004. С. 186.

41. Рачёва Н.Л., Масливец А.Н. Исследование реакций пирролобензоксазинтрионов с СН-, NH-бинуклеофилами // Труды 1-го Международного форума (6-й Международной конференции) «Актуальные проблемы современной науки». Самара. 2005. С.78-80.

42. Dewar M.J.S., Zoebisch E.G., Healy E.F., Stewart JJ.P.// J. Am. Chem.Soc. 1985. Vol. 107. №13. P.3902-3907.

43. Рачёва Н.Л., Белова M.A., Масливец A.H. Рециклизация пирролобензоксазинтрионов под действием 3 -бензиламино-1,3-дифенил-2-2-пропен-1 -она. // Тезисы докладов VIII Молодежной научной школы-конференции по органической химии. Казань. 2005. С. 238.

44. Рачёва Н.Л., Масливец А.Н. Спиро-рециклизация пирроло2,1-с. [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием ациклических енаминов // ЖОрХ. 2006. Т. 42. Вып. 3. С. 463-464.

45. Рачёва Н.Л., Масливец А.Н. Спиро-гетероциклизация пирроло2,1-с.[ 1,4]бензоксазин-1,2,4-триона под действием димедона // ЖОрХ. 2007. Т.43. Вьш. 1.С. 152-153.

46. Altomare A., Cascarano G., Giacovazzo С. and Gualardi A., Appl J. Cryst., 26,343(1993).

47. Sheldrick G. M. Shelx 97. Programs for Crystal Structure Analysis. University of Gottingen, Germany, 2332 (1998).

48. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии.-М., 1971 г.с.100,109-117.

49. Машковский М.Д. Лекарственные средства, М., Медицина.,1993,т.2 стр.472.

50. Eddi N.B., Leimbach D. Studies of anastetics. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1953, 107(3), P. 385-393.

51. Koster R., Anderson M., De Beer E.J. Acetic acid for analgetic screening. Fed. Proc., 1959,18(1), P. 412.