Синтез и нуклеофильные превращения 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6-трионов и 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионов

Дыренков, Ростислав Олегович

Синтез и нуклеофильные превращения 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6-трионов и 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Дыренков, Ростислав Олегович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Пермь МЕСТО ЗАЩИТЫ

2012 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и нуклеофильные превращения 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6-трионов и 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и нуклеофильные превращения 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6-трионов и 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионов"

Напгапах рукописи

Дыреиков Ростислав Олегович

СИНТЕЗ И НУКЛЕОФИЛЬНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 4-А ЛКОКСИК АРБОНИ Л-1,5-ДИ АРИЛ-4-МЕТИЛПИРРОЛО[3,4-6]ПИРРОЛ-2,3,6-ТРИОНОВ И 3-АР0ИЛ-1#-БЕН30[£]ПИРР0Л0[1,2-</] [ 1,4] ОКС АЗИН-1,2,4-ТРИОНОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

з МАЙ 2012

Пермь-2012

005018895

Диссертационная работа выполнена в ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России.

Защита состоится ]8 мая 2012 г. в 10-00 часов на заседании диссертационного совета Д 004.016.01 в Институте технической химии УрО РАН по адресу: 614013, г. Пермь, ул. Академика Королева, 3.

Телефон (342) 237-82-72, факс (342) 237-82-62, e-mail: dissovet.016@itch.perm.ru С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТХ УрО РАН.

Отзывы на автореферат просим направлять на адрес ИТХ УрО РАН, в диссертационный совет Д 004.016.01.

Автореферат разослан 16 апреля 2012 г.

Автореферат размещен на сайтах Минобрнауки РФ https://vak2.ed.gov.ru, ИТХ УрО РАН http://itch.perm.ru 16 апреля 2012 г.

Научный руководитель:

Гейн Владимир Леонидович, доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты:

Глушков Владимир Александрович, доктор химических наук, доцент, Институт технической химии Уро РАН

Вельская Наталья Павловна, доктор химических наук, доцент, Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского»

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Горбунов А. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Гетероциклические соединения широко распространены в природе. Они играют важную роль в биологии, медицине и сельском хозяйстве, и входят в состав витаминов, антибиотиков, алкалоидов, пигментов многих животных и растительных клеток.

Наибольшее значение имеют гетероциклы, содержащие атомы азота, кислорода и серы. Циклические системы с этими гетероатомами не только легко образуются, но достаточно стабильны, и в тоже время являются реакционноспособными соединениями.

Исследование химических свойств различных классов гетероциклов - одна из основных задач органической химии. 1#-пиррол-2,3-дионы в настоящее время привлекают к себе значительный интерес благодаря необычности химического поведения. Наличие в молекулах 1Я-пиррол-2,3-дионов, конденсированных с азагетероциклами сторонам! [d\ или [е], нескольких относительно равноценных электронодефидитных атомов углерода приводит к возможности образования в реакциях с мононуклефилами ряда интересных производных, а в реакциях с бинуклеофилами - разнообразных конденсированных гетероциклических систем.

В связи с тем, что среди производных Ш-пиррол-2,3-дионов обнаружены вещества, проявляющие противовоспалительную, анальгетическую, противогриппозную, антигипокснческую активности, представляло интерес синтезировать неизученный ряд 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-трионов и ряд 3-ароил-1Н-бензо[6]пирроло[1,2-</][1,4]оксазин-1,2,4-трионов, исследовать их взаимодействие с бинуклеофильными реагентами.

Цель работы. Синтез 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-Ь]пиррол-2,3,6-трионов, 3-ароил-1Я-бензо[6]пирроло[1,2-</][1,4]оксазин-1,2,4-трионов, изучение их термолиза и взаимодействия с моно- и бинуклеофильными реагентами. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Синтезировать ряд 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-трионов и З-ароил- 1//-бс1гзо[6]пирроло[1,2-rfJ [1,4]оксазин-1,2,4-трионов.

2. Исследовать термолиз 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-трионов.

3. Исследовать взаимодействие 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-трионов и 3-ароил- Ш-бензо[6]пирро ло[1,2-^][ 1,4]оксазин-1,2,4-трионов с моно- и бинуклеофильными реагентами, предложить предполагаемую схему этого взаимодействия, установить строение образующихся гетероциклических продуктов.

Научная иошпиа. [Зисрпмс изучен термолиз 4-алкоксикарСонил-1,5-диарил-4-метплпирроло|3,4-Л]г1иррол-2,3,6-трионов и их взаимодействие с моно- и бииуклеофильиыми реагентами: водой, 1,3-диамннопронаном, о-фенилендиамином, гидразидами ароматических кислот, метил гидразинкарбоксилатом, феиилгидразином, 2-аминотиазолипом, 2-(пиперазин- 1-ил)этаиамином, 2-амино-1//-бензо[с/]нмидазолом, 3-ариламино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами.

Изучены реакции 3-ароил-1//-бснзо[6]нирроло[1,2-с/][1,4]оксаз1Ш-1,2,4-трионов под действием бинуклеофильных реагентов: 1,2-дианилгаюэтана, гидразидов ароматических кислот.

Установлено, что при термолизе 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-трионов образуются пирроло[3,4-6]хинолин-1-карбоксилаты, а взаимодействие 4-алкоксикарбопил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-трионов с водой, 1,3-диаминопропаном, гидразидами ароматических кислот, метил гидразинкарбоксилатом, фенилгидразином, 2-аминотиазолином, 2-(пиперазин-1-ил)этанамином, 2-амино-1Я-бензо[й?]имидазолом происходит по С6а с образованием замещенных ариламинооксалилпирролидин-2-карбоксилатов. В случае о-фенилендиамина и 3-ариламино-5,5-диметил-2-циклогексеи-1-онов взаимодействие протекает по С2 с образованием хиноксалин-2-ил-Ш-пиррол-2-карбоксилатам и 1Я-дипирроло[3,4-Ь:4',3',2'-де]хинолин-9-карбоксилатам, соответственно.

Установлено, что взаимодействие 3-ароил-1Я-беизо[6]пирроло[1,2-с/][1,4]оксазин-1,2,4-триопов с 1,2-диаиилшюэтаном, гидразидами ароматических кислот, этил гидразинкарбоксилатом приводит к образованию оксопроизводных спиро-гетероциклических систем - триазаспиро[4,5]дек-3-ен-2,10-дионам и бензо[6][1,4]оксазин-3-ил-2-амидам.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее полифункциональнозамещенных гетеренопиррол-2,3-дионов: 1Я-пирроло[3,4-6]хинолин-1-карбоксилатов, замещенных ариламинооксалилпирролидин-2-карбоксилатов, хиноксалин-2-ил-1Я-пиррол-2-карбоксилатов, 1Я-дипирроло[3,4-Ь:4',3',2'-де]хинолин-9-карбоксилатов, 6,9-дифенил-1,6,9-триазаспи-ро[4,5]дек-3-ен-2,10-дионов, 3-(2 Н-

бензо[6] [ 1,4]оксазин-3-ил)-2-ари л-1 //-пиррол-1 -ил)бенз-амидов.

Предлагаемые методы синтеза просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в изданиях рекомендованных ВАК, 7 тезисов докладов конференций.

Апробация. Результаты работы доложены на XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), Молодежной научио-практнческой школе-конференции «Химия поликарбонильных соединений» (Пермь, 2009), Научно-практический журнал «Вестник Пермской Государственной Фармацевтической Академии» (Пермь, 2010), III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений» (Москва, 2010), Ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2011), Молодежной конференции «Международный год химии» (Казань, 2011), школе-конференции молодых ученых «Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии» (Пермь, 2011).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 104 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов, содержит 6 рисунков. Список литературы включает 121 наименование работ отечественных и зарубежных авторов.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность к.х.н. Слепухину Павлу Александровичу за проведение рентгеноструктурных исследований (Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, г. Екатеринбург), к.физ.-мат.н. Вахрину Михаилу Ивановичу за проведение исследований спектроскопии ЯМР (ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития России, г. Пермь).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Синтез н нуклеофнльиые превращении гетерс110-1//-пнррол-2,3-дионов под действием нуклеофильпых реагентов.

В главе приводятся обобщенные данные литературы по способам синтеза, химическим превращениям конденсированных 1Я-пиррол-2,3-дионов.

Глава 2. Синтез и взаимодействие 4-алкокс11карбо1111л-1,5-диар11л-4-]мст11лпирроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-трнонов с моно- и бинуклеофильными реагентами.

В главе представлены результаты собственных исследований по синтезу, изучению термолитического и нуклеофильных превращений 4-алкоксикарбошш-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-й]пиррол-2,3,6-трионов, предложены предполагаемые схемы взаимодействий, особенности строеш!я образующихся гетероциклических продуктов.

2.1 Получение 4-алкоксикарб011нл-1,5-д11арил-4-мет11лп11рроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-трионов

При взаимодействии эфиров пировиноградной кислоты с эквимолярным количеством ариламина были получены 1-арил-3-ариламино-5-алкоксикарбонил-5-метил-3-пирролин-2-оны (1а-з).

1: К1 = Ме (а, е), Е1 (б, в, г, д, ж, з); Я2 = Н (а,б), Мс (в), Р (г), Вг (д), С1 (е), СОС® (ж),

М1СОМе (з)

Для установления пространственного строения соединений (1а-з) медленной кристаллизацией из уксусной кислоты был получен монокристалл соединения (1д) и проведен его рентгеноструктурный анализ (рис. 1).

При взаимодействии пирролинов (1а,б) с оксалилхлоридом в соотношении 1:1 при кипячении в среде абсолютного четыреххлористого углерода в течение 3-4 ч были получены 4-алкоксикарбонил-1,5-дифенил-4-метилиирроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-трионы (2а,б).

Взаимодействие пирролинов (1в-з), с заместителями в ароильном кольце, с оксалилхлоридом не привело к выделению индивидуальных веществ, соединений (2в-з), реакционная масса сильно осмолялась, по-видимому, из-за образования смеси продуктов, образующихся при взаимодействии оксалилхлорида с гшрролинами (1в-з).

Рис. 1 Молекула 1-(4-бромфенил)-3-(4-бромфеншамино)-5-метил-5-метоксикарбонил-3-пирролии-2-она (1д).

За,6

1,2: И1 = Мс (а, е), Гц (б, в, г, л. ж, ч); К2 - Н (а,б), Мс (и), !•' (г), Вг (л), С1 (с), ССК)1?1 (ж),

При взаимодействии гшрролинов (1а,б) с оксалилхлоридом б реакции описанной выше в качестве побочного продукта были впервые выделены Ы,Ы'-дифепил-Ы,Ы'-д11(5-алкокснкарбонил-5-метил-2-оксо-1-фепил-3-пирроли11-3-ил)оксалиламиды (За,б).

Образование соединений (За,б), по-видимому, происходит за счёт Ы-ацилировапия исходных енаминов (1а,б) на первой стадии.

Для установления пространственного строения соединений (За,б) медленной кристаллизацией из уксусной кислоты был получен монокристалл соединения (36) и проведен его рентгеноструктурный анализ (рис. 2).

По результатам РСА кристалл моноклинный, длины связей и валентные углы соединения близки к стандартным. Кристалл молекулы полностью молекулярный, водородные связи отсутствуют. Молекула представляет себя в виде двух остатков 1-фенил-З-фениламшш-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-онов, соединенных через мостик оксалилыюй группы.

2.2 Термолиз 4-алкоксикарбо11нл-1)5-Д1|фс11ИЛ-4-метнл1111рроло [3,4-6]пиррол-2,3,6-трионов

В литературе описано несколько примеров термического разложения пирролдионового цикла. Нами был изучен термолиз пиррол-2,3-дионового цикла, конденсированного с пирролиновым циклом (2а,б), при кипячении в среде безводного декана в течение 30-60 минут. Было обнаружено, что реакция приводит к алкил 1-метил-3,9-диоксо-2-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1Я-иирроло[3,4-Ь]хинолин-1-карбоксилатам (4а,б).

N11СОМс (з) 3: Я1 = Ме (а), (б)

Рис. 2 Молекула Ы,Ы'-ди(5-этоксикарбонил-5-метил-2-оксо-1-феиил-3-пирролин-3-ш)^,К'-дифепилоксалиламида (36).

2а,б

4а,б

4: R = Me (a), Et (6)

Для установления пространственного строения соединений (4а,б) медленной кристаллизацией из уксусной кислоты был получен монокристалл соединения 4а и проведен его рентгеноструктурный анализ (рис.3).

Рис.3 Молекула этил 1-метил-3,9-диоксо-2-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-1-карбоксилата (4а) в тепловых эллипсоидах 50 % вероятности.

По-видимому, образующийся при термическом декарбонилироваиии пирролдионов (2а,б) несимметричный ди(имидоил)кетен (4i) стабилизируется вследствие СН-ацилирования кетеновым фрагментом орто-положения фенильного заместителя в исходных пирролдиоиах (2а, б).

2.3 Взаимодействие 4-алкоксикарбош1л-1,5-днарнл-4-метилп11рроло[3,4-й]пиррол-2,3,6-Tpiionoi) с нуклеофильными реагентами

С целью объяснения направлений нуклеофильной атаки на электрофильные центры 1Н-пиррол-2,3-дионов молекула 4-метоксикарбонил- 1,5-дифенил-4-метилпирроло[3,4-¿]пиррол-2,3,6-триона рассчитана в приближении AMI с помощью программы МОРАС7. (рис. 4).

-0.294

Рис. 4. Молекулярная диаграмма 4-метоксикарбонил-1,5-дифенил-4-метшпирроло[3,4-Ь]пиррол-2,3,6-триона. Цифры в числителе - полные заряды на атомах, цифры в знаменателе - коэффициенты 2ргАО в НСМО.

Как следует из молекулярной диаграммы, наиболее электронодефицитными атомами в молекуле пирролдиона являются атомы углерода сложноэфирной группы, а также атомы углерода в положении 2, 3, 6 и 6а молекулы. Небольшие по величине различия в полных зарядах на электронодефицитных атомах делают почти равновероятными направления нуклеофильной атаки на эти атомы в том случае, если реакция пирролдионов с мононуклеофилами подчиняется зарядовому контролю. В этом случае возможность образования термодинамически более выгодного продукта по сравнению с альтернативными

может быть определяющим фактором преобладающего направления нуклеофильной атаки. В случае орбнталыю-коптролпруемою взаимодействия вероятность нуклеофильной атаки на атом углерода в положении 6а гшрролдионового цикла следует рассматривать как наиболее предпочтительную.

2.3.1 Взаимодействие с водой

Представляло интерес провести реакцию 4-алкоксш<арбонил-1,5-дифенил-4-метилпирроло[3,4-6]ииррол-2,3,6-трионов (2а,б) с таким простым нуклеофилом, как вода. Взаимодействие протекает в ацетошприле при кипячении в течение 3-5 минут с образованием алкил 4,5-диоксо-2-метил-1-фенил-3-феннламинооксалил-пирролидин-2-карбоксилатов (5а,б).

5: R = Me (а), Et (б);

В ЯМР 'Н спектрах соединений (5а,б) помимо сигналов ароматических протонов присутствует синглет трех протонов метальной группы в положешш 2 при 1.53-1.54 м.д., С1шглет мегоксикарбо!шльной группы при 3.65 м.д. (5а), триплет и квадруплет этоксигруппы при 1.14 и 4.14 м.д. соответственно (56), синглет NH группы амидного фрагмента при 11.0811.09 м.д.

В масс-спектре соединешш (56) присутствует пик молекулярного иона с m/z (/ота, %) 408 [М]+ (1), пики фрагментных ионов с m/z 335 [М-ЕЮСО]+ (13), 243 [M-EtOCO-NHPh]+ (1), 118 [PhN=C=0]+ (97), 104 [PhCO]+ (4), 93 [NHPhf (17), 77 [Ph]+ (100), подтверждающие данную структуру.

Согласно данным ПМР спектроскопии, а также реакций полученных веществ (5а,б) со спиртовым раствором хлорида железа (III) (вишневое окрашивание), можно предположить, что соединения (5а,б) существуют в растворе в виде енольных форм (А или В), стабилизированной ВМВС.

Схема реакции, по-видимому, включает первоначальную атаку атомом кислорода воды атома углерода I! положении 6и иирролдионов (2а,б) с образованием промежуточного соединения (5|) и расщепления связи С^-Ы1 с последующим образованием продуктов реакции (5а,б).

2.3.2 Взаимодействие с ^З-днамииопропапом

При взаимодействии 4-алкоксикарбонил-1,5-дифенил-4-метилпирроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-трионов (2а,б) с 1,3-диаминопропапом при кипячешш в среде ацетонитрила в течение 3-5 минут были получены диалкил 4,4'-(пропап-1,3-диилбис(азандиил))бис(2-метил-5-оксо-1-феш1Л-3-фениламино-оксалил-2,5-дигидро-1 //-пирролидии-2-карбоксилаты (6а,б).

6: Я = Ме (а), Е1 (б);

В ЯМР 'Н спектрах соединений (6а,б), помимо сигналов ароматических протонов, присутствует синглет трех протонов метальной группы в положении 2 при 1.52-1.55 м.д., триплет метиленовой группы при 2.03-2.50 (6а,б), мультиплеты метиленовых групп при 4.06 (66), синглет метоксикарбонильной группы при 3.60 м.д. (6а), триплет и квадруплет этоксигруплы при 1.13 и 4.06 м.д. соответственно (66), синглет снольного гидроксила при 10.0610.16 м.д., синглет N11 группы амидного фрагмента при 10.55-10.64 м.д.

Наличие в спектрах ЯМР 'Н сигналов N1-1 и ОН протонов, а также реакция полученных веществ (6а,б) со спиртовым раствором хлорида железа (10) (вишневое окрашивание), свидетельствует о существовании полученных соединений в растворе в виде енольной (А) или енаминной форм (В), стабилизированных ВМВС. Согласно данным ПМР спектроскопии можно предположить, что соединения (6а,б) существуют в растворе в виде енольной формы (А).

Схема реакции, по-видимому, включает первоначальную атаку атомом азота первичной аминогруппы 1,3-диаминопропана атома углерода в положении 6а пирролдионов (2а,б) с

образованием промежугочного соединения ((я), атакой свободной аминогруппой промежуточного соединения (60 другой молекулы нмрролдиона (2а,б) н расщепления связи С'''1-Ы' с последующим образованием продуктов реакции (6а,б).

2.3.3 Взаимодействие с о-феинлеидиамшюм

Нами изучено взаимодействие 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-ме-| илиирроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-трионов (2а,б) с о-фенилендиамилом. Реакция протекает в ацетонитриле при кипячении в течегше 3-5 минут с образованием алкил 2-метил-5-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1-фенил-4-(фениламино)-2,5-дигидро-1//-пиррол-2-карбоксилатов (7а,б).

7: Ме (а), Е1 (б);

В ЯМР 'Н спектрах соединений (7а,б) помимо сигналов ароматических протонов присутствует синглет трех протонов метальной группы в положении 2 при 1.49-1.51 м.д. (7а,б), синглет метоксикарбонильной группы при 3.77 м.д. (7а), триплет и квадруплет этокеигруппы при 1.16 и 4.18 м.д. соответственно (76), синглет N11 группы анилинового фрагмента при 9.28-9.49 м.д., синглет лактамной ЫН группы при 12.22-12.39 м.д.

Схема реакции, по-видимому, включает первоначальную атаку атомом азота аминогруппы о-фенилендиамина атома углерода в положении 2 пирролдионов (2а,б) с образованием промежугочного соединения (71), последующей атакой второй аминогруппой реагента атома углерода в положении 3 и расщепления связи Ы'-С2 с образованием продуктов реакции (7а,б).

2.3.4 Взаимодействие с гндразмдамн ароматических кислот, метил гндразинкарбоксилатом

Взаимодействие соединений (2а,б) с гидразидами бензойной кислоты, 4-метоксибензойной кислоты, никотиновой кислоты, изоникотиновой кислоты и метил гндразинкарбоксилатом протекает в ацетонитриле при кипячении в течение 3-5 минут с образованием алкил 4-ароилгидразоно-2-метил-5-оксо-3-фениламинооксалил-1-фенилпирролиднд1-2-карбоксилатов (8а-з).

rn U j

2a,б L 'RCONH

R' О В

8: R1 = Me (а, в, е), Et (б, г, д, ж, з); R2= Ph (а, б), СбН4ОМе-4 (в,г),

-О

(д),

(е, ж), ОМе (з)

Для установления пространственного строения соединений (8а-з) медленной кристаллизацией из ацетонитрила был получен монокристалл соединения (8г) и проведен РСА (рис.5).

В связи с тем, что в ЯМР 'Н спектрах (8а-з) присутствуют сигналы ОН и NH протонов при 9.85-10.38 м.д. и 10.40-11.38 м.д. соответственно, интегральная интенсивность которых в сумме равна одному протону, а реакция полученных веществ (8а-з) со спиртовым раствором хлорида железа (III) приводит к вишневому окрашиванию, можно сделать вывод о существовании полученных соединений в растворе ДМСО в виде енгидразинной (А) и енолыюй (В) форм, стабилизированных ВМВС. Согласно ЯМР 'Н спектру (8г) можно оценить приблизительное содержание форм А и В, как 56% и 44% соответственно.

Схема реакции, по-видимому, включает первоначальную атаку атомом азота первичной аминогруппы ароилгидразида атома углерода в положении 6а пирролдионов (2а, б) с образованием промежуточного соединения (8Q и расщепления связи C^-N1 с последующим образованием продуктов реакции (8а-з).

Рис.5 Молекула соединения этил 4-(2-(4-метоксибензоил)гидразоно)-2-метил-5-оксо-3-фениламинооксалил-1-фенилпирролидин-2-карбоксилата (8г).

2.3.5 Взаимодействие с феиплгндразнном

При взаимодействии 4-ал1юкснкарбопил-1,5-днарш1-4-метилнирроло|3,4-6|пиррол-?,3,6-триоиов (2а,б,г) с фепилшдразином образуются алкил 4-арилгидра10110-2-мстил-5-оксо-3-фепиламннооксалил-1-фсннлпирролидин-2-карбоксилатов (9а,б,г). Реакция протекает в ацетонитриле при кипячении в течение 3-5 минуг.

9: Я = Ме (а), Е1 (б, г); Аг = РЬ (а, б), С6Н4Р-4 (г)

Присутствие снольного гидроксила доказано качественной реакцией с хлоридом железа (III) (вишневое окрашивание). Согласно данным ПМР спектроскопии можно предположить, что соединения (9а,б,г) существуют в растворе в виде енгидразшшой формы (А) и енольной формы (В), стабилизированных ВМВС.

Схема реакции, по-видимому, включает первоначальную атаку атомом азота первичной аминогруппы фенилгидразина атома углерода в положении 6а пирролдионов (2а,б,г) с образованием промежуточного соединения (91) и расщепления связи Сйа-Ы' с последующим образованием продуктов реакции (9а,б,г).

2.3.6 Взаимодействие с 2-амнпот11азолином

Взаимодействие 2-аминотиазолина с 4-алкоксикарбонил-1,5-дифенил-4-метилпирроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-трионами (2а,б) при кипячении в ацетопигриле в течение 3-5 минут приводит к алкил 2-метил-5-оксо-4-((тиазол-2-ил)амино)-1-фснил-3-фениламино-оксалилпирролидин-2-карбоксилатам (1 Оа,б).

В ЯМР 'Н спектрах соединений (10а,б) помимо сигналов ароматических протонов присутствует синглет грех протонов метальной 1руш1ы в положении 2 при 1.48-1.50 м.д., триплет метиленовой группы при 3.27-3.73 м.д., синглет метоксикарбошглыюй группы при 3.65 м.д. (10а), триплет и квадруплет этоксигруппы при 1.16 и 4.13 м.д. соответственно (106), синглет енольного гидроксила 8.4 м.д. (106), синглет N11 группы амидного фрагмента при 9.6-9.75 м.д.

10: R = Me (a), Et (6)

Присутствие енольного гидроксила доказано качественной реакцией с хлоридом железа (III) (вишневое окрашивание). Согласно данным ГГРЛР спектроскопии можно предположить, что соединения (10а,б) существуют в растворе в виде енаминной формы (А) и енольной формы (В), стабилизированных ВМВС.

Схема реакции, по-видимому, включает первоначальную атаку атомом азота первичной аминогруппы 2-аминотиазолина атома углерода в положении 6а пирролдионов (2а,б) с образованием промежуточного соединения (10i) и расщепления связи C6a-N' с последующим образованием продуктов реакции (10а,б).

2.3.7 Взаимодействие с 2-(пиперазни-1-ил)этанамнном

Нами изучено взаимодействие 1,5-дифенил-4-метил-4-этоксикарбонилпирроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-триона (26) с 2-(пиперазин-1-ил)этанамином.

Реакция с указанным реагентом протекает в ацстогштриле при кипячении п зечсние 3-5 минут с образованием этил 2-метил-5-оксо-4-((2-(пннеразин-1-ил)этил)амино)-1-фет1л-3-фениламилооксалилнирролндин-2-карбоксилата (116).

В ЯМР 'Н спектре соединения (116) помимо сигналов ароматических протонов присутствует синглет трех протонов метилыюй группы в положении 2 при 1.59 м.д., триплеты и мультиплеты шести неэквивалентных протонов метиленовых 1-рупп при 2.37-2.54, триплет и квадруплет этоксигруппы при 1.11 и 4.08 м.д. соответственно, синглет N11 группы амидного фрагмента при 10.06 м.д., синглет вторичной N11 группы при 10.65 м.д.

Присутствие енольного гидроксила доказано качественной реакцией с хлоридом железа (III) (вишневое окрашивание). Согласно данным ПМР спектроскопии можно предположить, что соединение (116) существует в растворе в виде енаминной формы (А), стабилизированных ВМВС.

Схема реакции, по-видимому, включает первоначальную атаку атомом азота первичной аминогруппы 2-(гатеразии-1-ил)этанамина атома углерода в положении 6а пирролдиона (26) с образованием промежуточного соединения (11 ¡) и расщепления связи ' с последующим образованием продукта реакции (116).

2.3.8 Взаимодействие с 2-амино-1А/-бензо[с(]им11дазолом

Реакция 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-й]пиррол-2,3,6-трионов (2а,б,д) с 2-амино-Ш-бензо[с/]имидазолом проводится в ацетонитриле при кипячении в течение 3-5 минут с образовшшем алкил 4-((Ш-бензо[с/]имидазол-2-ил)амино)-2-метил-5-оксо-1-федал-3-фениламинооксалил-пирролидш1-2-карбоксилатов (12а,б,д).

Присутствие енольного гидроксила доказано качественной реакцией с хлоридом железа (III) (вишневое окрашивание). Согласно данным ПМР спектроскопии можно предположить, что соединения (12а,б,д) существуют в растворе в виде енаминной формы (А), стабилизированных ВМВС.

Схема реакции, по-видимому, включает первоначальную атаку атомом азота первичной аминогруппы 2-амино-Ш-бензоИимидазола атома углерода в положении 6а пирролдионов (2а,б,д) с образованием промежуточного соедшшшя (121) и расщепления связи С6а-^ с последующим образованием продуктов реакции (12а,б,д).

12: К= Ме (а), Гл (б, д); Аг = РИ (а, б), С6Н,Вг-4 (д)

2.3.9 Взаимодействие с 3-арилам11ио-5,5-диметил-2-ц11клогексе11-1-онам11

В работах Масливца А Н. с сотрудниками ранее было показано, что конденсированные \Н-пиррол-2,3-дионы реагируют с иминами димедона на первой стадии по (3-СН атому углерода.

Нами изучено взаимодействие 4-алкоксикарбонил-1,5-дифенил-4-метилпирроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-трионов (2а,б) с 3-ариламино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами. Реакция с указанными реагентами протекает в ацетонитриле при кипячения в течение 3-5 минут с образованием алкил 2,4,6,7,8,9-гекеагидро-1,7-диоксо-4,4,9-триметил-2,6,8-трифенил-1Я-дилирроло[3,4-Ь:4',3',2'-де]хинолин-9-карбоксилатов (13а-г). (13а-г).

В ЯМР *Н спектрах соединений (13а-г) помимо сигналов ароматических протонов присутствуют синглеты протонов трёх метальных групп при 1.11-2.33 м.д., сипглеты двух СН-протонов при С5 3.87-3.97 (./ 0.9 Гц) и С3 5.62-5.71 (У 0.9 Гц), синглет метоксикарбонильной группы при 3.65-3.73 м.д. (13а,в), триплет и квадруплет этоксигруппы при 1.12-1.18 и 4.14-4.16 м.д. соответственно (136,в).

13: Ме (а,в), Е1 (б,г); Аг = РЬ (а,б), ОЛ4Ме-4 (в,г) В спектре ЯМР 13С раствора соединения (136) присутствуют следующие сигналы (¿'С, м.д.): 13.64 (С20Н3), 19.76 (С|6Н3), 30.97 (С42Н3), 31.16 (С43Н3), 40.82 (С4), 61.74 (С'''|ЬС1Ь). 65.48 (С9), 103.95 (С3Н), 113.35 (С11), 121.73 (С10), 122.32(С5), 125.97-19.50 (С™), 132.29 (С15), 134.25 (С36), 135.06 (С30), 135.09 (С24), 135.13 (С14), 136.77 (С12), 137.58 (С13), 161.47 (С7<Э), 163.65 (С'О), 168.57 (С1700).

Схема реакции, по-видимому, включает первоначальную атаку амино1руплой реагента атома углерода в положении 2 пирролдионов (2а,б), раскрытием иирролдионового цш<ла по связи Ы'-С2 и замыканием двух гетероциклических щшюв за счет последовательного отщепления двух молекул воды с образованием продуктов реакции (13а-г). Глава 3. Синтез и взаимодействие 3-аронл-1Л/-бензо|6]пирроло|1,2-</]|1,4]оксазнн-1,2,4-трнонов с бннуклеофильными реагентами.

3.1 Получение 3-аро11л-1//-бензо[£]пирроло[1,2-</]|1,4)оксазнн-1,2,4-тр|1онов С целью сравнения нуклеофильных взаимодействий ранее не изученных 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-трионов с известными 3-ароил-1Я-бензо[6]пирроло[1,2-с/][1,4]оксазин-1,2,4-трионами нам необходимо было синтезировать исходные соединения, для этою были получены исходные енамины взаимодействием ароилпировиноградных кислот с оаминофенолом путём непродолжительного кипячения в растворе этанола.

..он ^

н.

^ ^ ОН 14а_в 'О

14:Я=Н(а), ОЕ1 (б), Ш2(в) Второй стадией синтеза было взаимодействие, полученных енаминов (14а-в) с оксалилхлоридом в среде абсолютного хлороформа или дихлорэтана при кипячении в течение 2-2,5 ч.

[| \ (СОС1)2

а-в

15: Я = РЬ (а), С6Н4ОЕМ (б), С6Н4Ы02-4 (в) 3.2 Взаимодействие 3-ароил-Ш-п11рроло|2,1-с][М|бензоксазин-1,2,4-трионов с бинуклеофильными реагентами

Раннее было установлено, что наиболее электронодефицитными атомами в молекулах

1Я-пиррол-2,3-дионов являются атомы углерода в положении 2 и 3 (рис. 6), а в 4,5-

диацилзамещенных пирролдионах, кроме упомянутых, атомы карбонильных групп ацильных

заместителей. Согласно данным расчетов для гетерено[е]-гшррол-2,3-дионов, наиболее

электронодефицитными атомами являются атомы С1, С2, С3"1 и С4, а наибольший вклад в

НСМО вносит 2р2 АО атома С3а (0,547).

0.383 Рис. 6.Данные квантово-химических

0.158 0,127

п 1 о . °-547 расчетов 1Н-пиррол-2,3-диона. Цифры в

г^у' ^¡Р/о 0-384

I || °'°37 числителе - заряды на атоме, цифры в

0 321 I ^^ ^ знаменателе - значения коэффициентов

^^ ^ 2рг АО в НСМО.

0,275 0,341

3.2.1 Взаимодействие с 1,2-днанилнноэтаном

Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с таким нуклеофильным реагентом как диаминоэтан не привело к получению индивидуальных соединений, т.к. сопровождалось образованием смеси веществ и сильным осмолением. Представляло интерес проследить, повлияет ли на ход реакции изменение структуры используемого реагента, т.е. введение двух бензольных колец в молекулу реагента.

При взаимодействии соединений (156,в) с 1,2-дианилипоэтаном, проводимом и среде ацетоннтрнла при комнатной температуре, с хорошими выходами получены соединения (166,1!) - 4-ароил-3-1идрокси-1-(2-гидрокснфснил)-6,9-дифенил-1,6,9-триазаспиро[4.5]дск-3-ен-2,10-дионы.

РЬ

16: Я= С6Н4ОЕ1-4 (б), СбН4Ы02-4 (в) Образование данных соединений происходит, вероятно, в результате первоначальной атаки аминогруппой реагента атома углерода в положении За молекулы исходного пирролдиона (156,в) и последующей атаки второй аминогруппой реагента лактонного карбонила с последующей рециклизацией - раскрытием по связи С4-05.

3.2.2 Взаимодействие с гндразидами ароматических кислот, этил гидразинкарбоксилатом

Ранее была исследована реакция пиррол-2,3-дионов, конденсированных стороной [е] с 1,4-хиноксалиновым фрагментом, с такими реагентами как гидразиды бензойной, салициловой и антраниловой кислот. Установлено, что первоначальная атака атомом азота аминогруппы реагента действительно протекает по С1 углеродному атому, однако на следующей стадии атака ароильного карбонила осуществляется этим же атомом азота, а не соседним, как предполагалось ранее. При этом образуются (5)-Л'-(2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2-арил-2,5-дигидро-1Я-пиррол-1-ил)бензамид, структура которого подтверждена данными РСА.

Приступая к исследованию реакций 3-ароил-Ш-бензо[6]нирроло[1,2-£/][1,4]оксазин-1,2,4-трионов с гндразидами замещенных бензойных кислот, салициловой кислоты, антраниловой кислоты и этил гидразинкарбоксилатом мы предполагали аналогичное протекание взаимодействия, т.е. реакция протекает через первоначальную атаку атомом азота аминогруппы реагента по С1 углеродному атому пирролдиона с последующими расщеплением связи и дальнейшей атакой этим же атомом азота атома углерода

ароильного карбонила с замыканием пнррольного цикла.

Темнеет

■и ту^соаг

м-гмнссж

17: Аг = РЬ (а,в,г,д), СбШОЕМ (б,е); И = РЬ (б), СООЕ1 (а), С6Н4МН2-2 (в,е), С6Н4Вг-4

(г), С6Н4ОМе-4 (д)

В качестве продуктов реакции образуются (Л,)-/\,-(2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(2-оксо-2И-бензо[6][1,4]оксазин-3-ил)-2-арил-2,5-дигидро-1#-пиррол-1-ил)бензамиды(17а-е). Глава 4. Экспериментальная часть

В четвертой главе приведены методы синтеза полученных соединений, результаты спектральных методов анализа, указана используемая хроматографическая система для ТСХ, с помощью которой определялась чистота полученных соединений.

ВЫВОДЫ

1. Взаимодействие 1 -арил-3-ариламино-5-метил-5-алкоксикарбонил-3-пирролин-2-онов с оксалилхлоридом приводит к алкоксикарбонил-1,5-дифенил-4-метилпирроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-трионы. В качестве побочных продуктов были впервые выделены Н,Ь"-дифс1шл^,Ы'-дн(5-алкоксик-арбо1шл-5-метил-2-оксо-1-фенил-3-пирролия-3-ил)оксалиламиды.

2. Термическое декарбонилирование 4-алкоксикарбонил-1,5-дифенил-4-метилпирроло|3,4-6]пиррол-2,3,6-трионов протекает через образование несимметричного ди(имидоил)кетена, который стабилизируется с получением алкил 1-метил-3,9-диоксо-2-фенил-2,3,4,9-тефагидро-1Я-пирроло[3,4-6]хинолин-1-карбоксилатов.

3. Установлено, что алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-трионы при взаимодействии с водой, 1,3-диамино пропаном, гидразидами ароматических кислот, метил гидразинкарбоксилатом, фенилгидразином, 2-

амшютиазоллном, 2-(пнперазнн-1-нл)этапамином, 2-амшю-///-бсизо[^]имнда:юлом образуют замещенные ариламннооксалилпирролидин-2-карбоксилаты.

4. Найдено, что взаимодействие алкоксикарбонил-1,5-дифенил-4-метилпирроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-триоиов с о-фенилдиамином приводит к алкил 2-мегил-5-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрох™оксалнн-2-ил)-1-фенил-4-(фениламино)-2,5-дигидро-Ш-ниррол-2-карбоксилатам.

5. Показано, что реакция алкоксикарбо1шл-1,5-дифенил-4-метилпирроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-трионы с 3-ариламлпо-5,5-диметил-2-циклогекссн- 1-опами приводит к алкил 2,4,6,7,8,9-гексапвдро-1,7-диоксо-4,4,9-триметил-2,6,8-трнфенил-Ш-дипирроло[3,4-Ь:4',3',2'-де] хинодин-9-карбоксилатам.

6. Найдено, что взаимодействие 3-ароил-1//-бензо[А]пирроло[ 1,2-</][ 1,4]оксазин-1,2,4-трионы с 1,2-диа1Шлиноэтаном приводит к 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-6,9-дифенил-1,6,9-триазаспиро[4.5]дек-3-ен-2,10-дионам.

7. Показано, что 3-ароил-1Я-бензо[6]пирроло[1,2-с/][1,4]оксазин-1,2,4-трионы при взаимодействии с гидразидами ароматических кислот образуются (S)-N-(2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(2-оксо-2Я-бензо[6][1,4]оксазин-3-ил)-2-арил-2,5-дигидро-1Я-пиррол-1 -ил)бензамиды.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Взаимодействие ароилпирролдионов с ароилгидразинами / M.JI. Клинчина, P.O. Дыренков, А Н. Масливец // Сб. научных трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» - Саратов, 2008. - С. 100.

2. Рециклизация гетерено[а]пиррол-2,3-дионов под действием замещенных гидразидов / P.O. Дыренков, M.JI. Клинчина [и др.] // Химия поликарбо1шльных соединений: материалы регион, науч.-практ. молодеж. шк.-конф. - Пермь, 2009. - С. 34.

3. Синтез и взаимодействие с нуклеофильными реагентами 4-метил-1,5-арил-4-этоксикарбонилпирроло[3,4-А]пиррол-2,3,6-триона / Дыренков P.O. // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии: науч. - практ. журн. - Пермь, 2010.-№ 6.-С. 78-79.

4. Взаимодействие с моно- и бинуклеофильными реагентами 5-метил-1,5-диарил-4-этоксикарбонилпирроло[3,4-й]пиррол-2,3,6-триона / Дыренков P.O., Чиркова М.В., Гейн В.Л., Вахрин М.И. // сб. III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений»- Москва, 2010. - С. 82.

5. Образование Ы^'-дифенил-М;Ы'-дн(1-фспил-5-алкоксикарбопил-5-метил-2-оксо-3-пирролин-3-ил)оксалиламидов в синтезе 4-алкоксикарбонил-1,5-дифенил-4-метилпирроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-трионов / Гейн В.Л., Дыренков Р.О [и др.] //

Фармация и общественное здоровье: материалы ежсгод. коиф. - Нкатерш1бург, 2011.-С. 47.

6. Синтез и пиролиз 4-алкоксикарбоиил-1,5-дифепил-4-метилпирроло[3,4-Ь]пиррол-2,3,6-грионов / Гсйн В.Л., Дыренков P.O., Корниенко H.A. // сб. Молодежной конференции «Международный год химии» - Казань, 2011. - С. 42-44.

7. Взаимодействие 4-алкоксикарбонил-1,5-дифенил-4-мстилпирроло[3,4-й]гшррол-2,3,6-трионов с гидразидамн ароматических кислот / Дыреиков P.O., Гейн В.Л., Корниенко H.A. // Материалы школы-конференции «Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии». - Пермь, 2011. - С. 33.

8. Рециклизация гетерено[а]пиррол-2, 3-дионов под действием этилгидразинкарбоксилата / J1. В. Куслина, И. В. Машевская, Р. О. Дыренков [и др.] // Вестник Башкирского университета. - 2011. - Т. 16, № 3. - С. 679 - 680.

9. Образование эфиров 4-ароилгидразоно-2-метил-5-оксо-1-фенил-3-фениламинооксалилпирролидин-2-карбоновых кислот / В. JI. Гейн, Р. О. Дыренков [и др.]//Химия гетероцикл. соединений. -2011. -№ 12.-С. 1897-1899.

10. Образование N, ЫЧчи фенил-N, N'-ди(1 -фенил-5-алкоксикарбо нил-5-мстил-2-оксо-3-пирролин-3-ил)оксалиламидов в синтезе 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилнирроло[3,4-0]ниррол-2,3,6-трионов / В. Л. Гейн, Р. О. Дыренков [и др.] // Журн. органич. химии. -2012. -Т.48, вып. 2. - С. 303-304.

Подписано в печать 13.04.2012 Формат 60*84/16. Набор компьютерный. Бумага ВХИ. Тираж 100 экз. Усл. печ. л 1,38 Заказ №36/2012.

Отпечатано на ризографе в типографии ГБОУ ВПО ПГФА 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46, тел. (342) 282-57-92

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Дыренков, Ростислав Олегович, Пермь

61 12-2/520

ПЕРМСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ

АКАДЕМИЯ

СИНТЕЗ И НУКЛЕОФИЛЬНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 4-АЛКОКСИКАРБОНИЛ-1,5-ДИАРИЛ-4-МЕТИЛПИРРОЛО[3,4-6]ПИРРОЛ-2,3,6-ТРИОНОВИ 3-АРОИ Л- 1Я-БЕНЗО [¿] ПИРРОЛ О [ 1¿-{Ц [1,4]ОКСАЗИН-1,2,4-ТРИОНОВ

На правах рукописи

Дыренков Ростислав Олегович

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель д.х.н., профессор Гейн Владимир Леонидович

Пермь-2012

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.....................................................................................................4

Глава 1. Синтез и нуклеофильные превращения гетерено-1//-пиррол-2,3-дионов под действием нуклеофильных реагентов (обзор литературы)................................................................................................................8

1.1. Синтез гетерено-Ш-пиррол-2,3-дионов.............................................8

1.2. Нуклеофильные реакции гетерено-1 Я-пиррол-2,3-дионов............13

1.2.1. Реакции с ОН-нуклеофильными реагентами.............................13

1.2.2. Взаимодействие с 1\ПН- и N11-,N13- нуклеофильными реагентами............................................................................................................15

1.2.3. Взаимодействие с №1,ОН-бинуклеофильными реагентами....24

1.2.4. Взаимодействие с ЫН-,N13- и 8Н,№1- бинуклеофильными реагентами............................................................................................................28

1.2.5. Взаимодействие с СН- и СН,№1- нуклеофилами......................31

1.2.6. Взаимодействие с №1-,№1-бинуклеофилами - гидразидами кислот...................................................................................................................37

1.3. Термолиз пиррол-2,3-дионов.............................................................38

Глава 2. Синтез и взаимодействие 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-

метилпирроло[3,4-6]пиррол-2,3>6-трионов с моно- и бинуклеофильными реагентами (обсуждение собственных результатов)........................................43

2.1 Получение 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-Ь]пиррол-2,3,6-трионов..........................................................................................43

2.2 Термолиз 4-алкоксикарбонил-1,5-дифенил-4-метилпирроло [3,4-6]пиррол-2,3,6-трионов..........................................................................................47

2.3 Взаимодействие 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло [3,4-Ь]пиррол-2,3,6-трионов с нуклеофильными реагентами............................50

2.3.1 Взаимодействие с водой................................................................51

2.3.2 Взаимодействие с 1,3-диаминопропаном....................................52

2.3.3 Взаимодействие с о-фенилендиамином.......................................54

2.3.4 Взаимодействие с гидразидами ароматических кислот, метил гидразинкарбоксилатом......................................................................................55

2.3.5 Взаимодействие с фенилгидразином............................................58

2.3.6 Взаимодействие с 2-аминотиазолином........................................60

2.3.7 Взаимодействие с 2-(пиперазин-1-ил)этанамином....................61

2.3.8 Взаимодействие с 2-амино-1//-бензо[£/]имидазолом.................63

2.3.9 Взаимодействие с 3-ариламино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами.....................................................................................................................64

Глава 3. Синтез и взаимодействие 3-ароил-1//-бензо[£]пирроло[1,2-

*/][1,4]оксазин-1,2,4-трионов с бинуклеофильными реагентами...................67

3.2 Взаимодействие 3-ароил-1//-бензо[&]пирроло[1,2-</1[1,4]оксазин-1,2,4-трионов с бинуклеофильными реагентами................................................68

3.2.1 Взаимодействие с 1,2-дианилиноэтаном.....................................69

3.2.2 Взаимодействие с гидразидами ароматических кислот, этил гидразинкарбоксилатом......................................................................................70

Глава 4. Экспериментальная часть.........................................................73

ВЫВОДЫ......................................................................................................88

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.........................................................................90

ВВЕДЕНИЕ

Исследование химических свойств различных классов гетероциклов - одна из основных задач органической химии. 1Я-пиррол-2,3-дионы в настоящее время привлекают к себе значительный интерес благодаря необычности химического поведения. Наличие в молекулах 1Я-пиррол-2,3-дионов, конденсированных с азагетероциклами сторонами [с1\ или [е], нескольких относительно равноценных электронодефицитных атомов углерода приводит к возможности образования в реакциях с мононуклефилами ряда интересных производных, а в реакциях с бинуклеофилами - разнообразных конденсированных гетероциклических систем.

В связи с тем, что среди производных 1Я-пиррол-2,3-дионов обнаружены вещества, проявляющие противовоспалительную, анальгетическую, противогриппозную, антигипоксическую активности, представляло интерес синтезировать неизученный ряд 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-Ь]пиррол-2,3,6-трионов и ряд 3-ароил-1Я-бензо[&]пирроло[ 1,2-</] [1,4]оксазин-1,2,4-трионов, исследовать их

взаимодействие с бинуклеофильными реагентами.

Цель работы. Синтез 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-¿>]пиррол-2,3,6-трионов, 3-ароил-1Я-бензо[6]пирроло[1,2-^[1,4]оксазин-1,2,4-трионов, изучение их термолиза и взаимодействия с моно- и бинуклеофильными реагентами. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Синтезировать ряд 4-алкоксикарбонил-1,5 -диарил-4-метилпирроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-трионов и 3-ароил-1#-бензо[&]пирроло[1,2-£/] [1,4]оксазин-1,2,4-трионов.

2. Исследовать термолиз 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-трионов.

3. Исследовать взаимодействие 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-£]пиррол-2,3,6-трионов и З-ароил-1//-бензо[6]пирроло[1,2-</|[1,4]оксазин-1,2,4-трионов с моно- и бинуклеофильными реагентами, предложить предполагаемую схему этого взаимодействия, установить строение образующихся гетероциклических продуктов.

Научная новизна. Впервые изучен синтез исходных соединений, термолиз 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-трионов и их взаимодействие с моно- и бинуклеофильными реагентами: водой, 1,3-диаминопропаном, о-фенилендиамином, гидразидами ароматических кислот, метил гидразинкарбоксилатом, фенилгидразином, 2-аминотиазолином,

2-(пиперазин-1 -ил)этанамином, 2-амино-1 /Т-бензо[d\имидазолом, 3-ариламино-5,5-диметил-2-циклогексен-1 -онами.

Изучены реакции 3 -арои л-1 Я-бензо [6]пирроло [ 1,2-d\ [ 1,4] оксазин-1,2,4-трионов под действием бинуклеофильных реагентов: 1,2-дианилиноэтана, гидразидов ароматических кислот.

Установлено, что при термолизе 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-&]пиррол-2,3,6-трионов образуются пирроло[3,4-6]хинолин-1-карбоксилаты, а взаимодействие 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-трионов с водой, 1,3-диаминопропаном, гидразидами ароматических кислот, метил гидразинкарбоксилатом, фенилгидразином, 2-аминотиазолином, 2-(пиперазин-1-ил)этанамином, 2-амино-1//-бензо [б/] имид азолом происходит по С6а с образованием замещенных ариламинооксалилпирролидин-2-карбоксилатов. В случае о-фенилендиамина и

3-ариламино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онов взаимодействие протекает по

С2 с образованием хиноксалин-2-ил-1Я-пиррол-2-карбоксилатам и \Н-дипирроло[3,4-Ь:4',3',2,-де]хинолин-9-карбоксилатам, соответственно.

Установлено, что взаимодействие 3-ароил-1Я-бензо[6]пирроло[1,2-¿/][1,4]оксазин-1,2,4-трионов с 1,2-дианилиноэтаном, гидразидами ароматических кислот, этил гидразинкарбоксилатом приводит к образованию оксопроизводных спиро-гетероциклических систем - триазаспиро[4,5]дек-3-ен-2,10-дионам и бензо[&][1,4]оксазин-3-ил-2-амидам.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза исходных соединений, а также неописанных ранее полифункциональнозамещенных гетеренопиррол-2,3-дионов: 1Я-пирроло[3,4-Ь]хинолин-1 -карбоксилатов, замещенных ариламинооксалилпирролидин-2-карбоксилатов, хиноксалин-2-ил-1//-пиррол-2-карбоксилатов, 1Н-

дипирроло[3,4-Ь:4',3',2'-де]хинолин-9-карбоксилатов, 6,9-дифенил-1,6,9-

триазаспиро[4,5]дек-3-ен-2,10-дионов, 3-(2Я-бензо[&][1,4]окса-зин-3-ил)-2-арил- 1Я-пиррол-1 -ил)бензамидов.

Апробация. Результаты работы доложены на XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), Молодежной научно-практической школе-конференции «Химия поликарбонильных соединений» (Пермь, 2009), Научно-практический журнал «Вестник Пермской Государственной Фармацевтической Академии» (Пермь, 2010), III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений» (Москва, 2010), Ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2011), Молодежной конференции «Международный год химии» (Казань, 2011), школе-конференции молодых

ученых «Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии» (Пермь, 2011).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 104 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов и приложений, содержит 6 рисунков. Список литературы включает 121 наименование работ отечественных и зарубежных авторов.

Глава 1. Синтез и нуклеофильные превращения гетерено-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием нуклеофильных реагентов (обзор литературы).

Целью настоящего обзора является систематизация литературных данных по синтезу, термолизу и превращениям 1Я-пиррол-2,3-дионов, аннелированных по стороне [е] с различными гетероциклическими системами, под действием моно- и бинуклеофильных реагентов. Некоторые бинуклеофильные реагенты в реакциях с 1//-пиррол-2,3-дионами ведут себя как мононуклеофилы, поскольку их второй реакционный центр не участвует в реакции.

1.1. Синтез гетерено-1#-пиррол-2,3-дионов

Самым распространенным методом получения аннелированных с азагетероциклами пиррол-2,3-дионов производных является реакция енаминов с дихлорангидридом щавелевой кислоты. Последний ацилирует оба нуклеофильных центра енамина (первичную или вторичную аминогруппу и группу ß-CH) с образованием цикла пиррол-2,3-дионов конденсированного с различными гетероциклическими системами. Реакцию обычно проводят в среде инертного апротонного растворителя (эфира [1,2], хлороформа [3,4], дихлорметана [5], 1,2-диоксиметана [6], бензола [7,8], диоксана [9] или в пиридине [10,11] в интервале температур 0-100 °С в течение 1.5-3.5 ч. Выходы целевых продуктов, как правило, хорошие, особенно при наличии в енамине хотя бы одного электроноакцепторного заместителя (группы COR или COOR).

Взаимодействие /V-замещенного амида (1) с 1 моль оксалилхлорида приводит к продукту дегидратации и замыкания 1,3-оксазинового цикла -енамину (2), который ацилируется вторым моль оксалилхлорида с образованием производного пирроло[2,1-&][1,3]оксазинтриона (3) [12].

Р11.

НО'

РК

РЬ

СОРЬ 1

МН (СОС1)2 О ЫН (СОС1)20-

-I -

О р[/ ^ "О

СОРЬ СОР1п

2 3

В результате кипячения (2)-3-фенацилиденпергидрооксазинонов с оксалилхлоридом в абсолютном хлороформе или дихлорэтане (2-3 ч) практически с количественными выходами образуются 8-ароилтетрагидро-\Н-пирроло[2,1 -с] [ 1,4]оксазинтрионы [13].

(СОС1)5

О^Аг

СОАг

Аг= РЬ, С6Н4Ме-4

В аналогичных условиях при взаимодействии 3-метил ен-3,4-дигидро-2#-1,4-бензоксазин-2-она [14], З-алкоксикарбонилметилен-3,4-дигидро-1Н-1,4-бензоксазин-2-онов [15], 3-ароилметилен-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-2-онов [14], З-алкокси-карбонилметилен-1-незамещенных и 1-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалонов [15] с оксалилхлоридом практически с количественными выходами образуются соответствующие гетерено[е]пиррол-2,3-дионы [15, 16].

(СОС1)2

Я1 = Н, Ме; Я2 = Н, СООА1к, СОАг; X = О, Ш, РЬ В реакциях гетероциклических енаминов с оксалилхлоридом образование побочного продукта отмечено лишь один раз. Так, при взаимодействии 3-алкоксикарбонилметилен-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалонов с оксалил-

хлоридом наряду с 3-алкоксикарбонил-1,2,4,5-тетрагидропирроло[1,2-<я]хиноксалин-1,2,4-трионами с выходами 75-80% в качестве минорных продуктов образуются 4-алкоксикарбонил-3,5-дигидро-2Я-пирано[2,3-6]хиноксалин-2,3-дионы с выходами 5-15% [16, 17].

COOAlk

'••О" "ОА1к О'"" "О "•СГ^ОА1к

Кислота, полученная ацилированием антраниловой кислоты

этоксималонилхлоридом, под действием водоотнимающих средств отщепляет

воду с образованием 2-этоксикарбонилметилен-2,4-дигидро-1Я-3,1-

бензоксазин-4-она [18], который взаимодействует с оксалилхлоридом с

образованием представителя нового класса гетерено[е]пиррол-2,3-дионов - 3-

этоксикарбонил-2,5-дигидро- 1Я-пирроло[ 1,2-а] [3,1 ]бензоксазин-1,2,5-триона.

-Н20

(COCI).

CT^OEt

OEt

1-Метилен-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины [4, 13, 19, 20, 21], их бензо[е]аналоги [22, 23], 1-хлор- и бромметил-3,4-дигидро-6,7-дигидро-6,7-диметоксиизохино-лины [8], 1-метилен-1,2,3,4-тетрагидро-5Я-бензо[с]азепины [9, 24], 4-метоксикар-бонилметилен-4,5,6,7-тетрагидрофуро[3,2-с]пиридин [24] при обработке оксалилхлоридом образуют пиррол-2,3-дионы, аннелированные с азагетероциклами стороной [е], с хорошими выходами [4, 11, 12, 19, 20, 21, 23-27].

—>-

(COCl)2

-2HC1

—>■

X = (CH2)n; n = 1, 2; R1 = H, AlkO; R2 = H, Ar, CCl3CO, PhCO, Alk2NCO,

AlkOCO, RJ = H, COCOOAlk; R4 = H, Alk; R4+R4 - (CH2)4; R5 = H, EtOCO

! (COCl)2 ^ к -

«i -2HC1

R1 = H, Me; R2 = OMe, OEt

R1 = H, OMe; R2 = CI, Br

При аналогичном взаимодействии замещенных 1-метил- и 1-хлорметил-3,4-дигидропиридо [3,4-£]индолов с оксалилхлоридом образуются соответствующие 2,3,5,6-тетрагидроиндолизино[8,7-6]индол-2,3-дионы [28]; вместо оксалилхлорида можно использовать метилхлороксалат в присутствии пиридина [29].

Этиловый эфир пировиноградной кислоты реагирует с эквимолярным количеством ариламина, образуя 1-арил-3-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-З-пирролин-2-оны [30]. Полученные соединения реагируют с оксалилхлоридом при кипячении в среде безводного толуола с образованием 1,5-диарил-4-метил-4-этоксикарбонилпирроло[3,4-&]пиррол-2,3,6-трионов.

1ЧНАг

Аг = РЬ, С6Н4Вг-4, С6Н4С1-4, С6Н4Вг-3, С6Н41-4, С6Н4Ме-4, С6Н4ОМе-4,

С6Н4Ш2-4

Было установлено, что реакция протекает при кипячении реагентов в безводном толуоле с образованием 1,5-диарил-4-метил-4-этоксикарбонил-2,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-6]пиррол-2,3,6-трионов.

1.2. Нуклеофильные реакции гетерено-1//-пиррол-2,3-Дионов.

1.2.1. Реакции с ОН-нуклеофильными реагентами

Пиррол-2,3-дионы, аннелированные с азагетероциклами по стороне [е], не содержащие в положении 4 пирролдионого цикла группы С=0, по-видимому, устойчивы к действию ОН-нуклеофилов: процесс их выделения в ряде описанных случаев заключается в выливании реакционной массы в воду; некоторые их превращения проводят в спиртах при кипячении. Однако, известно, что 5-фенилзамещенный 4#-дигидропирроло[2Д-6][1,3]оксазинтрион при кипячении в метаноле образует соответствующий полуацеталь, структура которого подтверждена масс-спектром [13].

З-Алкоксикарбонил-1,2-дигидро-4#-пирроло[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы [15,16], также как 3-алкоксикарбонил-1,2,4,5-тетрагидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-трионы [15, 31] реагируют с водой и спиртами, взятыми в соотношении 1:1, при комнатной температуре и осторожном сливании растворов реагентов практически мгновенно, образуя с количественными выходами продукты присоединения ОН-нуклеофилов к атому углерода в положении 5 пирролдионового цикла [15]. Реакция присоединения воды и спиртов обратима и при кипячении гидратных аддуктов в толуоле с насадкой Дина-Старка или при выдерживании спиртовых аддуктов в вакууме при 100-150°С происходит отщепление воды или спирта с образованием исходных пирролобензоксазинтрионов.

СОРИ

X = О, NH; R = Н, Alk При кипячении 3-ароил-1,2-дигидро-4//-пирроло[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов [32] и их гидратных и спиртовых аддуктов [31, 33] в смеси диоксан-10% HCl в течении 0,5-1 минут, в воде в течение 5-10 минут происходит расщепление пиррольного цикла с образованием кетокислот и отщепление от них щавелевой кислоты. Последние были идентифицированы путём сравнения с заведомо известными образцами, полученными взаимодействием метиловых эфиров 4-арил-2-гидрокси-4-оксобутеновых кислот с о-аминофенолом, о-амино-ж-крезолом и о-фенилендиамином.

4 <\ сосоон

о о

^=Аг =РЬ, С6Н4Ме-4, С6Н4ОМе-4, С6Н4С1-4, С6Н2Ме3-2,4,6; R2= Н, Ме;

Реализация двух направлений первоначального присоединения моно-О//-нуклеофилов к атомам С1 и С3а характерна для 4-ацилпиррол-2,3-дионов [34], а также пирролдионов, аннелированных азагетероциклами по стороне [е] [32,35] и, по-видимому, является следствием напряженности неароматичного пирролдионового цикла