Взаимодействие гетарено[e]пиррол-2,3-дионов с производными гидразина

Куслина, Лалита Викторовна

Взаимодействие гетарено[e]пиррол-2,3-дионов с производными гидразина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Куслина, Лалита Викторовна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Пермь МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Взаимодействие гетарено[e]пиррол-2,3-дионов с производными гидразина»

Автореферат диссертации на тему "Взаимодействие гетарено[e]пиррол-2,3-дионов с производными гидразина"

На правах рукошси

005005012

Куслина Лалита Викторовна

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЕТАРЕНО [е]ПИРРОЛ-2^-ДИОНОВ С ПРОИЗВОДНЫМИ ГИДРАЗИНА

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат на соискание ученой степени кандидата химических наук

- 8 ДЕК 2011

Пермь-2011

005005012

Работа выполнена на кафедре органической химии Пермского государственного национального исследовательского университета и в Пермской государственной сельскохозяйственной академии

Научный руководитель: Машевская Ирина Владимировна,

доктор химических наук, профессор

Научный консультант: Масливец Андрей Николаевич

доктор химических наук, профессор

Официальные оппонента: Глушков Владимир Александрович,

доктор химических наук; ИТХ УрО РАН. Мокрушин Владимир Степанович доктор химических наук, профессор; Уральский федеральный университет .кафедра TOC

Ведущая организация: Ставропольский государственный

университет

Защита состоится 23 декабря 2011 г в 15 часов на заседании диссертационного совета Д 004.016.01 в Институте технической химии УрО РАН по адресу: 614013, г. Пермь, ул. Академика Королева, 3.

Телефон (342) 237-82-72, факс (342) 237-82-62, e-mail: info@itch.Derm.ru С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТХ УрО РАН.

Отзывы на автореферат просим направлять на адрес ИТХ УрО РАН, в диссертационный совет Д 004.016.01.

Автореферат разослан 22.11.2011 г. Автореферат размещен на сайте ИТХ УрО РАН: http://itch.perm.ru 2011 г., отправлен для размещения на сайге Мин обр. науки РФ 22.11.2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

j~*g> Горбунов А.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Гетарено[е]пиррол-2,3-дионы в качестве объектов исследования удовлетворяют одному из основных требований развития современной органической химии - изучению химических свойств различных производных гетероциклов, на основе которых возможно получение новых классов гетероциклических соединений, обладающих разнообразными полезными свойствами, в первую очередь, фармакологической активностью.

Наличие в молекулах ароилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3-дионов нескольких примерно равноценных электронодефицитных атомов углерода, а также электроноакцепторных заместителей, повышающих электрофильность гетероядра, сочетание напряженного неароматичного пиррол-2,3-дионового цикла и нескольких карбонильных групп приводит к высокой реакционной способности этого класса соединений по отношению к нуклеофильным реагентам.

В результате нуклеофильных превращений гетарено[е]пиррол-2,3 - дионов под действием ОН- и Ш-мононуклеофильных реагентов и ЫН,ЫН, Ж,ОН, ЩШ-бинуклеофильных реагентов, получены карбонильные производные пяти-и ' шестичленных азагетероциклов, ансамблей азагетероциклов и конденсированных гетероциклических систем, в том числе проявляющие разнообразную биологическую активность: противомикробную, противовоспалительную, анальгетическую, противогриппозную, анти-гипоксическую и другие, что позволяло ожидать вышеперечисленных видов полезных свойств у новых производных гетарено[е]пиррол-2,3-дионов.

Представлялось перспективным исследовать реакции гетарено[е]пиррол-2 3-дионов с гидразином и его производными: алкилгидразинами арилгидразинами, гетерилгидразинами арилиденгидразинами,

гетерилиденгидразинами, гидразидами бензойных кислот, алкил гидразинкарбоксилатами, направления первоначального присоединения и последующих гетероциклизаций.

Цель работы. Исследование взаимодействия гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с производными гидразина.

Задачи.

1. Последовательно усложняя структуру нуклеофильного реагента, исследовать реакции гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с производными гидразина.

2. Изучить влияние конденсированного гетероцикла гетарено[с]пиррол-2,3-дионов на протекание этих реакций.

3. Исследовать биологическую активность синтезированных соединении.

Общая схема направлений первоначального присоединения производных гидразина к гетарено[е]пиррол-2,3-дионам:

направление г

направление а

направление в » \—СО Ах

направление б

Основные структуры соединений, синтезированных в ходе выполнения работы:

- Я.

№даСООА1к

И*=Н,Ме;

Л^РЬ, ¡ОЯ2- =СНС6К,Ы02-р

РСА \ Г

13 оМ„.

Н-СНСвВДСУр,

Научная новизна. Впервые изучены нуклеофильные превращения 3-ароилпирроло[1,2-<я]хиноксалин-1,2,4(5Я)-трионов и 3-ароил-1Я-бензо[6]пирроло[1,2-гЭД1,4]оксазин-1,2,4-трионов под действием 1,1-метилфенилгидразина, о-толилгидразина, 2-гидразинилбензойной кислоты, 2-гидразинилпиридина, гидразидов .м-нитробензойной, и-нитробензойной,

антраниловой и изоникотановой кислот, и-ншробензилиденгидразина, ди(и-толилметилен)гидразина, З-гидразоноиндолин-2-она, алкил

гидразинкарбоксилатов.

Установлено, что взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с производными гидразина приводит к образованию оксопроизводных гетероциклических систем хиноксалина, 2-пирролина, 3-пирролина, пирроло[ 1,2-а]хиноксалина, 1Я-беюо[6]ггарроло[1,2-^[1,4]оксазина,

бензо[е]пирроло[1,2-£][1,2,4]триазепина и других.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее оксопроизводных замещенных лирроло[1,2-а]хиноксалин-

14(2Я,5Я)-дионов, 1Я-бензо[Ь]пирроло[1,2-^[1,4]оксазин-1,4(2й)-дионов,

пирроло[1,2-а]хиноксалин-2(1Д)-илиден)гидразинилбензойных кислот,

пирролидин-2,3-дионов, арилиденгидразинил-1Я-пиррол-2,3-дионов, Ш-пиррол-2(5Я)-онов, 1Я-пиррол-3-ил-хиноксалин-2(1Я)-онов, хиноксалин-2( 1Я)-илиден-4-арилбутангидразидов, оксоиндолин-З-илвден-4-арилбутан-гидразидов, (оксоиндолин-3-илиден)гидразоно-1Я-бензо[6]пирроло-[1,2-

Ш 4] оксазин-1,4(2Я)-дионов, (пиридин-2-ил)шдразонопирролохиноксалин-1 4(2Я,5Я)-дионов, хиноксалин-2-ил(пиррол-1 -иламино)арил-4-карбоновых кислот азавинил-4Я-бензо-1,4-оксазин-З-илиденбутанамидов, 2Я-

бензоЙ[1,4]оксазинил-1Я-пирролилкарбаматов, пирроло[1,2-<я]хиноксалин-2(1 Я)лиденгидразинкарбоксилатов и других соединений.

Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и мотут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.

Среди продуктов синтеза обнаружены соединения, проявляющие анальгетическую активность, превосходящую активность метамизола натрия и сравнимую с анальгетическим эффектом вольтарена.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 5 тезисов докладов

конференций.^^ Результаты работы доложены на III Международной

конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста (Москва 2010); Международной научно-практической конференции, посвященной 80-летию Пермской государственной сельскохозяйственной академии имени академика ДН Прянишникова (Пермь, 2010); Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединении» (Железноводск, 2011); Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011); Научной конференции, посвященной 80-летию химического факультета ПГНИУ «Современные проблемы фундаментальной и прикладной

химии» и Школа-конференция молодых ученых (Пермь, 2011).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 99 страниц машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований,

экспериментальной части, приложения и выводов. Список литературы включает 56 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность к.х.н. Слепухину П.А. (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) за проведение рентгеноструюурных исследований, к.х.н. Кодессу М.И. за проведение исследований соединений методом спектроскопии ЯМР (Институт органического синтеза УрО РАН, ЦКП «Урал-ЯМР», г. Екатеринбург), д.х.н., профессору Шурову С.Н. за выполнение квантово-химических расчетов, к.фарм.н. Махмудову Р.Р. за проведение скрининга биологической активности ряда синтезированных соединений (Естественнонаучный институт, г. Пермь),

Работа выполнена при поддержке РФФИ (гранты №№ 07-03-96036 0803-01032).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В первой главе приводятся литературные данные по взаимодействию моноциклических пиррол-2,3-дионов и гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с 1,2-ТЩЛЭД-бинуклеофильными реагентами, на основании которых сделан выбор объектов исследований.

Во второй главе описаны результаты проведенных исследований.

Синтез гетарено[е]пиррол-2,3-дионов

Наиболее удобным методом синтеза 1Я-пиррол-2,3-дионов является взаимодействие первичных енаминов с оксалилхлоридом.

При взаимодействии (2)-3-(фенацилиден-2-оксо)-3,4-дигвдрохиноксалин-2(1Д)-онов 1(а-е) и (2)-3-ароилметилен-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-2-онов 2(а-е) с оксалилхлоридом при кипячении в абсолютном хлороформе в течение 1,5-2 ч (до окончания выделения НС1) практически с количественными выходами образуются 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Я)-трионы 3(а-е) и 3-ароил- 1#-бензо[6]пирроло[ 1,2-с[\ [ 1,4]оксазин-1,2,4-трионы 4(а-е) (Схема

Схема 1

1.3 (Х=МН): Аг = РЬ (а), СбНдМе-4 (б), ОйОМе^ (в), ОДСМ (г), 0^-4 (д), СбЩЫОг^Се).

2.4 (ХЮ): Аг - РЬ (а), С6Н4Ме-4 (б), СбЩОМе^ (в), СвЩОЕ!^ (г), СбЩСМ (д), 0^-4 (е)

Взаимодействие с гидразином, арил- и гетерилгидразинами В продолжение исследований нуклеофильных превращений гетарено[е]пиррол-2,3-дионов изучено их взаимодействие с гидразином.

Гидразин активно реагирует с гетарено[е]пиррол-2,3-дионами, вероятно, сразу по нескольким центрам нуклеофильной атаки, так как в ходе реакции

образуется трудно разделимая смесь продуктов, включающая исходные „„ы. В ряде случаев удалось идентифицировать некоторые из образующихся продуктов реакции по данным ЯМР 'Н спектроскопии.

рГв что при взаимодействии 4-ацилзамещенных гетареноМпиррол-2,3-Дионов (3-ацилзамещенных пирроло[1,2-а]хиноксалин-l lTSmZZos и 1/Абензо[6]пирроло[ 1,2-d\ [ 1,4]оксазин-1,2,4-трионов) как с „^фильньши, так и с бшуклеофильными реагентами дуются только два направления первоначального нуклеофильнош присоединения - по атому углерода в положении 1 или За.

При взаимодействии гетарено[е]пиррол-2,3-дионов С замещенными гидразинами (арил- и штерилшдразинами) неожиданно были получены продукты реализации нового направления нуклеофильнои атаки - по атому углерода в положении 2 гетарено[е]пиррол-2,3-дионов. т„пипп

В реакции З-ароил-Ш-бензоИпирролоЦ^СЬ^оксазин-Ьг^трионов

Г4а-в) с 2-гидразинилбензойной кислотой (2-карбоксифенилгидразином) и о-тол^™ в соотношении 1:1 при кипячении в среде абсолютною ацетонитрила в течение 1-3 мин (контроль ТСХ), получены продувы ремизации нового направления нуклеофильной аташ - по атому углерода в положении 2 гетарено[е]пиррол-2,3-дионов - (2>2Ч2ЧЗ-аРо^Д-диоксо-1Я-

бензо [¿]пирроло[ 1,2-d] [ 1,4]оксазин-2(4//)-Ш1Иден)пздр^инил)бензойная кислота (5а,в,д) и 3-аРош1-2-(2-о-толилгвдРазоно)-1Я-бензо[0]пиРРоло[1,2^

[f,4]оксазин-1,4(2Я)-дионы (56,г) (схема 2), структура которых подтверждена

данными РСА соединения 5а (рисунок 1). Схема 2

COR + ArNHNHCOCONHNHAr 70,6,9-12%

NNHAr

■NHAr

6а,б, 11-18%

5 №ЮУ R= Ph, Ar= СШСООт (a), R= САСНз-4, Ar= С<ЪСЪ-2 (6)Д- £

о. «w <»

Рисунок 1, Молекула соединения 5а согласно данным РСА

При исследовании взаимодействия 3-(4-метоксибензоил)-1#-бензо[Ь]пирроло[1,2-йЭД 1,4]оксазин-1,2,4-триона с 2-гидразинилбензойной кислотой также выделен минорный продукт реакции - 4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1 -(2-гидроксифенил)- 1#-пиррол-2(5Я)-он 8 (схема 3), структура которого подтверждена данными РСА (рисунки 2 и 3).

Схема 3

Рисунок 2. Молекула соединения 8. Рисунок 3. Общий вид соединения 8 в кристалле

При взаимодействии пирролохиноксалинтрионов с арилгидразинами (схема 2), в отличие от реакции 3-ароил-1Я-бензо[Ь]пирроло[1,2-<^[1,4]оксазин-1,2,4-трионов с арилгидразинами, кроме аналогичных продуктов присоединения по атому углерода в положении 2 пирролохиноксалинтрионов, из реакций удалось выделить и продукты присоединения по атому углерода в положении 1.

В реакциях 3-арош1тфроло[1,2-а]хиноксалш-1)2Д5Я)-трионов За,б с фенилгидразином, о-толилгидразином и 2-гадразинилбензойной кислотой

получены 3-ароил-2-(2-аршшадразоно)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(2Яря)-дионы 5(е-з), 2-(2-(3-ароил-1,4-диоксо-4,5-дигидропирроло[1,2-а]хиноксалин-

2(1Я)-илиден)гидразинил)бензойные кислоты 5и,к и 3-(2,4-дигидрокси-5-оксо-2-арил-1 -(ариламино)-2,5-дигидро- 1Я-пиррол-3-ил)хиноксалин-2( 1 #)-оны 6а,б

(схема 2). , ,

В данных реакциях также бьши выделены ]У'>й-диарилоксалогидразиды

7а,б (схема 2). , л

Предполагаемая схема образования продуктов рециклизации 6а,6

представлена ниже (схема 4).

Схема 4

8 „

соя

•ОС

ывдн2

сн3

■¿К.СО

ш I

н,с

/он Г N11

уЧ^-СНз

При РЬ> взаимодействии 3-беюоиш1ирроло[1>а]хиноксш1Ин4,2,4(5Д)-

тоиона За с 2-гидразинилпиридином, проводимом в соотношении 1:1 при X™ в среде абсолютного ацетошщжла в течение 1-3 мин (контроль

порчен 3-бензоил-2-(2-(пиридин-2-ил)гидразоно)пирроло[1,2-

а]хин'оксалин-1,4(2Д 5Я)-дион 9 (схема 5).

,СОРЬ

Несмотря на то, что возможность осуществления направления первоначальной нуклеофильной атаки по атому углерода С2 гетарено[е]пиррол-2,3-дионов была теоретически предсказана 20 лет назад (ЖОрХ.1992.Т.28. вып.12.,с. 2056), продукты его реализации выделены впервые.

Взаимодействие с 1-метил-1-фенилгидразшюм Взаимодействие 3-арошширроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Я)-трионов с 1-метил-1 -фенилгидразином ранее не было изучено. Предполагалось, что реакция будет протекать аналогично реакциям, описанным в предыдущем разделе. Однако неожиданности, обнаруживаемые при исследовании взаимодействия гетарено[фиррол-2,3-дионов с замещенными гидразинами еще не были исчерпаны.

При взаимодействии 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Я)-трионов За,б,д с 1-метил- 1-фенилгидразином в соотношении 1:1, проводимом путем кипячения в среде абсолютного ацетонитрила в течение 1-3 мин (до исчезновения темно-фиолетовой окраски исходных

пирролохиноксалинтрионов) образуются 3-(2,4-дигидрокси-1-

(метил(фенил)амино)-5-оксо-2-арил-2,5-дигидро-1Я-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(Ш)-оны 10(а-в), и (2)-3-бензоил-За-(2-метил-2-фенилгидразинил)-2-(2-метал-2-фенилгидразоно>3,Зо-дигидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(2Я,5/0-Дион 11

структура которого подтверждена данными РСА (схема 6), рисунок 4.

Схема 6

Ме

.СОЯ

За.бд

РЬ

Ю(а-в), 49-60% N Ме'

9: Л= РЬ (а), С6Н4СН3-4 (б), СбЩМ (в)

с£б£

О'

11,15%

Ы-М'

-РЬ

Ме

Рисунок 4. Молекула соединения 11 согласно данным РСА

Образование соединения 11 происходит, вероятно, вследствие последовательной атаки двумя молекулами реагента атомов углерода в

положениях 2 и За пирролохиноксалинтриона За. П(.яеття*

Выделение подобных продуктов в нуклеофильных реакциях гетарено[е]пиррол-2,3-дионов наблюдается впервые.

Взаимодействие с гидразидами бензойных кислот и гидразидом

изоникотиновой кислоты пгаГ(,нтя на

С целью исследования влияния стругауры нуклеофильного реагента на

протекание данного взаимодействия нами был расширен спектр шдразидов бензойной кислоты и исследовано взаимодействие гетареноИпиррол-2,3-лионов с гидразидом изоникотиновой кислоты.

При взаимодействии гетарено[фиррол-2,3-дионов с гидразидами нигробензойной, и-нитробензойной и салициловой кислот в соотношении 1.1 проводимом путем кипячения в среде абсолютного ацетошприла в течете 1-3 мин (до исчезновения темно-фиолетовой окраски исходных г^ареноЕф^РОЛ-

2,3-дионов) образуются ^42,4-ДИгидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-4Я-хи™ин-2-

ил]бензамиды 12(а-д) и

л]хиноксалин-2(1Я)-илиден)-2-бензогидразиды 13 а,б, а при взаимодаисхвии З-ароилпирроло[12-а]хиноксалин-1,2,4(5Я)-трионов с гидразидом

а™ноВ;й' кислоты, проводимом в аналогичных условиях образуются Л^-

[2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3,4-дигидроизохинолин-2-ил)-2-арил-2,5-дигидро-

1Я-пиррол-1-ил)изоникотинамиды 14а,б (схема 7).

Ar'OCHN

,СОАг

12 (а-г),54-72%

13 а,б, 10-12%

14 а,6,64-68%

12,13 (Х=0): Аг= Ph, Аг'= СбШОН-2 (a), Ar= С6Н4 OEt-4, Аг'= ОДЦОН-г (б);

12 (Х= NH): Ar= Ph, Аг = СбЬЦШг-З (в), Ar= Ph, Ar'= C6H4N02-4 (г), Ai= СбВДТОг-З, Ar'= Ph

(ц); 14: Ai= Ph (a), C6H4CH3-4 (б)

Взаимодействие с гидразидом антраниповой кислоты. Реакции 1 Я-пиррол-2,3-дионов, аннелированных по стороне [е] различными гетероциклами, весьма чувствительны даже к незначительным изменениям в структуре реагентов. Описанное в предыдущем разделе взаимодействие 3-ароилпирроло[1,2-о]хиноксалин-1,2,4(5Я)-трионов с щдразидами бензойных кислот, не содержащих дополнительных функциональных групп, приводит к образованию Л^-[2,4-дигидрокси-5-оксо-3-

(3-оксо-4Я-хиноксалин-2-ил)-2-арилпиррол-1-ил]бензамидов, структура

которых подтверждена РСА [1].

При взаимодействии 3-ароилпирроло [ 1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Я)-трионов За,б,г с гидразидом антраниловой кислоты в соотношении 1:1 при кипячении в среде абсолютного ацетонитрила в течение 1-3 мин (контроль ТСХ) получены 11 а-арил-2-гидрокси-1 -(3-оксохиноксалин-2-ил)-3#-бензо[е]пирроло[ 1,2-Ъ][ 1,2,4]триазепин-3,6(5Я)-дионы 15(а-в), структура которых подтверждена РСА соединения 15а (схема 8).

Аг = РЬ (а), С6Н4 Ме-4 (б), СеШ С1-4 (в)

Общий вид молекулы 15а и принятая в структурном эксперименте нумерация атомов приведена на рисунке.

Рисунок 5. Молекула соединения 15а по данным РСА.

Схема реакции включает первоначальную атаку атомом азота первичной аминогруппы реагента атома углерода в положении 1 пирролохиноксалинтрионов, расщепления связи С'-Ы10, дальнейшую атаку этим же атомом азота атома углерода ароильного карбонила и замыкание пиррольного цикла, как наблюдалось ранее; на следующей стадии происходит атака свободной аминогруппой реагента атома углерода в положении 5 пиррольного цикла и внутримолекулярная циклизация с образованием малодоступной гетероциклической системы бензо[е]пирроло[1,2-Ь] [ 1,2,4]триазепина.

Взаимодействие с арилиденгидразинами

Взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с арилиденгидразинами ранее не было изучено.

Исследование этого взаимодействия также привело к неожиданным результатам, а именно обнаружению нового, ранее не описанного направления присоединения нуклеофильных реагентов к гетарено[е]пиррол-2,3-дионам.

При взаимодействии гетарено[е]пиррол-2,3-дионов За и 4а с 4-нитробензилиденгидразином, проводимом в соотношении 1:1 в среде абсолютного ацетонитрила при кипячении в течение 1-2 мин получены (2)-Ъ-бензоил-2-((2)-(4-нитробензилиден)гидразоно)пирроло[ 1,2-а]хиноксалин-1,4(2Я,5Я)-дион 16 и (2)-3-бензоил-2-((2)-(4-нитробензилиден)гидразоно)-1Я-бензо[Ь]пирроло[ 1,2-сЦ [1,4]оксазин-1,4(2Я)-дион 17 соответственно (схема 9).

Схема 9

ыо2

Из этой реакции кроме указанных продуктов удалось выделить и 4-бензоил-1 -(2-гидроксифенил)-5-(2-(4-нитробензшшден)гидразинил)- 1Я-пиррол-2,3-дион 18 (схема 9), структура которого подтверждена данными РСА.

Рисунок 6. Молекула соединения 18 по данным РСА

Предполагаемая схема образования соединения 18 согласно данным квантово-химических расчетов представлена на схеме 10.

Взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-дионов За,4а и 4д с ди(и-толилметилен)гидразином протекает по другому пути.

При кипячении в среде абсолютного ацетонитрила в течение 1-2 мин в соотношении реагентов 1:1 образуются ЛЧ2,2-ди(4-метилфенил)-1-азавинил]-

2,4-диоксо-3-[3-оксо(1,4-дигидрохиноксалин-2-илиден]-4-фенилбутанамид 19а и Я-[2,2-ди(4-метилфенил)-1-азавинил]-2,4-диоксоЗ-[2-оксо-(4Я-бензо[е]]1,4-

оксазин-3-илиден)]арилбутанамиды 20а,б, 3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил-4-фенилкарбонил)-3-пирролин-2-он - 21, УУ-бис(ди-и-толилметилен)оксало-гидразид - соединение 22 и исходные енамины (схема 11).

19: Х=0, Ат=С6Н4СН3-4; 20: Х=Ш, Ах=РЬ (а), Х=Ш, Аг=С6НдР-4 (б) Взаимодействие с 3-гидразоноиндолин'2-оном

При взаимодействии пирролохиноксалинтрионов За,г с 3-гидразоноиндолин-2-оном, проводимом в соотношении 1:1, путем кипячения в среде абсолютного ацетонитрила в течение 1-3 мин (до исчезновения темно-фиолетовой окраски исходных пирролохиноксалинтрионов) образуются (Зг,

У2)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Д)-илиден)-Л^-(2-оксо-индолин-3-илиден)-4-арилбутангидразиды 23а,б, а при взаимодействии пирролобензоксазинтрионов с этим же реагентом, проводимом в аналогичных условиях, образуется (£)-3-бензоил-2-((20-(2-оксоиндолин-3-шшден)-гидразоно)-1Я-бензо[^]пирроло[1,2-йГ][1,4]оксазин-1,4(2Я)-дион 24 (схема 12).

Схема 12

Образование соединений 23а,б происходит вероятно в результате присоединения молекулы реагента к атому углерода в положении 1 молекулы

пирролохиноксалинтрионов, с последующим раскрытием пирролдионового цикла по связи .

Взаимодействие с алкил гидразинкарбоксилатами С целью исследования влияния структуры нуклеофильного реагента на реализацию одной из нескольких возможных нуклеофильных гетероциклизаций и рециклизаций гетарено[е]пиррол-2,3-дионов нами изучены их реакции с метил и этил гидразинкарбоксилатом.

При взаимодействии 3-ароил-1Я-бензо[6]пирроло[1,2-^][1,4]оксазин-1,2,4-трионов 4а,д и 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Я)-трионов За,б с метил- и этил гидразинкарбоксилатом в соотношении 1:1 при кипячении в среде абсолютного ацетонитрила в течение 1-3 мин (контроль ТСХ) получены алкил 2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(2-оксо-2Я-бензо[6][1,4]оксазин-3-ил)-2-арил-2,5-дигидро-1Я-пиррол-1-илкарбаматы 25 а,б и алкил 2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(З-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2-арил- 1Я-пиррол-1 -илкарбаматы 26(а-г) соответственно (схема 13).

Структура полученных продуктов подтверждена данными РСА соединения

25а.

В реакции 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Я)-трионов За,б с этилгидразинкарбоксилатом в качестве минорного продукта нами выделены этил 2-(3-(4-метилбензоил)-1,4-диоксопирроло[1,2-а]хиноксалин-2(1Я)лиден)-гидразинкарбоксилаты 27а,б - продукты присоединения реагента к атому углерода в положении 2 молекулы пирролохиноксалинтрионов, структура которых также подтверждена данными РСА соединения 27а.

Схема 13

.х^о

СОАг

о^ТОН

ЮВДНСООАШ

гГ СОШШСООА!

-Н,0

кА-!-

Аг

0 шнсос®

27а,б

25 а,б, 26 (а-г)

3,25:Х= О, Аг= РИ (а). Х=0, Аг= С6Н4Р-4 (б); 4: Х=ЫН, Аг=РИ (а), Х=ЫН, Аг= С*Н4СНз-4 (б);

26: Х= Ш, Аг= РЬ, А1к= Ме (а), Х=Ш, Аг= РЬ, А1к= Ш (б), Х= Ш, Аг= СбНЦСНз-4, А1к= Ме (в), Х= Ш, Аг= С^ОДИ, А1к= Е1 (г)

Рисунок 7. Молекула соединения 25а.

Рисунок 8. Молекула соединения 27а

Образование соединений 25а,б и 26(а-г) происходит, вероятно, в результате первоначальной атаки атомом азота первичной аминогруппы реагента атома углерода в положении 1 гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с последующими расщеплением связи С'-И10 и дальнейшей атакой этим же атомом азота атома углерода ароильного карбонила с замыканием пиррольного цикла, как это было описано ранее для реакций 3-ароилпирроло[1,2-я]хиноксалин-1,2,4(5Д)-трионов с гидразидами бензойных кислот.

В третьей главе приведены методики синтеза и физико-химические характеристики полученных соединений.

В приложении приведены данные о биологической активности синтезированных соединений.

Выводы:

1. Установлено, что первоначальное присоединение производных гидразина к гетарено[е]пиррол-2,3-дионам протекает по четырем различным направлениям - атомам углерода в положениях 1, 2, За и 4 молекул гетарено [е] пиррол-2,3-дионов.

2. Показано, что на следующих стадиях реакций происходит либо конденсация первичной аминогруппы нуклеофила с карбонильной группой в положении 2 молекулы гетарено[<г]пиррол-2,3-дионов с образованием гидразонов, либо раскрытие пирролдионового цикла без дальнейшей рециклизации, либо последующая рециклизация с образованием нового пиррольного цикла.

3. При атаке реагентов по атому углерода С* пирролобензоксазинтрионов наблюдается раскрытие оксазинового цикла и образование замещенных пиррол-2,3-дионов или пирролин-2-онов.

4. Найдено, что замена в нуклеофильном реагенте арильного фрагмента на гетерильный, ароильный или алкоксикарбонильный не меняет направление его реакций с гетарено[е]пиррол-2,3-дионами, но введение в молекулу реагента дополнительных . функциональных групп (ЫН2 группа) существенно влияет на структуру продуктов реакции.

5. Среди продуктов синтеза обнаружены вещества, обладающие выраженной анальгетической активностью, превышающей эффект метамизола натрия и сравнимой с анальгетическим эффектом вольтарена

Основное содержание диссертации изложено в работах:

1. Машевская И.В., Мокрушин И.Г., Куслина Л.В., Алиев З.Г., Масливец А.Н. Пятичленные 2,3-диоксогетероцшшы. Рециклизация 3-ароилпирроло[ 1,2-а]хиноксаяин-1,2,4(5Я)-трионов под действием гидразидов бензойных кислот. Кристаллическая и молекулярная

. структура ]\Г-[2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-4Я-хиноксалин-2-ил)-2

фенилпиррол- 1-ил]бензамида. ЖОрХ. 2009. Т. 45, вып. 9. С. 424-427.

2. Куслина Л.В., Машевская И.В., Масливец А.Н. Взаимодействие гетерено[а]пиррол-2,3-дионов с 1,2-Ш,>Ш-бинуклеофилами// Сборник материалов Международной научно-практической конференции, посвященной 80-летаю Пермской государственной сельскохозяйственной академии имени академика Д.Н. Прянишникова. Пермь, 2010. С.77-80.

3. Куслина Л.В., Машевская И.В., Масливец А.Н. Взаимодействие гетерено[а]пиррол-2,3-дионов с 1,2-Mi М/-бинуклеофилышми реагентами. Сборник материалов III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста. Москва. 2010. С.123.

4. Машевская И.,В., Куслина Л.В., Мокрушин И.Г., Слепухин П.А., Масливец А.Н. Внутримолекулярная циклизация триазепинового цикла в реакции 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Я)-трионов под действием гидразида антраниловой кислоты. ЖОрХ. 2011. Т. 47. вып. 4. С. 617-619.

5. Куслина Л.В., Машевская И.В., Дыренков P.O., Гейн В.Л., Масливец А.Н. Рециклизация гетерено[а]пиррол-2,3-дионов под действием этил гидразинкарбоксилата. Вестник Башкирского университета. 2011. Т 16. № .3. С.679-680.

6. Куслина Л.В., Машевская И.В., Масливец А.Н. Взаимодействие гетерено[а]пиррол-2,3-дионов с ирилиденгидразинами И Сборник материалов Всероссийской заочной научно-практической конференции «Инновационные научные решения- основа модернизации аграрной экономики». Пермь, 2011. С.24-26.

«Инновационные научные решения- основа модернизации аграрной экономики». Пермь, 2011. С.24-26.

7. Куслина JI.B, Машевская И.В., Масливец А.Н. Новые направления в химии гетерено[а]пиррол-2,3-дионов. /Сборник материалов II Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Железноводск, 2011. С. 177.

8. Куслина JI.B, Машевская И.В., Масливец А.Н. Реакции гетерено[а]пиррол-2,3-дионов с 1,2-Ш,Л7/-бинуклеофильными реагентами. Сборник материалов Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования». Москва. 2011.С.78.

9. Куслина JI.B., Машевская И.В., Масливец А.Н. Взаимодействие гетерено[я]пиррол-2,3-дионов с 1,2-№7Д#-бинуклеофильными реагентами. Научная конференция, посвященная 80-летию химического факультета ПГНИУ «Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии» и Школа-конференция молодых ученых. Пермь, 2011. С. 50.

Формат 60x84 Vi6. Печ. л. 1.0. Тираж 110 экз. Заказ № 262

Отпечатано в !ИЩ[Щ>Щ10стЪ» Пермской государственной сельскохозяйственной академии имени академика Д. Н. Прянишникова 614990, Россия, г. Пермь, ул. Петропавловская, 23 Тел.: 210-35-34

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Куслина, Лалита Викторовна

Введение

Глава 1. Нуклеофильные превращения пиррол-2,3-Дионов под действием производных гидразина (обзор литературы) 1.1 .Взаимодействие моноциклических пиррол-2,3 -дионов производными гидразина

1.2. Взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с производными гидразина

Введение диссертация по химии, на тему "Взаимодействие гетарено[e]пиррол-2,3-дионов с производными гидразина"

В результате нуклеофильных превращений гетарено[е]пиррол-2,3-дионов под действием ОН- и ЖГ-мононуклеофильных реагентов и ЫН,ЫН, ИН, ОН, тУДЖ-бинуклеофильных реагентов, получены карбонильные производные пяти- и шестичленных азагетероциклов, ансамблей азагетероциклов и конденсированных гетероциклических систем, в том числе проявляющие разнообразную биологическую активность: противомикробную, противовоспалительную, анальгетическую, противогриппозную, антигипоксическую и другие, что позволяло ожидать наличие вышеперечисленных видов полезных свойств у новых производных гетарено [е]пиррол-2,3-дионов.

Представлялось перспективным исследовать реакции гетарено[<?]пиррол-2,3-дионов с такими производными гидразина как гидразин, алкилгидразины, арилгидразины, гетерилгидразины, арилиденгидразины, гетерилиденгидразины, гидразиды бензойных кислот, алкил гидразинкарбоксилаты, направления первоначального присоединения и последующих гетероциклизаций.

Цель работы. Исследование взаимодействия гетарено [е]пиррол-2,3-дионов с производными гидразина

Задачи.

2. Изучить влияние конденсированного гетероцикла гетарено [е] пиррол-2,3-дионов на протекание этих реакций.

3. Исследовать биологическую активность синтезированных соединений.

Общая схема направлений первоначального присоединения производных гидразина к гетарено[е]пиррол-2,3-дионам:

Основные структуры соединений, синтезированных в ходе выполнения работы: ест

10 н

РСА 0 ШНС00А1к

Я=СНС6Н4Ы02-р,

Научная новизна. Впервые изучены нуклеофильные превращения 3-ароилпирроло[1,2-я]хиноксалин-1,2,4(5//)-трионов и З-ароил-1 Н-бензо[6]пирроло[1,2-й(][1,4]оксазин-1,2,4-трионов под действием 1,1-метилфенилгидразина, о-толилгидразина, 2-гидразинилбензойной кислоты, 2-гидразинилпиридина, гидразидов л*-нитробензойной, я-нитробензойной, антраниловой и изоникотиновой кислот, я-нитробензилиденгидразина, ди{п-толилметилен)гидразина, З-гидразоноиндолин-2-она, ал кил гидразинкарбоксилатов.

Установлено, что взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с производными гидразина приводит к образованию оксопроизводных 6 гетероциклических систем хиноксалина, 2-пирролина, 3-пирролина, пирроло[1,2-а]хиноксалина, 1Я-бензо[&]пирроло[1,2-а?][1,4]оксазина, бензо[е]пирроло[1,2-6][1,2,4]триазепина и других.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее оксопроизводных замещенных пиррол о [ 1,2-<я]хиноксалин-1,4(2Д 5//)-дионов, 1 Я-бензо [6] пиррол о [ 1,2-с/] [ 1,4]оксазин-1,4(2//)-дионов, пирроло[1,2-<я]хиноксалин-2(1//)-илиден)гидразинилбензойных кислот, пирролидин-2,3-дионов, арилиденгидразинил- Ш-пиррол-2,3-дионов, 1Я-пиррол-2(5//)-онов, 1//-пиррол-3-ил-хиноксалин-2(1Я)-онов, хиноксалин-2(1#)-илиден-4-арилбутангидразидов, оксоиндолин-З-илиден-4-арилбутан-гидразидов, (оксоиндолин-3 -илиден)гидразоно-1 Я-бензо [Ь] пир-роло [ 1 ,2-й?] [ 1,4] оксазин-1,4(2Я)-дионов, (пиридин-2-ил)гидразонопиррол о-хиноксалин-1,4(2Д 5Я)-дионов, хиноксалин-2-ил(пиррол-1 -иламино)арил-4-карбоновых кислот, азавинил-4//-бензо-1,4-оксазин-З-илиденбутанамидов, 2Я-бензо[6][1,4]оксазинил-1Я-пирролилкарбаматов, пирроло[1,2-а]хинокса-лин-2(7Я)лиденгидразинкарбоксилатов и других соединений.

Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Выводы:

1. Установлено, что первоначальное присоединение производных гидразина к гетарено[<*]пиррол-2,3-дионам протекает по четырем различным направлениям - атомам углерода в положениях 1, 2, За и 4 молекул гетарено[е]пиррол-2,3-дионов.

2. Показано, что на следующих стадиях реакций происходит либо конденсация первичной аминогруппы нуклеофила с карбонильной группой в положении 2 молекулы гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с образованием гидразонов, либо раскрытие пирролдионового цикла без дальнейшей рециклизации, либо последующая рециклизация с образованием нового пиррольного цикла.

3. При атаке реагентов по атому углерода С4 пирролобензоксазинтрионов наблюдается раскрытие оксазинового цикла и образование замещенных пиррол-2,3-дионов или пирролин-2-онов.

4. Найдено, что замена в нуклеофильном реагенте арильного фрагмента на гетерильный, ароильный или алкоксикарбонильный не меняет направление его реакций с гетарено[е]пиррол-2,3-дионами, но введение в молекулу реагента дополнительных функциональных групп (ЫН2 группа) существенно влияет на структуру продуктов реакции.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Куслина, Лалита Викторовна, Пермь

1. Машевская, И.В. Синтез и нуклеофильные превращения гетереноа.пиррол-2,3-дионов [Текст]: дис. . докт. хим. наук: 02.00.03: защищена 2006 -Пермь, 2006.-323 с.

2. Машевская, И.В. Синтез и нуклеофильное превращение гетарено а.пиррол-2,3-дионов/ И.В. Машевская, А.Н. Масливец// ХГС. 2006. С. 3-25.

3. Машевская, И.В. Пиррол-2,3-дионы, конденсированные с различными гетероциклами стороной а., и их бензо[Ь]аналоги: синтез, химические свойства, практическое применение [Текст]/ И.В. Машевская, А.Н. Масливец. Пермь: Изд-во ПГСХА. 2003.-149 с.

4. Рачева, H.JI. Взаимодействие 3-ароил-1//-пирроло-2,1-с.[ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с енаминами и енолами [Текст]: дис. . канд. хим. наук: 02.00.03: защищена 2007- Пермь, 2007. -124 с.

5. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов Текст. / Под ред. Ю.С. Андрейчикова. Пермь: Изд-во Перм. ун-та, 1994. 211 с.

6. Ruhemann S. The Condensation of Amides with Esters of Acetylenic Acids //J. Chem. Soc. 1909. Vol. 95. S. 984-992.

7. Ruhemann S.CLXXXI. Diketodiphenylpyrroline and its Analogues // J. Chem. Soc. 1909. Vol. 95. S. 1603-1609.

8. Mumm О., Munchmeyer G.Uberfiihrung des Oxymethylen acetophenons in Bensoyl - brenztraubensaur und einige neue Derivate // Ber. 1910. Jr. 43. Bd. 3. S. 3345-3358.

9. Kollenz G. Reactions with cyclic oxalyl compounds, part 26: The Ficher-indole rearrangement of sterically hinderred system, part 7: diazan.3.3.propellanes via thermally initiated Ficher-indolization // Monatch. Chem. 1972. Bd. 103. S. 947.

10. Eistert В., Muller G.W., Arackal T.J. Reaktionen von Diazoalkanen mit a-Diketonen und Chinonen. XXIV. Synthese und Reaktionen substituierter Pyrrolin-2,3-dione mit Diazoalkanen // Ann. 1976. N 6. S. 1023-1030.

11. Kollenz G. Synthese von Heterocyclen. 150 Mitt. Uber Reactionen mit cyclishen Oxalylverbindungen // Monatch. Chem. 1971. Bd. 102.1. S.108-110.

12. Capuano L., Morsdorf P. Chemie der 2,3-Dihydro-2,3-diminofiirane // Ann. 1982. S. 2178-2188.

13. Масливец, A.H. Пиррол-2,3-дионы и их производные в синтезе гетероциклов (новые данные) / А.Н. Масливец ,О.П Красных, Т. М. Попова // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Межвуз. сб. науч. трудов. Саратов, 1992. Ч. И. С. 21.

14. Масливец, А.Н. Рециклизация пиррольного цикла в пиразольный при взаимодействии 4-ацил-2,3-дигидро-2,3-пиролдионов с арилгидразинами / A.M. Масливец, Т.М. Попова , Ю.С. Андрейчиков //ХГС. 1991. №11.С. 1566.

15. Силайчев, П.С. Рециклизация 4,5-диароилзамещенных 1Я-пиррол-2,3-дионов под действием бензгидразида / П.С. Силайчев , З.Г. Алиев , А.Н. Масливец //ЖОрХ. 2009. Т. 45,вып.8 С. 1276.

16. Силайчев, П.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. LXXI. Рециклизация 4,5-диароилзамещенных 1Я-пиррол-2,3-дионов под действием замещенных гидразинов/ П.С. Силайчев , М.В. Дмитриев , З.Г. Алиев и др. //ЖОрХ. 2010. Т.46, Вып. 10 С. 1540.

17. Смирнова, Л.И. Синтез и нуклеофильные реакции 4-ацил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов. Текст.: Дис. канд. хим. наук. Пермь, 1991.

18. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-Диоксогетероциклы. Синтез 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонилпиррол-2,3-Дионов / Ю.С. Андрейчико, А. Н. Масливец , Л.И. Смирнова // ЖОрХ. 1987. Т. 23, вып. 7. С. 1534-1543.

19. Александров, Б.Б. Синтез аналогов азастероидов / Б.Б. Александров , В.С.Шкляев , Ю.В. Шкляев // ХГС. 1991. № 6. С. 854-855.

20. Михайловский А.Г. Реакция енаминов ряда изохинолина и фенантридина с оксалилхлоридом /А.Г. Михайловский , B.C. Шкляев // ХГС. 1994. № 7. С. 946-949.

21. Шкляев, B.C. Синтез пирроло2,1-д.изохинолинов / B.C. Шкляев , Б.Б. Александров , А.Г. Михайловский , М.И. Вахрин // ХГС. 1987. № 7. С. 963-965.

22. Александров, Б.Б. Синтез 4-К-2,2-диметил-1,2-дигидробензо/.изохинолинов/ Б.Б. Александров , B.C. Шкляев , Ю.В. Шкляев // ХГС. 1992. № 3. С. 375.

23. Михайловский, А.Г. Пирроло2,1-я.изохинолины (обзор) / А.Г. Михайловский ,В.С. Шкляев //ХГС. 1997. № 3. С. 291-317.

24. Михайловский, А.Г. Синтез гидразонов и оксимов пирроло2,1-а.изохинолинов / А.Г. Михайловский , B.C. Шкляев и др.// ХГС. 1995. № 7. С. 934.

25. Михайловский, А.Г. Синтез и свойства енаминокетогидразидов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина / А.Г.Михайловский, М.О. Декаприлевич // ХГС. 1998. № 8. С. 1111-1117.

26. Машевская, И.В. Синтез, анальгетическая и антибактериальная активность продуктов взаимодействия гетереноа.пиррол-2,3-дионов с арилгидразинами / И.В. Машевская , P.P. Махмудов и др. // Хим.-фарм. журн. 2000. Т. 35. № 2. С. 11-13.

27. Масливец, А.Н. 2,3-Дигидро-2,3-пирролдионы Текст./ А.Н. Масливец, И.В. Машевская Пермь, изд-во Пермского госуниверситета. 2005. -126 с.

28. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов. Кинетика взаимодействия бензоилпировиноградных кислот с о-аминофенолом / Ю.С. Андрейчиков , Л.А. Воронова , А.П. Козлов // ЖОрХ. 1979. Т. 15. Вып. 3. С. 520-526.

29. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. V. Синтез 1-I арил-4-ароил-5-метоксикарбонилпиррол-2,3-дионов / Андрейчиков

30. Ю.С., Масливец А.Н., Смирнова Л.И., Красных О.П., Козлов А.П., Перевозчиков Л.А. // ЖОрХ. 1987. Т. 23, вып. 7. С. 1534-1543.

31. Машевская, И.В. Синтез, антибактериальная и анальгетическая активность 3-ацил-1,2,4,5-тетрагидро1,2-а.хиноксалин-1,2,4-трионов/ И.В. Машевская , Р.Р.Махмудов,Г.А. Александрова и др. // Хим-фарм. журн. 2001. Т. 35. № 4. С. 20-21.

32. M.J.S. Dewar, E.G. Zoebisch, E.F. Healy, J.J.P. Stewart, J. Amer. Chem. Soc. 107.3902.1985.38. HTTP // OpenMOPAC.net

33. Altomare A., Cascarano G., Giacovazzo C., A. Gualardi J. Appl. Cryst. 1993. 26. 343.

34. Sheldrick G. M. Shelxl 97. Programs for Crystal Structure Analysis. University of Gottingen, Germany, 1997.

35. A.C. 1441726 (СССР) Способ получения 1-арил-5-ариламино-4-ароил-5-метоксикарбонил-3-окси-2,5-дигидро-2-пирролонов / Ю.С. Андрейчиков, А.Н. Масливец, Л.И. Смирнова и др.// Б.И. 1987. № 14. С. 23.

36. А.С. 1427785 (СССР) Способ получения морфолидов или пиперидидов /?-(метоксикарбонилариламинометилен)ароилпировиноградных кислот / Ю.С. Андрейчиков, А.Н. Масливец, Л.И. Смирнова и др.// Б. И. 1992. № 38. С. 80.

37. Машевская, И.В. Продукты взаимодействия гетереноа.пиррол-2,3-дионов с арил- и гетериламинами и их фармакологическая активность/ И.В. Машевская , P.P. Махмудов , Г.А. Александрова и др. // Хим.-фарм. журн. 2000. Т. 35. № 12. С. 13-16.

38. И.В. Машевская, Л.В. Аникина, Ю.Б. Вихарев, C.B. Кольцова, А.Н. Масливец. Патент № 2199537 РФ. (2003).

39. Машевская, И.В. Синтез, анальгетическая и антибактериальная активность продуктов взаимодействия гетереноа.2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с ариламинами./ И.В. Машевская, P.P. Махмудов, Г.А. Александрова и др. // Хим.-фарм. Журн. 2001. Т.35. № 2. С. 11-13.

40. Першин, Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии Текст./ М., Медицина. 1971. С. 100-113.

41. Сидоров К.К. Токсикология новых промышленных химических веществ (выпуск 13) //Москва: Медицина. 1973. С. 47.

42. Wolfe G., McDonald A.D. A method for measurement of analgetic activity on inflamea tissue // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1944. Vol. 80. N 3. P. 300.

43. Эдди Н.Б., Д. Леймбах, Фармакология и токсикология. 1960. №4. С.311-315.

44. Прозоровский В.Б. Фармакология и токсикология./В.Б. Прозоровский , М.П. Прозоровская , В.И. Демченко // 1978. №4. С. 497-502.

45. Измеров И.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов/ И.Ф. Измеров , И.В. Саноцкий , К.К. Сидоров // Москва: Медицина, 1977. С. 196-197.

46. Тринус, Ф.П. Методы скрининга и фармакологического изучения противовоспалительных, анальгезирующих и жаропонижающих веществ Текст./ Ф.П. Тринус, В.М. Клебанов, Н.А. Мохорт. Метод, рук., Киев. 1974. С. 29.

47. Беленький, Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта Текст./Л.Беленький. Медицинская литература, Л. 1963.-151 с.

48. Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии Текст./ /Л.Н. Сернов, В.В. Гацура. М. 2000. -352 с.1. VÍ