Синтез, термолитические и нуклеофильные реакции 4,5-ди(метоксикарбонил)-1H-пиррол-2,3-дионов

Железнова, Мария Александровна

Синтез, термолитические и нуклеофильные реакции 4,5-ди(метоксикарбонил)-1H-пиррол-2,3-дионов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Железнова, Мария Александровна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Саратов МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез, термолитические и нуклеофильные реакции 4,5-ди(метоксикарбонил)-1H-пиррол-2,3-дионов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез, термолитические и нуклеофильные реакции 4,5-ди(метоксикарбонил)-1H-пиррол-2,3-дионов"

На правах рукописи

Железнова Мария Александровна

СИНТЕЗ, ТЕРМОЛИТИЧЕСКИЕ И НУКЛЕОФИЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ 4,5-ДИ(МЕТОКСИКАРБОНИЛ)-1/7-ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

і 4 пОЯ ¿013

005537776

Саратов — 2013

005537776

Работа выполнена на кафедре органической химии ФГБОУ ВПО «Пермского государственного национального исследовательского университета».

Научный руководитель: Масливец Андрей Николаевич,

доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты: Клочкова Ираида Николаевна,

доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского», профессор кафедры органической и биоорганической химии

Гейн Владимир Леонидович,

доктор химических наук, профессор, ГБОУ ВПО Пермская государственная фармацевтическая академия Минздрава России, зав. кафедрой физической и коллоидной химии

Ведущая организация: ФГАОУ ВПО «Уральский Федеральный

университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина», г. Екатеринбург

Защита состоится « 5 » декабря 2013 г. в 14.00 часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 212.243.07 на базе ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского» по адресу: 410012, Россия, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корпус 1, Институт химии.

С диссертацией можно ознакомиться в Зональной научной библиотеке им. В.А. Артисевич Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского.

Автореферат разослан » ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук

Русанова Т.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одним из важнейших направлений развития современной органической химии является изучение химических свойств различных поликарбонильных соединений, на основе которых возможно получение новых классов гетероциклических соединений, в том числе обладающих полезными свойствами. Моноциклические 1Я-пиррол-2,3-дионы, а в особенности содержащие функциональные группы в различных положениях пирролдионового цикла, проявляют уникальные свойства в этом отношении и представляют собой интересные объекты исследования.

4,5-Ди(алкоксикарбонил)- 1Я-пиррол-2,3-дионы являются

полифункциональными соединениями, содержащими несколько карбонильных групп в гетероядре и заместителях, что наряду с напряженностью неароматичного пирролдионового цикла, придает им высокую реакционную способность, в особенности по отношению к нуклеофильным реагентам.

Термолиз 1Я-пиррол-2,3-дионов является методом генерирования имидоилкетенов - реакционноспособных интермедиатов класса гетерокумуленов, интенсивно изучаемых в настоящее время.

В связи с вышеизложенным, представлялось перспективным исследовать новый класс карбонильных производных гетероциклов - замещенных 4,5-ди(метоксикарбонил)-1//-пиррол-2,3-дионов, изучить их термолитические превращения, реакции с моно- и бинуклеофилами, направления первоначального присоединения и последующих гетероциклизаций.

Цель работы. Синтез замещенных 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Я-пиррол-2,3-дионов, исследование их термолитических превращений и путей гетероциклизации под действием бинуклеофильных реагентов - 1,2-МН,МН-, 1,3-СН,ЫН-, 1,3-МН,ЫН- и 1,4-Ш,ОН-, 1,4-ЫН,№1-бинуклсофилов.

Научная новизна. Впервые установлены пути нуклеофильных гетероциклизаций 1Я-пиррол-2,3-дионов, содержащих две новые функциональные группы в положениях 4 и 5, протекающие как с участием этих групп, так и под их влиянием.

Впервые показано, что спиро-гетероциклизация 4,5-ди(метоксикарбонил)-1 //-пиррол-2,3-Дионов под действием Ы-замещенных 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-онов, ациклических енаминов, мочевины, о-аминофенола и о-фенилендиамина приводит к образованию оксопроизводных гетероциклических систем спиро[индол-3,2'-пиррола], диазаспиро[4.4]нонана, диазабицикло[3.2.1]октана, 1,4-бензоксазина, хиноксалина. Найдено, что в случае мочевины для циклизации необходимо использовать реагенты, активирующие вторую нуклеофильную группу.

Осуществлен синтез серии новых производных мостиковой гетероциклической системы диазабицикло[3.2.1]октана, образование которых происходит вследствие обратимого [3+3]-нуклеофильного присоединения 14-незамещенных ациклических енаминокетонов к 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Я-пиррол-2,3-дионам.

Впервые синтезированы производные пиразола - продукты рециклизации 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием замещенных гидразинов.

Обнаружена новая гетероциклизация 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Я-пиррол-2,3-Дионов под действием З-ариламино- 1Я-инден-1 -онов, приводящая к построению гетероциклической системы индено[1,2-6]пиридина.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза ранее неописанных замещенных 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Я-пиррол-2,3-дионов, 2,3-ди(метоксикарбонил)хинолинонов, оксопроизводных 1//-пирролов, функционально замещенных 1Я-пиразол-3,4-дикарбоксилатов, спиро[индол-3,2'-пирролов], 1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диенов, 1Я-индено[1,2-¿>]пиридинов, 2,6-диазабицикло[3.2.1]октанов, 1,3-Диазаспиро[4.4]нонанов, 1,4-бензоксазин-2-онов, хиноксалин-2-онов.

Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.

Среди продуктов синтеза обнаружены соединения, проявляющие анальгетическую активность, превосходящую активность анальгина.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 статей в «Журнале Органической Химии», б тезисов докладов конференций.

Апробация. Результаты работы представлены на Международной научной конференции «Синтез знаний в естественных науках рудник будущего: проекты, технологии, оборудование» (Пермь, 2011), Школе-конференции молодых ученых «Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии» (Пермь, 2011), II Всероссийской конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 148 страницы машинописного текста состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов и приложения, содержит 10 рисунков, 3 таблицы. Список литературы включает 133 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность к.ф.-м.н. Алиеву З.Г. (Институт проблем химической физики РАН, г. Черноголовка Московской обл.) и к.х.н. Слепухину П.А. (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) за проведение рентгеноструктурных исследований, к.фарм.н. Махмудову P.P. за проведение скрининга биологической активности ряда синтезированных соединений (Естественнонаучный институт ПГНИУ, г. Пермь).

Работа выполнена при поддержке РФФИ (гранты №№ 08-03-01032, 12-03-00696, 12-03-31157, 13-03-96009) и Минобрнауки РФ (проект 3.3792.2011), Министерства образования Пермского края (конкурс МИГ).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Нуклеофильные превращения моноциклических 1//-н11ррол-2,3-дионов

Анализ литературных данных показал, что химическое поведение моноциклических 1//-пиррол-2,3-Дионов при взаимодействии с моно- и бинуклеофильными реагентами интересно и разнообразно, а иногда неожиданно. Класс моноциклических 1//-пиррол-2,3-дионов является основой для синтеза новых соединения, в том числе гетероциклов, отличающихся размером цикла, количеством и взаимным расположением гетероатомов. Многие из гетероциклических систем затруднительно получать иными способами, что придает особую ценность данным методам синтеза для химии гетероциклических соединений. Большинство описанных синтезов просты по исполнению и не требуют сложного оборудования, а выходы конечных продуктов, как правило, хорошие.

Глава 2. Синтез и реакции 4,5-ди(метоксикарбонил)-1/Лпиррол-2,3-дионов (обсуждение результатов)

Синтез замещенных 4,5-дн(мет0ксикарб0нил)-Ш-пирр0л-2,3-ДИ0Н0в

Наиболее удобным методом синтеза 1//-пиррол-2,3-дионов является взаимодействие енаминов с оксалилхлоридом.

Взаимодействие диметилового эфира щавелевоуксусной кислоты (1), полученного конденсацией Кляйзена метилацетата с диметилоксалатом в присутствии метилата натрия, с анилинами и бензиламином, проводимое путем кипячения в толуоле в течение 4-6 часов при хроматографическом контроле за ходом реакции, приводит к образованию диметиловых эфиров 2-ариламино- и 2-бензиламинофумаровых кислот (За-г,е).

1. (СООМе)2>

СН,СООМе

MeONa 2. Н20, Н+

МеООСС=ССООМе 2

МеСООСОСН2СООМе RNH,

RNH,

110°С, 4-6 ч

20-25°С, 5-10 мин

ОМе

МеООС

За-ж, 62-76%

(СОС1)2

МеООС О

80°С, 1-1.5 ч меоос.

ДЛо

4а-ж,

83-94%

3,4: R= Ph (а), С6Н4Ме-4 (б), С6Н4ОМе-4 (в), С6Н4Вг-4 (г), С6Н4С1-4 (д), Bn(e), Mes (ж)

Взаимодействием диметил ацетилендикарбоксилата (2) с анилинами и бензиламином получены диметиловые эфиры 2-ариламино- и 2-

бензиламинофумаровых кислот (За-ж) (второй способ синтеза).

При взаимодействии енаминов (За-ж) с оксалилхлоридом с хорошими выходами получены 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Я-пиррол-2,3-дионы (4а-ж).

Пирролдионы (4а-в) синтезированы по известным- методикам, а пирролдионы (4г-ж) получены нами впервые.

Термолитические превращения 4,5-ди(метоксикарбонил)-Ш-пиррол-2,3-

дионов

Термолиз 4-бензоил-1,5-дифенил-1Я-пиррол-2,3-диона приводит к его декарбонилированию и генерированию замещенного бензоил(1Ч-фенилимидоил)кетена, подвергающегося внутримолекулярной циклизации вследствие ацилирования ор/ио-положения бензольного цикла при атоме азота с образованием 2-фенил-3-бензоилхинолин-4(1Я)-она. Образование промежуточного имидоилкетена, устойчивого при температуре ниже -70°С, удалось зафиксировать при флеш-пиролизе этого пирролдиона. Термолиз 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионов также протекает с декарбонилированием и генерированием замещенных ароил(Ы-арилимидоил)кетенов, подвергающихся внутримолекулярной циклизации до 3-ароил-2-метоксикарбонилхиполин-4(1Я)-онов.

С целью исследования влияния введения двух метоксикарбонильных фрагментов в положения 4 и 5 замещенных 1Я-пиррол-2,3-дионов на направление стабилизации генерируемых при их термолитическом декарбонилировании замещенных метоксикарбонил(Ы-арилимидоил)кетенов А нами изучен термолиз 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Я-пиррол-2,3-дионов (4а-ж).

При выдерживании раствора 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Я-пиррол-2,3-дионов (4а-д) в среде инертного апротонного растворителя (даутерм А) при 200-210°С в течение 15-20 мин (до прекращения выделения СО) получены 2,3-ди(метоксикарбонил)хинолин-4( 1Я)-оны (5а-д).

Образование соединений (5а-д) происходит, по-видимому, вследствие первоначального термолитического хелетропного элиминирования молекулы СО и образования имидоилкетенов А, которые стабилизируются путем внутримолекулярного ацилирования орто-положения арильного заместителя кетеновым фрагментом.

Термолиз 1-бензил- и 1-мезитил-4,5-ди(метоксикарбонил)-1Я-пиррол-2,3-дионов (4е,ж) во всех исследованных условиях приводил к образованию сложной смеси неидентифицированных продуктов.

Нуклеофильные реакции 4,5-ди(метоксикарбонил)-Ш-пнррол-2,3-Дионов

Высокая реакционная способность 1#-пиррол-2,3-дионов является следствием неароматичности пирролдионового цикла, а образование различных типов продуктов зависит от полярных и стерических свойств заместителей в пирролдионовом цикле, от их положения, от природы самого нуклеофильного реагента, а также от условий проведения реакций. В продолжение исследований нуклеофильных превращений 1#-ииррол-2,3-дионов нами изучено взаимодействие замещенных 4,5-ди(метоксикарбонил)-1//-пиррол-2,3-дионов (4а-ж) с различными моно- и бинуклеофильными реагентами.

Взаимодействие с водой и метанолом

При взаимодействии пирролдионов (4а-е) с водой, проводимом путем прикапывания воды к раствору пирролдионов в бензоле и дальнейшего выдерживания при 20-25°С 2-3 мин (до обесцвечивания раствора) с хорошими выходами образуются диметил 2,4-дигидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-1 Я-пиррол-2,3-дикарбоксилаты (ба-е).

При взаимодействии пирролдионов (4а,е) с метанолом, проводимом путем прикапывания метанола к раствору пирролдионов в абсолютном бензоле и дальнейшего выдерживания при 20-25°С 10-15 мин (до обесцвечивания раствора) образуются диметил 4-гидрокси-2-метокси-5-оксо-2,5-дигидро-1#-пиррол-2,3-дикарбоксилаты (7а,б).

Ме°°С\ /°Н МеОН МеООС\ /Р НОН МеООС ОН

МеООсЖ' 20-25°С, 10-15мин 20-25°С, 2-Змин Ме00С >=/

Ме0ХыХ0 д МеООС^ы^О Д

I ■

7а,б, ^ 84-91%

4а-е Я 6а"е>

нон 88-96%

МеОН

6: Я = РЬ (а), Вп (б), С6Н4Ме-4 (в), С6Н4ОМе-4 (г), С6Н4Вг-4 (д), С6Н4С1-4 (е) 7: Вп (а), С6Н4Ме-4 (б)

Пирролоны (ба-е, 7а,б) образуются вследствие нуклеофильного присоединения моно-ОН-нуклеофилов к атому углерода в положении 5 пирролдионов (4а-е). Присоединение воды и метанола обратимо, при нагревании происходит их отщепление. Продукты присоединения метанола (метанольные «аддукты») (7) гидролизуются до гидратных «аддуктов» (6) и наоборот, гидратные переходят в спиртовые при обработке метанолом.

Взаимодействие с ариламинами

При взаимодействии пирролдионов (46,в,е) с анилинами (8а,б) в соотношении 1:1, проводимом путем приливания раствора анилина в диэтиловом эфире к раствору пирролдиона в абсолютном бензоле и выдерживания полученного раствора при 20-25 °С в течение 3-5 мин по

вышеописанной схеме образуются диметил 1-арил- и 1 бензил-2-(ариламино)-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-1#-пиррол-2,3-дикарбоксилаты (9а-е).

МеООС.

МеООС

*—У 8а,б 20-25°С, 3-5 мин

46, в, е

МеООС ОН МеООС ¡\

I 9а-е, К- 86-94%

8: X = Вг (а), С1 (б); 9: Я = Вп, X = Вг (а), СІ (б); Я = С6Н4Ме-4, X = Вг (в), С1 (г); Я = С6Н4ОМе-4, X = Вг (д), С1 (е)

Взаимодействие с замещенными гидразинами

При кипячении растворов пирролдионов (4а-в,д,е) с фенилгидразином (10а) и бензилгидразином (106) в абсолютном диоксане 20-30 мин (контроль ТСХ) образуются диметил 5-[(арил- и бензил)карбамоил)]-(1-фенил- и 1-бензил)-1//-пиразол-3,4-дикарбоксилаты (11а-ж), структура которых подтверждена РСА соединения (Не).

МеООС О . МеООС

\_0 я'—мгамн2

Юа,б ___ МеООС.

он

МеООС

20-25°С, 1-2 мин

4а-в,д,е

к'шмны

12а-в, і

82-94% к

101°С, 20-30 мин О

МеООС

СОЫНЯ

го^-мня'

МеООС.

-н,о

МеООС

соыня

и1

11а-ж,

68-81%

10: Я1 = РЬ (а), Вп (б); 11: Я1 = РЬ, Я = РЬ (а), Вп (б), С6Н4Ме-4 (в), С6Н4ОМе-4 (г), С6Н4С1-4 (д); Я1 = Вп, Я = С6Н4Ме-4 (е), С6Н4ОМе-4 (ж); 12: Я1 = РЬ, Я = Вп (а), С6Н4Ме-4 (6), С6Н4ОМе-4 (в)

Молекулярная структура соединения (Не)

Согласно данным РСА, соединение (11е) кристаллизуется в

центросимметричной пространственной группе моноклинной сингонии. Длины связей молекулы близки к стандартным. Конформация определяется наличием внутримолекулярной водородной связи >Щ "0=С(0Ме)-С'' длиной 2.731(2) А.

Образование соединений (11а-ж) происходит вследствие присоединения первичной аминогруппы гидразина к атому С5 пирролдионов (4а-в,д,е) с образованием промежуточных продуктов присоединения (12), расщепления пирролдионового цикла по связи 1Ч'-С5 с последующей атакой вторичной аминогруппой гидразина кетонной карбонильной группы арил- и бензилкарбамоильного фрагмента.

Нами предприняты попытки выделения интермедиатов описанного взаимодействия. При взаимодействии пирролдионов (46,в,е) с фенилгидразином (10а) в абсолютном диоксане при 20-25°С в течение 1-2 мин образуются продукты присоединения группы 1ЧН2 фенилгидразина к атому С5 пирролдионов — диметил 4-гидрокси-5-оксо-2-(2-фенилгидразино)-2,5-дигидро-1//-пиррол-2,3-дикарбоксилаты (12а-в). Кипячение продуктов (12а-в) в условиях синтеза соединений (11) приводит к рециклизации и образованию соединений (11б-г).

Взаимодействие с циклическими енаминами

При кипячении пирролдионов (4а-в) с енаминами (13а-е) в абсолютном толуоле 2-4 ч (контроль ТСХ) образуются метил 1,1'-диарил-4'-гидрокси-6,6-диметил-2,4,5'-триоксо-1,Г,2,4,5,5',6,7-октагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-3'-карбоксилаты (14а-к), структура которых подтверждена РСА соединения (14г).

МеООС

МеООС 4а-в

13а-е

NHR

N I

Аг

О 110°С,2-4ч

МеООС

МеООС, R—HN—*

13: R = СН2-СН=СН2 (a), Ph (б), С6Н4Ме-4 (в), С6Н4ОМе-4 (г), С6Н4Вг-4 (д), а-С10Н7 (е); 14: Аг = Ph, R = а-С10Н7 (а); Аг = С6Н4Ме-4, R = СН2-СН=СН2 (б), R = Ph (в), R = С6Н4Ме-4 (г), R = С6Н4ОМе-4 (д), R = С6Н4Вг-4 (е); Аг = С6Н4ОМе-4, R = Ph (ж), R = С6Н4Ме-4 (з), R = С6Н4ОМе-4 (и), R = а-СюН, (к)

Молекулярная структура

соединения (14г)

Согласно данным РСА, соединение (14г) кристаллизуется из ацетона в виде сольвата в соотношении 1:1 в центросимметричной пространственной группе симметрии. Группа ОН гидроксипирролонового фрагмента вовлечена в

образование внутримолекулярной водородной связи с метоксикарбонильной группой и межмолекулярной водородной связи с кетогруппой циклогексенонового фрагмента, посредством которых молекулы объединяются в димеры.

Образование соединений (14а-к) происходит в результате первоначального присоединения активированной группы Р-СН енаминофрагмента соединений (13а-е) к атому углерода в положении 5 пирролдионов (4а-в) и последующего внутримолекулярного замыкания пирролонового цикла вследствие нуклеофильной атаки аминогруппой енаминофрагмента карбонильной группы сложноэфирного заместителя в положении 5 пирролдионов и отщепления метанола.

Взаимодействие с З-ариламино-Ш-инден-1-онами

При кипячении пирролдионов (4а-в) с 3-ариламино-1//-инден-1-онами (15а-в) в абсолютном толуоле в течение 7-8 ч (контроль ТСХ) образуются метил 2,5-диоксо-3-[2-оксо-2-(ариламино)ацетил]-2,5-дигидро-1#-индено[1,2-6]пиридин-4-карбоксилаты (16а-ж), структура которых подтверждена данными 20 эксперимента соединения (16е).

NHAr

15: Ar = Ph (а), С6Н4Ме-4 (б), С6Н4ОМе-4 (в); 16: R = Ph, Аг = СбН4Ме-4 (a), R = С6Н4Ме-4, Ar = Ph (б), С6Н4Ме-4 (в), С6Н4ОМе-4 (г); R = С6Н4ОМс-4, Ar = Ph (д), С6Н4Ме-4 (е), С6Н4ОМе-4 (ж)

В спектре 1Н-1Н NOESY соединения (16е) наблюдается кросс-пик между протоном Н-9 и протонами Н-2' арильной группы. В спектре 1Н-13С НМВС наблюдаются искомые кросс-пики между амидным протоном NH и углеродами карбонилов в а- и р-положениях, причем последний имеет слабую интенсивность. Помимо этого, наблюдается и множество других кросс-пиков, совокупность которых позволяет идентифицировать практически все атомы углерода гетероядра и подтвердить данную структуру.

Образование соединений (16а-ж) происходит в результате последовательной нуклеофильной атаки группами Р-СН и N11 енаминофрагмента соединений (15а-в) атомов углерода в положении 5 и карбонильной группы сложноэфирного заместителя в положении 4 пирролдионов (4а-в) с последующим расщеплением пирролдионового цикла по связи

Взаимодействие с ациклическими енаминоэфирами

При кипячении пирролдионов (4а-в,д) с этил 3-(бензиламино)бут-2-еноатом (17а) и этил 3-(бензиламино)-3-фенилакрилатом (176) в толуоле, 3-4 ч (ТСХ) по схеме, близкой к вышеописанной для аминоциклогексенонов, получены 4-метил 9-этил 1-арил-7-бензил-3-гидрокси-(8-метил- и 8-фенил)-2,6-

диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-4,9-дикарбоксилаты структура которых подтверждена РСА соединения (18в). Н

Вп—N СООЕ1

МеООС ,0 /=\ 17а,б И Н

(18а-е),

МеООС'

4а-в,д Аг

о 110°С,3-4ч

МеО.

,о

МеО-/ Вп-ГЇЇГ

.ОН

МеО^ О

.ОН

Аг

ОЕ1 18а"е'

67-78%

17: Я = Ме (а), РЬ (б); 18: Я = Ме, Аг = РЬ (а), С6Н4Ме-4 (б), С6Н4ОМе-4 (в),С6Н4С1-4 (г); Я = РЬ, Аг = РЬ (д), С6Н4Ме-4 (е)

Молекулярная структура соединения (18в)

Согласно данным РСА, пирролиновые циклы спиро-системы плоские и развернуты друг

* СІ27АІ ;СІ23!СІ24) А

г И27І

относительно друга под углом 89.4°. Распределение длин связей в циклах можно признать обычным для сопряженных диеновых систем.

Взаимодействие с ациклическими енаминокетонами

При выдерживании пирролдионов (4а,б,г,д) с 4-аминопент-3-ен-2-оном (19а) и 3-амино-1-фенилбут-2-ен-1-оном (196) в абсолютном бензоле при 2025°С 2-8 ч (контроль ТСХ) получены диметил 6-арил-4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты (20а-д), структура которых подтверждена РСА соединения (20а).

н2ы у—я

МеООС о

МеООС-"^-^ 4а,б,г,д Аг

Ме

)~Ч 19а,б Н

20-25°С,2-8ч

МеООС, МеООС,

Н2Ы Ме

Ме

іЛ-ТМН

ксо^х^оп

" 3<Д£00Ме

Аг 20а-д,

72-89%

МеООС

19: Я = Ме (а), РЬ (б); 20: Я = Ме, Аг = РЬ (а), С6Н4С1-4 (б), С6Н4Вг-4 (в); Я = РЬ, Аг = РЬ (г), С6Н4Ме-4(д)

Молекулярная структура соединения (20а)

Согласно данным РСА, соединение (20а) кристаллизуется в центросимметричной пространственной группе симметрии моноклинной системы. Общая геометрия молекулы определяется конформационно жёстким бициклическим скелетом, валентные углы и связи которого близки к стандартным для подобных систем.

Образование соединений (20а-д) происходит вследствие последовательного нуклеофильного присоединения группы Р-СН и аминогруппы енаминофрагмента ациклических енаминов (19а,б) соответственно к атомам углерода в положениях 5 и 5 пирролдионов (4а,б,г,д).

При кипячении мостикового соединения (20д) в абсолютном толуоле в течение 3 ч (контроль ТСХ) происходит его рециклизация вследствие расщепления полуаминальной связи >Ш-С(ОН) и внутримолекулярного замыкания пиррольного цикла по вышеописанной схеме с образованием метил 9-бензоил-3-гидрокси-8-метил-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-4-карбоксилата (21).

Ме

hV-nh

МеООС^Л) 20д C6H4Me-4

MeOOC MeOOC, H2N-

MeOOC О

MeOOC 46

H2N V-Ph )=\ 196

21, 56%

N I

110°С,Зч

Соединение (21) образуется та1сже при проведении взаимодействия пирролдиона (46) с енамином (196) в аналогичных условиях.

Взаимодействие е мочевиной

При сплавлении пирролдионов (4а-д) с мочевиной при 125-130°С в течение 20-30 мин получены продукты присоединения аминогруппы реагента к атому С5 пирролдионов - диметил 5-арил-3-гидрокси-1-карбамоиламино-4-оксоциклопент-2-ен-1,2-дикарбоксилаты подтверждена РСА соединения (226).

МеООС уО ?\

Ч2Г4-С->ГН2

(22а-д), структура которых

МеООС 4а-д

)С .О

\ // н

ДЛо-

N I

125-130°С, 20-30 мин

МеООС ОН МеООсЛ=\

N I

Аг 22а-д

82-:

22: Ar = Ph (а), С6Н4Ме-4 (б),С6Н4ОМе-4 (в), С6Н4Вг-4 (г), С6Н4С1-4 (д)

Молекулярная структура дішеров соединения (226).

Согласно данным РСА, кристалл молекулярный.

Особенностью строения

кристаллов соединения (226) является образование

центросимметричных димеров с короткой межмолекулярной водородной связью 03...Н5-05 (1.78 А).

Многочисленные попытки циклизации соединений (22а-д) (сплавление или кипячение в высококипящих растворителях) не привели к успеху.

При кипячении соединений (22а-д) с метилатом натрия в метаноле в течение 3-4 ч (тсх) происходит их циклизация с образованием метил 9-арил-7-гидрокси-2,4,8-триоксо-1,3-диазаспиро[4.4]нон-6-ен-6-карбоксилатов (23а-д), структура которых подтверждена данными 20 эксперимента соединения (23а).

ОМе

МеООС: МеООС }=

:cwOH

Х.^О

MeONa

Аг

22а-д

н:

МеООС

9 I PNa

МеО-

y-HN N' О

Аг

НС1 -NaCl

ifcc

V-nhV

у Аг 23а-д,

53-61%

23: Аг = Ph (а), С6Н4Ме-4 (б), С6Н4ОМе-4 (в), С6Н4Вг-4 (г), С6Н4С1-4 (д)

В спектре 1Н-1Н NOESY помимо тривиальных кросс-пиков между протонами фенильного цикла проявляется только один информативный кросс-пик - между протоном группы n'h и орто-протонами фенильного кольца.

Ключевые кросс-пики в спектре 1Н-13С НМВС (в порядке убывания интенсивности):

NH1: С4, С2, С5, С9; NH3: С5, С2, С4; ОМе: СОО.

L 11

1Н-1Н NOESY 1II-13C НМВС

Фрагмент 2И спектра НМВС соединения (23а)

Образование соединений (23а-д) происходит, по-видимому, вследствие первоначального присоединения аминогруппы мочевины к атому С5 пирролдионов (4а-д) с образованием продуктов присоединения (22а-д) и последующего внутримолекулярного замыкания имидазолидинового цикла вследствие нуклеофильной атаки второй аминогруппой мочевины сложноэфирного заместителя в положении 5 пирролдионов.

Взаимодействие с о-аминофенолом

При выдерживании пирролдионов (46,в,е) с о-аминофенолом в абсолютном бензоле при 20-25°С 3-5 мин образуются продукты присоединения аминогруппы к атому С5 пирролдионов - диметил 1-арил-4-гидрокси-2-[(2-

гидроксифенил)амино]-5-оксо-2,5-дигидро-1#-пиррол-2,3-дикарбоксилаты (24а-в).

МеООС

/О / — \

/ж

■мн,

46,в,е я

-О

20-25°С,3-5 мин

МеООС ОН

МеООС/={ но

Я 24а-в,

82-86%

24: Я = С6Н4Ме-4 (а), С6Н4ОМе-4 (б), Вп (в)

При кипячении соединения (246) в толуоле в течение 35 мин (контроль ТСХ) происходит его рециклизация вследствие атаки группой ОН сложноэфирного заместителя в положении 5 с расщеплением связи и

образование (£)-метил 3-гидрокси-4-[(4-метоксифенил)амино]-4-оксо-2-(2-оксо-2//-1,4-бензоксазин-3-ил)бут-2-сноата (25).

МеООС ОН д

МеООС /=\ -

X >=гЛ10 С'35 мин! НН N ° НО ^ С6Н4ОМе-4 246

МеООС он

Ос%<>

оЛ|

С6Н4ОМе-4

25, 36%

МНС6Н4ОМе-4

Взаимодействие с о-фенилендиамином

При выдерживании раствора пирролдионов (4а,б,д) и о-фенилендиамина в абсолютном бензоле при 20-25°С 3-5 мин образуются (£)-метил 4-(ариламино)-3,4-диоксо-2-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Я)-илиден)бута-ноаты (26а-в), структура которых подтверждена РСА соединения (26в).

,НН2

МеООС

МеООС' 4а,бд Я

~О20-25°С, 3-5 мин

МеООС ОН МеООС /=\

X ТХП

-МеОН

26а-

83-89%

.ИН

Аг

26: Аг = РЬ (а), С6Н4Ме-4 (б), С6Н4С1-4 (в)

Молекулярная структура соединения (26в).

Согласно данным РСА, соединение (26в) формирует плоскую структуру, за исключением атомов метоксикарбонильной

группы, развёрнутой практически перпендикулярно плоскости системы

сопряжения молекулы. Оценка длин связей и локализация протонов при атомах азота однозначно указывают, что кетоенольное равновесие в соединении для всех карбонильных групп сдвинуто в сторону кетоформы.

Образование соединений (26а-в) происходит, по-видимому, вследствие последовательной нуклеофильной атаки аминогруппами реагента атомов углерода С3 и карбонильной группы сложноэфирного заместителя в положении 5 пирролдионов (4) и расщеплением пирролдионового цикла по связи Ы'-С5.

Анализируя результаты исследований взаимодействия 4,5-ди(метоксикарбонил)-1//-пиррол-2,3-дионов с бинуклеофильными реагентами, можно установить четыре основных направления:

МеООС.

путь А

мочевина

о-аминофенол о-фенилендиамин N-замещенные циклические и ациклические енамины О

МеООС.

МеООС

путь Б

фенил- и бензилгидразины МеООС. О

путь В

N-незамещенные енаминокетоны МеООС

МеООС

путь Г

ариламиноинденоны

МеО

МеООС

Реализация одного из четырех направлений взаимодействия определяется структурными особенностями используемых бинуклеофильных реагентов -активностью нуклеофильных центров, расстоянием между ними и их стерической доступностью.

Глава 3. Экспериментальная часть

В третьей главе приведены методики синтеза и физико-химические характеристики полученных соединений.

В приложении приведены данные о биологической активности синтезированных соединений.

Исследование анальгетических свойств синтезированных соединений проводили методами термического раздражения «горячая пластинка» и «уксусные корчи» в соответствии с существующими методиками.

Результаты изучения анальгетической активности синтезированных соединений методами

«горячей пластинки» «уксусных корчей»

Соединен ие Время наступления оборонительного рефлекса через 120 мин

17а 17.10±1.33 (р<0,05)

176 23.30±4.12 (р<0,05)

17г 19.90±0.73 (р<0,05)

17ж 19.90±0.73 (р<0,05)

Анальгин 16.33±3.02 (р<0,1)

Контроль 10,60±1.08

Соединен ие Время наступления оборонительного рефлекса

Количество корчей % уменьшения корчей к контролю

96 11.40±5.28 (р<0,05) 54,4

12в 11.60±5.02 (р<0,05) 53,8

15а 11.60±3.86 (р<0,002) 53,0

15в 11.40±5.28 (р<0,05) 54,4

Анальгин 9.00±4.49 (р>0,05) 58.0

Контроль 22.17±3.36 -

Большая часть исследованных соединений достоверно проявляет анальгетический эффект, для некоторых соединений превышающий эффект препарата сравнения - анальгина.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что при термолизе 4,5-ди(метоксикарбонил)-Ш-пиррол-2,3-дионов происходит их декарбонилирование и образование Ы-арилзамещенных имидоилкетенов, стабилизирующихся вследствие внутримолекулярного СН-ацилирования кетеновым фрагментом орто-положения арильного цикла.

2. Показано, что 1,3 СН,1ЧН - бинуклеофилы (Ы-замещепные З-амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-оны, ациклические енамины, мочевина, о-аминофенол, о-фенилендиамин) взаимодействуют с 4,5-ди(метоксикарбонил)-1 //-пиррол-2,3-дионами по схеме последовательной нуклеофильной атаки

двумя нуклеофильными группами бинуклеофила атомов углерода в положении 5 и метоксикарбонильной группы в положении 5 пирролдионов.

3. Установлено, что 1\[-незамещенные енаминокетоны (4-аминопент-3-ен-2-он и 3-амино-1-фенилбут-2-ен-1-он) при 20-25°С взаимодействуют с 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Я-пиррол-2,3-дионами по схеме нуклеофильного [3+3] присоединения групп Р-СН и МН енаминофрагмента енаминокетонов к атомам углерода в положении 5 и 3 пирролдионов.

4. Показано, что замещенные гидразины с 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Н-пирролдионами по схеме последовательного присоединения первичной аминогруппы реагента к атому С5 пирролдионов, расщепления связи "Ы'-С5 и атаки вторичной аминогруппой реагента кетонной карбонильной группы оксамоильного фрагмента.

5. Найдено, что 3-ариламино-1Я-инден-1-оны взаимодействует с 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Я-пиррол-2,3-дионами по схеме последовательной нуклеофильной атаки двумя нуклеофильными центрами бинуклеофила атомов углерода в положении 5 и карбонильной группы сложноэфирного заместителя в положении 4 пирролдионов.

Основное содержание диссертации изложено в работах:

1. Силайчев П.С., Чудинова М.А. (Железнова М.А.), Масливец А.Н. Рециклизация 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Я-пиррол-2,3-диона под действием монозамещенных гидразинов // ЖОрХ, 2011. Т.47, вып. 9. С.1245-1246.

2. Силайчев П.С., Чудинова М.А. (Железнова М.А.), Масливец А.Н. Спиро-бис-гетероциклизация 4,5-бис(метоксикарбонил)- 1Я-пиррол-2,3-диона под действием карбоциклического енамина // ЖОрХ, 2011. Т.47, вып. 10. С.1570-1571.

3. Силайчев П.С., Чудинова М.А. (Железнова М.А.), Слепухин П.А., Масливец А.Н. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы ЬХХХ1. Взаимодействие 4,5-бис(метоксикарбонил)-1Я-пиррол-2,3-дионов с Ы-замещенными 3-амино-5,5-диметил-2-циклогекс-2-ен-1-онами. Кристаллическая и молекулярная структура метил 4'-гидрокси-6,6-диметил-1,1 '-бис(4-метилфенил)-2,4,5'-триоксо-1,1 ',2,4,5,5',6,7-октагидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-3'-карбоксилата // ЖОрХ, 2011. Т.47, вып. 11.С.1682-1686.

4. Силайчев П.С., Чудинова М.А. (Железнова М.А.), Слепухин П.А., Масливец А.Н. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы ЬХХХИ. Рециклизация 4,5-бис(метоксикарбонил)-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием монозамещенных гидразинов. Кристаллическая и молекулярная структура диметил 1-бензил-5-[(4-метилфенил)карбамоил]-1Я-пиразол-3,4-дикарбоксилата // ЖОрХ, 2012. Т.48, вып. 1.С.114-117.

5. Силайчев П.С., Чудинова М.А. (Железнова М.А.), Масливец А.Н. [3+3]-Нуклеофильное присоединение ациклических енаминокетонов к диметил 1-арил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1Я-пиррол-2,3-дикарбоксилатам. // ЖОрХ, 2012. Т.48, вып. 10, С.1377-1379.

6. Силайчев П.С., Чудинова М.А. (Железнова М.А.), Слепухин П.А., Масливец А.Н. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы: ХС. Реакции 4,5-бис(метоксикарбонил)-1Я-пиррол-2,3-дионов с енаминоэфирами. Кристаллическая и молекулярная структура 4-метил 9-этил 7-бензил-З-гидрокси-8-метил-1-(4-метоксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]она-3,8-диен-4,9-дикарбоксилата // ЖОрХ, 2012. Т.48, вып. 11.С.1435-1438.

7. Чудинова М.А. (Железнова М.А.), Силайчев П.С., Масливец А.Н. Спиро-бис-гетероциклизация 4,5-диметоксикарбонил- 1Я-пиррол-2,3-диона под действием 3-ариламино-1Я-инден-1-онов // Abstr. International Symposium «Advanced Science in Organic Chemistry». Miskhor, Crimea, 2010. C. 330.

8. Чудинова М.А. (Железнова M.A.), Силайчев П.С., Масливец А.Н. Рециклизация 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Я-пиррол-2,3-диона под действием монозамещенных гидразинов // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной международному году химии «Успехи синтеза и комплексообразования». Москва. 2011. С.212.

9. Чудинова М.А. (Железнова М.А.), Силайчев П.С., Масливец А.Н. Спиро-бис-гетероциклизация 4,5-ди(метоксикарбонил)- 1Я-пиррол-2,3-дионов под действием гетероциклического енамина // Материалы II Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» Железноводск. 2011. С. 262.

10. Чудинова М.А. (Железнова М.А.), Силайчев П.С., Масливец А.Н. [3+3] Нуклеофильное присоединение ациклических енаминокетонов к 4,5-бис(метоксикарбонил)-1Я-пиррол-2,3-дионам // Материалы школы-конференции молодых ученых, посвященной 80-летию химического факультета Перм. гос. нац. иссл. университета «Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии». Пермь. 2011. С. 104.

11. Силайчев П.С., Чудинова М.А. (Железнова М.А.), Масливец А.Н. Синтез и реакции 4,5-бис(метоксикарбонил)-1Я-пиррол-2,3-дионов // Материалы международной научной конференции «Синтез знаний в естественных науках. Рудник будущего: проекты, технологии, оборудование» в 2 томах. Пермь. 2011. Т. 2. С.548-552.

12. Чудинова М.А. (Железнова М.А.), Силайчев П.С., Масливец А.Н. Нуклеофильное [3+3] присоединение ациклических енаминокетонов к 4,5-бис(метоксикарбонил)-1Я-пиррол-2,3-дионам // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования». Москва. 2012. С.86.

Подписано в печать 31.10.2013 г. Формат 60x90/16. Усл. печ. л. 1.25. Тираж 120 экз. Заказ № 240-Т

Типография Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского 410012, Россия, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112а

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Железнова, Мария Александровна, Саратов

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ПЕРМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

На правах рукописи

04201453061

Железнова Мария Александровна

СИНТЕЗ, ТЕРМОЛИТИЧЕСКИЕ И НУКЛЕОФИЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ 4,5-ДИ(МЕТОКСИКАРБОНИЛ)-1#-ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель д.х.н., профессор Масливец Андрей Николаевич

Саратов - 2013

Содержание

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................4

Глава 1. Нуклеофильные превращения моноциклических 1//-пиррол-2,3-дионов (обзор литературы)....................................................................................8

1.1. Реакции с мононуклеофильными реагентами......................................8

1.1.1. Взаимодействие с ОН-нуклеофильными реагентами...................9

1.1.2. Взаимодействие с МН-нуклеофильными реагентами.................14

1.2. Взаимодействие с бинуклеофильными реагентами..........................18

1.2.1. Взаимодействие с 1,2-ГчГН,ОН- и 1,2-МН,МН-бинуклеофильными реагентами......................................................................................................21

1.2.2. Взаимодействие с 1,3-СН,>Щ-бинуклеофильными реагентами 25

1.2.3. Взаимодействие с 1,3->Ш,МН- и 1,3-СН,ОН-бинуклеофилами. 35

1.2.4. Взаимодействие с 1,4-ЫН,КН- и 1,4-ЫН,ОН-бинуклеофильными реагентами......................................................................................................37

1.3. Заключение............................................................................................41

Глава 2. Синтез и реакции 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-ДИОнов (обсуждение результатов)....................................................................................42

2.1. Синтез замещенных 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-Дионов43

2.2. Термолиз замещенных 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-дионов.................................................................................................................45

2.3. Нуклеофильные превращения 4,5-ди(метоксикарбонил)-1//-пиррол-2,3-дионов..........................................................................................................49

2.3.1. Взаимодействие 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-дионов с мононуклеофильными реагентами..............................................................50

2.3.1.1 .Взаимодействие 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-дионов с ОН-нуклеофильными реагентами...........................................50

2.3.2. Взаимодействие 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-Дионов с бинуклеофильными реагентами..................................................................54

2.3.2.1 .Взаимодействие 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-дионов с 1,2-^Н,КН-бинуклеофильными реагентами..........................54

2.3.2.2.Взаимо действие 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-дионов с 1,3-СН,ЫН- и l,3-NH,NH-бинyклeoфильными реагентами 59

2.3.2.2.1 .Взаимодействие 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-дионов с И-замещенными 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-

онами......................................................................................................60

2.3.2.2.2. Взаимодействие 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-дионов с 3-ариламино-1Н-инден-1-онами...........................................64

2.3.2.2.3.Взаимодействие 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-дионов с ациклическими енаминоэфирами.........................................67

2.3.2.2.4.Взаимодействие 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-дионов с ациклическими енаминокетонами....................................... 71

2.3.2.2.5 .Взаимодействие 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-дионов с мочевиной.............................................................................777

2.3.2.3. Взаимодействие 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-дионов с 1,4-ЫН,ОН и 1,4-ЫН,ЫН-бинуклеофильными реагентами... 83

2.3.2.3.1. Взаимодействие 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-дионов с о-аминофенолом....................................................................83

2.3.2.3.2. Взаимодействие 4,5-ди(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-дионов с о-фенилендиамином.............................................................866

Глава 3. Экспериментальная часть......................................................................93

ПРИЛОЖЕНИЕ...................................................................................................127

ВЫВОДЫ.............................................................................................................129

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................................130

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Одним из важнейших направлений развития современной органической химии является изучение химических свойств различных поликарбонильных соединений, на основе которых возможно получение новых классов гетероциклических соединений, в том числе обладающих полезными свойствами. Моноциклические 1#-пиррол-2,3-дионы, а в особенности содержащие функциональные группы в различных положениях пирролдионового цикла, проявляют уникальные свойства в этом отношении и представляют собой интересные объекты исследования.

4,5-Ди(алкоксикарбонил)- 1//-пиррол-2,3-дионы являются

Термолиз 1//-пиррол-2,3-дионов является методом генерирования имидоилкетенов - реакционноспособных интермедиатов класса гетерокумуленов, интенсивно изучаемых в настоящее время.

В связи с вышеизложенным, представлялось перспективным исследовать новый класс карбонильных производных гетероциклов -замещенных 4,5-ди(метоксикарбонил)-1//-пиррол-2,3-дионов, изучить их термолитические превращения, реакции с моно- и бинуклеофилами, направления первоначального присоединения и последующих гетероциклизаций.

Цель работы. Синтез замещенных 4,5-ди(метоксикарбонил)-1//-пиррол-2,3-дионов, исследование их термолитических превращений и путей гетероциклизации под действием бинуклеофильных реагентов - 1,2-МН,КН-, 1,3-СН,ЫН-, 1,3-ын,:ын-и 1,4-МН,ОН-, 1,4-ЫН,ЫН-бинуклеофилов.

Научная новизна. Впервые установлены пути нуклеофильных гетероциклизаций 1//-пиррол-2,3-дионов, содержащих две новые функциональные группы в положениях 4 и 5, протекающие как с участием этих групп, так и под их влиянием.

Впервые показано, что спиро-гетероциклизация 4,5-ди(метоксикарбонил)-1//-пиррол-2,3-дионов под действием 1М-замещенных 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-онов, ациклических енаминов, мочевины, о-аминофенола и о-фенилендиамина приводит к образованию оксопроизводных гетероциклических систем спиро[индол-3,2'-пиррола], диазаспиро[4.4]нонана, диазабицикло [3.2.1] октана, 1,4-бензоксазина, хиноксалина. Найдено, что в случае мочевины для циклизации необходимо использовать реагенты, активирующие вторую нуклеофильную группу.

Осуществлен синтез серии новых производных мостиковой гетероциклической системы диазабицикло[3.2.1]октана, образование которых происходит вследствие обратимого [3+3]-нуклеофильного присоединения Ы-незамещенных ациклических енаминокетонов к 4,5-ди(метоксикарбонил)-1 //-пирро л-2,3 - дионам.

Впервые синтезированы производные пиразола - продукты рециклизации 4,5-ди(метоксикарбонил)-1//-пиррол-2,3-дионов под действием замещенных гидразинов.

Обнаружена новая гетероциклизация 4,5-ди(метоксикарбонил)-1#-пиррол-2,3-дионов под действием 3 -ариламино-1 Н-инден-1 -онов, приводящая к построению гетероциклической системы индено[1,2-Ь] пиридина.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза ранее неописанных замещенных 4,5-ди(метоксикарбонил)-1//-пиррол-2,3-дионов, 2,3-ди(метоксикарбонил)хинолинонов, оксопроизводных 1Н-пирролов, функционально замещенных 1//-пиразол-3,4-дикарбоксилатов, спиро[индол-3,2'-пирролов], 1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диенов, 1Н-

индено[1,2-Ь]пиридинов, 2,6-диазабицикло[3.2.1]октанов, 1,3-

диазаспиро[4.4]нонанов, 1,4-бензоксазин-2-онов, хиноксалин-2-онов.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 статей в «Журнале Органической Химии», 6 тезисов докладов и материалов конференций в сборниках научных трудов.

Апробация. Результаты работы доложены на Международной научной конференции «Синтез знаний в естественных науках рудник будущего: проекты, технологии, оборудование» (Пермь, 2011), Школе-конференции молодых ученых «Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии» (Пермь, 2011), II Всероссийской конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012).

Работа выполнена при поддержке РФФИ (гранты №№ 08-03-01032, 12-03-00696) и Минобрнауки РФ (проект 3.3792.2011), Министерства образования Пермского края (конкурс МИГ).

Глава 1. Нуклеофильные превращения моноциклических 1Н-пиррол-2,3-дионов (обзор литературы)

Ранее в нескольких обзорах основательно рассмотрены термолитические превращения [1-3] и многочисленные реакции циклоприсоединения [1-4] моноциклических 1//-пиррол-2,3-дионов. Целью настоящего литературного обзора является систематизация литературных данных по нуклеофильным превращениям моноциклических 1//-пиррол-2,3-дионов под действием моно- и бинуклеофильных реагентов.

1.1. Реакции с мононуклеофильными реагентами

Взаимодействие моноциклических 1//-пиррол-2,3-дионов с моно-ОН- и МН-нуклеофилами осуществляются вследствие нуклеофильного присоединения группы N11 или ОН мононуклеофила к атому углерода в положении 5, к атому углерода в положении 2 или к атому углерода в положении 3 пирролдионов. Атака по углеродному атому С5 оказывается предпочтительной при наличии в положении 4 1//-пиррол-2,3-дионов электроноакцепторных заместителей.

При попытках классификации превращений моноциклических 1Н-пиррол-2,3-дионов под действием мононуклеофильных реагентов можно

выделить три основных пути:

2 12

- путь а (атака по С , расщепление N -С или отщепление воды) -

нуклеофильная атака мононуклеофилом атома углерода в положении 2 1//-пиррол-2,3-дионов с расщеплением пирролдионового цикла по связи Ы;-С2 или с отщеплением воды;

- путь б (атака по С5, возможно расщепление Ыу-С5) - нуклеофильная атака мононуклеофилом атома углерода в положении 5 пирролдионового

цикла с присоединением к этому атому, возможно расщепление пирролдионового цикла по связи М'-С5;

- путь в (атака по С ) - нуклеофильная атака мононуклеофилом атома углерода в положении 3 пирролдионового цикла с последующим отщеплением воды или без него [5].

путь а

Ни путь а1

^ 3// ЫиН

атака по С2

ОН

путь а2 ИиН - ВН2

путь б

-НОН

он

)-/ путь 62

,С0С0Ыи

ш I

•в

атака

по С5

-О

СОСОЫН

Ыи

путь в

атака по С3

ОН

-N11 Ш = 'О -НОН

•о

1.1.1 .Взаимодействие с ОН-нуклеофильными реагентами

При кипячении 1-незамещенных 5-фенил-1 //-пиррол-2,3 -дионов в

метаноле или этаноле в течение нескольких часов образуются продукты

1 2

раскрытия пирролдионового цикла 1//-пиррол-2,3-дионов по связи N -С -эфиры 4-амино-2-оксо-4-фенил-3-К-3-бутеновых кислот [6-8], циклизующиеся обратно в пирролдионы при нагревании.

О путь а1 А1кОН

РЬ—С=С—СОСООА1к

РЬ

мн2

К'

Я = Н, ЕЮОС; А1к = Ме, Ег.

1-Алкил-5-фенил- и 1,5-ди(незамещенные) 1//-пиррол-2,3-дионы легко

вследствие, по мнению авторов, наиболее эффективного снятия напряжения пирролдионового цикла.

Я1 = ЕЮОС, РЬ, 3,4-СН202С6Нз; Я2 = РЬ, Н; Я3 = Н, Ме, Е^ /-Рг; Я4 = Н, Ме, Ег.

Г.Колленц, Э.Циглер и В.Отт описали обратимое присоединение воды [11], метанола [12, 13] и анилина [13], С.Руэман - фенилмеркаптана и пиперидина [14], а В.Жанковска-Ясинска - спиртов [15] к карбонильной группе в положении 3 замещенных 5-фенил-1//-пиррол-2,3-дионов.

Я1 = РЬСО, РЬС=№Ь, РЬ, СЫ; Я2 = Н, РЬ, С6Н1Гс, СН2РЬ; Я3ХН = НОН, РЬБН, МеОН, ЕЮН, РЬЫН2, С5Н10КН-с.

Данные Г.Колленца и Э.Циглера по присоединению воды к 4-бензоил-1,5-дифенил-1#-пиррол-2,3-диону [11] были пересмотрены Т.Сано и И.Цудо

и обратимо присоединяют воду и спирты к атому углерода С5 цикла [7-10],

[7, 8], которые доказали, что продукт присоединения представляет собой замещенный 3,5-дигидрокси-1,5-дигидро-2Я-пиррол-2-он.

РЬСО ,0 путь б РЪСС) ОН

И Лй- »<04

ИГ^^О РЬ-^н^0

I I

РЬ РЬ

4-Ацилзамещенные 1//-пиррол-2,3-дионы практически мгновенно при комнатной температуре вступают в реакции с водой и спиртами, образуя с количественными выходами продукты присоединения ОН-нуеклеофилов к атому С"5 [8, 16-34]. Продукты присоединения спиртов (спиртовые «аддукты») гидролизуются до гидратных «аддуктов», а гидратные переходят в спиртовые при обработке спиртами.

Я1 = С6Н4ОМе-4, С6Н4Ме-4, РЬ, С6Н4С1-4, С6Н4Вг-4, С6Н4Ж)2-4, Ме3С; И2 = МеООС, РЬСО, ЕЮОС; Я3 = С6Н40Ме-4, С6Н4Ме-4, РЬ, С6Н4Ш2-4, 2,4-Ме2С6Н3, 2,4,6-Ме3С6Н2, ЫСРЬ2; Аг = С6Н4ОМе-4, С6Н4Ме-4, РЬ; А1к = Ме, Ей Ме2СН, Ме3С, РЬСН2, 4-МеОС6Н4СН2, 3-МеОС6Н4СН2, 4-ВгС6Н4СН2, З-ЫОзСбН^СНз, 4-К02С6Н4СН2.

По аналогичной схеме происходит присоединение воды к 1-третбутил-5-фенил-4-(фенилдиазенил)- 1Я-пиррол-2,3-диону [35].

РЬЫ=К о

Н-,0

РЬЫ=К

он

РЬ

л к

путь б рь

НО. /=>

N и С(СН3)3

С(СН3)3

(1,5 - Дифенил-2,3 -диоксо-2,3 -дигидро-1 Я-пиррол-4-ил)трифенилфос-фоний хлорид при элюировании метанолом на колонке с силикагелем присоединяет метанол к атому С"5 с образованием 5-метокси-2-оксо-1,5-дифенил-4-(трифенилфосфонио)-2,5-дигидро-2//-пиррол-3-олата и

отщеплением НС1 [36].

С10

МеОН, Н+, 8Ю2 ГПзГ\

РЬ-

РЬ

Г0 -НС1

МеО. [=\

РЬ'

•о

Продуктом кислотного гидролиза 5-фенил-1//-пиррол-2,3-диона является бензоилпировиноградная кислота [37].

0 путь а1 Н20, Н+

сосоон

Н20, Н

*► РЬСОСН2СОСООН

4,5-Дифенил-1//-пиррол-2,3-Дион при нагревании в водном растворе щелочи подвергается гидролизу с образованием бензилфенилкетона, щавелевой кислоты и аммиака [38].

о путъ а] \_Л Н20, кон

РЬ— N^0

РЬ ^СОСООН

Н20, кон

РЬСОСН2РЬ + (СООН)2 + ын3|

Замещенные 5-арил-1//-пиррол-2,3-дионы в водном растворе щелочи

реагируют с водой с раскрытием пирролдионового цикла по связи Ыу-С2 и

образованием солей 4-амино-2-оксо-3-бутеновых кислот, превращаемых при подкислении обратно в кислоты, циклизующиеся при нагревании в исходные пирролдионы [7, 37-40].

Я1 = Н, Ме, РЬ, ЕЮОС; Я2 = Н, ЫРЬ2, Ме; Аг = РЬ, С6Н4Ме-4.

В противоположность вышеописанному, метилат калия в метаноле присоединяется к атому С5 5-фенил-4-этоксикарбонил-17/-пиррол-2,3-дионов [7]; образующийся енолят нестоек и при подкислении превращается в исходный пирролдион.

ЕЮСО О путь б ЕЮШ ок

МеОК, МеОН \_/

ГЛ » МеО /=\

* Я

Я = Н, Ме.

4-Трифторацетил-5метил-1-фенил-пиррол-2,3-дион при хранении при комнатной температуре в смеси ацетон-вода, 10:1, в течение несколько часов переходит в соответствующую «гидратную» форму - 2,5-дигидрокси-5-метил-1 -фенил-4-трифторацетилпиррол-2(\Н,5Н)-оп [41].

БзСО

О путь б Н20

- но

БзСО

РН

Ме

РЬ

1.1.2.Взаимодействие с ЫН-нуклеофильными реагентами

Ранее показано, что структура продуктов, образующихся при взаимодействии замещенных 1 //-пиррол-2,3-дионов с ЫН-нуклеофильными реагентами зависит от электрофильности пирролдионового цикла, нуклеофильности и объема заместителей в амине и условий проведения реакции.

Аммиак, алкил- и диалкиламины взаимодействуют с 1#-пиррол-2,3-

дионами с первоначальным присоединением амина к атому С с

1 2

последующим раскрытием цикла по связи N -С [7, 25, 40, 42-45] и образованием амидов 4-имино-2-оксобутановых кислот, существующих в енаминоформе.

Я1 = Н, РЬ, РЬСО, 4-МеС6Н4СО, 4-МеОС6Н4СО, 4-С1С6Н4СО, 4-ВгС6Н4СО, 4-Ж)2С6Н4СО; Я2 = РЬ, С6Н4Ме-4, МеОСО ; Я3 = Н, РЪ, С6Н4Ме-4; Я4Я5КН = ЫН3, МеЫН2, СзНюИН-с, ЫН(СН2СН2)20, ЫН(СН2РЬ)2, ЫН(СН2)5, ЫНЕ^.

При взаимодействии 1-арил-4-бензоил- и 4-незамещенных 1Я-пиррол-2,3-дионов с анилином происходит присоединение аминогруппы по карбонильной группе в положении 3 [13, 40, 46], причем в отличие от 1Н-пиррол-2,3-дионов, не имеющих электроноакцепторных заместителей в положении 4 [40], дегидратации в случае 4-бензоилзамещенных производных

не происходит, по-видимому, вследствие стабилизирующего влияния бензоильной группы на образующийся карбинол амин [13].

путь в / РШН

Я, = РЬСО Я2 = РЬ

Я3 = РЬ, С6Н4Ме-4

РЬСО

РЬ

N I , Аг1

-Н20

Я, =н

К2 = РЬ, С6Н4Ме-4 113 = Н

Я-

N I

.ОН ЫНРЬ

В то же время 1чГ-замещенные 1//-пиррол-2,3-дионы реагируют с арил-, алкил- и диалкиламинами по двум направлениям: образуя продукты присоединения к атому С5 [25, 29, 34, 43, 47-51] и продукты нуклеофильной атаки карбонильной группы в положении 2 с расщеплением

I 2

пирролдионового цикла по связи N -С [25, 43, 47, 52,53].

РЬОСНС=ССООМе + CONHC6H4Me-4 ЫНС6Н4Ме-4 СОЫНС6Н4Ме-4

Аг = РЬ, С6Н4ОМе-4, С6Н4Вг-4, ;-РЮСО Я, = СООМе, РЬ

Я2 = РЬ, С6Н4Ме-4, С6Н4ОМе-4 2,4,6-Ме3С6Н2

= 4-Ы02С6Н4ЫН2, РЫМН2, 2,4,6-Ме3С6Н2МН3, ЫН(СН2СН2)20,1ЧН(СН2СН2)0, Ш(СН2)2, 4-МеС6Н4Ш2

2НН2С6Н4Ме-4