Исследование взаимодействия 3-ацилпирроло[1,2-c][1,4]бензоксазин-1,2,4(4H)-трионов с бинуклеофилами и диенофилами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

003452994

На правах рукописи

Бабенышева Анастасия Владимировна

ИССЛЕДОВАНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ З-АЦИЛПИРРОЛОЦ ,2-с}|М]БЕШ ОКСАЗИН-1 Ду4(4 Д>-ТР ИОНОВ С БИНУКЛЕОФ ИЛАМИ И ДИЕНОФ ИЛАМИ

Специальность 02.00.03 - Органическая хим ия

Автореферат на соискание ученой степени кандидата хим ических наук

. - г.'З

Пермь-2008

003452994

Работа выполнена на кафедре органической химии Пермского государственного университета.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Масливец Андрей Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Гейн Владимир Леонидович

кандидат химических наук, доцент Пименова Елена Валентиновна

Ведущая организация: Уральский государственный

технический университет (УГТУ - УПИ) г. Екатеринбург

Зашита состоится «28» ноября 2008г. в УЗ часов на заседании диссертационного совета Д 004,016.01 в Институте технической химии УрО РАН по адресу: 614013, Пермь, ул Королева, 3.

Факс (3422) 237-82-72, e-mail cheminst@mpm.ro

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТХ УрО РАН

Автореферат разослан «г^Р» октября 2008г. Ученый секретарь диссертационного совета, л

Кандидат химических наук \ Горбунов А.А.

Общаа характеристика работы

Актуальность темы. Одним из важнейших направлений развития современной органической химии является поиск новых функцнональнозамещенных гетероциклов, на основе которых разрабатываются методы получения различных классов органических соединений, в том числе обладающих полезными свойствами. Этим требованиям во многом удовлетворяют 1 Я-пиррш-2,3 -дионы, в особенности, аннеяировашше по стороне [а] различными гетероциклами и гетероциклическими фрагментами.

Аннелированние пирролдионового цикла бензоксазиноновым фрагментом приводит к образованию своеобразной поликарбонильной гетероциклической системы пиррало[2,1-с][ 1,4]бензоксазин-1,2,4-триона, которая подвергается расщеплению под действием нуклеофильных реагентов, что позволяет проводить нуклеофильные рециклизации с образованием новых гетероциклических систем. Наличие в молекулах пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов нескольких примерно равноценных элекгронодефицитных атомов углерода в положениях 1, 2, 4 приводит к возможности образования в реакциях с бинуклеофилами нескольких рядов продуктов. Введение электроноакцепторных ароильного и алкокси карбонильного заместителей в положение 3 еще более увеличивает препаративные возможности нуклеоф ильных превращений пиррол обензоксазинтрионов.

3-Ацилзамещенные пирроло[2,1,4]бензоксазин-1 ,2,4-трионы

способны участвовать в реакциях [4+2]-циклоприсоединения с полярными диенофилами сопряженной системой связей 0=С-С3=С3а и в реакциях [2+2]-циклоприсоединения с малополярными диенофилами связью С3=С3а с образованием соответствующих конденсированных гетероциклических систем.

Представлялось перспективным исследовать нуклеофильные превращения 3-ацилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1т2,4-трионов под действием ШДЯН и СН,ЫН 1,3- и 1,4-бинуклеофильных реагентов циклической и ациклической структуры, в том числе включающими фрагмент гетероцикла, а также реакции циклоприсоединения под действием активированных олефинов, азометинов и циклокетонов.

Цель работы. 1. Исследование взаимодействия 3-ароил- и 3-алиокеикарбонилзамещенных пирроло[2,1-с][ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с новыми классами бинуклеофильных реагентов - и СЩ<Н 1,3- и 1,4-

бинуклеофнлами - ациклическими, циклическими и гетероциклическими диаминами, енаминами и арнламшшш. 2. Исследование реакций [4+2] и [2+2]-цикяоприсоединения 3-ароил- и З-алюксикарбонилзамещенных пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1Д4-трионов под действием ОС, ОИ и С=Ю диенофилов линейного и циклического строения.

Научная новизна. Установлено, что взаимодействие З-алгажсикарбонил- и 3-ароил-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с мочевиной и тиомочевиной, диаминофуразаном, Ы-алкилиминами димедона, енаминами ряда изохиналина, Ы-алкшшшлннами, 1,2Д4-те1рагидрохиншином, циклогексаноном и цикпопентаноном приводит к образованию

оксопроизводных спиро-гетероциклических систем - спиро[имидазолидин-пиррола], спиро[оксодиазолопиразин-пиррола], спиро[индод-пиррола], спиро[пирролоизохинолин-пиррода], спиро[пиррол-пирроло[3,2,1 -у]хинолина], спиро[бензофуран-пиррода].

Впервые изучены термически инициируемые реакции [4+2] циклоприсоединения винилалкиловых эфиров, стирола, оснований Шиффа, 1<!ДЯ-дициклогексилкарбодиимида к 3-ароилпирродо[2,1-с] [ 1,4] бензоксазин-1,2,4-трионам, фотохимически инициируемая реакция [2+2]циклоприсоединения стирола к 3-этоксикарбоншширроло[2,1 -с][ 1,4]бензоксазин-1,2,4-триону. Реакции присоединения 3,4-дигидро-2Я-пирана и 2,3-дигидрофурана к 3-ароилпирроло[2,1 -с][ 1,4]бензоксазин-1 ,2,4-трионам представляют собой мягкий метод образования ушерод-угл еродной связи, протекающий без межмолекулярной активации и ранее не наблюдавшийся для пятичленных 2,3-диоксогетероциклов.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее функциональнозамещенных оксопроизводных спиро-гетероциклических систем спиро[имидазолидин-пиррода],

спиро[оксодиазолопиразин-пиррола], спиро[индол-пиррола],

спиро[пиррсшоизохинолин-пиррола], спиро[пиррол-пирроло[3,2,1-у]хинолина], спиро[бензофуран-пиррола], оксопроизводных конденсированных гетероциклических систем 10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04'9]гептадекана, За-гетерилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазина, 10-

азатетрацикло[8.7.0.0 ' 3.0 ^гептадекана, циклобута[23]-пирроло[2,1 -

с][ 1,4]бензоксазина, 10,17-диазатетрацикло[8.7.0.01'13.04'9]гептадекана, 12-азапенггацикло[10.8.0.01,9.0гг'6.013'18]эйкозана.

Предлагаемые методы проста по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут бьггь использованы как препаративные в синтетической органической химии.

Разработан новый подход к синтезу /3-азагонанов - гетероциклических аналогов стероидов, содержащих спиро-гетероциклический заместитель в положении 16.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей в центральной печати, 7 тезисов докладов конференций в сборниках научных трудов.

Апробация. Результаты работы доложены на Отчетной научной конференциии студентов и аспирантов Пермского государственного университета (Пермь, 2004), на Международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005), на Международной конференции по химии гетероциклических соединений (Москва, 2005), на Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы» (Пермь, 2006), на Международной научной конференции «Инновационный потенциал естественных наук» (Пермь, 2006), IX молодежной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006), международном симпозиуме "Advanced Science in Organic Chemistry" (ASOC)

(Судак, 2006), Международной конференции «Енамины в органическом синтезе» (Пермь 2007), региональной научной конференции «35 Лет синтеза фурандионов» (Пермь, 2008), Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2008), XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 112 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения и выводов, содержит 2 рисунка, 3 таблицы. Список литературы включает 102 работы отечественных и зарубежных авторов.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность Кодессу Михаилу Исааковичу за проведение исследований спектроскопии ЯМР (Институт органического синтеза, ЦКП «Урал-ЯМР», г. Екатеринбург).

Работа выполнена при поддержке РФФИ (гранты № 07-03-96036, 08-0301032).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В первой главе приводятся литературные данные по взаимодействию 1Н-пиррол-2,3-дионов, аннелированных по стороне [а] различными гетероциклами, с нуклеофильными реагентами и диенофилами.

Во второй главе описаны результаты проведенных исследований.

Получение пирролобеюоксашнтрионов

При взаимодействии ароилпировиноградных кислот, полученных конденсацией Кляйзена ацетофенонов с диэтилоксалатом в присутствии метилагга натрия, с о-аминофенолом образуются (2!)-3-(2-арил-2-оксоэтилиден)-3,4-дигадробеюо[6][1,4]оксазин-2-оны(1а-г).

1.2MeONa

AiCOMe + (COOEtfc 1 Н2°'Н-► А1СОСН2СОСООН —

1 Аг - Pli (а), СЛОМе-4 (б), C0H4NO¿-4 (в), QH<Br-4 (г).

При взаимодействии о-аминофенола и о-амино-м-крезала с диалкнловымн ¿фи рами щавелевоуксусной кислоты (2а,б), полученными конденсацией Кляйзена диалкилоксалатов с алкилацетатами в присутствии алхилатов натрия, образуются (Z>-алкил 2-(2-оксо-2//-беюо[А][ 1,4]оксазин-3(4//)-илиден)ацетаты (За-в).

(СООА1к>2 + MeCOOAlk

1.2AlkONa г-НгО,^

А1кОСОСН2СОСООА1к ■

2 Alk = Ме (а), Et (б); 3 R = Н, Alk =

г, -т

За-в (87-96%)

"OAlk

= Ме (а); R = Н, Alk = Et (б); R= Ме, Alk = Et (в)

При взаимодействии бензоксазинонов (1а-г) с оксалилхлоридом при кипячении в абсолютном бензоле в течение 1—1.5 ч получены 3-ароилпирроло[ 1,2-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4Я)-трионы (4а-г).

(СОС1)2

ОТ

1 а-г

СОАг

4 а-г (84 - 96%)

О' О

4 Аг = РЬ (а), СЛОЕМ (б), СбЩЧСМ (в), СбВДг^г) При взаимодействии бензоксазинонов (За-в) с оксалилхлоридом при кипячении в абсолютном бензоле в течение 0.5-1 ч получены алкил 1,2,4-триоксо-2,4-дигидро-1Я-пирроло[1,2-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилаты(5а-в).

О О

5 R = Н, Alk = Ме (а), R = Н, Alk = Et (б), R= Ме, Alk = Et (в) Следует отметить, что для получения и кристаллизации пирролобензоксазинтрионов (4а-г, 5а-в) следует использовать тщательно высушенные растворители. В этом случае, а также при использовании свежеперегнанного оксалилхлорида, синтез идет гладко и соединения (4а-г, 5а-в) образуются практически с количественными выходами.

Уменьшение времени взаимодействия соединений (3) с оксалилхлоридом приводит к выделению интермедиата указанного взаимодействия. Так, при нагревания раствора соединения (36) с оксалилхлоридом в абсолютном дихлорэтане в течение 10 минут, кроме соединения (56) образуется этил 1-гидрокси-2,4-диоксо- 1-хлор-2,4-диги дро-1 Н-бензо[6]пирроло[ 1,2-dj[ 1,4]оксазин-3-карбоксилат (6).

При нагревании соединения (6) в отсутствии растворителя до температуры 100-110°С или при кипячении раствора соединения (6) в абсолютном дихлорэтане в течение 25-30 мин происходит выделение НС1 и образование пирролобеюоксазинтриона (56).

Взаимодействие с бинуклеофилъными реагентами

Рециклизации и гетероциклизации гетерено[о]пиррол-2,3-дионов под действием и при участии бинуклеофильных реагентов широко применяются как доступный метод построения разнообразных конденсированных систем гетеро циклов.

В продолжение исследований реакций пирролобензоксазинтрионов с 1,4-бинуклеофильными реагентами (о-фенилендиамином, о-аминотиофенолом, о-аминофенояом) изучено их взаимодействие с N11¿Ш 1,3- и 1,4-бинуклеофилами (мочевиной, тиомочевиной, 3,4-диаминофуразаном), СН,ЫН 1,3-бинуклеофилами (енаминами, Ы-алкиланилинами, фенилгидразоном бегаальдегида, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином).

Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с мочевиной и тиомочевиной

При взаимодействии пирролобензоксазинтрионов (46, 56,в) с мочевиной в соотношении 1:2, проводимом путем кипячения в абсолютном бензоле в течение 2-3 ч, и с тиомочевиной в соотношении 1:1.5, проводимом путем кипячения в абсолютном бензоле в течение 10-15 мин, образуются 3'-(4-этоксибензоил)-4'-гндрокси-Г-(2-гидроксифенил)-2',5'-

дигидроспиро[имидазолидин-4Д'-пиррол]-2,5,5'(ГЯ}-трион (7а), метил 4'-гидрокси-Г-(2-гидроксифснил)-2,5^'-триоксо-2',5'-дигидро-ГЯ-спщю[имидазолидин-4,2'-пиррал]-3'-карбоксилат (76) н алкил 4'-гидрокси-1'-(2-гидроксифенил)-2,5,5'-диоксо-2-тиоксо-2,,5'-дигидро-ГЯ-спиро[1Шидазолидош-4,2'-пиррол]-3'-карбоксилаты (8а,6) соответственно. Здесь н далее реакции проводят до исчезновения ярко-фиолетовой окраски исходных пирролобензоксазинтрионов.

Н^СОШ2

он

о«,™ о

-ш

НгКСаЛЪ

О тр 1ХЖ он

7(ц6 (76-78%)

'Л-

-ш

О у^СОЯ

он

(79-81%)

7 Я = сдада-л (а), Я = ОМе (б); 8 Я = ОМе (а), (Ж (б) По-видимому, при взаимодействии пирролобензоксазинтрионов (36,4а,б) с мочевиной и тиомочевиной происходит последовательная атака аминогруппами реагентов атомов углерода в положениях За и 4 пирролобензоксазинтрионов и расщепление оксазинового цикла по связи С'-О5.

Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с диаминофуразанам При взаимодействии пирролобензоксазинтрионов (56,в) с 3,4-диаминофуразаном в соотношении 1:1,5, проводимом путем кипячения в абсолютном бензоле в течение 0.6-1 ч, по схеме, близкой к вышеописанной, образуются этил 4'-гидрокси-1'-(2-гидроксифенил)-5',6-диоксо-Г,5',6,7-тетрагидро-4Я-спиро[[1,2,5]оксодиазоло[3,4-Ь]пиразин-5,2'-пиррол]-3'-карбоксилаты (9а,б).

хсс

нд

Г \

СООЕ1

Д/

5б,в

О^ Ш м

Л1:>

9а,б

9 И - Н (а), К - Ме (б)

Ьшимодеиствие пирролобензаксаштприонив с имипачи димсдипи >4-незамеще]шыи и К-алкилзамещенные имины димецона существую ■ и форме (£)-3-алкиламино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-онов с расположение»! группы /?-СН и группы ИН енаминофрагмента по одну сторону от двойной

связи и выбраны в качестве СЩШ 1 ,3-бинуклеофилов вследствие препаративной доступности.

При взаимодействии пирролобензоксазинтриоиа (56) с иминами димедона в соотношении 1:1, проводимом путем кипячения в бензоле в течение 25-30 мин образуются этил 4'-гидрокси-Г-(2-гидроксифенил)-б,б-диметил-2,4,5'-трноксо-1,1 '^,4,5,5',6,7ч>ктагидроспиро[индол-3 Д'-пиррол]-3-карбоксилаты (10а-в). Образование соединений (10а-в) происходит вследствие последовательной атаки группами СН и МН енаминоформы иминов димедона атомов углерода в положении За и 4 пирролобензоксазинтриона и расщепления оксазинового цикла по связи С'-О*.

10 Я = Н (а), СН2РЬ (б), Л = с-СбН]. (в) Спектральные характеристики спиро[индол-3,2'-пирролов] (10а-в) и модельного 6,6-диметш1-2,4-диоксо-1-циклогексш1-23,4,5,6^-гексапщ)0-1//-индол-Зчширо-2ХЗ'-п-бромбензош1-4'-падрокси-Г-о-гищх)ксифенил-5'-оксс>-2\5'-дигидропиррота) А (рис. 1), структура которого подтверждена РСА, весьма близки.

Рис. I. Молекулярная структура соединения Л.

Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с енаминами ряда изохиналина

При взаимодействии пирролобензоксазинтриона (56) с 1,3,3-триметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолином и 1,3,3-триметил-3,4-

дигидробензо[/]изохинолином, взятыми в соотношении 1:1, проводимом путем кипячения в абсолютном в течение 15-20 мин образуются этил 4-гидрокси-1-(2-гадроксифенил)-8^9'-д1шетокси-5^5'-диметил-3',5-диоксо-1,5,5',6'-тетрагидро-ЗН-спиро[пиррол-2,2'-пирроло[2,1ч1]изохинолин]-3-карбоксилат (11) и этил 4'-гидрокси-Г-(2-гидроксифенил)-5,5-диметил-3',5-диоксо-Г,5,5',6'-тетрагидро-ЗН-спиро[бензо[А]пирроло[2,1 -а]изохшшлин-2,2'-пиррол]-3-карбоксилат (12). Образование соединений (11,12) происходит по схеме, аналогичной вышеописанной, путем последовательной атаки группами /?-СН и ЫН енаминоформы изохинолинов атомов углерода в положении За и 4 пирролобензоксазинтриона и расщепления оксазинового цикла по связи С^-О5.

ОМе

Соединение (12) является /5-азагонаном - гетероциклическим аналогом стероидов, содержащим спиро-гетероцикличе ский заместитель в положении 16 теграцикляческой системы, а описанная реакция - новый подход к их синтезу.

Взаимодействие трраюбензоксатнтрионов с М-алкилапилинами

При взаимодействии пирролобензоксазингрионов (4а-в) с N алкнланилинами, взятыми в соотношении 1:1, проводимом путем кипячения в абсолютном бензоле в течение 40-60 мин, образуются замещенные 3'-ароил-1-алкил-4'-гидрокси-Г-(2-гидроксифенил)спиро[индолин-ЗД,-пиррол)]-2,5'(Г//)-дионы (13а-е).

ш 13а-е (76-82%)

13Аг=РЬ, А1к = Ме (а); Аг=Р11, А1к = Ег (б); Аг = СбН4ОЕМ, А1к = Ме (в), Аг = С^ОЕИ, А1к =Е1 (г); Аг = СДШ24, А1к = Ме (д), А1к = Ег (е) По-видимому, на первой стадии взаимодействия происходит присоединение активированной группы о-СН анилинов к атому углерода в положении За пирролобензоксазингрионов (4а-в) с последующим замыканием индольного цикла путем внутримолекулярной атаки свободной аминогруппой лактонной карбонильной группы оксазинового цикла и его расщепления по связи С4-О5.

Взаимодействие пиррапобензоксазинтрионов с фенилгидразоном беизальдегида

При взаимодействии 3-бензошширроло[ 1,2-г/][ 1,4]бензоксазин-1,2,4(4Я)-триона (4а) с фенилгидразоном бензальдегида в соотношении 1:1, проводимом путем кипячения в бензоле в течение 1 ч по вышеописанной схеме образуется З'-ароил-1 -бензилиденамино-4'-гидрокси-1 '-(2-гидроксифенил)спиро[индолин-3,2'-пиррол)]-2,5'(1'й>дион (14).

Взаимодействие пирролодетоксазинтриопов с тетригидрохиполшшм При взаимодействии пирролобензоксазингрионов (4а,б) с 1,2,3,4-тс1рагидрохинолином в соотношении 1:1, проводимом путем кипячения в абсолютном мета-ксилоле в течение 40-60 мин, по вышеописанной схеме образуются 3-аро1ш-4-гидрокси-1-{2-гидроксифенип)-5',6'-

дигидроспиро[пиррол-2,1'-пирроло[3,2,1-у]хинолин]-2',5(1Я,4//)-дионы (15а,б).

4аЛ ОН 15М!(7М4%)

15 Аг=РЬ(а),Аг = СЛОЕМ (б) Описанная реакция представляет собой пример построения малодоступной гетероциклической системы спиро[пиррол-2,1 '-пирроло[3 ,2,1-у]хинолина].

Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с диенофилами 4-Ацилзамещенныс пиропобензоксазинтрионы способны к участию в качестве гетеродиенов фрагментом С^^-СЮ в термически инициируемых реакциях [4+2]циклоприсоединения, а фрагментом С3а=С3 в фотохимически инициируемых реакциях [2+2] циклоприсоединения, с полярными диенофилами. Широкий выбор полярных дненофилов приводит к возможности синтеза в описываемых реакциях малодоступных конденсированных гетероциклических систем.

Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с винилалктовъши

эфирами

При взаимодействии пирролобензоксазинтрионов (4а,б) с винилалкиловыми эфирами в соотношении 1:115, проводимом путем нагревания в м-ксилале в течение 20 мин, образуются 16-алюэкси-14-арил-3,15-диокса-10-aзaтeтpaщ^клo[8.7.0.0I,1^04•9]гeптaдeкa-4)6,8,13-тeтpaeн-2,ll,12-тpиoны(16a-г).

16 К. = Е^ Аг = РЬ (а), Аг=СЛОЕМ (б);К=Ви, Аг = РЬ (в), Аг = СЛОЕМ (г).

Образование соединений (16а-г) происходит вследствие участия пирролобензоксазинтрионов (4а-в) сопряженной системой связей в реакции [4+2]циклоприсоединения по активированной связи С=С винилалкиловых эфиров. ».

Взаимодействие с дигидропиранан и дигидрофуршюм При взаимодействии пирролобензоксазинтрионов (4а,б) с актвированным олефином - 3,4-дигидро-2//-пираном в соотношении 1:2, проводимом путем кипячения в абсолютном толуоле в течение 1-15 ч, образуются 3-бензоил-2-пщрокси-За-(пир-2-ея-3-ил>-За,4-дигидро-1Н-

пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4-дионы (17я4>)-

COAr

О

[4+2]

17a,6 (82-86%)

17 Аг = Р11 (а); СЛОЕМ (б) Образование соединений (17а,б) можно объяснить необычно легким нуклеофильным присоединением (путь а) активированного олефина к наиболее электрофильному центру пирролобензоксазинтрионов (4а-в), как это описано для реакций пирролобензоксазинтрионов с ОН и ЫН моно-нуклеофилами. Возможный альтернативный путь Ь - [4+2]-циклоприсоединение олефина по сопряженной системе связей 0=С-С'=С3а с образованием соединений (Б) и последующим [1,5]-прототропным сдвигом в них.

При взаимодействии пиросшобензоксазинтрионов (4а,б) с 2,3-дигидрофураном в соотношении 1:2, проводимом путем кипячения в абсолютном толуоле в течение 1,5-2 ч, по схеме, близкой к вышеописанной, образуются 7-ароил-6а-(2,3-дигидро-4-фурил)-8-гидрокси-6а,9-дигвдро-6Я-азоло[ 1,2-</|бснзо[6] [ 1,4]оксазин-6,9-дионы (18а,б).

СОАг -*

18а,б (80-88%)

18 Ar = Ph (а), СЛОЕМ (б) Приведенные реакции представляют собой мягкий метод образовании у1Лсрод-углеродной связи, протекающий без межмолекулярной активации н ранее не наблюдавшийся для пятичленных 2,3-диоксогетероциклов.

Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов со стиролом При взаимодействии пирролобензоксазинтрионов (4а-в) со стиролом, проводимом путем кипячения в м-ксилоле в течение 40-60 мин, образуются 14-арил-17-фенил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01В.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы (19а-г).

19 Аг = РЬ (а), С6Н4ОЕМ (б), СбШИОИ (в) Образование соединений (19а-г) происходит, вероятно, вследствие участия пирролобензоксазинтрионов (4а-в) сопряженной системой связей 0=С'-С?=С?° в термически инициируемой реакции [4+2]циклоприсоединения по связи С=С стирола.

При взаимодействии пирролобензоксазинтриона (56) со стиролом в соотношении 1:12, проводимом при облучении УФ-лампой в абсолютном толуоле при температуре 100-101°С в течение 6 ч, образуется этил 3,10,11-триоксо-2-фенил-1,2,3,10,11,11 а-гексагидро-11 аЯ-циклобута[2,3]пирроло[2,1 -с][1,4]бензоксазин-11а-карбоксилат (20).

Образование соединения (20) происходит, вероятно, вследствие участия пирролобензоксазинтриона (56) связью в фотохимически инициируемой реакции [2+2] циклоприсоединения по связи С=С стирола.

Взаимодействие пиррапобензоксазинпшонов с основаниями Шиффа При взаимодействии пирролобензоксазинтриона (4а) с основаниями Шиффа (21а-в) в соотношении 1:1, проводимом путем кипячения в мета-ксилоле в течение 1 ч, образуются 14,16,17-трифеиил- и 16-арил-17-бензил-14-фенил-3,15-диокса-10,17-диазатетрацикло-[8.7.0.0|,'3.04'9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы (22а-в).

21, 22 Аг - РЬ, И =РЬ (а); Аг - СДЬВг-4, а = СН^РЬ (6); Аг - С6Н«С1Г2,4, И

СН2РЬ(»>

Образование соединений (22а-г) происходит, вероятно, вследствие участия пирролобензоксазинтрионов (4а-в) сопряженной системой связей 0=€-С3=СА' в реакции [4+2]циклоприсоединения по связи С=Ы основания Шиффа.

Взаимодействие с днциклогексилкарбодиимидом При взаимодействии пирролобензоксазинтриоиа (4а) с ЫДФ-дициклогексилкарбодиимидом в соотношении 1:1, проводимом путем кипячения в бензоле в течение 1 ч по вышеописанной схеме образуется 14-фенил-17-циклогексил-16-циклогексиламино-3,15-диокса-10,17-диазатетрацикло[8.7.0.01|3.04,9]гептвдека-4>б,8,13-тетраен-2,11,12-трион (23).

J-1 1__Прь

° 4, ° О О 23(87%)

Взаимодействие с циклогексшоном и циклопентаноном При взаимодействии пиррол обе нзоксазинтрионов (4а-г) с циклогексаноном в соотношении 1:1.5, проводимом путем кипячения в абсолютном толуоле в течение 30-40 мин образуются 3'-ароил-4'-гидрокси-Г-(2-гидроксифенил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Я-спиро[бензофуран-3,2'-пиррол]-2,5,(Г//)-дионы (24а-г). Образование соединений (24а-г) происходит по схеме, близкой к вышеописанной для взаимодействия пирролобе нзоксазинтрионов с енаминами, вследствие последовательной атаки группами СН и ОН енольной формы циклогексанона атомов углерода в положении За к 4 пирролобензоксазинтрионов и расщепления оксазинового цикла по связи С''-О5.

24 Аг - Р|| (»), С„И,ОЫ-4 (б), С^-МОН (в), С6Н4Вг-4 (г)

Спектральные хирактерисгики спнро[беизофуран-ЗД''Пнрролов] (24а-«) о модельного 3-бензоил-4-гидрокси-1-(о-гидроксифенил)-5-оксо-2,5-ди1 идро-Ш-пиррол-2-спиро-З '-(6 ',6'-диметил-2 ',4'-диоксо-4 ',5 ',6 \7'-тетрагидро-1 '-бензофурана) В (рис. 2), структура которого подтверждена РСА, весьма близки.

Рис. 2. Молекулярная структура соединения В.

При взаимодействии пирролобензоксазинтрионов (4а-г) с циклопентаноном в соотношении 1:1.5, проводимом путем кипячения в абсолютном толуоле в течение 30-40 мин образуются 8-арил-8-гидрокси-7,19-диокса-12-азапентацикло[ 10.8.0.01 *9.02>6.0,3'и}эйкоза-2(6),9,13,15,17-пентаен-10,11,20-трионы (25а-г).

а .о !? 9Н

)

О О 25а-г (76-84%)

25 Аг = РЬ (а), С^ОЕМ (б), СД-ММ (в), С^ВМ (г) Образование соединений (25а-г) происходит, по-видимому, по схеме, близкой к описанной для взаимодействия пирролохиноксалинтрионов [азааналогов соединений (4)] с о-фенилендиамином, вследствие последовательной атаки группами СН и ОН енольной формы циклопентанона атомов углерода в положении За и карбонильной группы ароилыюго заместителя в положении 3 пирролобензоксазинтрионов.

В третьей главе приведены методики синтеза и физико-химические характеристики полученных соединений.

В приложении приведены данные о биологической активности синтезированных соединений.

ВЫВОДЫ

I .Установлено, что 3-ацилнирроло[1,2-с]11,4]бсшоксазин-1)2,4(4//)-фио11ы реагируют с N11,ЫН 1,3- и 1,4-бинуклеофильными реагентами (мочевиной, тиомочевиной, диаминофуразаном) по схеме последовательной атаки аминогруппами бинуклеофила атомов углерода в положениях За и 4 и расщепления оксазинового цикла по связи СМ)3.

2Локазано, что 3 -ацшширроло[ 1,2-с] [ 1,4] бензоксазин-1 ,2,4(4Я)-трионы реагируют с CH,NH 1,3-бинуклеофильными реагентами (енаминами, N-алкиланилинами, феиилгидразоном бензальдегида, 1,2,3,4-

тетрагидроизохинолином) по схеме последовательной атаки группами СН и NH бинуклеофилов атомов углерода в положения За а 4 к расщепления оксазинового цикла по связи C4-Os,

ЗЛайдено, что 3-ароилпирроло[1Д-с][1,4]бегооксазин-1,2,4(4й)-трионы участвуют в качестве гетеродиенов фрагментом С3а=С'-С=0 в термически инициируемых реакциях [4+2]циклоприсоединения с полярными диенофилами (винилалкиловыми эфирами, основаниями Шиффа, стиролом, дициклогексилкарбодиимидом).

4,Установлено, что 3-ароилпирроло[1Д-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4//)-трионы присоединяют активированные циклоалкоксиалкены (3,4-дигидро-2//-пиран, 2,3-дигидрофуран) к атому углерода в положении За.

5 Показано, что этил 1,2,4-триоксо-2,4-дигидро-Ш-пиррало[1,2-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксштт участвует связью С5а=С3 в фотохимически инициируемой реакции [2+2]циклоприсоединения по связи С=С стирола.

6.Найдено, что циклогексанон в енольной форме реагирует с 3-ароилпирроло[ 1,2-с] [ 1,4]бензоксазин-1 ,2,4(4Я)-трионами как 1,3-бинуклеофил по схеме последовательной атаки группами СН и ОН атомов углерода в положения За а 4 я расщепления оксазинового цикла по связи С'-О5.

7.Найдено, что циклопентанон в енольной форме реагирует с 3-ароилпирроло[ 1,2-c]f 1,4]бензоксазин-1,2,4(4//)-трионами как 1,3-бинуклеофил по схеме последовательной атаки группами СН и ОН атомов углерода в положения За и карбонильной группы ароильного заместителя в положении 3.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

. 1. A.B. Бабенышева, НА. Лнсовская, И.О. Белевич, Н.Ю. Лисовенко / Синтез и антимикробная активность замещенных бензоксазинонов и хиноксалинов // Химико-фармацевтический журнал. 2006. Т. 40. №11. С.31-32.

2. АЛ. Бабенышева, H.A. Лисовская, А.Н. Масливец / Спиро-бис-гетероциклизация 1Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием 3,4-диаминофуразана //ЖОрХ. 2007. Т. 43. Вып. 4. С. 634-635.

3. A.B. Бабенышева, В.А. Масливец, AJH. Масливец / Спиро-бис-гетероциклизация } //-пирроло[2,1 -cj[ 1,4]бензоксазин-1,2,4-триоиов иод действием тиомочевины // ЖОрХ. 2007. Т. 43. Вып. 10. С. 1579-1580.

4. A.B. Бабенышева, АЛ. Масливец / Мягкое присоединение 2-пиреиа к пирроло{2,1 -с][ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионам II ЖОрХ. 2008. Т. 44. Вып. 5. С. 774-775.

5. A.B. Бабенышева, А.Н. Масливец / Спиро-бис-гетероциклизация гетерено[а]пиррол-2,3-дионов под действием N-алкиланилинов // ЖОрХ. 2008. Т. 44. Вып. 9. С. 1401-1402.

6. Бабенышева А.В., Лисовская Н.А., Масливец АЛ. / Термолиз 3-этоксикарбонш1-2,4-дигидро-1Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триоиа // Тез. докл. Международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования». Санкт-Петербург. 2005. С-104.

7. Бабенышева А.В., Масливец АЛ. / Спиро-бис-гетероциклизация 1Я-пирроло[2,1 -с][ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием бинуклеофилов // Тез. докл. «International symposium on advanced science in organic chemistry». Sudak. 2006. C-013.

8. A3. Бабенышева, АЛ. Масливец / Спиро-бис-гетероциклизация 1Я-пирроло[2Д-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием бинуклеофилов // Тез. докл. Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы». Пермь. 2006. С. 39-40.

9. А.В. Бабенышева, Н.А. Лисовская, АЛ. Масливец / Взамодействие з-этоксикарбони-2,4-дигидро-1Н-пирроло-[2,1-с][1,4]бензоксазин-1^,4-триона со стиролом // Тез. докл. IX молодежной школе-конференции по органической химии. Москва. 2006. С-66.

Ю.Бабенышева А.В., Ермакова О.А., Масливец АЛ., Алиев ЗГ. / Взаимодействие 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с активированными енаминами II Докл. Международной конференции «Енамины в органическомсиягезе». Пермь. 2007. С. 40-43.

11. AS. Бабенышева, АЛ. Масливец / Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с бифункциональными реагентами // Докл. Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике». Пермь. 2008. С. 83-87.

12.А.В. Бабенышева, А.Н. Масливец / Реакции пирролобензоксазинтрионов с диенофилами - метод построения конденсированных гетероциклических систем // Докл. XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов. 2008. С. 39-42.

Подписано в печать «23» октября 2008 г. Формат 60*874/16.Бум, офс. Тираж 100 экз. Заказ №315.

Отпечатано на ризографе в ООО «Полиграф-комплекс», 614990, г. Пермь, ул. Генкеля,4

Содержание.

Введение.

Глава 1. Взаимодействие 1Н-пиррол-2,3-дионов, аннелированных стороной [а] различными гетероциклами, с нуклеофилами и диенофилами (обзор литературы)

1.1. Взаимодействие с мононуклеофильными реагентами.

1.1.1. Взаимодействие с ОН и SHмононуклеофильными реагентами.

1.1.2. Взаимодействие с NHмононуклеофильными реагентами.

1.2. Взаимодействие с бинуклеофильнымн реагентами.

1.2.1. Взаимодействие с 1,2-№Н,ИН-бинуклеофипьнымиреагентами.

1.2.2. Взаимодействие с 1,3- и 1,4-ЫН^Н-бинуклеофильными реагентами.

1.2.3. Взаимодействие с 1,4-8Н,ЫН-бинуклеофильными реагентами.

1.2.4. Взаимодействие с 1,4-ЫН,ОН-бинуклеофилъными реагентами.

1.2.5. Взаимодействие с 1,3-СН,ЫН-бинуклеофильнымиреагентами.

1.3. Реакции циклоприсоединения.

Актуальность темы. Одним из важнейших направлений развития современной органической химии является поиск новых функциональнозамещенных гетероциклов, на основе которых разрабатываются методы получения различных классов органических соединений, в том числе обладающих полезными свойствами. Этим требованиям во многом удовлетворяют 1//-пиррол-2,3-дионы, и в особенности аннелированные по стороне [а] различными гетероциклами и гетероциклическими фрагментами.

Аннелированние пирролдионового цикла бензоксазиноновым фрагментом приводит к образованию своеобразной поликарбонильной гетероциклической системы пирроло[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-триона, которая подвергается расщеплению под действием нуклеофильных реагентов, что позволяет проводить нуклеофильные рециклизации с образованием новых гетероциклических систем. Наличие в молекулах пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов нескольких примерно равноценных электронодефицитных атомов углерода в положениях 1, 2, 4 приводит к возможности образования в реакциях с бинуклеофилами нескольких рядов продуктов. Введение электроноакцепторных ароильного и алкоксикарбонильного заместителей в положение 3 еще более увеличивает препаративные возможности нуклеофильных превращений пирролбензоксазинтрионов.

З-Ацилзамещенные пирроло[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы способны участвовать в реакциях [4+2]-циклоприсоединения с полярными диенофилами сопряженной системой связей ООС^С^ и в реакциях [2+2]-циклоприсоединения с малополярными диенофилами связью С3=С4 с образованием соответствующих конденсированных гетероциклических систем.

Представлялось перспективным исследовать нуклеофильные превращения 3 -ацилпирроло[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием NH,NH и CH,NH 1,3- и 1,4-бинуклеофильных реагентов циклической и ациклической структуры, в том числе включающими фрагмент гетероцикла, а также реакции циклоприсоединения под действием активированных олефинов, азометинов и циклокетонов.

Цель работы. 1. Исследование взаимодействия 3-ароил- и 3-алкоксикарбонилзамещенных пирроло[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с новыми классами бинуклеофильных реагентов -NH,NH и CH,NH 1,3- и 1,4-бинуклеофилами - ациклическими, циклическими и гетероциклическими диаминами, енаминами и ариламинами. 2. Исследование реакций [4+2] и [2+2]-циклоприсоединения 3-ароил- и 3-алкоксикарбонилзамещенных пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием С=С, C=N и С—О диенофилов линейного и циклического строения.

Научная новизна. Установлено, что взаимодействие 3-алкоксикарбонил- . и 3-ароил- 1Н-пирроло[2,1-е][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с мочевиной и тиомочевиной, диаминофуразаном, N-алкилиминами димедона, енаминами ряда изохинолина, N-алкиланилинами, 1,2,3,4-тетрагидрохинолином, циклогексаноном и циклопентаноном приводит к образованию оксопроизводных спиро-гетероциклических систем -спиро[имидазолидин-пиррола], спиро[оксодиазолопиразин-пиррола], спиро[индол-пиррола], спиро[пирролоизохинолин-пиррола], спиро[пиррол-пирроло[3,2,1-у]хинолина], спиро[бензофуран-пиррола].

Впервые изучены термически инициируемые реакции [4+2]циклоприсоединения винилалкиловых эфиров, стирола, оснований Шиффа, ]ч[,М-дициклогексилкарбодиимида к 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионам, фотохимически инициируемая реакция [2+2] циклоприсоединения стирола к 3-этоксикарбонилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триону. Реакции присоединения 3,4-дигидро-2//-пирана и 2,3-дигидрофурана к 3-ароилпирроло[2,1-е] [1,4]бензоксазин-1,2,4трионам представляют собой мягкий метод образования углерод-углеродной связи, протекающий без межмолекулярной активации и ранее не наблюдавшийся для пятичленных 2,3-диоксогетероциклов.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее функциональнозамещенных оксопроизводных спиро-гетероциклических систем спиро[имидазолидин-пиррола], спиро[оксодиазолопиразин-пиррола], спиро [индол-пиррола], спиро[пирролоизохинолин-пиррола], спиро [пиррол-пирроло [3,2,1у]хинолина], спиро[бензофуран-пиррола], оксопроизводных конденсированных гетероциклических систем 10азатетрацикло[8.7.0.01Л3.04'9]гептадекана, За-гетерилпирроло[2,1с] [ 1,4]бензоксазина, 10-азатетрацикло [8.7.0.01'13.04'9]гептадекана, циклобута[2,3]-пирроло[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазина, 10,17-диазатетрацикло-[8.7.0.01'13.04,9] гептадекана, 12-азапентацикло[10.8.0.01,9.02'6.013'18]эйкозана.

Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.

Разработан новый подход к синтезу 73-азагонанов - гетероциклических аналогов стероидов, содержащих спиро-гетероциклический заместитель в положении 16.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей в центральной печати, 11 тезисов докладов конференций в сборниках научных трудов.

Апробация. Результаты работы доложены на Отчетной научной конференциии студентов и аспирантов Пермского государственного университета (Пермь, 2004), на Международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005), на Международной конференции по химии гетероциклических соединений (Москва, 2005), на Всероссийской конференции «Техническая химия.

Достижения и перспективы» (Пермь, 2006), на Международной научной конференции «Инновационный потенциал естественных наук» (Пермь, 2006), IX молодежной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006), международном симпозиуме "Advanced Science in Organic Chemistry" (ASOC) (Судак, 2006), III международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов" (СВС2006) (Черноголовка, 2006), Международной конференции «Енамины в органическомсинтезе» (Пермь 2007), региональной научной конференции «35 Лет синтеза фурандионов» (Пермь, 2008), Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2008), XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 112 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения и выводов, содержит 2 рисунка, 3 таблицы. Список литературы включает 132 работы отечественных и зарубежных авторов.

выводы

1 .Установлено, что 3-ацилпирроло[ 1,2-с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4(4 Н)-трионы реагируют с NH,NH 1,3- и 1,4-бинуклеофильными реагентами (мочевиной, тиомочевиной, диаминофуразаном) по схеме последовательной атаки аминогруппами бинуклеофила атомов углерода в положениях За и 4 и расщепления оксазинового цикла по связи С^-О5.

2.Показано, что 3-ацилпирроло[1,2-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4Я)-трионы реагируют с CH,NH 1,3-бинуклеофильными реагентами (енаминами, N-алкиланилинами, фенилгидразоном бензальдегида, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином) по схеме последовательной атаки группами СН и NH бинуклеофилов атомов углерода в положения За и 4 и расщепления оксазинового цикла по связи С^-О5

3. Найдено, что 3-ароилпирроло[1,2-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4//)-трионы участвуют в качестве гетеродиенов фрагментом С3а=С3-С=0 в термически инициируемых реакциях [4+2]циклоприсоединения с полярными диенофилами (винилалкиловыми эфирами, основаниями Шиффа, стиролом, дициклогексилкарбодиимидом).

4. Установлено, что 3-ароилпирроло[1,2-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4//)-трионы присоединяют активированные циклоалкоксиалкены (3,4-дигидро-2/7-пиран, 2,3-дигидрофуран) к атому углерода в положении За.

5. Показано, что этил 1,2,4-триоксо-2,4-дигидро-1//-пирроло[1,2-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксилат участвует связью С3а=С3 в фотохимически инициируемой реакции [2+2]циклоприсоединения по связи С=С стирола.

6. Найдено, что циклогексанон в енольной форме реагирует с 3-ароилпирроло[ 1,2-с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4(4Я)-трионами как 1,3-бинуклеофил по схеме последовательной атаки группами СН и ОН атомов углерода в положения За и 4 и расщепления оксазинового цикла по связи С'-О5.

7. Найдено, что циклопентанон в енольной форме реагирует с 3ароилпирроло[1,2-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4Н)-трионами как 1,3-бинуклеофил, по схеме последовательной атаки группами СН и ОН атомов углерода в положения За и карбонильной группы ароильного заместителя в положении 3.

1. Ruhemann S. The condensation of anides writh esters of acetylenic acides // J. Chem. Soc. 1909. Vol. 95. S. 984-992.

2. Ruhemann S. Diketodiphenylpyrroline and its analogues // Ibid. S. 1603-1609.

3. Ott W. Synthese von heterocyclen reaktionen von cyclischen oxalylverbindungen. Cycloadditionen von iminen an 4-benzoyl-2,3-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydrofuran unter ringerweiterung // Ibid. 1976. № 7. S. 478-479.

4. Lighter D.A., Рак C.S. Dye-sensitized photooxygenation of tetr-butylpyrroles // J. Org. Chem. 1975. Vol. 40. № 19. P. 2724-2728.

5. Ruhemann S. CXXXII. Cyclic Di and Tri-ketones // J. Chem. Soc. London. 1910. V. 97. P. 1438-1449.

6. Машевская И.В., Масливец A.H. 2.3-Дигидро-2,3-пирролдионы, конденсированные с различными гетероциклами стороной а., и их бензо[Ь]аналоги: синтез, химические свойства, практическое применение. Пермь: Изд-во ПГСХА, 2003. 140 с.

7. Kollenz G., Kriwets G., Ott W., Ziegler E. Cyclisierung von N-acyl-3-hydroxyacrylsaureamiden mit oxalylchlorid //Ann. 1977. S. 1964-1968.

8. Davis G.M., Hitchcock P.B., Loakes D. and Young D.W. Synthesis of reactive y-lactams related to penicillins and cephalosporins // Tetrahedron Letters. 1996. Vol. 37. №31. P. 5601-5604.

9. Головнина O.B. Синтез и исследование химических превращений 4-алкоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов, аннелированных с азагетероциклами стороной а. Дисс. канд. хим. наук. Пермь. 2000.

10. Масливец А.Н., Головнина О.В., Красных О.П., Алиев З.Г. Необычное взаимодействие гетероциклического енамина с оксалилхлоридом // ХГС. 2000. № 1. С. 113-114.

11. Машевская И.В., Гумерова Д.Ф., Боздырева К.С., Толмачева И.А., Масливец А.Н. Взаимодействие 3-ароил(гетероил)-1,2,4,5-тетрагидропирроло1,2-а.хиноксалин-1,2,4-трионов с мононуклеофильными реагентами //Деп. в ВИНИТИ 17.05.2002. № 866-В 2002. С. 1-9.

12. Масливец А.Н., Машевская И.В., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XXXVII. Взаимодействие 3-ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло5,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с алкил- и ариламиноми // ЖОрХ. 1993. Т. 29. № 10. С. 2056-2064.

13. Машевская И.В. Синтез и нуклеофильные превращения гетереноа.пиррол-2,3-дионов. Дисс. доктора, хим. наук. Пермь, 2006.

14. Александров Б.Б, Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Синтез аналогов азастероидов //ХГС. 1991. № 6. С. 854-855.

15. Михайловский А.Г., Шкляев B.C. Реакции енаминов ряда изохинолина и фенантридина с оксалилхлоридом // ХГС. 1994. № 7. С. 946-949.

16. Шкляев B.C., Александров Б.Б., Михайловский А.Г., Вахрин М.И. Синтез пирроло2,1 -а.изохинолинов // ХГС. 1987. № 7. С. 963-965.

17. Александров Б.Б., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Синтез 4-11-2,2-диметил-1,2-дигидробензоТ.изохинолинов и производных (2,2-диметил-1,2-дигидробензо[Т]изохинолилиден-4)уксусной кислоты // ХГС. 1992. № 3. С. 375-376.

18. Михайловский А.Г., Шкляев B.C. Пирроло2,1-а.изохинолины // ХГС. 1997. №3. С. 291.

19. Михайловский А .Г., Шкляев B.C., Игнатенко А.В., Вахрин М.И. Синтез гидразонов и оксимов ряда пирроло2,1-а.изохинолина // ХГС. 1995. № 7. С. 934-937.

20. Tsuda Y., Hosoi S., Ohshima Т., Murata M., Kiushi F., Toda J., Sano T. Total synthesis of the homoerythrinan alkaloids, schelhammericine and 3-epischelhammericine // Ibid. 1985. Vol. 33. № 8. P. 3574-3577.

21. Михайловский А.Г., Шкляев B.C., Александров Б.Б. Реакция 2,3-диоксопирроло2,1-а.изохинолинов с о-фенилендиамином //ХГС. 1990. № 6. С. 808-810.

22. Машевская И.В. Синтез и нуклеофильные превращения 4-ароил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов, аннелированных с азагетероциклами стороной а. Дисс. канд. хим. наук. Пермь, 1994.

23. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов / Под.ред. Ю.С.Андрейчикова. Пермь: Изд-во Перм. ун-та, 1994. 211 с.

24. Масливед А.Н., Машевская И.В., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные диоксогетероциклы XL. Взаимодействие 3-ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло5,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с о-фенилендиамином // ЖОрХ. 1995. Т. 31. № 4. С. 616-619.

25. Толмачева И.А., Машевская И.В., Масливец А.Н. Рециклизация 3-гетероилпирроло2,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием о-фенилендиамина//ЖОрХ. 2001. Т. 37, Вып. 4. С. 630-631.

26. Боздырева К.С, Масливец А.Н. Гетероциклизация З-ароил-5-фенил-1,2,4,5-тетрагидропирроло1,2-а.хиноксалин-1,2,4-трионов // Материалы Отчетной научной конференции студентов и аспирантов Пермского государственного университета. Пермь, 2003. С. 8.

27. Боздырева К.С, Масливец А.Н. Нуклеофильные гетероциклизации пирролохиноксалинтрионов как метод синтеза азагетероциклов // Сборник научных трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов. Научная книга, 2004. С. 50-53.

28. Машевская И.В., Кольцова С.В., Дувалов А.В., Масливец А.Н. Метод построения новой конденсированной системы хиноксалино1,2-а.пирроло[2,3-Ь][1,5]пиридодиазепина // ХГС. 2000. № 9. С. 1281-1282.

29. Мокрушин И.Г., Боздырева К.С., Масливец А.Н. нуклеофильные превращения 3 -бензоилпирроло 1,2-а.хиноксалин-1,2,4(5Н)-триона // Сборник тезисов IX Научной школы конференции по органической химии. Москва, 2006. С. 250.

30. Сороко О.М., Масливец В. А., Масливец А.Н. Нуклеофильные и термические превращения 3-бензоил-1 Н-пирроло2,1 -с. [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов // Инновационный потенциал естественных наук. Труды международной конференции. Пермь, 2006. С. 298-301.

31. Машевская И.В., Кольцова С.В., Масливец А.Н. Необычное взаимодействие гетереноа.-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с о-аминотиофенолом // ХГС. 2001. № 5. С. 705-706.

32. Машевская И.В., Дувалов А.В., Кольцова С.В., Масливец А.Н. Необычное взаимодействие конденсированных 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с о-фенилендиамином // ХГС. 2000. № 5. С. 701-702.

33. Масливец А.Н., Боздырева К.С. Синтез новой гетероциклической системы хиноксалино1,2-а.пирроло[2,3-Ь][1,5]бензотиазепина // ХГС. 2002. № 12. С. 1735-1736.

34. Боздырева К.С., Масливец А.Н. Рециклизация пирролохиноксалинтриона под действием о-аминотиофенола // ЖОрХ. 2006. Т. 42. Вып. 3. С. 475476.

35. Боздырева К.С. Нуклеофильные и термические рециклизации и гетероциклизации 3-ацил-5-фенилпирроло1,2-а.хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов. Дисс. канд. хим. наук. Пермь, 2005.

36. Sano Т. Sintheses of Henerocyclis compounds Containing Nitrogen Utilizing Dioxopyrrolines// J. Synth. Org. Chem. Japan. 1984. Vol. 42. № 4. P.340 354.

37. Sano Т., Toda J., Maehara N., Tsuda Y. Synthesis of erythrina and related alkaloids. 17. Total synthesis of dl-coccuvinine and dl-cocculinine// Canad. J/ Chem/ 1987. Vol. 65. №1. P 94-98.

38. Sano Т., Tsuda Y. Synthesis of Erythrina and Related Alkaloids.// J. Synth. Org. Chem. Japan. 1988. Vol. 46. № 1. P.49 65.

39. Sano Т., Toda J., Tsuda Y. Factors controlling C=C vs. C=0 attak in cycloaddition of a 1,3-diene to ambidrnt dienophile. Diels-Alder reaction of 2-phenyl-A2-pyrroline-4,5-diones// Chem. Pharm. Bull. 1983. Vol. 31.31. P.356-359.

40. Sano Т., Toda J., Kashiwada N, Tsuda Y, Iitaka Y. Regio and stereo-controlled Diels-Alder reaction of dioxopyrrolines with activated butadienes: facile synteses of ring D functionalized erythrinans// Heterocycles. 1981. Vol. №7. P. 1151-1156.

41. Tsuda Y., Ohshima Т., Sano Т., Toda J. A2-Pyrroline-4,5-dione, an ambident dienofie in Diels-Alder reaction// Heterocycles. 1982. Vol. №19. P. 2053-2056.

42. Sano Т., Toda J., Shoda M., Yamamota R., Ando H., Isobe K., Hosoi S., Tsuda Y. Studies toward Total Synthesis of Non-aromatic Erythrina Alkaloids. (6).

43. Synthesis of 8-Oxo-y-erythroidine and 8-Oxo-cycloerythroidine. Isomers of the Natural Alkaloids// Chem. Pharm. Bull. 1992. Vol. 40. №12. P. 3145-3156.

44. Tsuda Y., Isobe K., Ukai A. Synthesis and Cycloaddition of 3-Phenyl-A2-pyrroline-4,5-dione, a New Dienophile// J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1971. №23. P. 1554- 1555.

45. Tsuda Y., Isobe K. Stereoselektive Total Synthesis of the Alkaloid Haemanthamine // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1971. № 23. P. 1555 1556.

46. Tsuda Y., Sakai Y., Kaneko M., Ishiquro Y., Isobe K., Taga J.-i., Sano Т. A practical route to spiro-type heterocycles related to erythrinan// Heterocycles. 1981. Vol. 15. №1. P.431-436.

47. Tsuda Y., Sakai Y., Sano T. A novel rearrangement of an 6-ethoxycarbonyl-2,7,8-trioxoerythrinan to an isoquinolino-a-pyridone derivative// Heterocycles. 1981. Vol. 15. №2. P.1097-1100.

48. Sano Т., Toda J., Tsuda Y. Synthesis of erythrina and related alkaloids (6). Total synthesis of erythrine and erythraline// Heterocycles. 1982. Vol. 18. P.229-232.

49. Sano Т., Tsuda Y. Cycloaddition of 2-phenyl-3-ethoxycarbonyl-A -pyrroline-4,5-dione with butadiene. Evidence of l,3.sigmatropyfor formation f the Diels-Alder product// Heterocycles. 1976. Vol. 4. №8. P. 1361-1366.

50. Sano Т., Horiguchi Y., Kambe S., Tsuda Y. Dioxopyrrolines. XLVIII. Regioselective Formation of Hydroindoles via Photochemical and Thermal

51. Cycloaddition Reactions of 5-Aryl-4-ethoxycarbonyl-lH-pyrrole-2,3-dione with Isoprene// Chem. Pharm. Bull. 1990. Vol. 38. №8. p. 2157-2161.

52. Sano Т., Tsuda Y. Photometrical cycloaddition of 2-phenyl-A2-pyrroline-4,5-diones with olefins//Henerocycles. 1976. Vol. № 7.P. 1229 1232.

53. Tsuda Y., Kaneda M., Itatani Y, Sano Т., Horiguchi Y., Iidaka Y. Cecloaddition of 2-phenyl-3-etocxycarbonyl-A"-pyroline-4,5-dione to cyclopentadiene// Heterocycles. 1978. Vol. 9. №2. P. 153-160.

54. Sano Т., Tsuda Y., Ogura H., Furuhata K., Iidaka Y. Crystal structure ofоphotocycloadduct of l-4'-bromophenyl.-2-phenyl-3-etoxycarbonyl- A -pyroline-4,5-dione whith sturene// Heterocycles. 1976. Vol. 4. №7. P. 12331235.

55. Sano Т., Tsuda Y., Ogura H., Furuhata K., Iidaka Y. Crystal structure of photocycloadduct of l-4'-bromophenyl.-2-phenyl-3-etoxycarbonyl-A -pyroline-4,5-dione whith butadiene// Heterocycles. 1976. Vol. 4. №8. P. 13671369.

56. Sano Т., Horiguchi Y., Tsuda Y., Itatani Y. A New route to 3,4-dihydro-2-pyridones from a dioxopyrroline derivative// Heterocycles. 1978. Vol. 9. №2. P. 161-168.

57. Sano Т., Horiguchi Y., Tsuda Y. 2-Azabicyclo3.2.0.heptane-3,4-diones (1). A Nowel epimerization reaction of C7-substituens// Heterocycles. 1981. Vol. 16. №3. P. 355-358.

58. Sano Т., Horiguchi Y., Tsuda Y. 2-Azabicyclo3.2.0.heptane-3,4-diones (2): stereochemistry of the photo-cycloadducts of 3-ethoxycarbonyl-2-phenyl-A2-pyroline-4,5-dione whith substituted olefins// Heterocycles. 1981. Vol. 16. №3. P. 359-362.

59. Sano Т., Toda J., Tsuda Y. 2-Azabicyclo3.2.0.heptane-3,4-diones (2): a novel acid catalized skeletal rearrangement of 7-oxy-7-vinyl derivatives to 2-azatetracyclo[3.4.0.0.4'9]nonane-3,7-diones// Heterocycles. 1984. Vol. 22. №1. P. 53-58.

60. Sano Т., Toda J., Tsuda Y., Yamaguchi K., Sakai S.-i. Dioxopyrrolines. XXXII. X-Ray Determination of the Molecular Structure of a Photoadduct of 2

61. Trimethylsilyloxybutadiene to 3-Ethoxycarbonyl-2-phenyl-A2-pyrroline-4,5-dione// Chem. Pharm. Bull. 1984. Vol. 32. №8. P.3255-3258.

62. Horiguchi Y., Sano Т., Tsuda Y. Mono- and di-substituted 3-aza-a-tropolones// Heterocycles. 1985. Vol. 23. №6. P. 1509-1512.

63. Sano Т., Horiguchi Y., Tsuda Y. Dioxopyrrolines. XXXVII. Stereochemical Pathways of Dioxopyrrolines. XXXVII. Stereochemical Pathways of Dioxopyrroline-Olefin Photocyclo-addition of Enone-Olefm Pairs// Chem. Pharm. Bull. 1987. Vol. 35. №1. P. 23-34.

64. Sano Т., Horiguchi Y., Takayanagi H., Ogura H., Tsuda Y. Dioxopyrrolines. XLI. X-Ray Crystallographic Determination of the Stereochemistry of an9 (\

65. Azatricyclo5.3.0.0. ' .decane Derivative Obtained by Photocycloaddition of

66. Cyclopenadiene to 4- Ethoxycarbonyl-5-phenyl-lH-pyrrol-2,3-dione// Chem. Pharm. Bull. 1988. Vol. 36. №8. P. 3130-3133.

67. Sano Т., Horiguchi Y., Imafuku K., Tsuda Y. Dioxopyrrolines. XLV. 2+2.Photocycloaddition of 4- Ethoxycarbonyl-5-phenyl-lH-pyrrol-2,3-dione to Cyclopentene Derivatives: Formation of Dihydropyridones// Chem. Pharm. Bull. 1990. Vol. 38. №2. P. 366-369.

68. Sano Т., Horiguchi Y., Tsuda Y. The synteses of azatetropolones// Heterocycles. 1978. Vol. 9. №6. P. 731-738.

69. Tsuda Y., Kaneda M., Sano Т., Horiguchi Y., Iitaka Y. Establishment of the structures of azatropolones and their rearrangement products by X-ray analysis// Heterocycles. 1979. Vol. 12. №11. P. 1423-1426.

70. Tsuda Y., Horiguchi Y., Sano T. Diels-Alder reaction in a polar system. Thermal cycloaddition of l-phenyl-2- tthoxycarbony 1-3-benzoyl-A -pyrroline-4,5-dione whith butadienes// Heterocycles. 1976. Vol. 4. №8. P. 1355-1360.

71. Penn G., Kollenz G., Peters K. Cycloadditions und umlagerungsreaktionen heterocyclischer funfring-2,3-dione mit heterocumulenen // Osterr. Chemie-Zeitschrift. 1983. №9. S. 234.

72. Kollenz G., Penn G., Ott W., Peters K., Peters E.-M., von Schnering H.G. Reaktionen mit cyclishen Oxalylverbindungen: XXIII. Zur Reaktion heterocyclischer Funfring-2,3—dione mit Carbodiimiden — Eine

73. Synthesemoglichkeit fur hetero-analoge 7-Desazapurin-Systeme// Chem. Ber. 1984. Bd. 117. S. 1310- 1329.

74. Kollenz G., Ott W., Ziegler E., Peters K., von Schnering H.G., Quast H. Struktur der 4+l.Cycloaddukte aus Phenylisocyanid und l,5-Diaryl-4-benzoylpyrrol-2,3-dionen und Folgerprodukte.- Eine Richtigstellung// Lieb. Ann. 1980. S. 1801-1813.

75. Ziegler E., Kollenz G., Ott W. Synthesen von Heterocyclen. CXCVI. Reaktionen mit cyclischen Oxalylverbindungen, XVIII. Zur Reaktion von heterocyclischen Funfring-2,3-dionen mit Phenylisocyanid// Lieb. Ann. 1976. №11. S. 2071-2082.

76. Tsuda Y., Horiguchi Y., Sano T. Thermal reaction of l-phenyl-2оethoxycarbonyl-3-benzoyl- A -pyrroline-4,5-dione with olefins// Heterocycles. 1976. Vol. 4. №17. P. 1237-1242.

77. Голодников Г.В. Практические работы по органическому синтезу. Д.: Изд-во Ленингр. ун-та, 1966. С. 303.

78. А.В. Бабенышева, В.А. Масливец, А.Н. Масливец / Спиро-бис-гетероциклизация 1#-пирроло2,1 -с. [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием тиомочевины//ЖОрХ. 2007. Т. 43. Вып. 10. С. 1579-1580.

79. Бабенышева А.В., Ермакова О.А., Масливец А.Н., Алиев З.Г. / Взаимодействие 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с активированными енаминами // Докл. Международной конференции «Енамины в органическомсинтезе». Пермь. 2007. С. 40-43.

80. А.В. Бабенышева, Н.А. Лисовская, А.Н. Масливец / Спиро-бис-гетероциклизация 1#-пирроло2,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием 3,4-диаминофуразана // ЖОрХ. 2007. Т. 43. Вып. 4. С. 634-635.

81. Бабенышева А.В., Масливец А.Н. / Спиро-бис-гетероциклизация 1Н-пирроло2,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием бинуклеофилов // Тез. докл. «International symposium on advanced science in organic chemistry». Sudak. 2006. C-013.

82. А.В. Бабенышева, А.Н. Масливец / Спиро-бис-гетероциклизация 1Н-пирроло2,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием бинуклеофилов // Тез. докл. Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы». Пермь. 2006. С. 39-40.

83. Бабенышева А.В., Ермакова О.А., Масливец А.Н., Алиев З.Г. / Взаимодействие 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с активированными енаминами // Докл. Международной конференции «Енамины в органическомсинтезе». Пермь. 2007. С. 40-43.

84. А.В. Бабенышева, А.Н. Масливец / Спиро-бис-гетероциклизация гетереноа.пиррол-2,3-дионов под действием N-алкиланилинов // ЖОрХ. 2008. Т. 44. Вып. 9. С. 1401-1402.

85. А.В. Бабенышева, А.Н. Масливец / Мягкое присоединение 2-пирена к пирроло2,1 -с.[ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионам // ЖОрХ. 2008. Т. 44. Вып. 5. С. 774-775.

86. А.В. Бабенышева, Н.А. Лисовская, А.Н. Масливец / Взамодействие з-этоксикарбони-2,4-дигидро-1 Н-пирроло-2,1 -с. [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-триона со стиролом // Тез. докл. IX молодежной школе-конференции по органической химии. Москва. 2006. С-66.

87. Рачёва Н.Л., Масливец А.Н. Спиро-гетероциклизация пирроло2,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-триона под действием димедона // ЖОрХ. 2007. Т.43. Вып. 1.С. 152-153.

88. А.В. Бабенышева, Н.А. Лисовская, И.О. Белевич, Н.Ю. Лисовенко / Синтез и антимикробная активность замещенных бензоксазинонов и хиноксалинов // Химико-фармацевтический журнал. 2006. Т. 40. №11. С.31-32.

89. Н.Ю. Лисовенко, Н.А. Лисовская, А.В. Бабенышева, И.О. Белевич / Синтез и антимикробная активность замещенных бензоксазинонов и хиноксалинов // V Всероссийский семинар «Химия и медицина», г.Уфа, 2005. С.45-47.

90. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. М.: Медицина, 1971.С.100,109-117.

91. Eddi N.B., Leimbach D. Studies of anastetics. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1953, 107 (3), P. 385-393.

92. Беленький М.Л. / Элементы количественной оценки фармокологического эффекта//-2-е изд.-Л., 1963. С. 152