Взаимодействие гетерено[a]2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с бинуклеофильными реагентами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ДУВАЛОВ АЛЕКСЕЙ ВЛАДИСЛАВОВИЧ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЕТЕРЕНО[а]23-ДИГИДРО-23-ПИРРОЛДИОНОВ С БИНУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ.

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Пермь 2004

Работа выполнена на кафедрах органической химии Пермского государственного университета и общей химии Пермской государственной сельскохозяйственной академии.

Научный руководитель кандидат химических наук, доцент

Машевская Ирина Владимировна

Официальные оппоненты доктор химических наук, профессор

Некрасов Д.Д.

кандидат химических наук Чиж В.Г.

Ведущая организация: Пермская государственная фармацевтическая академия, г. Пермь

Защита состоится 22 июня 2004 года в 1500 на заседании диссертационного совета К 220.054.01 в Пермской государственной сельскохозяйственной академии им. Д.Н. Прянишникова по адресу 614000, г. Пермь, ул. Краснова, 10, в лекционном зале.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке кафедры химии Пермской государственной сельскохозяйственной академии по адресу 614000, г. Пермь, ул. Краснова, 10.

Автореферат разослан « » мая 2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Н. Н. Яганова

з

Актуальность темы. 2,3-Дигидро-2,3-пирролдионы, конденсированные стороной [а] с различными гетероциклами, несомненно являются интересными и перспективными объектами для изучения, поскольку обладают необычным химическим поведением, повышенной реакционной способностью по отношению к нуклеофильным реагентам, целым рядом полезных свойств. Различные нуклеофильные превращения гетерено[а]2,3-дигидро-2,3-пирролдионов представляют собой удобный метод получения многочисленных ациклических поликарбонильных соединений и построения разнообразных пяти-, шести-, семичленных гетероциклических систем, труднодоступных или недоступных другими способами. Наличие в молекулах гетерено[а]2,3-дигидро-2,3-пирролдионов нескольких примерно равноценных центров первоначальной нуклеофильной атаки и возможность в случае бинуклеофильных реагентов конкурирующих направлений вторичной атаки предполагает необходимость привлечения квантово-химических расчетов для обоснования вероятности реализующегося на практике направления нуклеофильной атаки и предполагаемых механизмов протекания реакции.

Большинство производных 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов • проявляют разнообразную физиологическую активность: противовоспалительную, анальгетическую, противогриппозную, антигипоксическую и другие виды активности, что послужило дополнительным стимулом к проведению данных исследований.

Данная работа была поддержана Российским Фондом Фундаментальных Исследований (гранты №04-03-33024, 04-03-96033).

Благодарим доктора химических наук, профессора Масливца Андрея Николаевича за неоценимую помощь в подготовке этой работы.

Целью работы является исследование взаимодействия гетерено[а]2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с рядом бинуклеофильных реагентов. Для осуществления поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Синтезировать 2,3-дигидро-2,3-пирролдионы, конденсированные стороной [а] с 1,4-бензоксазиновым, 2-хиноксалоновым, 1-фенил-2-хиноксалоновым циклами.

2. Исследовать взаимодействие гетерено[а]2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с такими и бинуклеофильными реагентами как арилгидразины, о-фенилендиамин, 2,3-диаминопиридин, дигидрокиламиноциклогексан.

3. Изучить реакции гетерено[а]2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с нуклеофилом - о-аминотиофенолом.

4. Исследовать нуклеофильные превращения гетерено[а]2,3-дигидро-2,3-пирролдионов под действием таких бинуклеофилов как замещенные изохинолины и 3-амино-5,5-диметил-2-циклогсксен-1-он.

5. Поиск биологически активных соединений среди продуктов синтеза. Научная новизна: Взаимодействием 3-ароил(гетероил)-2,4-дигидро- 1Н-

пирроло[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов и З-ароил(гетероил)-1,2,4,5-тетрагидропирроло [ 1,2-а]хиноксалин-1 ци¿НАЛьЙЙТвдРазинами

получены соединения 3-х рядов: За-заме

СПетсрбу

ОЭ ЮО/

тетрагидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4-дионы и 3-ароил-2-гидрокси-2,4-дигидропирроло[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазин-1,4-дионы, арилгидразиды

ароил карбонил-2,4-диоксо-2-3 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-З -хиноксал идеи) бутановой кислоты, 3-(1,6-диароил-6-гидрокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-3,4-диоксопиридазинилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалоиы.

Реакцией З-ароил-5-незамещенных и 5-фенил-1,2,4,5-

тетрагидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-трионов с о-фенилендиамином получены 8-арил-16-незамещенные и 16-фенил-6,7,9,14,15,16-гекса-гидрохиноксалино[1,2-а]пирроло[2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6,7,15-трионы.

Впервые проведено взаимодействие 3-п-толуоил-1,2,3,4-

тетрагидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-триона с 2,3-диаминопиридином, приводящее к образованию 8-п-толил-6,7,9,14,15,16-гексагидрохиноксалино [1,2-а]пирроло[2,3-в][1,5]пиридодиазепин-6,7,15-триона.

При исследовании взаимодействия пирролобензоксазинтрионов с 1,2-бис(гидроксиамино)циклогексаном впервые обнаружена неожиданная [1,4]миграция ароильной группы от атома углерода к атому кислорода (С —>• О) в гетеросистеме декагидрохиноксалин-2-спиро-тетрагидропиррола, приводящая к образованию 1-ароилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-

декагидрохиноксалин-2-спиро-2-(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролов.

При взаимодействии гетерено[а]2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-оном, впервые получены 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индол-3-спиро-2-(3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидропирролы) и 20-ароил-12-гидрокси-17,17-диметил-3Н(фенил)-3,10,13-триазалентацикло-4,6,8,14(19)-тетраен-2,11,15-трионы.

Реакцией 3-ароил-2,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолином и 1,3,3-триметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолином получены 5,6-незамещенные и 5,6-диметокси-9,9-диметил-1 -оксо-1,2,8,9-тетрагидропирроло[2,1-а]изохинол ин-2-спиро-2-(3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидропирролы).

Практическая значимость Разработаны удобные методы синтеза соединений 14 рядов: гетерено[а]2,3-дигидро-2,3-дионов и их разнообразных производных.

Для некоторых новых синтезированных соединений были обнаружены анальгетическая и противомикробная активности.

Апробация работы Результаты работы доложены на Всероссийской научной конференции "Органическая химия в 20 веке" (Москва,2000), международной научно-практической конференции «Естественные науки в высшей школе» (Пермь, 2001 г), Молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 2002 г), на ежегодных научно-практических конференциях ПГУ и ПГСХА (Пермь, 1999,2000,2001,2002,2003 гг).

Структура и объем работы Диссертационная работа общим числом страниц машинописного текста состоит из введения, 3-х глав, приложения,

выводов и списка литературы, включающего 78 наименований работ отечественных и зарубежных авторов, содержит 5 таблиц, 7 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ Во введении раскрыта актуальность работы, показана практическая значимость, сформулирована цель работы.

Первая глава посвящена обзору литературы по способам получения и нуклеофильным реакциям гетерено[а]2.3-дигидро-2,3-пирролдионов.

Вторая глава посвящена исследованию нуклеофильных превращений гетерено[а]2.3-дигидро-2,3-пирролдионов под действием ряда КИ,КИ; КИ,8И; СН, КИ и КИ,ОИ бинуклеофильных реагентов. Синтез исходных соединений:

Синтез 3 -ароил(гетероил)-2,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с] [1,4]бензоксаз-ин-1,2,4-трионов осуществляли по схеме:

1-10

Я'=Н, Я= РЬ (1), СЛМе-4 (2), С6Н40Ме-4 (3), С6Н4ОЕ1-4 (4), С^СМ (5), С6Н4К02-4 (6) СюН, (7), 5-метил-2-фурил (8), 2-тиенил (9); Я'=Мс, Я= С6Н4Ме-4 (10)

Взаимодействием (/)-3-фенацилиден- 1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалонов (11-26) и (/)-3-гетероилметилен-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалонов (27, 28) с оксалилхлоридом в среде безводного хлороформа получены З-ароил(гетероил)-5-незамещенные(фенил)-1,2,4,5-тетрагидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-трионы (29-45).

№ №

11-28 29-45

Я1 = Я2 = Н; Я3 = РЬ (29), С6Н„Ме-4 (30), СЛОМе-4 (31),С6Н4ОЕ1-4 (32), СЛСИ (33), С6Н,Вг-4 (34), С6Н4Р-4 (35), С6И,Ы02-4 (36), С,„11,(37), 2-тиенил (38), 2-фурил (39);

Я1 = Н; Я2 = Я3 = РЬ (40); Я1 = Н, Я2 = РЬ, Я3 = С6Н4Ме-4 (41) Я3 = С6Н4К02-4 (42), С6Н4ОЕМ (43), Я3 = СюН, (44); Я1 = N02, Я2 = Н, Я3 = РЬ (45)

Взаимодействие с арилгидразинами.

2,3-Дигидро-2,3-пирролдионы, конденсированные стороной [а] с 2-хиноксалоновым и 1,4-бензоксазин-2-оновым циклами, реагируют с фенилгидразином и 2,4-динитрофенилгидразином с образованием трех рядов веществ: с первоначальной нуклеофильной атакой реагентом атома С3' и образованием продуктов присоединения (направление а), первоначальной

нуклеофильной атакой атома С1 молекулы исходных гетерено[а]2,3-дигидро-2,3-пирродционов (направление б) с последующим раскрытием дигидропирролдионового цикла по связи С'-Ы10 (при проведении реакции при комнатной температуре), и дальнейшей атакой второй аминогруппой ароильного карбонила и замыканием пиридазинового цикла.

X = О, Я = Аг= РЬ (46); X = N11, Я = С6Н3(Ы02)г2,4, Аг = С6Н„Ме-4 (47), Аг = С6Н4ОМе-4 (48) X = Ш, Я •= Аг = РЬ (51), Аг » СбН.Ме-4 (52), Аг = С6Н,Р-4 (49,53); X = №(1, Я = Аг = РЬ (54), Аг = С6И,Ме-4 (50,55), Аг = С6Н4ЫОг4 (56);

С целью теоретического объяснения процесса нуклеофильного присоединения фенилгидразина к пирролохиноксалинтриону, была предпринята попытка расчета возможных промежуточных продуктов присоединения первичной нуклеофильной атаки первичной аминогруппой фенилгидразина полуэмпирическим методом AM1.

Как было описано ранее, квантово-химические расчеты молекулы 3-бензоил-1,2,4,5-тетрагидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-триона показали, что первоначальное присоединение нуклеофила наиболее вероятно по атому углерода в положение С3* из-за большего значения коэффициента 2р2 АО НСМО (0,515) и менее вероятно по атомам углерода (С1, С2, С4, С3"1).

Принимая во внимание наличие нескольких электронодефицитных атомов углерода в молекуле исходного соединения, процесс нуклеофильной атаки первичной аминогруппой фенилгидразина может реализоваться по 4 основным направлениям (С', С2, С3", С4), направление по карбонильному атому углерода бензоильной группы не рассматривалось, ввиду незначительного коэффициента 2р7АО атома углерода С3"1 НСМО (0,011) в пирроллохиноксалинтрионе.

Схема 1 Возможные направления процесса нуклеофилыюго присоединения фенилгидразина к пирролохиноксалпнгрпону, квантово-химпческпе расчеты продуктов присоединения. Цифры над атомами углерода — заряд атома (в числителе), коэффициент 2рг АО НСМО (в знаменателе), А<Н -теплота образования.

Как показывают расчеты, продуты первоначальной нуклеофильной атаки (интермедиаты) (И1, И2, ИЗ) более стабильны чем (И4), что следует из сравнения величин теплоты их образования Д(Н, образование (И4) менее вероятно. Интермедиат (И2) наиболее стабильный, однако процесс дальнейшей внутримолекулярной нуклеофильной атаки не может быть реализован, ввиду большой энергетической напряженности образующихся циклических структур. Дегидратация И2 также дает несущественный вклад в дальнейшее направление реакции, поскольку теплота образования фенилгидразона (И7) превосходит почти в 3 раза теплоту образования исходного интермедиата (И2). Оставшиеся продукты первоначальной нуклеофильной атаки (И1, ИЗ) имеют примерно одинаковые теплоты образования. Дальнейший путь реакции интермедиата И1 осуществляется через образование энергетически выгодного интермедиата И5, который, в свою очередь, дает конечный продукт И6. В случае интермедиата ИЗ, дальнейший процесс внутримолекулярного нуклеофильного присоединения

не реализуется ввиду высокой энергетической напряженности гипотетически образующихся циклов, что оставляет относительно стабильный интермедиат ИЗ без дальнейших изменений.

Таким образом, результаты квантово-химических расчетов продуктов первоначальной нуклеофильной атаки в реакции нуклеофильного присоединения фенилгидразина к пирролохиноксалинтриону показали корреляцию с экспериментальными- данными, а именно: процесс осуществляется по пути присоединения фенилгидразина по 2-м конкурирующим направлениям - по атомам углерода С3* и С1, остальные возможные направления первоначального нуклеофильного присоединения не реализуются.. Результаты расчета подтверждены экспериментальными данными.

Взаимодействие с о-фенилендиамином и 2,3-диаминопиридином.

Образование того или иного типа продукта при взаимодействии замещенных 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов, конденсированных с азагетероциклами стороной [а], с о-фенилендиамином определяется, в основном, структурой заместителя в положении 4 пирролдионового цикла.

Взаимодействие 4-ароил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов, конденсированных стороной [а] с 2-хиноксалоновым циклом - З-ароил-5-незамещенных и 5-фенил-1,2,4,5-тетрагидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-трионов с о-фенилен-диамином протекает необычным образом, с последовательной нуклеофильной атакой аминогруппами реагента атомов углерода в положении 5 и карбонильной группы ароильного фрагмента в положении 4 пирролдионового цикла, т.е. с замыканием бензодиазепинового цикла и образованием - 8-арил-16-незаме-щенного и 16-фенил-6,7,9,14,15,16-гексагидрохиноксалино[1,2-а]пирроло[2,3-Ь] [1,5]бенз одиазепин - 6,7,15-трионов.

Я1 = Я = Н; Аг = РЬ (57), С4Н,Ме-4 (58), С6Н„ОМо4 (59), СЛ4МОИ (60)

Я1 = Н; Я = РЬ; Аг = РЬ (61); С«,Н,Ме-4 (62), С6^Ог-4 (63), С6Н,ОЕ1-4 (64), С,0Н, (65);

Я1 = N02, И = Н, Аг = РЬ (66).

Приведенная реакция представляет собой первый метод построения ранее недоступной функционализированной конденсированной гетероциклической системы хиноксалино[1,2-а]пирроло[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина, что послужило поводом детального изучения этих реакций и привлечения квантово-химических расчетов для описания механизма реакции.

Продукты реакции (57-66) могут существовать в енольной и енаминной форме. Это связано с возможностью миграции протона при атоме азота И9 к атому кислорода карбонильной группы С70 и обратно - 1,5-сдвиг. Миграция протона предполагает наличие 2-х форм енольной (А) и енаминной (В) которые подтверждают данные ПМР спектров. Причем, равновесие сдвинуто нацело в сторону (В), если вещество кристаллическое. В растворе ДМСО (ДМФА) присутствуют две формы, доминирующей остается также (В). Увеличение енольной формы (А) характерно для растворов соединений, у которых арильный заместитель в положении 8 обладает акцепторными свойствами, происходит дестабилизация енаминной формы (В) и увеличение формы (А), в случае арил-донорных заместителей енаминная структура стабилизируется и содержание (А) формы уменьшается. Кроме того, квантово-химические расчеты показали, что форма (В) стабильнее формы (А) на 54 кДж. В молекуле пирролохиноксалинтриона наиболее электронодефицитными являются атомы С1, С2, С4, С3'1, а наибольший вклад в НСМО вносит 2рг АО атома С3а (коэффициент — 0.514), т.е. в случае орбитально-контролируемого взаимодействия именно этот атом углерода должен быть объектом нуклеофильной атаки.

Рассчитанные величины возможных структур, образующихся в

результате процесса первичной нуклеофильной атаки о-фенилендиамином по атомам углерода С1, С2, С3а, С4 приведены на схеме 2.

Схема 2. Возможные направления процесса нуклеофильного присоединения о-фенилендиамина к иирролохиноксалинтриону, квантово-химические расчеты продуктов присоединения Цифры над атомами углерода — заряд атома (в числителе), коэффициент 2рг АО НСМО (в знаменателе), Д(Н — теплота образования.

Как и в случае взаимодействия с фенилгидразином, процесс первоначальной нукпеофильной атаки о-фенилендиамина может осуществляться по атомам углерода С1 и С3а, как показано на схеме 2. Дальнейший ход процесса нуклеофильного присоединения о-фенилендиамина наиболее предпочтителен по атому углерода карбонильной группы бензоильного фрагмента, что затруднено в случае фенилгидразина из-за высокого энергетического напряжения образующейся системы с двумя сочлененными пятичленными гетероциклами.

В случае структуры (ИЗ), процесс внутримолекулярной нуклеофильной атаки по атому углерода карбонильной группы бензоильного радикала можно рассматривать наиболее предпочтительным, поскольку на данном атоме сосредоточен 2-й по величине положительный заряд и относительно высокий коэффициент 2рг АО НСМО

Нами впервые проведено взаимодействие 3-п-толуоил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-триона с 2,3-диаминопиридином,

приводящее к образованию 8-п-толил-6,7,9,14,15,16-гексагидрохиноксалино [1,2-а]пирроло[2,3-в] [1,5]пиридодиазепин-6,7,15-триона. Данная реакция протекает подобно взаимодействию 3-ароил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-трионов с о-фенилендиамином, с последовательной нуклеофильной атакой аминогруппами 2,3-диаминопиридина атомов углерода в положении 5 и карбонильной группы ароильного фрагмента в положении 4 пирролдионового цикла и представляет собой метод построения функционализированной конденсированной гетероциклической системы хиноксалино[1,2-а]пирроло[2,3-в] [1,5]пиридодиазепина.

Значительный сдвиг сигнала протона N9!! в ЯМР1 Н спектре соединения (67) в слабое поле по сравнению со спектральными данными для модельного 8-п-толил-6,7,9,14,15,16-гексагидрохиноксалино[1,2-а]пирроло[1,5]бенздиазепин-6,7,15-трнона с 12,58 м.д. до 13,70 м.д. наряду с отсутствием сдвига сигнала протона (6,87 и 6,90 м.д. соответственно) позволяет предположить

предпочтительность первоначальной нуклеофильной атаки молекулы пирролдиона именно атомом азота в положении 3 2,3-диаминопиридина и подтверждает структуру соединения.

Взаимодействие с о-аминотиофенолом.

При взаимодействии 3-ароил(гетероил)-2,4-дигидро-1Н-пирроло[5,1-с] [1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с о-аминотиофенолом в среде ацетонитрила при комнатной температуре в качестве единственных продуктов с хорошими выходами образуются о-гидроксифениламиды 4-арил(гетерил)-2,4-диоксо-/-3-(2-оксо-3,4-дигидро-1,4-бензтиазин-3-илиден) бутановых кислот.

Х=0, Я=С(Л,Ме-4 (68), СЛЦСМ (69), С6Н4ОРЛ-4 (70), С,0Н7 (71), 2-фурил (72). Х= NH, Я= СбН5 (73), СбНлОЕМ (74,78), С10Н, (75,79) Х= ЫРЬ, Я= С6Н4Ы02-4 (76,80), С,0Н7 (77,8]).

Образование соединений (68-72) происходит, по-видимому, в результате первоначальной нуклеофильной атаки меркаптогруппой о-аминотиофенола атома углерода в положении За пирролдионов и последующей атаки свободной аминогруппой реагента лактонной карбонильной группы с раскрытием оксазинового цикла по связям С4 - О5 и С3а — И10, подобно тому, как отмечено ранее для реакции 3-ароилпирролобензоксазинтрионов с о-фенилендиамином.

В случае взаимодействия 3-ароил-5-незамещенных(фенил)-1,2,4,5-тетрагидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-трионов с о-аминотиофенолом, удалось выделить продукты первоначального присоединения 8Н-группы по атому С3а молекулы исходных соединений — За-о-аминофенилмеркапто-З-ароил-2-гидрокси-1,За,4,5-тетрагидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4-дионы (соединения 73-77), а так же продукты дальнейшей внутримолекулярной циклизации, образующиеся, вероятно по схеме близкой к таковой для пирролобензодиазепинов в результате атаки свободной аминогруппой о-аминотиофенола ароильного карбонила - 8-арил-16-незамещенные и 16-фенил-6,7,9,15,16-пентагидрохиноксалино[1,2-а]пирроло[2,3-b] [1,5]бензотиазепин-6,7,15-трионы (78-81).

Взаимодействие 1,2-бис(гидроксиамино)циклогексаном.

Нами, при взаимодействии пирролобензоксазинтрионов с 1,2-бис(гидроксиамино)циклогексаном, проводимом в аналогичных условиях, были получены соединения, представляющие собой бесцветные или светло-желтые кристаллические вещества, растворимые в обычных органических растворителях, нерастворимые в воде и алканах, спектральные характеристики которых не позволяли сделать однозначного вывода о вероятной структуре, что привело к необходимости использования рентгеноструктурного анализа. По

данным РСА, полученные соединения представляют собой 1-ароилокси-4-гвдрокси-3-оксо-1,2Д4,4а,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро-2-(1 -о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролы).

При исследовании этой реакции, обнаружена неожиданная [1,4]миграция ароильной группы от атома углерода к атому кислорода (С -> О) в гетеросистеме декагидрохиноксалин-2-спиро-тетрагидропиррола. Следует отметить, что такой пример «перескока» бензоильного фрагмента в доступной нам литературе ранее не был известен.

Соединения (82-84) образуются, по-видимому, по схеме, близкой вышеописанной, однако продукты первоначальной рециклизации (85а-в) нестабильны и претерпевают перегруппировку в соединения (82-84). Одно из промежуточных продуктов, соединение (85в), удалось выделить в индивидуальном виде.

ОН

Я1 = = Н (82,85а); Я1 = Н, Яг = Ме (83,856); Я1 = Ме, Я2 = Н (84,85в)

Взаимодействие 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-оном.

При взаимодействии пирролдионов с 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-оном, проводимом путем кратковременного нагревания растворов реагентов в ацетонитриле, образуются соединения двух рядов: 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индол-3-спиро-2-(3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидропирролы) (85-89) и 24-ароил-

12-шдрокси-17,17-диметил-ЗН(фенил)-3,10,13-триазапентацикло-[10.7.1.0,'1°.04,9.0|4-|9]эйкоза-4,6,8,14( 19)-тетраен-2,11,15-трионы (90-93).

Х=0, а=С6Н5 (85), С6Н4Ме-4 (86), С,0Н7 (87), 5-метилфур-2-ил (88), 2-тионил (89); Х= КН, Я= С6Н4Ме-4 (90), 5-мегил-2-фурил (91); Х=ОТЬ, Я= С6Н5 (92), СюН7 (93).

При изучении взаимодействия пирролохиноксалинтрионов с 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-оном неожиданно было обнаружено иное направление атаки свободной аминогруппы присоединенного нуклеофильного фрагмента, которое для конденсированного хиноксалинового (5-фенилхиноксалинового) гетероцикла ранее бьшо абсолютно не характерно, хотя теоретически возможно, а именно, по С2=0 карбонильной группе.

Рис. 1. Геометрия молекулы 6,6-диметил-

2.4-диоксо-2,3,4>5,6,7-гексагидро-1Н-индол-3-спиро-2-(3-п-толуоил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-

2.5-дигидропиррола) по данным РСА

Взаимодействиесзамещенными 3,4-дигидроизохинолинами

При взаимодействии 3-ароил-2,4-дигадро-Ш-пирроло[2,1-с][1,4] бензоксазин-1,2,4-трионов с 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолином, 1,3,3-триметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолином, проводимом путем кратковременного (2-3 мин) нагревания в абсолютном ацетонитриле, были получены 9,9-диметил-1-оксо-1,2Д9-тетрагидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-спиро-2-(3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидропирролы).

Аг= РЬ, К=Н (94), ЯЮМе (96); Аг=СбН<ОМе-4, К=Н (95), Я=ОМс (97)

По-видимому, на первой стадии взаимодействия происходит присоединение активированной метиленовой группы енамина к атому углерода в положении За пирролобензоксазинтрионов, как это описано для реакций этих соединений с моно- и бинуклеофилами, с последующим замыканием пиррольного цикла вследствие атаки вторичной аминогруппы изохинолинового фрагмента лактонного карбонила бензоксазинонового цикла и его раскрытием по связи С(4)-О(5). Наблюдаемая ранее для о-фенилендиамина и о-аминотиофенола аналогичная схема атаки бинуклеофила не приводила к получению стабильных спиро-гетероциклов, поскольку сопровождалась дальнейшим внутримолекулярным переносом протона от соседней со спиро-атомом углерода группы NH к атому азота спиро-пиррольного цикла и его раскрытием. Подобное раскрытие не происходит в настоящем случае, вероятно, вследствие отсутствия подобной возможности переноса протона в спиро-продуктах. Описанная реакция представляет собой пример региоселективного построения ранее недоступной функционализированной спиро-бис-гетероциклической системы пирролоизохинолин-спиро-пиррола.

В третьей главе приводятся методики синтеза описанных соединений и данные квантово-химических расчетов молекул ряда соединений.

Состав синтезированных соединений подтвержден данными элементного анализа, строение - данными РСА, ИК, ПМР, масс-спектроскопии, индивидуальность - данными ТСХ.

В приложении приводятся результаты биологических исследований

некоторых синтезированных соединений. Среди полученных веществ

обнаружены соединения, обладающие антимикробной и анальгетической

активностью.

Выводы.

1. Синтезирован ряд 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов, конденсированных стороной [а] с 1,4-бензоксазиновым, 2-хиноксалоновым, 1-фенил-2-хиноксалоновым циклам.

2. Установлено, что при взаимодействии гетерено[а]2,3-дигидро-2,3-пирродционов с арилгидразинами осуществляются два направления первоначальной нуклеофильной атаки: по С3а (направление а) и С1 (направление б) атомам углерода молекулы исходных соединений, причем во втором случае для образующихся продуктов дециклизации при ужесточении условий синтеза реализуется возможность замыкания пиридазинового цикла за счет вторичной нуклеофильной атаки.

3. При взаимодействии пирролохиноксалинтрионов с о-аминотиофенолом, о-фенилендиамином и 2,3-диаминопиридином при сохранении двух направлений первоначальной нуклеофильной атаки (С3,1 и С1 атомам молекулы исходных соединений) удается выделить продукты двух рядов только для о-аминотиофенола, а в случае двух последних нуклеофилов продукты первоначального присоединения оказываются нестабильными и циклизуются в пирролобензо- и пиридодиазепинтрионы.

4. При исследовании взаимодействия пирролобензоксазинтрионов с 1,2-бис(гидроксиамино)циклогексаном обнаружена неожиданная [1,4]миграция ароильной группы от атома углерода к атому кислорода (С -» О) в гетеросистеме, наблюдаемая впервые.

5. Взаимодействие гетерено[а]2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с такими СН,КН нуклеофилами как имин димедона и замещенные изохинолины приводит, в случае пирролобензоксазинтрионов к неожиданному образованию устойчивых спиро-продуктов, а в случае пирролохиноксалинтрионов к обнаружению никогда ранее не наблюдаемого для данного класса соединений направления вторичной нуклеофильной атаки по углеродному атому в положении 2 исходных соединений.

6. Среди синтезированных соединений найдены вещества, обладающие слабовыраженной антимикробной и анальгетической активностью.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах.

Статьи.

1. Машевская И.В., Дувалов А.В., Кольцова С.В., Масливец А.Н./ Необычное взаимодействие конденсированных 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с о-фенилендиамином. // ХГС, 2000, №5, с. 701-702.

2. Машевская И.В., Кольцова СВ., Дувалов А.В., Масливец А.Н. /Метод построения новой конденсированной системы хиноксалино[1,2-а]-пирроло[2,3-b] [ 1,5]пиридодиазепина. //ХГС, 2000, №9, с. 1281-1282.

3. Машевская И.В., Махмудов P.P., Александрова ГА, Дувалов А.В., Масливец А.Н. /Синтез и антибактериальная активность продуктов взаимодействия гетерено[а]-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с ариламинами. //Хим.-фарм. журнал, т. 35, №2,2001, с. 11-13.

4. Машевская И.В., Махмудов Р.Р., Александрова Г.А., Головнина О.В., Дувалов А.В., Масливец А.Н. /Синтез, антибактериальная и аналгетическая активность 3-ацил-1,2,4,5-тетрагидро[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-трионов. //Хим.-фарм. журнал, т. 35, №4,2001, с. 20-21.

5. Масливец А.Н., Машевская И.В., Кольцова СВ., Дувалов А.В., Фешин В.П. /Пятичленные 2,3-Диоксогетероциклы. XLIV. Взаимодействие 3-ароил-1,2,4,5-тетрагидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-трионов с о-фенилендиамином//ЖОрХ, 2002, т.38, вып.5, с. 775-779.

Тезисы докладов.

1. Машевская И.В., Дувалов А.В., Масливец А.Н./ Взаимодействие 3-ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло[5,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с NH-нуклеофильными реагентами. /Молодежная научная школа по органической химии, сборник тезисов, Екатеринбург, 1999, с.52.

2. Машевская И.В., Головнина О.В., Дувалов А.В., Александрова ГА, Махмудов P.P., Масливец А.НУ Синтез производных хиноксалина и их биологическая активность./ «Фармация в 21 веке: инновации и традиции», Международная конференция, С-Петербург, 1999, с.89.

3. Машевская И.В., Головнина О.В., Дувалов А.В., Масливец А.Н. / Нуклеофильные превращения конденсированных 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов - метод построения малодоступных гетероциклических систем. / «Актуальные тенденции в органическом синтезе» международная конференция молодых ученых, С.-Петербург 1999, с. 89.

4. Машевская И.В., Головнина О.В., Дувалов А.В., Иваненко О.И., Конюхова НА, Масливец А.Н. / Взаимодействие енаминов с оксалилхлорридом - границы применимости метода. /Енамины в органическом синтезе 3 Уральская конференция, Пермь, 1999, с. 25.

5. Машевская И.В., Кольцова СВ., Дувалов А.В., Масливец А.Н. / Взаимодействие 3-ароил-1,2,4,5-тетрагидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-трионов с о-фенилендиамином. /Молодежная научная школа по органической химии, Екатеринбург, 2000, с. 157.

6. Машевская И.В., Дувалов А.В.; Чурина О.В., Масливец А.Н./ Синтез азатиогетероциклов взаимодействием гетерено-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с о-аминотиофенолом. /Всероссийская конференция по

химии гетероциклов, посвященной 85-летию со дня рождения Л.Н. Коста, Суздаль, 2000, с. 280.

7. Масливец А.Н., Красных О.П., Машевская И.В., Конюхова Н.А., Востров Е.С., Лисовенко Н.Ю., Головнина О.В., Семенова И.В., Федорова Т.С., Дувалов А.В. Решетников А.А., Чурина О.В.7 Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе пятичленных 2,3-диоксогетероциклов// Всероссийская конференция по химии гетероциклов, посвященной 85-летию со дня рождения А.Н. Коста, Суздаль, 2000, с. 276.

8. И.В. Машевская, И.А. Жикина, А. В. Дувалов,С.В. Кольцова, А.Н. Масливец/ Синтез и нуклеофильные превращения 4-замещенных гетерено[а]2,3-дигидро-2,3-пирролдионов// Азотсодержащие гетероцик-лы. Астрахань, 2000, с. 28.

9. Масливец А.Н., Красных О.П., Машевская И.В., Головнина О.В., Конюхова НА, Лисовенко Н.Ю., Востров Е.С., Дувалов А.В./ Синтез конденсированных гетероциклических систем на основе 2.3-диоксогетероциклов// Органическая химия в 20 веке. Москва, Звенигород, 2000, с. 75.

Сдано в набор 5.05.04. Подписано в печать 5.05.04. Печать офсетная. Бум. писчая. Формат

60x84 1/15. Печ. л. 1,0. Уч.изд.л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №131_

Множительный отдел ПГСХА, Пермь, ГСП-165, ул. Коммунистическая, д.23

И 0871

Введение.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ 2,3-ДИГИДРО-2,3-ПИРРОЛДИОНОВ, АННЕЛИРОВАННЫХ С ГЕТЕРОЦИКЛАМИ СТОРОНОЙ [А] И ИХ НУКЛЕОФИЛЬНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Общие методы синтеза 2,3-дигидро-2,з-пирролдионов, аннелированных с гетероциклами стороной [а].

1.2. реакции нуклеофильного присоединения 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов, конденсированных с азагетероциклами стороной [а]

1.2.1. Реакции с ОН-нуклеофилами (водой и спиртами).

1.2.2. Реакции с аминами, гидразинами и гидроксиламином.

1.2.3. Взаимодействие с тиогпиколевой кислотой.

1.2.4. Реакции с бинуклеофилами (о-фенилендиамином, о-амииофенолом,. 23 мочевиной, тиомочевиной и 1,2-ди(гидроксиламиио)циклогексаном).

1.2.5. Реакции с СН-нуклеофилами.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ ГЕТЕРЕНО[А] 2,3-ДИГИДРО-2,3-НИРРОЛДИОНОВ И ИХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С БИНУКЛЕОФИЛЫШМИ РЕАГЕНТАМИ

2.1 синтез гетерено[а] 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов.

2.1.1 Квантово-химическиерасчеты молекул гетерено[а]-2,3-дигидро-2,3пирролдионов.

2.2. взаимодействие гетерено[а]-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с бинуклеофильными реагентами.:.

2.2.1. Взаимодействие с арилгидразинами.

2.2.2. Взаимодействие с о-фенилендиамииом и 2,3-диаминопиридином.

2.2.3. Взаимодействие с 1,2-ди(гидроксиламипо)циклогексаиом.

2.2.4. Взаимодействие с о-аминотиофенолом.

2.2.5. Взаимодействие с 3-амиио-5,5-диметил-2-циклогексен-1-оном.

2.2.6. Взаимодействие с замещенными изохинолинами. таблица з. Характеристики синтезированных соединений.

Таблица 4. Спектральные характеристики синтезированных соединений.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Актуальность темы. 2,3-Дигидро-2,3-тгирролдионы, конденсированные стороной [а] с различными гетероциклами, несомненно являются интересными и перспективными объектами для изучения, поскольку обладают необычным химическим поведением, повышенной реакционной способностью по отношению к нуклеофильным реагентам, целым рядом полезных свойств. Различные нуклеофильные превращения гетерено[а]2,3-дигидро-2,3-пиррол дионов представляют собой удобный метод получения многочисленных ациклических поликарбонильных соединений и построения разнообразных пяти-, шести-, семичленных гетероциклических систем, труднодоступных или недоступных другими способами. Наличие в молекулах гетерено[а]2,3-дигидро-2,3-пирролдионов нескольких электронодефицитных центров, потенциально являющихся мишенями для нуклеоф ильной атаки, а так же наличие нескольких электроноизбыгочных групп в молекуле нуклеофила предполагает необходимость применения квантово-химических расчетов для теоретического обоснования направлений реакции нуклеофильного присоединения, реализующихся на практике.

Большинство производных 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов проявляют разнообразную физиологическую активность: противовоспалительную, анальгетическую, противогриппозную, антигипоксическую и другие виды активности, что послужило дополнительным стимулом к проведению данных исследований. Данная работа была поддержана Российским Фондом Фундаментальных Исследований (гранты №04-03-33024, 04-03-96033).

Целью работы является исследование взаимодействия гетерено[а]2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с рядом бинуклеофильных реагентов. Для осуществления поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Синтезировать 2,3-дигидро-2,3-пирролдионы, конденсированные стороной [а] с 1,4-бензоксазиновым, 2-хиноксалоновым, 1-фенил-2-хиноксалоновым циклами.

2. Исследовать взаимодействие гетерено[а]2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с такими N11,N11 и N11,011 бинуклеофильными реагентами как арилгидразины, о-фенилендиамин, 2,3 -диаминопиридин, дигидрокиламиноциклогексан.

3. Изучить реакции гетерено[а]2,3-дигидро-2:)3-пирролдионов с БН, NH нуклеофилом - о-аминотиофенолом.

4. Исследовать нуклеофильные превращения гетерено[а]2,3-дигидро-2,3-пирролдионов под действием таких СН, N11 бинукпеофилов как замещенные изохинолины и 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-он.

5. Поиск биологически активных соединений среди продуктов синтеза.

Научная новизна: Взаимодействием 3-ароил(гетероил)-2,4-дигидро-1Нпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов и 3-ароил(гетероил)-1,2,4,5-тетрагидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-трионов с арилгидразинами получены соединения 3-х рядов: За-замещенные 3-ароил-2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидропирроло [ 1,2-а]хиноксалин-1,4-дионы и 3 -ароил-2-гидрокси-2,4-дигидропирроло[2,1 -с][1,4]бензоксазин-1,4-дионы, фенилгидразиды 4-ароил-2,4-диоксо-2-3-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-3-хиноксалиден) бутановой кислоты, 3-(1,бдиароил-6-гидрокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-3,4-диоксопиридазинилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалоны.

Реакцией З-ароил-5-незамещенных и 5-фенил-1,2,4,5-тетрагидропирроло-[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-трионов с о-фенилендиамином получены 8-арил-16-незамещенные и 16-фенил-б,7,9,14,15,16-гекса-гидрохиноксалино[ 1,2-а] пирроло[2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-6,7,15-трионы.

Впервые проведено взаимодействие 3-п-толуоил-1,2,3;4тетрагидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-триона с 2,3-диаминопиридином, приводящее к образованию 8-п-толил-6,7,9,14,15,16-гексагидрохиноксалино[1,2-а] пирроло[2,3-в][1,5]пиридодиазепин-6,7,15-триона.

При исследовании взаимодействия пирролобензоксазинтрионов с 1,2-бис(гидроксиамино)циклогексаном впервые обнаружена неожиданная [1,4]миграция ароильной группы от атома углерода к атому кислорода (С -> О) в гетеросистеме декагидрохиноксалин-2-спиро-тетрагидропиррола, приводящая к образованию 1 -ароилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8адекагидрохиноксалин-2-спиро-2-(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролов.

При взаимодействии гетерено[а]2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с З-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-оном, впервые получены 6,6—диметил-2,4—диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1 Н-индол-3 -спиро-2-(3-ароил-4-ги дрокси-1 -о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидропирролы) и 20-ароил-12-гидрокси-17,17диметил-3-Н(фенил)-3,10,13-триазапентацикло[10.7.1.0''10.04'9 014'19]эйкоза-4,6,8,14( 19)-тетраен-2,11,15-трионы.

Реакцией 3-ароил-2,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4трионов с 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолином и 1,3,3-триметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолином получены 5,6-незамещенные и 5,6-диметокси-9,9-диметил-1 -оксо-1,2,8,9-тетрагидропирроло[2,1 -а]изохинолин-2-спиро-2-(3-ароил-4-гадрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидропирролъ1).

Практическая значимость. Разработаны удобные методы синтеза соединений 14 рядов: гетерено[а]2,3-дигидро-2,3-дионов и их разнообразных производных. Для некоторых синтезированных соединений были обнаружены различные виды биологической активности.

Апробация работы. Результаты работы доложены на Всероссийской научной конференции "Органическая химия в 20 веке" (Москва, 2000), международной научно-практической конференции «Естественные науки в высшей школе» (Пермь, 2001 г), Молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 2002 г), на ежегодных научно-практических конференциях ПГУ и ПГСХА (Пермь, 1999, 2000,2001,2002, 2003 гг.).

Структура и объем работы. Диссертационная работа общим числом 106 страниц машинописного текста состоит из введения, 3-х глав, приложения, выводов и списка литературы, включающего 78 наименования работ отечественных и зарубежных авторов, содержит 5 таблиц, 7 рисунков.

Выводы:

1. Синтезирован ряд 2,3-дигидро-2,3~пирролдионов, конденсированных стороной [а] с 1,4-бензоксазиновым, 2-хиноксалоновым, 1 -фенил-2-хиноксалоновьтм циклам.

2. Установлено, что при взаимодействии гетерено[а]2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с арилгидразинами осуществляются два направления первоначальной нуклеофильной атаки: по С3а (направление а) и С1 (направление б) атомам углерода молекулы исходных соединений, причем во втором случае для образующихся продуктов дециклизации при ужесточении условий синтеза реализуется возможность замыкания пиридазинового цикла за счет вторичной нуклеофильной атаки.

3. При взаимодействии пирролохиноксалинтрионов с о-аминотиофенолом, о-фенилендиамином и 2,3-диаминопиридином при сохранении направлений первоначального присоединения по; С3а и С1 удается выделить продукты двух рядов только для о-аминотиофенола, а в случае двух последних нуклеофилов продукты первоначального присоединения оказываются нестабильными и циклизуются в пирро лобензо- и пиридодиазепинтрионы.

4. При исследовании взаимодействия пирролобензоксазинтрионов с 1,2-бис(гидроксиамино)циклогексаном обнаружена неожиданная [1,4]миграция ароильной группы от атома углерода к атому кислорода (С О) в гетеросистеме, наблюдаемая впервые:

5. Взаимодействие. гетерено[а]2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с такими СН,Ъ!Н нуклеофилами как амин димедона и замещенные изохинолины приводит, в случае пирролобензоксазинтрионов; к неожиданному образованию устойчивых спиро-продуктов, а в случае пирролохиноксалинтрионов к обнаружению никогда, ранее. не наблюдаемого для данного класса соединений направления вторичной: нуклеофильной атаки по углеродному атому в положении; 2 исходных соединений.

6. Среди синтезированных соединений найдены вещества, обладающие слабовыраженной антимикробной и анальгетической активностью.

1. Tsuda YUkai A. and Isobc K. Total syntheses of the alkaloids haemanthidine and tazettine // Tetrahedron Lett.-1972.-№ 31.-P.3153.

2. Tsuda Y., Sakai Y., Kaneko M. and' Ishiguro Y. A practical route: to spiro-type heterocycles related to erythrinan I I Heterocycles .-1981.-Vo 1.15 .-№ 1.-P.431

3. Tsuda Y., Sakai Y. and Kashiwaba N. Anmlternate synthesis of a 2,8-dioxo-l;7-cycloerythrinan, a key intermediate to erythrinan alkaloids of dienoid-type // Heterocycles.-198 1 .-Vol. l6.-№ 1 .-P. 189.

4. Tsuda Y., Sakai Y., Kaneko M. and Akivama К. H Heterocycles.-1981 -Vol. 16.-№ 6.-P.921.

5. Sano Т., Toda J., Horiguchi Y. and Imafuku K. 2-Azabicyclo3.2.0.heptane-3,4-diones.6. A novel method of regio-controlled synthesis of functionalized hydroindoles and erythrinan derivatives // Heterocycles.-1981 .-Vol. 16.-№ 9 -P.1463.

6. Sano Т., Toda J; and-Maehara N; // Ganad; J: Chem;- 1987.-Voll65 №11- P.948: Жунгиету Г.И., Рихтер M.А. Изатин и его производные. Кишинев: Штиинца,-1977.-С. 228:

7. Sano Т., Toda J., OhshimaТ., Tsuda Y. Synthesis of erytlirina and related alkaloids. XXXVI. Stodies toward-total'synftesis of non-aromatic Erytrina alkaloids // Chem. Pharm: Bull!- 1992:-Voli 40 -№ 4:-P: 873.

8. Sano T. Syntliesis of erythrina and related alkaloids // J. Synth. Org.Chem.-Japan.-1988.-Vol.6.-№l.-P.49.

9. Михайловский А.Г. Реакция 2,3-диоксопирроло2Д-а.изохинолинов с боргидридом натрия и свойства образующихся продуктов // ХГС.- 1996.- № 5.- С.-685.

10. Bhattia S.H., Davies G.M., Hitchcock Р. В., Loakes D and Young D.W. Synsesis of reactiv y-lactams related to penicillins and cephalosporins // J. Chemical Society, PerkinTrans. l.-1999.-Vol.l7.-P.2449

11. Schafer V.H. und Gevard K. Chemistry of 4-phenyl-2-thiazolylacetonitrile // Journal f. Prakt. Chemie.-1974.-B.316.-h.4.-S.684.

12. Александров Б.Б., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Синтез аналогов азастероидов // ХГС. -1991.- №6,- С. 854.

13. Михайловский А.Г., Шкляев,B.C., Александров Б.Б. Реакция 2,3-диоксо2,1-а.изохинолинов с о-фенилендиамином // ХГС.- 1990 № 6.- С.- 808.

14. Михайловский А.Г., Шкляев B.C. Реакция енаминов ряда изохинолина и фенантридина с оксалилхлоридом // ХГС.- 1994.- № 7.- С. 946. Шкляев B.C., Александров Б.Б., Михайловский А.Г., Вахрин М.И. Синтез пирроло2,1-а. изохинолинов //ХГС. -1987.-№ 7.- С. 963.

15. Castedo L., Saa C.,Saa J.M.,Suau R. Sinthetis of oxoaporphines. An ususual photocyclization-photoreduction of 2,3-diari.-A2-pyrroline-4,5-diones // J. Org. Chem.-1982.-Vol.47.-№ 3.-P.513.

16. Saa C., Guitian E. and Castedo L. A regioselective entry to 13-substituted 8-oxoprotoberberines. Total synthesis of (±)-coiydaline // J. Org. Chem.-1986.-V.5T.-P.2781.

17. Kollenz G., Kriwets G., Ziegler E. Synthesen von Heterocyclen. CCVI. Reaktionen mit cyclischen Oxalylverbindungen. XXI. Cyclisierung von N-Acyl-3-hydroxyaciylsaureamiden mit Oxalylchlorid //Ann.-1977.- S.-1964.

18. Sano T. Synthesis of heterocyclic compounds containing nitrogen utilizing dioxopyrrolines // J. Synth. Org.Chem.-Japan.-1984.-Vol.42.-P.340.

19. Sano Т., Toda J., KashiwabaN.//Heterocycles. 1981.Vol. 16. N 7. P.1151.

20. Tsuda Y., Ohshima Т., Sano Т., Toda J. A2-Pyrroline-4,5-dione an ambident dienophile in Diels-Alder reaction // Heterocycles.- 1982,- Vol. 19.- № 11.- P. 2053.

21. Kessar S.V., Paramjit S., Sharma S.K. Synthesis of 13-axaequilenin analogs from1.2-dihydro-4-methylbenzf.izoqimolines // Tetrahedron Lett.- 1982.- Vol. 23.- № 40,-P. 4179.

22. Михайловский А.Г., Шкляев B.C. Электронные спектры замещенных пирроло2,1-а.изохинолинов и пирроло[1,2-1]фенантридинов // ХГС.-1995.-№5.- С.650.

23. Tsuda Y., Hosoi S., Ohshima Т., Murata M., Kiushi F, Toda L., Sano T. Total synthesis of the homoeiythrinan alkaloids, schelhammericine and 3-epischelhammericine // Chem. Pharm. Bull.- 1985 Vol. 33.- № 8,- Pi 3574.

24. Irikawa H., Kanke S., Mito K. and other. Preparation and properties of 1,1 -disubstituted trichotomine derivatives with a twisted C:C bond//Bull. Chem. Soc. Japn.-1996.-Vol.69.-P.1673.

25. Сыпачева А.И., Красных О.П., Масливец A.H. Синтез 8-ароил-3,4,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло2Д-с.[1,4]оксазин-1,6,7-трионов и их термолиз // Тез. докл. XXXVI Международной науч. студ. конф. -Новосибирск, 1998.- С. 10.

26. Масливец А.Н. Синтез и химические превращения 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов: Дисс. докт. хим. наук. Саратов, 1996.

27. Головнина О.В. Синтез и исследование химических превращений, 4-алкоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов, аннелированных с азагетероциклами стороной а.: Дисс. канд. хим. наук. Пермь, 2000.

28. Толмачева И.А., Машевская И.В., Масливец А.Н. Рециклизация 3-гетероилпирролобензоксазин-1,2,4-триона под действием о-фенилендиамина // ЖОрХ.-2001. -Т. 37. Вып. 4. - С.630-631.

29. Андрейчиков Ю.С., Воронова JI.A., Белых З.Д., Плаксина А.Н. АС.№666799 А 61 К 31/55 БИ№48., 1979.

30. Машевская И.В., Толмачева И.А., Масливец А.Н. Региоселективное взаимодействие гетероилпировиноградных кислот с 2,3-диаминопиридином // ХГС. 2000.-№9.-С. 1277-1278.

31. Масливец А.Н., Головнина О.В., Красных О.П., Алиев З.Г. Необычное взаимодействие гетероциклического енамина с оксалилхлоридом // ХГС.-2000.-№ 1.-С. 113.

32. Машевская И.В. Синтез и нуклеофильные превращения 4-ароил-2,3-дигидро2.3-пирролдионов, аннелированных с азагетероциклами стороной а.: Дисс. . канд. хим. наук. Пермь, 1994.

33. Нитикова Н.С., Машевская И.В., Боздырева К.С, Масливец А.Н .//ХГС. 2003. Вып. 5. с.773.

34. Davies G.M., Hitchcock Р.В., Loakes D. and Young D.W. Synthesis of reactive y-Iactams related to penicillins and cephalosporins // Tetrahedron Letters.-1996.-V.37.-№ 31-P.5601.

35. Huisger R., Seidl H. 1,3-Additionen der Nitrone an Carbonester der Acelylenreihe // Tetrahedron Lett.- 1963.- № 29.- P. 2019.

36. Seidl H., Huisger R., Knorr R. 1,3-Dipolar cycloaddition. XLVI. Addition of nitrones to carbon-carbon triple bonds // Chem. Ber.- 1969.- Bd. 102,- S. 904.

37. Jones R.C.F., Martin J.N., Smith P., Gelbrich Т., Light M.E. and Michael B.H.//Chemical Commun (Cambridge).-2000.-Vol.l9.-P.1949.

38. Алиев З.Г., Шуров C.H., Глушков B.A., Карпова Л.Н., Андрейчиков Ю.С.,

39. Атовмян JI.O. Реакция 5-фенил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона с 6,7-диметокси3.4-дигидроизохинолином. Кристаллическая структура 1-бензоил-8,9-диметокси-2,3,5,6-тетрагидропирроло2,1-а.изохинолин-2,3-диона // Изв. АН, Сер. хим.- 1997.-№ ю С. 1845.

40. Riad B.Y., Abdel Aziz M.A. Reactions with cyanothioacetamide derivatives: a new rout for the synthesis of pyirolidinol,2-a.-l,3-thiazine-5,6-dione derivatives // Sulfur Letters.- 1989.- Vol. 9.- № 4.- P. 175.

41. Машевская ИВ., Гумерова Д.Ф., Боздырева К.С., Толмачева И1А, Масливец А.Н. Взаимодействие 3-ароил(гетероил)-1,2,4,5-тетрагидропирроло1,2-а.хиноксалин-1,2,4-трионов с мононуклеофильными реагентами // Деп. ВИНИТИ № 866 от 17.05.02

42. Машевская И.В., Махмудов P.P., Г.А. Александрова, О.С. Кудинова, Масливец А.Н. Продукты взаимодействия гетереноа.2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с ар ил- и гетерил аминами и их фармакологическая активность // Хим.-фарм. журн.- 2000,- Т. 35.- №12. С.13-15.

43. Масливец А.Н., Машевская И.В., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XXXVII. Взаимодействие 3 -ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло5,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с алкил- и ариламинами // ЖОрХ. -1993.- Т. 29.- Ввит. 10.- С. 2056.

44. Машевская И.В., Махмудов P.P., Александрова Г.А., Дувалов А.В., МасливецI

45. А.Н. Синтез, анальгетическая и антибактериальная активность продуктов» взаимодействия гетереноа.2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с фенилгидразином //Хим.-фарм. журн.-2001.-Т. 35.-№2.-С. 11-13.

46. Михайловский А.Г., Шкляев В.С.//ХГС. 1997.№3.с.291.

47. Михайловский А.Г., Шкляев B.C., Игнатенко А.В., Вахрин М.И. Синтез гидразонов и оксимов пирроло2Д-а.изохинолинов // ХГС.-1995.-№ 7.-С. 934.

48. Михайловский А.Г., Шкляев B.C., Александров Б.Б. Реакция 2,3-диоксо2,1-а. изохинолинов с о-фенилендиамином // ХГС.- 1990.- № 6.- С.- 808.

49. Александров Б.Б., Шкляев B.C.,Шкляев Ю.В.// ХГС. 1992. №3. С. 375.

50. Масливец А.Н., Машевская И.В.,Андрейчиков Ю.С. Взаимодействие 3-ароил1.2-дигидро-4Н-пирроло5,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с о-фенилендиамином // ЖОрХ.-1995.-Т.З1.-Вьш.4.-С.616.

51. Масливец А.Н., Головнина О.В., Конюхова H.A., Лисовенко Н.Ю., Востров Е.С., Красных О.П. Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение // Сб. науч. тр. Астрахань.- 2000.- С. 32.

52. Головнина О.В., Красных О.П., Масливец А.Н. Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений // Сб. науч. тр. Саратов.2000.- С. 43.

53. Толмачева И.А., Машевская И.В., Масливец А.Н.Нуклеофильные превращения гетероциклических производных 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот//ЖОрХ. 2002. Т. 38. Вып.2.С. 303.

54. Машевская И.В., Кольцова C.B., Воронина Э.В., Одегова Т.Ф., Масливец А.Н. Взаимодействие 3-ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло2,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с мочевиной тиомочевиной // Хим-фарм. журн.- 2001,- Т. 35,- № 1.- С. 19.

55. Машевская И.В., Махмудов P.P., Александрова Г.А., Головнина О.В., Дувалов A.B., Масливец А.Н. Синтез, антибактериальная и анальгетическая активность 3-ацил-1,2,4,5-тетрагидро1,2-а.хиноксалин-1,2,4-трионов // Хим-фарм. журн,2001.-Т. 35.-№4,-С. 20.

56. Программа WinMOPAC 7.21 для полуэмпирических расчетов молекул. Бесплатная копия на сайте ИГУ ww'w.psu.ru/science/soft/vviiimopac/index.htnii

57. Масливец А.Н., Смирнова Л.И., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XV. Взаимодействие 1 -арил-4-ароил-5-метоксикарбонил2.3-дигидропирролдионов с первичными арил аминам и. // ЖОрХ. 1989.Т.25.Вып.8. С. 1748.

58. Масливец А.Н., Смирнова Л.И., Иваненко О.И., Андрейчиков Ю.С. Взаимодействие 1-арил-4-ацил—2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с о-фенилендиамином. // ЖОрХ. 1995. Т. 31 Вьш. 4. С. 610.65