Синтез, термолитические и нуклеофильные превращения 5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Н-пиррол-2,3-дионов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ФИЛИМОНОВ Валерий Олегович

СИНТЕЗ, ТЕРМОЛИТИЧЕСКИЕ И НУКЛЕОФИЛЬНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 5-МЕТОКСИКАРБОНИЛ-4-ЦИННАМОИЛ-1Я-ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ

02.00.03 — Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

005556143

Екатеринбург - 2014

4 £ЕК 2014

005556143

Работа выполнена на кафедре органической химии ФГБОУ ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет»

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор, Масливец Андрей Николаевич

Гейн Владимир Леонидович, доктор химических наук, профессор, ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава РФ, заведующий кафедрой физической и коллоидной химии;

Миронов Максим Анатольевич, доктор химических наук, профессор, ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина», профессор кафедры технологии органического синтеза

Ведущая организация:

ФГАОУ ВПО «Северо-Кавказский федеральный университет»

Защита состоится «25» декабря 2014 г. в 15 й0 ч на заседании диссертационного совета Д 212.285.08 на базе ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина» по адресу: 620002, г. Екатеринбург, пр. Мира, 19, ауд. И-420.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина», httpV/dissovet.science.urfu.ru/ne\vs2/

Автореферат разослан «» R0cWfut- 2014 г.

Ученый секретарь ,

диссертационного совета JinZM^^ Поспелова Татьяна Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Азагетероциклические системы широко распространены в природе, являются структурными частями как растительного, так и животного мира. Соединения на основе пятичленных циклов с одним атомом азота имеют существенный фармакологический и синтетический потенциал.

Пиррол является л-избыточным ароматическим гетероциклом, химические преобразования которого ограничены характерными реакциями электрофильного замещения, циклоприсоединения. Существенное расширение количества доступных соединений, содержащих пятичленный цикл с одним атомом азота может быть достигнуто путем введения карбонильных групп как в сам пиррольный цикл, так и в заместители. Моноциклические 1Я-пиррол-2,3-дионы, в связи с неароматичностью и как следствием напряженностью пятичленного цикла, реагируют с мононуклеофильными и бинуклеофильными реагентами с образование различных гетероциклических и спиро-бмс-гетероциклических систем недоступных или труднодоступных другими методами.

При термолизе 1Я-пиррол-2,3-дионов происходит генерирование имидоилкетенов - высокореакционноспособных интермедиатов, которые привлекают внимание исследователей различных стран в настоящее время.

4-Ацилзамещенные 1Я-пиррол-2,3-дионы также проявляют активность в реакциях Дильса-Альдера.

Представлялось перспективным синтезировать новый класс дополнительно функционализированных карбонильных производных гетероциклов - 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов, исследовать их

термолитические превращения, реакции циклоприсоединения, взаимодействия с бинуклеофильными реагентами, направления первоначального присоединения и последующих гетероциклизаций. При введении в молекулу 1Я-пиррол-2,3-дионов циннамоильного заместителя можно ожидать протекания реакции с участием кратной связи этого заместителя.

Цель работы. Разработка метода синтеза замещенных 5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов, исследование их термолитических превращений, реакций циклоприсоединений, путей рециклизаций и гетероциклизаций под действием бинуклеофильных реагентов.

Задачи исследования. 1. Разработка метода синтеза 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов.

2. Исследование термолитических превращений 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов.

3. Изучение взаимодействий 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов с алкснами, 1,2-Ш,Ш-, 1,3-ЫН,ЫН-бинуклеофильными реагентами, енаминами и енолами.

Научная новизна. Впервые разработан и осуществлен синтез замещенных 5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов.

Впервые изучен термолиз 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррсш-2,3-дионов, приводящий к генерированию циннамоил(Ы-арилимидоил)кетенов, стабилизирующихся путем ацилирования кетеновым фрагментом группы СН орто-положения бензольного цикла при атоме азота, 1,5-прототропного сдвига и присоединения гидроксильной группы к двойной связи циннамоильного фрагмента.

Показано, что реакции циклоприсоединения 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-Дионов со стиролом приводят к региоселективному построению полифункциональной системы пирано[4,3-6]пиррола.

Впервые установлены пути нуклеофилыгых гетероциклизаций 1Я-пиррол-2,3-дионов, содержащих циннамоильную группу в положении 4, протекающие как с участием этой группы, так и под её влиянием.

Показано, что при рециклизации 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием монозамещенных гидразинов образуются ранее недоступные функциализированные производные пиразола.

Найдено, что рециклизация 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием 3-амино-4,6-диметил-1Я-пиразоло[3,4-6]-пиридина приводит к образованию пиридо[2',3':3,4]пирразоло[1,5-д]пиримидина.

Впервые показано, что спиро-гетероциклизация 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1 Я-пиррол-2,3-дионов под действием 1,3-дифенилгуанидина, ациклических енаминоэфиров и енаминокетонов, №замещенных З-амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-онов, 3-ариламино-1Я-инден-1-онов приводит к образованию гетероциклических систем триазаспиро[4.4]нона, диазаспиро[4.4]-нонана, спиро[индол-3,2'-пиррола], спиро[индено[1,2-6]пиррол-3,2'-пиррола].

Показано, что рециклизация 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием 5-аминопирразолов и 5-аминоизоксазола приводит к образованию пиразоло[3,4-6]пиридина и изоксазоло[5,4-Ь]пиридина.

Обнаружена новая спиро-гетероциклизация 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием 3-ариламино-1Я-инден-1-онов, 1Я-инден-1,3(2Я)-диона, 1-бензил- и 1-фенил-3-метил-5-пиразолонов, 3-метилизоксазол-5(4Я)-она, приводящая к построению производных спиро[инден-2,7-индола], спиро[индол-7,4'-пиразола], спиро[индол-7,4'-изоксазола].

Впервые показано, что спиро-гетероциклизация 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоип-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием 4-гидрокси-2Я-хромен-2-она приводит к построению полифункциональной гетероциклической системы спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2'-пиррола].

Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза ранее неописанных замещенных 5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов, оксопроизводных 2Я-пирано[3,2-с]хинолин-5-карбоксилатов, 4-стирил-пирано[4,3-Ь]пиррол-7а(1Я)-карбоксилатов, функционально замещенных 1-бензил и 1-фенил-1Я-пиразол-3-карбоксилатов, 1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов, 3-циннамоилпиридо[2',3,:3,4]пирразоло[1,5-а]пиримидин-2-

карбоксилатов, 4-циннамоил-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диенов, спиро[индол-

4

3,2'-пирролов], 1#-шфазоло[3,4-А]пиридин-4-карбоксилатов, изоксазоло[5,4-Ь]пиридин-4-карбоксилатов, 1Я-сгофо[индено[1,2-Ь]пиррол-3,2'-пиррол>

2,4,5'(17/)-трионов, спиро[инден-2,7'-индол]-7о'( 17/)-карбоксилатов, спиро[индол-7,4'-пиразол]-7а(1Д)-карбоксилатов, спиро[индол-7,4'-изоксазол]-7а(1//)-

карбоксилатов, спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'Д)-трионов.

Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут бьггь использованы как препаративные в синтетической органической химии. Среди продуктов синтеза обнаружены соединения, проявляющие анальгетическую активность, превосходящую активность анальгина.

Достоверность полученных данных подтверждается использованием современных приборов для определения структуры органических соединений, контроля их чистоты.

Личпый вклад автора. В диссертационной работе обсуждены и обобщены результаты, полученные лично автором или в соавторстве. Автор принимал непосредственное участие в планировании эксперимента, проведении анализа полученных результатов, написании научных статей и патентов.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 1 статья в журнале «Molecules», 4 статьи в «Журнале Органической Химии», 10 тезисов докладов конференций, получены 2 Патента РФ.

Апробация. Результаты работы доложены на XXI, XXII и XXIV Российской молодежной конференции (Екатеринбург, 2011, 2012, 2014), II и Ш международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Ставрополь, 2011, Пятигорск, 2013), конференции молодых ученых «Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии» (Пермь, 2011), школе-конференции «Современные аспекты химии» (Пермь, 2012), VIII Всероссийской конференции «Современное состояние и приоритеты развития фундаментальных наук в регионах» (Краснодар, 2011), III Всероссийской конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2014).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 158 страницы машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения и заключения, содержит 33 рисунка, 1 таблицу. Список литературы включает 110 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

Благодарность. Автор выражает благодарность канд. хим. наук Силайчеву П.С. (ПГНИУ, г. Пермь) за консультационную помощь, канд. хим. наук Слепухину П. А. (ИОС УрО РАН, г. Екатеринбург) и канд. хим. наук Дмитриеву М.В. (ПГНИУ, г. Пермь) за проведение рентгеностругаурных исследований, канд. хим. наук Кодессу М.И. за проведение исследований соединений методом спектроскопии ЯМР (ИОС УрО РАН, ЦКП «Урал-ЯМР», г. Екатеринбург).

Работа выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки России, Министерства образования Пермского края (конкурс МИГ) и РФФИ (гранты 1203-00696,13-03-96009,14-03-96014,14-03-92693).

5

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В первой главе приводятся литературные данные по превращениям моноциклических 1#-пиррол-2,3-дионов под действием бинуклеофильных реагентов, на основании которых сделан выбор объектов исследований.

Во второй главе описаны результаты проведенных исследований.

Синтез 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1//-пиррол-2,3-дионов

Наиболее удобным методом синтеза моноциклических Ш-пиррол-2,3-дионов является взаимодействие первичных енаминов с оксалилхлоридом.

Взаимодействием беизальдегида с ацетоном в присутствии гидроксида натрия получен (£)-4-фенилбут-3-ен-2-он (1), конденсацией которого с диметилоксалатом в присутствии метилата натрия (конденсация Кпяйзепа) получен метиловый эфир (22,5£)-2-гидрокси-4-оксо-6-фенил-2,5-гексадиеновой кислоты (2). Взаимодействием эфира (2) с ариламинами, проводимом путем кипячения раствора реагентов в толуоле (в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты) в течение 3-5 ч (до прекращения выделения воды), получены метиловые эфиры (2Д5£)-2-ариламино-4-оксо-6-фенил-2,5-гексадиеновых кислот (За-г). Енамины (За, в, г) получены нами впервые.

Н + О NaOH НО

Ph-^O Мв^ме Ph-^^Me

1. (СООМеЬ MeONa Q ^^ Ph^ Q

^^—W^Ä W^°Me

° н'° 2 3-5ч.-Н20 О Ar = Ph (а). С6Н4Ме-4 (б), С6Н4ОМе-4 (в), С6Н4Вг-4 (г). За-г (67-74%)

Взаимодействием енаминов (За-г) с оксалилхлоридом в соотношении 1:1, при кипячении реагентов в абс. бензоле в течение 70-80 мин (до прекращения выделения HCl), получены 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-Ш-пиррол-2,3-дионы (4а-г). Пирролдионы (4а-г), содержащие дополнительную функциональную циннамоильную группу получены нами впервые.

Ph—л О

(COCIfe ^ \ /Р

ОМе 80-81 °С, JL

о N 70-80 мин, / г*^3 4а'г

н' "Ar За-г . 2HCI МеО ^(73-84%)

Ar = Ph (а), СвН4Ме-4 (б). С6Н„ОМе-4 (в), С6Н4Вг-4 (г).

Термолиз 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Д-пиррол-2^-дионов

При нагревании замещенных 1 -арил-1 Я-пиррол-2,3-дионов до температуры выше 160°С происходит их термолитическое декарбонилирование и генерирование N-арилимидоилкетенов, стабилизирующихся путем ацилирования кетеновым фрагментом орто-положения арильного заместителя с образованием

замещенных 4-хинолонов.

С целью исследования влияния введения циннамоильного фрагмента в положении 4 1#-пиррол-2,3-дионов на направление стабилизации генерируемых при их термическом декарбонилировании циннамоил(Ы-арилимидоил)кетенов изучен термолиз 5-метоксикарбошш-4-циннамоил-Ш-пиррол-2,3-дионов (4а,б). Выдерживание пирролдионов (4а,б) в среде инертного апротонного растворителя (даутерма А) при 210-220°С приводит к образованию метил 9-алкил-4-оксо-2-фенил-3,4-дигидро-2Я-пирано[3,2-с]хинолин-5-карбоксилатов (5а,б), структура которых подтверждена РСА соединения (5а) (рисунок 1).

Образование соединений (5а,б) происходит вследствие хелетропного элиминирования молекулы СО и генерирования имидоилкетенов, стабилизирующихся путем ацилирования кетеновым фрагментом орто-СН группы арильного заместителя при атоме азота с последующим 1,5-прототропным сдвигом и присоединением группы ОН к С=С связи циннамоильного фрагмента.

Рисунок 1 — Общий вид

Взаимодействие с алкенами 4-Ацил-1Я-пиррол-2,3-дионы вступают в реакции [4+2]-циклоприсоединения с полярными олефинами сопряженной системой связей С5=С4-С=0, образуя замещенные пирано[4,3-й]пирролы. При введении в ацильный заместитель пирролдионов поляризованной С=С связи можно ожидать дополнительной циклизации с её участием. С целью проверки данного предположения изучено взаимодействие пирролдионов (4) с активированным алкеном - стиролом.

При взаимодействии пирролдионов (4а,б) со стиролом, проводимом путем кипячения раствора реагентов в соотношении 1:1,5 в абс. п-ксилоле образуются метал 1-арил-2,3-диоксо-4-стирш1-6-фенил-2,3,6,7-тетрагидропирано[4,3-

6]пиррол-7а(1//)-карбоксилаты (6а,б), структура которых подтверждена РСА соединения (6а) (рисунок 2).

молекулы соединения (5а)

РЬСН=СН2

138-139°С, 8-9 ч

р

О 6а,б (79-81%)

Аг = С6Н4Ме-4 (а), С6Н4ОМе-4 (6).

Рисунок 2 - Общий вид молекулы соединения (6а) Образование соединений (6а,б) происходит вследствие участия пирролдионов (4а,б) сопряженной системой связей 0=С-С4=С5 в термически инициируемой региоселективной реакции [4+2]-циклоприсоединения к поляризованной С=С связи стирола. Циклизации с участием двойной полярной связи ацильного заместителя 1 /7-гшррол-2,3-дионов не происходит.

Взаимодействие с 1,2-1ЧН,]ЧН-бинуклеофилы1ыми реагентами

При взаимодействии пирролдионов (4а-в) с фенилгидразином (7а) и бензилгидразином (76) в соотношении 1:1 при кипячении раствора реагентов в абс. 1,4-диоксане образуются метил 5-(арилкарбамоил)-1-фенш1- и 1-бензил-4-циннамоил- 1Я-пиразол-3-карбоксилаты (8а-е), структура которых подтверждена

данными 2В эксперимента соединений (8г,д) (рисунок 3).

Р

МеО^Н дг

Я—Ш

4, Аг = РИ (а), СбН4Ме-4 (6), С6Н4ОМв-4 (в); 7, И = РЬ (а), СН2РИ (б); 8, Аг = РИ. й = Аг = С6Н4Ме-4, Н = РЬ (а), СН2РЬ (г); Аг = С6Н4ОМе-4, И = РЬ (л), СН2РЬ (е).

В спектре 'Н-1ЭС НМВС (рисунок 3) соединений (8вд) наблюдаются кросс-пики между слабопольным карбонилом С7'и обоими винильными протонами Н2' и Щ'. В спектре 'Н-'Н ЫОЕБУ соединения (8д) наблюдаются характерные кросс-пики между Ы2"Н-протоном и Но-протонами фенильного заместителя при N7, а для соединения (8г) между Ш"Н-протоном и протонами ЫСН2 группы.

ЫН-МНг 7а,б

МеО

Аг

4а-в

101-102°С, 20-30 мин

МеО

Й "Аг 8а-е (78-83%) = РИ (а), СН2РЬ (б);

-

'МГ 8д т^Р-ОСНз

►1Н-"С НМВС -1Н-1Н МОЕБУ

Рисунок 3 - Ключевые кросс-пики в 2Б эксперименте соединений (8г,д) Образование соединений (8а-е) происходит, по-видимому, вследствие присоединения группы Ш2 гидразина к атому С5 пирролдионов (4а-в), расщепления цикла по связи Ш-С5 с последующей атакой группой N11 гидразина кегонной карбонильной группы оксамоильного фрагмента.

Взаимодействие с 1,3-дифенилгуанидином

При кипячении пирролдионов (4а,б) с 1,3-дифенилгуанидином в абс. бензоле в соотношении 1:1 образуются замещенные триазаспиро[4.4]ноны (9а,б).

■"Hv-A-

МеО

Ar

4а,б

80-81°С,1-1,5ч

Ar = Ct,H4Me-4 (а), С6Н^ОМе-4 (6).

МеОУ Ph—NH /^м^О

HN

-MeOH v

HN Ph " 9а,6 (82-84%)

Рисунок 4 - Общий вид молекулы модельного соединения

Спектральные характеристики соединений (9а,б) близки к таковым модельного 9-бензоил-8-гидрокси-2-имино-6-(4-метилфенил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-диона, структура которого подтверждена РСА.

Образование соединений (9а,б) происходит в результате последовательного присоединения групп ЫН днфенилгуаниднна к атомам углерода С5 и карбонильной группе СООМе пирролдионов (4а,б).

Взаимодействие с 3-амино-4,6-диметил-Ш-пиразоло[3,4-Ь]пиридином

При кипячении пирролдионов (4а-в) с 3-амин0-4,6-диметил-1 Я-пиразоло[3,4-пиридином (10) взятым в соотношении 1:1 в абс. толуоле образуются замещенные пиридо[2',3':3,4]пирразоло[1,5-а]пиримидины (11а-в), структура которых подтверждена данными 20 эксперимента соединения (11 в) (рисунок 5).

Рисунок 5 - Ключевые кросс-пики в 2D эксперименте соединения (11 в)

В спектре 'Н-13С НМВС соединения (Ив) (рисунок 5) наблюдаются кросс-пики самого слабовольного атома углерода С1' с винильными протонами Н2' и Ш\

Образование соединений (11а-в) происходит, по-видимому, вследствие первоначального присоединения группы МН2 соединения (10) к атому С5 пирролдионов (4а-в), расщепления пирролдионового цикла по связи Ш-С5 и последующей внутримолекулярной циклизации с участием эндоциклической группы N11 соединения (10) и кетонной группы оксамоильного фрагмента.

Взаимодействие с ациклическими енамииами

При взаимодействии пирролдионов (4а-г) с енамииами (12а-в, 13а-в, 14а-г, 15а,б), взятыми в соотношении 1:1, при кипячении раствора реагентов в абс. бензоле или толуоле образуются замещенные 1,7-Диазаспиро[4.4]ноны (16а-е, 17а-з, 18а-ж, 19а-в), структура которых подтверждена РСА соединения (18е) (рисунок 6).

Аг

-МеОН 16»-е. "»"»■

(68-75%) (76-82%) 18а-ж, 1Эа-в

(74-83%) (78-81%)

4. Аг = РИ (а), С$Н4Ме-4 (6), С6Н„ОМ<М (в), С6Н4ВМ (г); 12, Я3 = СООЕ1, Я1 = СН2РИ, Я2 = РИ (а), Ме (6); [О = РИ. Я2 = Ме (в); 13, Я2 = Я3 = СООМе, Я1 = С6Н4Ме^ (а), СбН4Вг-4 (б), С6Н4С1-4 (в); 14, Я2 = Ме, Я3 = СОМе, Я1 = СН2РИ (а), С^Ме-» (б), РИ (в), С6Н4ВМ (г); 15, Я2 = РИ, & = СОРИ, К1 = СН2РИ (а), С6Н4Ме-4 (б); 16, Я3 = СООЕ1, Аг = РИ, Я1 » СНгРЬ, й2 = Ме (а); Аг = СбН4Ме-4, Я1 = СН2РИ, Я2 = РИ (б), Ме (в); Аг = СбН4ОМеЧ Я1 = СН2РИ. й2 = РЬ (г), Ме (ЯГ. Аг = С6Н„ОМе-4, Я1 = РИ, Я2 = Ме (а); 17, Я2 = Я3 = СООМе, Аг = РЬ. Я1 = СбН4Ме-4 (а), С6Н4ВМ (б), СеН4СМ (в); Аг = С6Н4М&4, Я1 = СеН4Ме-4 (г), С^СМ (д); Аг = СбН4ОМе-4, Я1 = СбН4Ме-4 (е), С6Н4Вг-4 (ж); Аг = С6Н<Вг-4, (О = СбН4Вг-4 (з); 18, Я2 = Ме. Я3 = СОМе, Аг = РЬ, Я1 = СН2РЬ (а), СбН4Ме-4 (б); Аг = С6Н4Ме^1. Я1 = РИ (в), С6Н4ВМ (г); Аг = ЗДОММ. Я1 = СН2РИ (д), РИ (е), СбН4Ме-4 (ж); 19, Я2 = РИ, К3 = СОРИ. Аг = РИ, Я1 = СН2РН (а); Аг = С<;Н4Ме-4. И1 = С^Ме-« (6), Аг = С6Н4ОМе-4, Я1 = С6Н,Ме-4 (в).

Образование соединений (16а-е, 17а-з, 18а-ж, 19а- -в) происходит в результате присоединения группы /?-СН енаминофрагмента енаминов (12а-в, 13а-в, 14а-г, 15а,б) к атому С5 пирролдионов (4а-г), изомеризации ■ енаминофрагмента и внутримолекулярного замыкания пирролонового цикла вследствие нуклеофильного присоединения группы >1Н к группе. СООМе.

Рисунок 6 - Общий вид молекулы соединения (18е)

Взаимодействие с шестичленными енамииами При взаимодействии пирролдионов (4а-в) с 3-бензиламино- (20д) и 3-ариламино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-онами (20а-г), проводимом путем кипячения раствора реагентов в среде абс. толуола образуются замещенные спиро[индол-3,2'-пирролы] (21а-и), структура которых подтверждена РСА соединения (23 д) (рисунок 7).

Образование соединений (21а-и) происходит, по-видимому, в результате первоначального присоединения активированной группы Д-СН енаминов (20а-д) к атому С5 пирролдионов (4а-в) и последующего внутримолекулярного замыкания пирролонового цикла вследствие нуклеофильного присоединения ИН группы к СООМе заместителю и отщепления метанола.

10

15-20 мин

21а-и (75-87%)

4, Аг = РЬ (а), СбН,Ме-4 (б), С6Н4ОМе-4 (в); 20, Я = РЬ (а), С6Н4Ме-< (б), С6Н4ОМе-4 (в), СвН4Вг-4 (г), СЦгРЛ (д); 21, Аг =РЬ, К = С6Н4ОМе-4 (а); Аг = С(;Н4Ме-4, I* = Р(1 (б), С6Н4Ме-4 (в), С6Н4ОМе-4 (г); Аг = С6Н4ОМ&4, И = РП (д), СеН,МеЧ (е), СбН,ОМ&4 (ж), С6Н4Вг-4 (з), СН2РЬ (и).

Рисунок 7 - Общий вид молекулы соединения (21д)

Взаимодействие с 5-аминопиразолами и 5-амиыоизоксазолом При взаимодействии пирролдионов (4а-в) с 5-аминопирразолами (22а-в) и 5-аминоизоксазолом (23), проводимом путем кипячения раствора реагентов в абс. толуоле образуются замещенные пиразоло[3,4-Ь]пиридины (24а-з) и замещенные изоксазоло[5,4-й]пиридины (25а-в). Структура соединений (24а-з) и (25а-в) подтверждена РСА соединений (246) и (25а) (рисунок 8).

22а-в,

МеО

Аг 4«

О 110-111°С, 1,5-4 4

-н2о

Ме ОМе

24м (72-81%) 25а-в (78-81%)

4, Аг = РЬ (а). СбН4Ме-4 (б), С6Н4ОМв-4 (в); 22, X = N4 (а), МРИ (б), ЫСНгРЬ (в); 23, X = О; 24, Аг = РЬ. X = ЫР(1 (а), ИСН2РЬ (б); Аг = С6Н4Ме-4, X = ИН (в), ЫРЬ (г), КСН2РП (д); Аг = СбН,ОМе-*. X = N4 (в), МРЬ (ж). ЛСН2Р|1 (з); 25, X = О, Аг = РЬ (а). Аг = <^,N10-4 (б), Аг = С6Н4ОМвЧ (в).

Образование соединений (24а-з) и (25а-в) происходит вследствие первоначального присоединения группы /?-СН енаминофрагмента соединений (22а-в) и (23) к атому С 5 пирролдионов (4а-в) с последующим внутримолекулярным взаимодействием группы ЫНг с карбонильной группой

циннамоильного заместителя и раскрытием пирролонового цикла по связи N7-С5.

Описанная реакция является примером реализации нового направления взаимодействия 4-ацил-" 1Я-пиррол-2,3-дионов с 1,3-СН,МН-бинуклеофильными реагентами.

Рисунок 8 - Общий вид молекул соединений (246) и (25а)

Взаимодействие с 3-ариламино-1Я-нндеи-1-онами

При взаимодействии пирролдионов (4а-г) с 3-ариламино-1Я-инден-1-онами

(26а-г) в соотношении 1:1, проводимом путем кипячения в абс. толуоле

образуются замещенные спиро[индено[1,2-6]пиррол-3,2'-пирролы] (27а-и) и в

качестве минорных продуктов - замещенные спиро[инден-2,7'-индолы] (28а,б).

Структура соединений (27а-и) подтверждена РСА соединения (27в) (рисунок 9).

NHR

"Ун.

Vif80 110-111°С,5-6 ч МеО 4а-г

4, Ar = Ph (а), С6Н4Ме-4 (б), С6Н4ОМе-4 (в), С6Н4ВгЧ (г); 26, R = Ph (а), С6Н4Ме-4 (б), С$Н4ОМеЧ (в), СбН4Вг-4 (г); 27, Ar = Ph, R = С6Н4Вг-4 (а); Ar = СбК,Ме-4, R = Ph (б), С6Н4Ме-4 (в), С6Н4ОМе-4 (г); Ar = С6Н4ОМе-4, R = Ph (Д), С6Н4Ме-4 (е), С6Н4ОМе-4 (ж), С6Н4Вг-4 (з); Ar = C6H4Br-4, R = C6H4Mfr4 (и); 28, Ar = Ph. R = CsH4Br-4 (а); Аг = С6Н4Ме-4, R = С6Н4Ме-4 (б).

28а,б(16-18%)

Образование соединений (27а-и) происходит по вышеописанной схеме, а соединения (28а,б) образуются, по-видимому, в результате последовательного присоединения /?-СН енаминового фрагмента соединений (26б,г) к атому С5 пирролдионового цикла и атома углерода С2 к поляризованной С=С связи циннамоильного фрагмента.

Рисунок 9 - Общий вид молекулы соединения (27в)

Взаимодействие с пятичленными енолами.

При взаимодействии пирроддионов (4а-в) с 1 Я-инден-1,3(2Я)-дионом (29) в соотношении 1:1, проводимом при кипячении в среде абс. толуола образуются замещенные спиро[инден-2,7'-индолы] (ЗОа-в), структура которых подтверждена РСА соединения (ЗОв) (рисунок 10).

но i

"rriJL^

MeO

i «a-e

Ar

Ar = Ph (а), C6H4Me-4 (б), C6H4OMe-4 (в).

Рисунок 10 - Общий вид молекулы соединения (ЗОв)

При взаимодействии пирролдионов (4а-в) с 1-бензил- и 1-фенил-3-метил-5-ииразолонами (31а,б) и 3-метилизоксазол-5(4//)-оном (32), проводимом при кипячении в среде абс. толуола образуются замещенные спиро[индол-7,4'-пиразолы] (ЗЗа-е) и спиро[индол-7,4'-изоксазолы] (34а-в). Структура соединений (ЗЗа-е, 34а-в) подтверждена РСА соединений (ЗЗд, 34а) (рисунок 11).

Ме

31а,6 32

МеО

■ 4а-в

Аг

110-111°С, 2-5 ч

"N Ме) ЗЗа-е (76-83%) Ме0 34а-в (80-84%)

4, Ar = Ph (а), СбН4Ме-4 (6), СбН4ОМе-4 (в); 31, X = NPh (a), NCH2Ph (б); 32, X = О; 33, Ar = Ph. X = NPh (a), NCH2Ph (6); Ar = CeH4Me-4, X = NPh (в), NCH2Ph (г); Ar = С6Н4ОМе-4, X = NPh (д), NCH2Ph (е); 34, X = О, Ar = Ph (а), С6Н4Ме-4 (б), С6Н4ОМе-4 (в).

Рисунок 11 — Общий вид молекул соединений (ЗЗд, 34а)

Образование соединений (ЗОа-в, ЗЗа-е, 34а-в) происходит, по-видимому, в результате последовательного присоединения группы /?-СН енолов (29,31а,б, 32) к атому С5 пирролдионов (4а-в) и атома углерода С2 к С=С связи циннамоильного фрагмента.

Взаимодействие с 4-гндрокси-2Я-хромен-2-оном

При взаимодействии пирролдионов (4а-в) с 4-гидрокси-2Я-хромен-2-оном (35), проводимом при кипячении в абс. толуоле образуются замещенные спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2'-пирролы] (Зба-в), структура которых подтверждена РСА соединения (36а) (рисунок 12).

Аг = РЬ (а), СбН^Ме-4 (б), СвН4ОМ<м1 (в).

Рисунок 12 - Общий вид молекулы соединения (36а)

Образование соединений (Зба-в) происходит, по-видимому, в результате последовательного присоединения групп /?-СН и ОН енольного фрагмента енола (35) к атому С5 и заместителю СООМе пирролдионов (4а-в).

Анализируя и обобщая результаты проведенных исследований, можно установить четыре направления взаимодействия 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов с бинуклеофильными реагентами:

бинуклеофиль-ный реагент (Ни)

Аг = Р11, С6Н„Ме-4, СбН4ОМе-4. С6Н4Вг-4

О Аг

ациклические енаминозфиры и енаминокетоны, 1,3-дифенилгуанидин, 3-амино-5,5-диметилциклогекс-

2-еноны,

3-арипамино-1 Н-инден-1-оны,

4-гидрокси-2Н-хромен-2-он

монозамещенные гидразины,

3-аминопиразоло[3,4-Ь}-

пиримидин

5-аминопиразолы, 5-аминоизоксазол

минорный продукт

З-ариламино-1 Н-инден-1 -нов, 5-пиразолоны, 3-метилизоксазол-5(4Н)°н, 1 Н-инден-1,3-(2Н)-дион

Реализация одного из этих направлений взаимодеиствия определяется структурными особенностями используемых бинуклеофильных реагентов и в основном активностью нуклеофильных центров и расстоянием между ними.

В третьей главе приведены методики синтеза и физико-химические характеристики полученных соединений.

В приложении приведены данные о биологической активности синтезированных соединений.

Исследование анальгетической активности соединений проводили методом термического раздражения «горячая пластинка» в соответствии с существующей методикой.

Анал ьгетическая активность синтезированных соединений

Соединение Время наступления оборонительного рефлекса через 2 часа, (сек.) Соединение Время наступления оборонительного рефлекса через 2 часа, (сек.)

Контроль 2% п=10 10,20 ± 0,37 21з 19,10 ±1,64

Метамизол натрия 16,33 ± 3,02 р<0,1 21 и 21,00 ±3,26

8а 23.60 ±0.78 24г 18,30 ±1,30

86 19.60 ±1.47 27г 21,28 ±1,25

8в 22.00 ±1.14 27ж 18,81 ±0,34

8г 21.40 ±0.75 27з 19,18 ±3,50

8д 21.00 ±1.70 336 20.10 ± 1.18

11а 21.30 ±0.66 ЗЗв 19,20 ±0,72

11в 19.60 ±0.87 ЗЗг 19.80 ±1.06

16г 19,68 ±2,72 ЗЗд 20,00 ±0,83

16д 20,06 ±1,18 33 е 20.30 ± 0.82

16е 18,72 ±1,70 34а 21.20 ± 0.78

17г 22,10 ±1,05 346 19.10 ±0.56

17е 19,08 ±3,84 34в 21.20 ±0.86

18д 19,32 ±2,60 36а 17,60 ±0,93

18е 18,12 ±1,60 366 20,80 ±0,78

21е 19,82 ±2,20 36в 23,40 ±2,16

21ж 19,10 ±0,94

Во всех случаях р<0,05 по отношению к исходным данным. Все исследованные соединения достоверно проявляют анальгетический эффект, превышающий эффект препарата сравнения - метамизола натрия. Соединения 8а,в-д, 11а, 16д, 17г, 21и, 27г, 33б,д,е, 34а,в, 366,в можно рекомендовать для углубленных фармакологических испытаний.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Установлено, что при термолизе 1-арил-5-метоксикарбонил-4-щганамоил-1Н-пиррсш-2,3-дионов происходит их декарбонилирование и образование № арилзамещенных имидоилкетенов, стабилизирующихся вследствие внутримолекулярного СН-ацилирования кетеновым фрагментом орто-положения арильного цикла, 1,5-прототропного сдвига и присоединения группы ОН к связи С=С циннамоильного фрагмента.

2. Показано, что стирол участвует в реакции [4+2]-циклоприсоединения поляризованной С=С связью по сопряженной системе связей 0=С-С4=С5 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-Ш-пиррол-2,3-дионов.

3. Найдено, что монозамещенные гидразины и 3-амино-4,6-диметил-1Я-пиразоло[3,4-Ь]пиридин взаимодействуют с 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионами по схеме последовательного присоединения NH2 группы реагента к атому CJ пирролдионов, расщепления связи N/-C5 и атаки NH группой реагента кетонной карбонильной группы оксамоильного фрагмента.

4. Показано, что N-арилзамегценные ациклические и карбоциклические енамины взаимодействуют с 5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионами по схеме последовательной нуклеофильной атаки двумя нуклеофильными группами бинуклеофила атомов С5 и группы СООМе в положении 5 пирролдионов.

5. Установлено, что 1 -арил-5-метоксикарбонил-4-цшшамоил-1 Я-пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с N-незамещенными пятичленными гетероциклическими енаминами (5-аминопиразолами, 5-аминоизоксазолом) по схеме последовательной нуклеофильной атаки группами /?-СН и NH2 енаминофрагмента реагента атомов С5 и циннамоильной карбонильной группы пирролдионов с последующим расщеплением пирролдионового цикла по связи N7-CJ.

6. Показано, что 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с карбоциклическими и гетероциклическими енолами как с 1,1-СН,СН-бинуклеофильными реагентами, по схеме последовательного присоединения группы yS-СН енольного фрагмента реагентов к атому С5 пирролдионового цикла и атома углерода С2 к поляризованной С=С связи циннамоильного фрагмента.

7. Установлено, что 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с 4-гидрокси-2Я-хромен-2-оном по схеме последовательного присоединения групп /?-СН и ОН енольного фрагмента реагента к атому С5 и группе СООМе пирролдионов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНО В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ: Статьи в рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК:

1. Филимонов В.О. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы LXXXV. Синтез 5-метоксикарбонил-4-цнннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов и их взаимодействие с 3-амино-5,5-диметил-2-циклогекс-2-ен-1-онами. Кристаллическая и молекулярная структура 4'-гидрокси-6,6-диметил-Г-(4-метоксифенил)-1 -фенил-З'-циннамоил-

6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Я,Ш,5Я>триона / П.С. Силайчев,

В.О. Филимонов, П.А. Слепухин, А.Н. Масливец // ЖОрХ. - 2012. - Т. 48. - Вып. 4. - С 563-567 (0,6 п.л./0,12 п.л.). [Russ. J. Org. Chem. 2012. V 48, Issue 4, P 561565. DOI 10.1134/S1070428012040173]

2. Филимонов В.О. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. LXXXIX. Взаимодействие 5-метокснкарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов с (£)-4-ариламинопент-З-ен-2-онами. Кристаллическая и молекулярная структура 9-ацетнл-3-гидрокси-8-метил-1-(4-метоксифенил)-7-фенил-4-циннамоил-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-2,6-диона / ПС. Силайчев, В.О. Филимонов, П.А. Слепухин, А.Н. Масливец // ЖОрХ. - 2012. - Т. 48. - Вып. 10. - С 1334-1337 (0,6

п.л./0,12 п.л.). [Russ. J. Org. Chem. 2012. V 48, Issue 10, P 1329-1332. DOI 10.1134/S1070428012100120]

3. Filimonov V.O. Spiroheterocyclization of Methyl l-Aryl-3-cinnamoyl-4,5-dioxo-4,5-dihydro-l//-pyrrole-2-carboxylates by the Action of 3-(Arylamino)-l#-inden-l-ones / P.S. Silaichev, V.O. Filimonov, P.A. Slepukhin, A.N. Maslivets // Molecules. - 2012, - 17(12), - 13787-13794 (0,96 п.л./0,12 пл.). DOI 10.3390/moleculesl71213787.

4. Филимонов B.O. Новое направление взаимодействия 4-ацил-1Я-пиррол-2,3-дионов с 1,3-СН,ЫН-бинукпеофилом / П.С. Силайчев, КВ. Бубнов, В.О. Филимонов, Е.С. Денисламова, А.Н. Масливец // ЖОрХ - 2013. - Т. 49. - Вып. 8. - С 1260-1261 (0,2 п.л./0,12 пл.). [Russ. J. Org. Chem. 2013. V 49, Issue 8, P 12481249. DOI 10.1134/S1070428013080290]

5. Филимонов B.O. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы С. Взаимодействие 5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов с ациклическими енаминам / П.С. Силайчев, В.О. Филимонов, А.Н. Масливец // ЖОрХ. - 2014. -Т. 50. - Вып. 3. - С 416-420 (0,6 п.л./0,12 п.л.). [Russ. J. Org. Chem. 2014. V 50, Issue 3, P 406-411. DOI 10.1134/S107042801403018X]

Патенты:

6. Пат. 2495039 РФ. Метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-1,6-дифенил-1Я-пиразоло[3,4-£>]пиридин-4-карбоксилаты и метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-6-стирил-1-фенил-1Я-пиразоло[3,4-6]пиридин-4-кар-боксилаты и способ их получения / Масливец А.Н., Бубнов Н.В., Силайчев П.С., Филимонов В.О., Махмудов P.P. заявл. 31.07.2012; опубл. 10.10.2013, бюл. № 28 .

7. Пат. 2520005 РФ. Г-Арил-1-бензил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'( 1Я, 1 'Я,5Я)-трионы и 1, Г-диарил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Я,ГЯ,5Я)-трионы, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения / Силайчев П.С., Масливец А.Н., Филимонов В.О., Махмудов P.P.; заявл. 27.04.2012; опубл. 20.06.2014, бюл. № 17.

Другие публикации:

8. Филимонов В.О. Спиро-бис-гетероциклизация метил 1-арил-4,5-дигидро-4,5-диоксо-3-циннамоил-1Я-пиррол-2-карбоксилатов под действием ациклических енаминоэфиров / В.О. Филимонов, П.С. Силайчев, А.Н. Масливец // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тез. докл. XXI Рос. молодеж. науч. конф. Екатеринбург, 2011. С. 82-83 (0,09 п.л./0,06 пл.).

9. Филимонов В.О. Синтез метил 1-арил-4,5-дигидро-4,5-диоксо-3-циннамоил-1Я-пиррол-2-карбоксилатов и их спиро-бис-гетероциклизация под действием 3-ариламино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-онов / В.О. Филимонов, П.С. Силайчев, А.Н. Масливец // Новые направления в химии гетероциклических соединений: тез. докл. II междунар .науч. конф. Ставрополь: Графа, 2011. С. 246 (0,12 п.л./0,12 пл.).

10. Филимонов В.О. Два направления спиро-бмс-гетероциклизации 5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием 3-ариламино-1Я-инден-1-онов / В.О. Филимонов, ПС. Силайчев, А.Н. Масливец // Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии, г. Пермь. Пермь, 2011. С. 98 (0,09 п.л./0,09 п.л.).

11. Филимонов В.О. Спиро-бис-гетероциклизация метил 1-арил-4,5-дигидро-4,5-диоксо-3-циннамоил-1Я-пиррол-2-карбоксилатов под действием ациклических енаминокетонов / В.О. Филимонов, П.С. Силайчев, А.Н. Масливец // В кн.: Современное состояние и приоритеты развития фундаментальных наук в регионах: труды VIII Всеросс. науч. конф. молодых ученых и студентов. Краснодар: Просвещение-Юг, 2011. Т. 1. С. 59-60 (0,09 п.л./0,09 ал.).

12. Филимонов В.О. Спиро-бмс-гетероциклизация метил 1-арил-4,5-дигидро-4,5-диоксо-3-циннамоил-1Я-пиррол-2-карбоксилатов под действием диметил 2-(ариламино)фумаратов / В.О. Филимонов, П.С. Силайчев, А.Н. Масливец // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тез. докл. ХХП Рос. молодеж. науч. конф., г. Екатеринбург. Екатеринбург, 2012. С. 375-376 (0,09 п.л70,06 п.л.).

13. Филимонов В.О. Спиро-бис-гетероциклизация 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием N-замещенных 3-амино-1,3-дифенилпроп-2-ен-1-онов / В.О. Филимонов, П.С. Силайчев, А.Н. Масливец // Современные аспекты химии: материалы школы-конф., г. Пермь. Пермь, 2012. С. 71-72 (0,24 п.л./0,12 п.л.).

14. Филимонов В.О. Спиро-бис-гетероциклизация метил 1-арил-4,5-дигидро-4,5-диоксо-3-циннамоил-1Я-пиррол-2-карбоксилатов под действием 1-фенил-З-метил-5-пиразолона / В.О. Филимонов, П.С. Силайчев, А.Н. Масливец // Новые направления в химии гетероциклических соединений: тез. докл. III межд. науч. конф., г. Пятигорск. Пятигорск, 2013. С. 298 (0,12 п.л./0,12 п.л.).

15. Филимонов В.О. Спиро-бис-гетероциклизация метил 1-арил-4,5-дигидро-4,5-диоксо-3-циннамоил-1Я-пиррол-2-карбоксилатов под действием 1Я-инден-1,3(2#)-диона / В.О. Филимонов, П.С. Силайчев, IIA. Слепухин, А.Н. Масливец // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тез. докл. XXIV Рос. молодеж. науч. конф., г. Екатеринбург. Екатеринбург, 2014. С. 395-396 (0,09 üjl/0,06 п.л.).

16. Филимонов В.О. Спиро-бис-гетероциклизация 5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием 3-метшшзоксазол-5(4Я)-она / М.А. Назаров, В.О. Филимонов, П.С. Силайчев, П.А. Слепухин, А.Н. Масливец // Успехи синтеза и комплексообразования: тез. докл. III всерос. науч. конф.: в 2 частях. Москва: РУДН, 2014.4.1. С. 239 (0,12 п.л./0,12 п.л.).

17. Филимонов В.О. Рециклизация 5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пирр0л-2,3-ди0н0в под действием 5-аминопирразолов / В.О. Филимонов, ILC. Силайчев, М.И. Кодесс, М.А. Ежикова, А.Н. Масливец // Успехи синтеза и комплексообразования: тез. докл. III всерос. науч. конф.: в 2 частях. Москва: РУДН, 2014. Ч. 1. С. 311 (0,12 п.лУ0Д2 ал.).

18

Подписано в печать 24.10.2014 г. Формат 60x84/16 Усл. печ. л. 1,1. Тираж 100 экз. Заказ №175

Типография Пермского государственного национального исследовательского университета. 614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15