Исследование взаимодействия 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов с 1,3-CH,NH- и NH,NH-бинуклеофильными реагентами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Бубнов Николай Владимирович

ИССЛЕДОВАНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ 1-АРИЛ-4-АРОИЛ-5-МЕТОКСИКАРБОНИЛ-Ш-ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ С 1,3 СН,1ЧН- и 1ЧН,1ЧН-БИНУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат на соискание ученой степени кандидата химических наук

5 ДЕК 2013

Новосибирск-2013

005542100

005542100

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Пермский государственный национальный исследовательский университет».

Научный руководитель Масливец Андрей Николаевич,

доктор химических наук, профессор, ФГБОУН ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет»

Официачьные оппоненты: Гейн Владимир Леонидович,

доктор химических наук, профессор ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России, г. Пермь

Морозов Денис Александрович

Кандидат химических наук,

ФГБУН Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук

Ведущая организация: ФГБУН Институт технической химии Уральского

отделения Российской академии наук, г. Пермь

Зашита состоится «13» декабря 2013 г. В 9~ часов на заседании диссертационного совета Д003.049.01 при ФГБУН Новосибирском институте органической химии им. Н Н.Ворожцова СО РАН но адресу: 630090, Новосибирск-90, проспект Академика Лаврентьева, 9, НИОХ СО РАН.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУН Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук.

Автореферат разослан «II » 2013 г

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, профессор

Шулъц Эльвира Эдуардовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одним из важнейших направлений развития современной органической химии является изучение химических свойств различных производных гетероциклов, на основе которых возможно получение новых классов гетероциклических соединений, в том числе обладающих полезными свойствами. Моноциклические 1//-пиррол-2,3-дионы, в особенности, содержащие функциональные группы в различных положениях пирролдионового цикла, проявляют уникальные свойства в этом отношении и представляют собой интересные объекты исследования.

1 -Арил-4-арош1-5-метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионы являются

полифункциональными соединениями, содержащими несколько карбонильных групп в гетероядре и в заместителях, что наряду с напряженностью неароматичного пирролдионового цикла придает им высокую реакционную способность по отношению к нуклеофильным реагентам. Ранее проведенные исследования показали, что нуклеофильные превращения этих пирролдионов под действием 1,2 МН.ЫН-, 1,4 МН/ЫН-, ЫН^Н-, МН,ОН-бинуклеофилов, а также некоторых 1,3 СН,ЫН-бинуклеофилов приводят к образованию карбонильных производных пяти-, шести- и семичленных азагетероциклов, спиро- и конденсированных гетероциклических систем, в том числе обладающих высокой биологической активностью. Представлялось перспективным исследовать ранее неизученные реакции с 1,3 СН,ЫН- и МН,ЫН-бинуклеофильными реагентами, направление первоначального присоединения и последующих рециклизаций и гетероциклизаций.

Цель работы. Исследование взаимодействия 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионов с новыми 1,3-бинуклеофильными реагентами - циклическими и гетероциклическими енаминами, ациклическими и гетероциклическими 1,3 МН,МН-диаминами.

Научная новнзна. Установлено, что спиро-гетероциклизация 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием 3-ариламино-1 Я-инден- 1-онов, 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Я,ЗЯ)-диона и 1,3-дифенилгуанидина приводит к образованию оксопроизводных спиро{индено[1,2-£>]пиррол-3,2'-пиррола}, спиро{пиррол-2,5'-пирроло[2,3-с1]пиримидина}, 1,3,6-триазаспиро[4.4]нонена.

Впервые показано, что для спиро-гетероциклизации 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием мочевины, тиомочевины, 1,3-дифенилтиомочевины и семикарбазонов кетонов, приводящей к образованию оксопроизводных гетероциклических систем 1,3,6-триазаспиро[4.4]нонен-2,4,7-триона, 2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонена, 2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонен-4,7-диона и З-метиленамино-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонен-2,4,7-триона, требуется активация второго нуклеофильного центра в продукте первоначального присоединения.

Найдено, что обратимое [3+3]нуклеофильное присоединение 6-амино-1,3-диметилпирнмидин-2,4( 1 Я,ЗЯ)-диона к 1 -арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионам приводит к образованию производных мостиковой гетероциклической системы тетраазатрицикло[7.2.1.02,7]додецена.

Установлено, что рециклизации 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-Ш-пиррол-2,3-дионов под действием З-амино-5-трифторметил-1//-1,2,4-триазола и 5-амино-3-метил-1-фенил-1Я-пиразола приводит к образованию оксопроизвод-ных [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а][ 1,3]диазина и пиразоло[3,4-6]пиридина.

Впервые показано, что гетероциклизация 1-арил-4-ароил-5-метокснкарбо-нил-1//-пиррол-2,3-дионов под действием антраниловой кислоты приводит к построению гетероциклической системы пирроло[2,3-6]хинолина.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее функционально замещенных производных спиро{индено [1,2-А]пиррол-3,2'-пирролов}, 4,6,8,11-тетраазатрицикло[7.2.1.02,7]додеценов, диметилспиро{пиррол-2,5'-пирроло[2,3-с1]пиримидинов}, 1//-пиразоло[3,4-6]пиридинов, 2-имино-1,3,6-триазаспиро[4.4]ноненов, 2-уреидо-1//-пиррол-2-карбоксилатов, 1,3,6-триазаспиро[4.4]нонен-2,4,7-трионов, 2-тиоуреидо-1#-пиррол-2-карбоксилатов, 2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонен-4,7-дионов, 2-метиленкарбазоиламино-1 Я-пиррол-2-карбоксилатов, 2-тиоксо-1,3,6-

триазаспиро[4.4]ноненов, 3-метиленамино-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонен-2,4,7-трионов, [1,2,4]триазоло[1,5-а][1,3]диазина, пирроло[2,3-6]хинолина. Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии. Среди продуктов синтеза обнаружены соединения, проявляющие анальгетическую активность, превосходящую активность анальгина.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 статей в Журнале Органической Химии, 1 статья в вестнике молодых ученых ПГНИУ, 8 тезисов докладов конференций, получен 1 Патент РФ.

Апробация. Результаты работы доложены на международных конференциях «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск 2009), «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь 2010), «Химия гетероциклических соединений» (Москва 2010), «Синтез знаний в естественных науках: рудник будущего», (Пермь 2011), региональной научной конференции 35 лет синтеза фурандионов (Пермь 2008), школы-конференции Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии, (Пермь 2011).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 145 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения и выводов, содержит 58 рисунков, 1 таблицу. Список литературы включает 82 наименования работ отечественных и зарубежных авторов.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность к.ф.-м.н. Алиеву З.Г. (ИПХФ РАН, г. Черноголовка.) и к.х.н. Слепухину П.А. (ИОС УрО РАН, г. Екатеринбург) за проведение рентгеноструктурных исследований, к.фарм.н. Махмудову P.P. за исследование биологической активности ряда синтезированных соединений (ЕНИ ПГНИУ, г. Пермь).

Работа выполнена при поддержке РФФИ (гранты № 12-03-00696, 13-0396009) и Минобрнауки РФ, Министерства образования Пермского края (конкурс МИГ).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В первой главе приводятся литературные данные по взаимодействию 1Н-пиррол-2,3-Дионов с 1,3-бинуклеофильными реагентами, на основании которых сделан выбор объектов исследований.

Во второй главе описаны результаты проведенных исследований.

Синтез 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов

Наиболее удобным методом синтеза моноциклических 1//-пиррол-2,3-дионов является взаимодействие первичных енаминов с оксапилхлоридом.

Конденсацией Кляйзена ацетофенонов с диметилоксалатом в присутствии метилата натрия синтезированы метиловые эфиры ароилпировиноградных кислот, реагирующие с замещенными анилинами с образованием енаминов (1а-м), взаимодействующих с оксапилхлоридом при кипячении в хлороформе с образованием 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1//-пиррол-2,3-дионов (2а-м).

1. (СООМе)г, \leONa

2 Н О Н+ А^Н2 , Л Лг'СОМе ' 2 -Аг'СОСНгСОСООМе

110-111°С, 8-10 ч

Аг-^СООМ, ЛГ'С°Ч^°

" О N (СОС1)г, Л ^ 1 V

1а-м 2а-м Др2

1,2: Аг'= Аг2= РЬ (а); Аг'= РЬ, Аг2= 4-МеСбН4 (б), Аг2= 4-МеОС6Н4 (в), Аг*= 4-С1С6Н4 (г); Аг2= 4-ВгС6Н4 (д); Аг'= 4-МеС6Н4, Аг2= РЬ (е); Аг'= 2,4-Ме2С6Н3, А^= РЬ (ж); Аг'= Аг2= 4-МеСбН4 (з); Аг'= 4-МеС6Н4 Аг2= 4-МеОС6Н4 (и); Аг'= 2,4-Ме2С6Н3, АГ= 4-МеС6Н4 (к), Аг1 = 4-ЕЮС6Н4, Аг2= 4-МеС6Н4 (л), Аг'= 4-ВгС6Н4, Аг2= 4-МеС6Н4 (м).

Схема 1

Ранее детально изучены направления и механизмы реакций 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1//-пиррол-2,3-дионов с 1,2 МН,ЫН-, 1,4 МН,МН-, ЫН,8Н-, ЫН.ОН-бинуклеофилами (арилгидразинами, о-фенилендиамином, Ы-фенил-о-фенилендиамином, о-аминотиофенолом, о-аминофенолом), а также некоторыми 1,3 СН^Н-бинуклеофилами (ациклическими, карбоциклическими и гетероциклическими енаминами, енаминокетонами и енаминоэфирами, 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами). Показано, что реакции этих пирролдионов с бинуклеофилами весьма чувствительны к структуре бинуклеофильного реагента, причем возможна реализация нескольких схем взаимодействия.

В продолжение исследования нуклеофильных превращений моноциклических 1//-пиррол-2,3-дионов иссследовано взаимодействие пирролдионов (2а-м) с представителями новых классов карбоциклических и гетероциклических 1,3 СН^Н-бинуклеофилов и 1,3 ЫН,ЫН-бинуклеофилами.

Взаимодействие ]-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов с З-ариламино-1 Н-инден-1 -онами

При взаимодействии пирролдионов (2а,б,г-ж,к) с 3-ариламино-1Я-инден-1-онами (За-г) в соотношении 1:1, проводимом при кипячении в абсолютном толуоле 1,5-2 ч (контроль ТСХ), получены продукты последовательной атаки группами Р-СН и N14 енаминофрагмента аминоинденонов атома С5 и метоксикарбонильной группы в положении 5 пирролдионов - 1,Г-диарил-3'-ароил-4'-гидрокси-1 #-спиро{индено[ 1,2-£]пиррол-3,2'-пиррол} -2,4,5'( 1 '//)-три-оны (4а-о), структура которых подтверждена на примере РСА соединения (4л).

Аг'СО. .о Ц X

МеООС

\_Я <1 У ^ N11 Аг3

ЛХо4-7 -

I 110-И 1-е, 1.5-2 ч

аг2

2а, б, г-ж, к

3: Аг3= РЬ (а), 4-МеС6Н4 (б), 4-МеОС6Н4 (в), 4-С1С6Н4 (г); 4: Аг'= Аг2= Аг3= РЬ (а); Аг'= Аг2= РЬ, Аг3= 4-МеОС6Н4 (б); Аг = Аг3= РЬ, Аг2= 4-МеС6Н4 (в); Аг'= РЬ, Аг2= 4-МеС6Н4, Аг3= 4-С1С6Н4 (г);Аг'= РЬ, Аг2= 4-С1С6Н4, Аг3= 4-МеС6Ы4 (д); Аг'= Аг3= РЬ,

Аг2= 4-С1С6Н4 (е); Аг'= РЬ, Аг2= 4-С1С6Н4, Аг3= 4-МеОС6Н4 (ж); Аг'=

Аг2» Аг3= РЬ (и); Аг1 = Аг3= 4-МеС6Н4,

ВгС6Н4, Аг3= 4-МеС6Н4 (з); Аг'= 4-МеС6Н4 Аг2= РЬ, (к); Аг'= 2,4-Ме2С6Н3, Аг2=Аг3=РЬ (л); Агк

РЬ, Аг2= 4-

2,4-Ме2С6Н3, Аг2= 4-МеС6Н4

Аг3= РЬ (м); Аг'= 2,4-Ме2С6Н3, Аг2= Аг3 = 4-МеС6Н4 (н); Аг' = 2,4-Ме2С6Н„ Аг^

МеС6Н4, Аг'= 4-МеОС6Н4 (о); Схема 2

4-

Молекулярная структура соединения (4л).

Подобная схема спиро-гетероциклизации пирролдионов (2) под действием различных енаминов (последовательная атака СН и ЫН группами 1,3 СН,1ЧН-бинукпеофила атомов углерода в положении 5 и метоксикарбонильной группы в положении 5) ранее наблюдалась наиболее часто.

Взаимодействие с 6-алтно-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дионом

При взаимодействии пирролдионов (26,ж,к) с 6-амино-1,3-диметил-пиримидин-2,4(1//,3//)-дионом (5), проводимом при кипячении в абсолютном 1,2-дихлорэтане 4-6 ч (контроль ТСХ), получены продукты последовательного присоединения групп р-СН и ЫН енаминофрагмента аминопиримидинона к атомам С3 и С3 пирролдионов - метил 11-арил-12-бензоил-9-гидрокси-4,6-диметил-3,5,10-триоксо-4,6,8,11 -тетраазатрицикло[7.2.1.02,7]додец-2(7)-ен-1 -карбоксилаты (ба-в).

Ме_

Аг'СО О О

л1„

N

Л

N 1

Ме

N11,

МеООС' N Аг2

26,ж,к

83-84° С, 4-6 ч

СН,

ОН

О 14'

I Н Ме ба-в (74-79%)

6: Аг'= 2,4-Ме2С6Н3, Аг2= РЬ (а), 4-МеС6Н4 (б); Аг' = РЬ, Аг2 = С6Н4Ме-4 (в)

Схема 3

Ранее подобная схема нуклеофильного [3+3]присоединения наблюдалась при взаимодействии пирролдионов (2) с Ы-незамещенным имином димедона в значительно более мягких условиях - при кипячении в абсолютном бензоле в течении 1-2 мин. Ужесточение условий проведения настоящей реакции связано, вероятно, с меньшей нуклеофильностью р-СН и Тч1Н групп енаминофрагмента аминоурацила относительно таковой енаминоформы имина димедона.

н

МеООС а г2 Ме

О

МеООС

26,ж

139-140" С. 14-16ч

7: Аг'= 2,4-Ме2С6Н3, Аг2= РЬ (а); Аг' = РЬ, Аг2 = С6Н4Ме-4 (б)

Схема 4

При кипячении мостиковых соединений (6а,в) в среде л/-ксилола в течение 14-16 ч (контроль ТСХ) происходит их рециклизация вследствие расщепления

полуаминальной связи ЫН-С(ОН) и внутримолекулярного замыкания пиррольного цикла путем атаки первичной аминогруппой енаминофрагмента гетероциклического енамина метоксикарбонильной группы в положении 5 пирролдионов с образованием 1-арил-3-бензоил-4-гидрокси-Г,3'-диметилспиро-{пиррол-2,5'-пирроло[2,3-с1]пиримидин}-2',4',5,6'( 1Я,1 'Я,37/,77/)-тетраонов (7а-в). Соединения (7а-в) образуются также при проведении взаимодействия пирролдионов (26,ж) с енамином (5) в аналогичных условиях.

Взаимодействие с 5-амино-3-метил-1-фепил-1Н-пиразолом

При взаимодействии пирролдионов (2а-д) с 5-амино-3-метил-1 -фенил-1//-пиразолом (8) получены продукты последовательной атаки группами р-СН и >Ш2 енаминофрагмента пиразоламина атома С5 и карбонильной группы ароильного заместителя в положении 4 пирролдионов и раскрытия пирролдионового цикла по связи Ы'-С5 - метил 6-арил-3-метил-5-[2-оксо-2-(4-ариламино)ацетил]-1 -фенил-1 Я-пиразоло[3,4-А]пиридин-4-карбоксилаты (9а-д), структура которых подтверждена на примере РСА соединения (9г).

Ме.

Аг'СО уР

МеООС

^-.^¡ЧН,

РЬ 8

ОМе

.. МеООС О Ме | и ц

V -Л^ .¡V ,

V -А Д^ ,о

N N Аг1 РЬ 9а-д (81-86%)

9: Аг'= РЬ, Аг2= РЬ (а), 4-МеС6Н4 (б), 4-МеОС6Н4 (в), 4-С1С6Н4(г), 4-ВгС6Н4(д)

Схема 5

Молекулярная структура соединения (9г).

Подобная схема взаимодействия наблюдалась в реакциях пирролдионов (2) с арилгидразинами, содержащими электронодонорные заместители в арильной группе. В реакциях пирролдионов (2) с 1,3 СН^Н-бинуклеофилами подобная схема взаимодействия наблюдается впервые.

Взаимодействие с 1,3-дифенилгуанидином

В продолжение исследования нуклеофильных превращений 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов исследовано их

взаимодействие с 1,3 >Щ,МН-бинуклеофилами.

При взаимодействии пирролдионов (2а-в,д,ж) с 1,3-дифенилгуанидином (10) в соотношении 1:1, проводимом при кипячении в абсолютном 1,2-дихлорэтане 1-2 ч (контроль ТСХ), получены продукты последовательной атаки вторичными аминогруппами реагента атома С3 и метоксикарбонильной группы в положении 5 пирролдионов - 6-арил-9-ароил-8-гидрокси-2-имино-1,3-дифенил-1,3,б-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы (11а-ж), структура которых подтверждена на примере РСА соединения (116).

11: Аг'= Аг2= РЬ (а); Аг'= РЬ, Аг^ 4-МеС6Н4 (б), 4-МеОС6Н4 (в), 4-ВгС6Н4 (г); Аг'= 2,4-Ме2С6Н3, Аг2= РЬ (д) Схема 6

Молекулярная структура соединения (116).

Взаимодействие с мочевиной и тиомочевиной

При взаимодействии пирролдионов (2в,м) с мочевиной и тиомочевиной (12а,б), проводимом путем кипячения в абсолютном 1,2-дихлорэтане при температуре 83-84°С в течение 30-40 минут (контроль ТСХ) образуются продукты присоединения аминогруппы реагентов к атому С* пирролдионов -метил 1-арил-3-ароил-4-гидрокси-5-оксо-2-уреидо- и 2-тиоуреидо-2,5-дигидро-1 Я-пиррол-2-карбоксилаты (1 За-в).

13а-в (80-85%)

12: Х=0 (а), Х=Б (б); 13: Аг'= РЬ; Аг2 = С6Н4ОМе-4; Х=0 (а), Аг'= РЬ; Аг:

С6Н4ОМе-4; Х=8 (б), Аг'= С6Н4Вг-4; Аг2

Схема 7

С6Н4Ме-4; Х=0 (в)

Многочисленные попытки термической циклизации соединений (14а-в) (путем сплавления или продолжительного кипячения в высококипящих растворителях) не привели к успеху - соединения (13) выделялись в неизменном виде.

При кипячении соединений (14а-в) с метилатом натрия в метаноле в течение 8-10 ч (контроль ТСХ) происходит их внутримолекулярная циклизация с образованием 6-арил-9-ароил-8-гидрокси-1,3,6-триазаспиро[4.4] нон-8-ен-2,4,7-трионов (14 а,б) и 9-бензоил-8-гидрокси-6-(4-метоксифенил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-диона (15а).

А г1 СО.

ОН

МеОСО,

С-М1 I 13а-в

14: Аг'=РЬ;Аг2

\leONa

-МеОН 64-65° С, 8-10 ч

= СьН4ОМе-4; Х=0 (а), Аг'= С6Н4Вг-4; Аг2 = С6Н4Ме-4; Х=0 (б); 15: Аг'= РЬ; Аг2 = С6Н4ОМе-4; Х=8 (а) Схема 8

Взаимодействие с 1,3-дифенилтиомочевиной

При взаимодействии пирролдионов (2а,м) с 1,3-дифенилтиомочевиной (16), проводимом путем кипячения в абсолютном 1,2-дихлорэтане при температуре 83-84°С в течение 10-12 ч (контроль ТСХ), образуются продукты атаки вторичными аминогруппами реагента атома С5 и метоксикарбонильной группы в положении 5 пирролдионов - 6-арил-9-ароил-8-гидрокси-2-тиоксо-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы (17а,б)

Аг СО ОН Аг СО О II II о

Р11 С РЬ _^

МеООС-^^^О 83-84" С\ 10-12 ч* Л / ^

- ! , К

8" \ь Аг2 17а,б (79-82%)

17: Аг'=Аг2=РЬ (а); Аг1 = С6Н4Вг-4, Аг2 = С6Н4Ме-4 (б) Схема 9

Взаимодействие с семикарбазонами кетонов

При взаимодействии пирролдионов (2а,б,г,и) с семикарбазонами ацетофенона, 2-бутанона, циклогексанона (18а-в), проводимом путём кипячения в среде абсолютного 1,2-дихлорэтана в течение 0,5-1 ч (контроль ТСХ), получены метил 1 -арил-3-ароил-4-гидрокси-2-метиленкарбазоиламино-5-оксо-2,5-дигидро-1 //-пиррол-2-карбоксилаты (19а-д). При кипячении соединений (19а-д) с метилатом натрия в метаноле в течение 8-10 ч (контроль ТСХ) происходит их внутримолекулярная циклизация с образованием 6-арил-9-ароил-8-гидрокси-3-метиленамино-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов (20а-Д). ,„„ о , , Аг'СО ОН

Аг'СОч/Г Н^СО.М^Ск'К2 \_/ МеО>а

л \ 14 я-г 1 \ _»

МеООС

^■ы^О 83-84°С, 0.5- 1 ч * МеООС-^ Х0 64-65°С,

Н'^СИЧМНСОМН | 8-10 ч

Аг1 Аг2

„ , Аг'СО „„ 19а-д (77-86%)

2а,б,г,и \ ОН

20я-д (65-73%)

18:RI=Me,R2=Et(a);R1=Me,R2=Ph(6);R1+R2=(CH2)5(B); 19,20: R,= Me, R2= Ph, Ar'= АГ= Ph (a); R,= Me, R2= Ar'= Ph, Ar*= 4-MeC6H4 (6); R,= Me, R2= Et, Ar'= Ph, Аг2= 4-С1С6Н4 (b); R,= Me, R2 = Ar'= Ph, Ar2= 4-ClC6H4(r); R,+ R2= (CH2)5, Ar'= 4-MeC6H4, Ar2= 4-MeOC6H4, (д) Схема 10

Взаимодействие с 3-амино-5-трифторметил-1Н-1,2,4-триазолом

При взаимодействии пирролдионов (2г,е,ж,л) с З-амино-5-трифторметил-1//-1,2,4-триазолом (21), проводимом при кипячении в среде абсолютного 1,2-дихлорэтана в течение 1.5 ч (контроль ТСХ), образуются продукты присоединения первичной аминогруппы триазоламина к атому С3 пирролдионов, расщепления пирролдионового цикла по связи М'-С5 и последующей атаки вторичной аминогруппой триазоламина кетонной карбонильной группы оксамоильного фрагмента - метил 5-арилкарбамоил-6-ароил-5-гидрокси-2-трифторметил-5,8-дигидро[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] [ 1,3]ди-азин-7-карбоксилаты (22а-г).

Аг'СО

МеООС

л.у о

N-NH 2JN

Nil,

Ar* 2г,е,ж,к

83-84» С, 1.5 ч

МеООС

Ai^NHCOv

Х^СОАГ. N-NH |[

ааА

Ar^NHCO ОН

J Y

СООМе

СООМе "

22а- г (77-82%)

22: Аг'= Ph, Ar2= 4-CIC6H4(a); Ar'= 4-МеС6Н4, Ar2= Ph (б); Ar'= 2,4-Ме2С6Н3, Ar2= Ph (в); Аг1 = 4-ЕЮС6Н4, А^= 4-МеС6Н4 (г).

Схема 11

Подобная схема взаимодействия наблюдалась ранее в реакциях 4-изопропоксалил-1,5-дифенил-1//-пиррол-2,3-дионов с тиосемикарбазидом и 4,5-диароил-1//-пиррол-2,3-дионов с гидразинами. В реакциях пирролдионов (2) с 1,3 ЫНЛМН-бинуклеофилами подобная схема взаимодействия наблюдается впервые.

Взаимодействие с антраниловой кислотой

При взаимодействии пирролдионов (26,м) с антраниловой кислотой (23), проводимом путём кипячения в среде абсолютного 1,2-дихлорэтана в течение 1.5-2 ч (контроль ТСХ), получены замещенные 2-[(3-ароил-4-гидрокси-2-

(метоксикарбоннл)-5-оксо-2,5-дигидро-1//-пиррол-2-ил)амино]бензойные кислоты (24а,б). При кипячении соединений (24а,б) с дициклогексилкарбодиимидом (ДЦГ) в течение 4-5 ч (контроль ТСХ) происходит их внутримолекулярная циклизация с образованием дициклогексилмочевины (ДЦМ) и метил 1-арил-Зя-ароил-2,3,4-триоксо-2,3,3я,4,9,9а-гексагидр0-1 Я-пирроло[2,3-А]хинолин-9я-карбоксилатов (25а,б), структура которых подтверждена на примере РСА соединения (256).

Аг'СО

МеООС

МеООС 24а,б (73-80%)

МеООС 25а,б (62-71%)

24,25: Аг'= РЬ, Аг2= 4-МеС6Н4 (а), Аг1 =4-МеС6Н4, Аг2= 4-МеОС6Н4 (б);

Схема 12

Молекулярная структура соединения (256).

В третьей главе приведены методики синтеза и физико-химические характеристики полученных соединений.

В приложении приведены данные о биологической активности синтезированных соединений.

Исследование анальгетической активности синтезированных соединений проводили методом термического раздражения «горячая пластинка» в соответствии с существующей методикой.

Апальгетичеекая активность некоторых синтезированных соединений.

Соединение Время наступления оборонительного рефлекса через

60 мин 120 мин

4д 16.00±1.59 (р<0.05)

4ж 16.05±3.58 (р<0.25)

4з 13.40±1.48 (р<0.5)

4и 17.67±1.54 (р<0.25) 19.34±2.74 (р<0.05)

4л 17.08±1.33 (р<0.05) 19.19±2.21 (р<0.02)

4н 18.50±2.68 (р<0.1) 20.68±1.96 (р<0.01)

9а 22.9±1.8 (р<0.05)

9г 18.4±2.1 (р<0.05)

116 18.3±1.3 (р<0.02)

11 д 20.0±2.03 (р<0.01)

22 в 22.8±3.8 (р<0.02)

22г 21.0±3.6 (р<0.02)

Анальгин 12.8±1.9 16.33±3.02

Контроль 2%, крахмальная слизь 8.9±0.8 10.6±1.21

Большая часть исследованных соединений достоверно проявляет анальгетический эффект, для некоторых соединений превышающий эффект-препарата сравнения - анальгина. Соединения 4н, 9а, 22в и 22г можно рекомендовать для углубленных фармакологических испытаний.

ВЫВОДЫ

1. Найдено, что 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1//-пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с 3-ариламино-1Я-инден-1-онами, 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Я,ЗЯ)-дионом, 1,3-дифенилгуанидином, 1,3-дифенилтиомочевиной, мочевиной и тиомочевиной, семикарбазонами кетонов по схеме последовательной нуклеофильной атаки двумя нуклеофильными группами 1,3 СН,ЫН- и NH,NH-бинyклeoфилa атомов углерода в положении 5 и метоксикарбонильной группы в положении 5 пирролдионов, причем в случае мочевины, тиомочевины и семикарбазонов кетонов для гетероциклизации необходимо использовать активирующие вторую нуклеофильную группу реагенты.

2. Установлено, что 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионы реагируют с 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Я,ЗЯ)-дионом по схеме [3+3]-нуклеофильного присоединения нуклеофильных групп 1,3 СН,>4Н-бинуклеофила атомов углерода в положении 5 и в положении 3 пирролдионов.

3. Показано, что 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с 3-амино-5-трифторметил-Ш-1,2,4-триазолом по

схеме последовательной нуклеофильной атаки двумя нуклеофильными группами 1,3 1ЧН,ЫН-бинуклеофила атомов углерода в положении 5 и карбонильной группы в положении 3 пирролдионов с промежуточным расщеплением пирролдионового цикла по связи Ы'-С5.

4. Установлено, 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с 5-амино-3-метил-1-фенил-1Я-пиразолом по схеме последовательной нуклеофильной атаки двумя нуклеофильными группами 1,3 СН,ЫН-бинуклеофила атомов углерода в положении 5 и ароильной карбонильной группы в положении 4 пирролдионов с последующим расщеплением пирролдионового цикла по связи М'-С5.

5. Найдено, что 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с антраниловой кислотой как с 1,4 бифункциональным реагентом с участием атомов углерода в положении 5 и в положении 4 пирролдионов.

Анализируя и обобщая результаты проведенных исследований, можно установить четыре направления взаимодействия 1-арил-4-ароил-5-метокси-карбонил-1Я-пиррол-2,3-дионов с бинуклеофильными реагентами:

Реализация одного из четырех направлений взаимодействия определяется структурными особенностями используемых бинуклеофильных реагентов -активностью нуклеофильных центров, расстоянием между ними и их стерической доступностью.

Основное содержание диссертации изложено в работах:

1. Бубнов Н.В. Спиро-гетероциклизация 5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-диона под действием дифенилгуанидина / Бубнов Н.В., Денисламова Е.С., Алиев З.Г., МасливецА.Н.//ЖОрХ.-2010.-Т. 46.-вып. 12.-С. 1876.

2. Бубнов Н.В. Пятичленные 2,3-flHOKCoreTepouHioibi.LXXV. Взаимодействие 1 -арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1 Н-пиррол-2,3-дионов и 1,3-дифенилгуанидина. Кристаллическая и молекулярная структура 9-бензоил-8-гидрокси-2-имино-6-(4-толил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-диона / Бубнов Н.В., Денисламова Е.С., Алиев З.Г., Масливец А.Н.// ЖОрХ. - 2011. - Т. 47. - вып. 4. - С. 526-528.

3. Денисламова Е.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. LXXV1. Взаимодействие 1 -арил-4-бензоил-5-метоксикарбонил-1 Н-пиррол-2,3-дионов с 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дионом / Денисламова Е.С., Бубнов Н.В., Масливец А.Н. // ЖОрХ. -2011. - Т. 47. - вып. 6. - С. 915-918.

4. Бубнов Н.В. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. LXXX. Рециклизация 1Н-пиррол-2,3-дионов в пиразоло[1,5-а]пиримидины под действием пиразоламина. Кристаллическая и молекулярная структура замещенного пиразоло[1,5-а]пиримидина / Бубнов Н.В., Денисламова Е.С., Алиев З.Г., Масливец А.Н. // ЖОрХ, 2011, Т.47, вып. 9, С. 1341-1344.

5. Бубнов Н.В. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. LXXXVI. Спиро-гетероциклизация 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов под действием 3-ариламино-1Н-инден-1-онов. Кристаллическая и молекулярная структура 4'-гидрокси-3'-(2,4-диметилбензоил)-1,1 '-дифенил-1 Н-спиро-

{индено[ 1,2-Ь]пиррол-3,2'-пиррол}-2,4,5'( 1 'Н)-триона / Бубнов Н.В., Денисламова Е.С., Снлайчев П.С.,Слепухин П.А., Масливец А.Н.// ЖОрХ. -2012. - Т. 48. - вып. 5. - С. 697-700.

6. Бубнов Н.В. Новое направление взаимодействия 4-ацил-1Н-пиррол-2,3-дионов С 1,3-СН,>Щ-бинуклеофилом / Бубнов Н.В., Денисламова Е.С., Силайчев П.С., Филимонов В.О., Масливец А.Н.// ЖОрХ. - 2013. - Т. 49. - вып. 8. - С. 1248-1249.

7. Бубнов H.B. Региоселективное восстановление 1Н-пиррол-2,3-дионов тиоацетамидом / Бубнов Н.В., Денисламова Е.С., Масливец А.Н.// ЖОрХ. -2013. - Т. 49. - вып. 2. - С. 321.

8. Бубнов Н.В. Гетероциклизация 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов под действием 1,3-CH,NH и 1,3-NH,NH бинуклеофилов / Бубнов Н.В., Денисламова Е.С., Приходько Я.И., Сальникова Т.В., Масливец А.Н.// вестник молодых ученых ПГНИУ. - 2011. - т. 2, - С. 195-206.

9. Бубнов Н.В. 1,Г-Диарил-3'-ароил-4'-гидрокси-1Н-спиро [индено[1,2-Ь]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(ГН)-трионы и способ их получения / Бубнов Н.В., Денисламова Е.С., Махмудов P.P., Масливец А.Н.// Патент РФ на изобретение № 2011128130 (2012). Бюлл. изобр. № 32 от 20.11.2012.

10. Бубнов Н.В. Синтез гетероциклических систем на основе метил 1-арнл-З-ароил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилатов. / Бубнов Н.В., Масливец А.Н., Шкляев Ю.В. // Материалы международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» г. Кисловодск -Кисловодск, 2009. - С. 201.

11. Денисламова Е.С. Взаимодействие моноциклических 1Н-пиррол-2,3-дионов с 1,3-МН,МН-бинуклеофильными реагентами / Денисламова Е.С.,Андраковский М.В., Бубнов Н.В., Масливец А.Н., Шкляев Ю.В. // Тез. док. И Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» г. Пермь - Пермь, 2010. - С. 149-153.

12. Денисламова Е.С. Взаимодействие моноциклических 1Н-пиррол-2,3-дионов с пиразоламинами и триазоламином. / Денисламова Е.С., Бубнов Н.В., Масливец А.Н., Шкляев Ю.В. // Сборник тезисов III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений» г. Москва. - Москва, 2010.-С. 75.

13. Денисламова Е.С. Гетероциклизация 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1 Н-пиррол-2,3-дионов под действием 1,3 CH,NH- и 1,3 МН,!\1Н-бинуклеофилов. / Денисламова Е.С., Бубнов Н.В., Масливец А.Н. // Материалы Международной

конференции. Рудник будущего: Синтез знаний в естественных науках, г. Пермь - Пермь, 2011.-С. 354-358.

14. Денисламова Е.С. Исследование взаимодействия моноциклических 1Н-пиррол-2,3-дионов с гетероциклическими аминами. / Денисламова Е.С., Бубнов Н.В., Масливец А.Н. // Материалы Международной конференции Рудник будущего: Синтез знаний в естественных науках, г. Пермь - Пермь, 2011. - С. 358-362.

15. Денисламова Е.С. Исследование взаимодействия моноциклических 1Н-пиррол-2,3-дионов с пиразол-5-амином. / Денисламова Е.С., Бубнов Н.В., Масливец А.Н // Материалы школы-конференции молодых ученых Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии, г. Пермь -Пермь 2011.-С. 13.

16. Денисламова Е.С. Взаимодействие моноциклических 1Н-пиррол-2,3-дионов с 1,3 NH,NH- NH,SH- бинуклеофильными реагентами. / Денисламова Е.С., Бубнов Н.В., Масливец А.Н. // Материалы школы-конференции молодых ученых Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии, г. Пермь - Пермь 2011. - С. 27-28.

17. Денисламова Е.С. Исследование взаимодействия моноциклических 1Н-пиррол-2,3-дионов с 1,3-дифенилгуанидином. / Денисламова Е.С., Бубнов Н.В., Масливец А.Н // Материалы региональной научной конференции 35 лет синтеза фурандионов, г. Пермь - Пермь 2008. - С. 5

Подписано р печать 11.11.2013 г. Формат 60*84/16 Усл. печ. л. 1,05. Тираж 100 экз. Заказ 290

Типография Пермского государственного национального исследовательского университета. 614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермский государственный национальный исследовательский университет»

На правах рукописи

04201452372

Бубнов Николай Владимирович

ИССЛЕДОВАНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ 1-АРИЛ-4-АРОИЛ-5-МЕТОКСИКАРБОНИЛ-1#-ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ С 1,3-СН,1УН- и 1ЧН,]ЧН-БИНУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель д.х.н., профессор Масливец Андрей Николаевич

Новосибирск - 2013

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................4

Глава 1. Нуклеофильные превращения моноциклических 1//-пиррол-2,3-дионов под действием бинуклеофильных реагентов (обзор литературы)........8

1.1. Взаимодействие с бинуклеофильными реагентами...............................8

1.2. Взаимодействие с гидроксиламином и гидразинами...........................11

1.3. Взаимодействие с енаминокетонами и енаминоэфирами....................15

1.4. Взаимодействие с 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами......................23

1.5. Взаимодействие с о-фенилендиамином.................................................24

1.6. Взаимодействие с о-аминотиофенолом.................................................26

1.7. Взаимодействие с о-аминофенолом и

М-фенил-о-фенилендиамином.......................................................................27

1.8. Взаимодействие с тиомочевиной...........................................................29

1.9. Заключение...............................................................................................30

Глава 2. Взаимодействие 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1#-пиррол-2,3-Дионов с 1,3-СН,ЫН и ЫН,ЫН -бинуклеофильными реагентами (обсуждение полученных результатов).........................................................31

2.1. Получение 1-арил-4-ар0ил-5-метоксикарб0нил-1Я-пирр0л-2,3-ДИ0Н0в (метил 1 -арил-3-ароил-4,5-диоксо-4,5-дигидро- Ш-пиррол-2-карбоксилатов).................................................................................................32

2.2. Взаимодействие 1 -арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1 Л-пиррол-2,3-дионов с СН,ЫН-бинуклеофилами................................................................36

2.2.1. Взаимодействие 1 -арил-4-ароил-5-метоксикарбонил- 1//-пиррол-2,3-дионов с 3-ариламино-1Н-инден-1-онами.........................................36

2.2.2. Взаимодействие 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-Ш-пиррол-2,3-дионов с Ы-незамещенным 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-ДИоном......................................................................................40

2.2.3. Взаимодействие 1 -арил-4-ароил-5-метоксикарбонил- 1//-пиррол-

2,3-ДИонов с 5-амино-3-метил-1-фенил-1Н-пиразолом .........................47

2.3. Взаимодействие 1 -арил-4-ароил-5-метоксикарбонил- 1//-пиррол-2,3-дионов с 1,3 NH,NH-бинyклeoфилaми.........................................................50

2.3.1. Взаимодействие 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионов с 1,3-Дифенилгуанидином .....................................................50

2.3.2. Взаимодействие 1 -арил-4-ароил-5-метоксикарбонил- 1//-пиррол-2,3-дионов с мочевиной и тиомочевиной.................................................54

2.3.3. Взаимодействие 1 -арил-4-ароил-5-метоксикарбонил- 1//-пиррол-2,3-дионовс 1,3-Дифенилтиомочевиной .................................................58

2.3.4. Взаимодействие 1 -арил-4-ароил-5-метоксикарбонил- 1Л-пиррол-2,3-Дионов с семикарбазонами кетонов....................................................60

2.3.5. Взаимодействие 1 -арил-4-ароил-5-метоксикарбонил- 1//-пиррол-2,3-Дионов с 5-трифторметил-1Н-1,2,4-триазол-3-амином....................64

2.3.6. Взаимодействие 1 -арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1 Л-пиррол-2,3-дионов с 2-аминобензойными кислотами.........................................66

Глава 3. Экспериментальная часть......................................................................70

ВЫВОДЫ.............................................................................................................104

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...................................................................................107

ПРИЛОЖЕНИЕ 1.................................................................................................119

ПРИЛОЖЕНИЕ 2................................................................................................136

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Одним из важнейших направлений развития современной органической химии является изучение химических свойств различных производных гетероциклов, на основе которых возможно получение новых классов гетероциклических соединений, в том числе обладающих полезными свойствами. Моноциклические 1#-пиррол-2,3-дионы, в особенности, содержащие функциональные группы в различных положениях пиррол-дионового цикла, проявляют уникальные свойства в этом отношении и представляют собой интересные объекты исследования.

1-Арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1#-пиррол-2,3-Дионы являются полифункциональными соединениями, содержащими несколько карбонильных групп в гетероядре и в заместителях, что наряду с напряженностью неароматичного пирролдионового цикла придает им высокую реакционную способность по отношению к нуклеофильным реагентам. Ранее проведенные исследования показали, что нуклеофильные превращения этих пирролдионов под действием 1,2 N11,N11-, 1,4 N£[,N£1-, N11,811-, МН,ОН-бинуклеофилов, а также некоторых 1,3 СН,№1-бинуклеофилов приводят к образованию карбонильных производных пяти-, шести- и семичленных азагетероциклов, спиро- и конденсированных гетероциклических систем, в том числе обладающих высокой биологической активностью.

Представлялось перспективным исследовать ранее неизученные реакции с 1,3 СН,>1Н- и МН,>Щ-бинуклеофильными реагентами, направление первоначального присоединения и последующих рециклизаций и гетероциклиза-ций.

Цель работы. Исследование взаимодействия 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-Дионов с новыми 1,3-бинуклеофильными

реагентами - циклическими и гетероциклическими енаминами, ациклическими и гетероциклическими 1,3 МН,КН-диаминами.

Научная новизна. Установлено, что спиро-гетероциклизация 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1#-пиррол-2,3-дионов под действием 3-ариламино-\Н- инден-1 -онов, 6-амино-1,3 -диметилпиримидин-2,4( 177,3//)-диона и 1,3-дифенилгуанидина приводит к образованию оксопроизводных спиро{индено[1,2-Ь]пиррол-3,2'-пиррола}, спиро{пиррол-2,5'-пирроло[2,3-с1] пиримидина}, 1,3,6-триазаспиро[4.4]нонена.

Впервые показано, что для спиро-гетероциклизации 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил- 17/-пиррол-2,3 -дионов под действием мочевины, тиомоче-вины, 1,3-дифенилтиомочевины и семикарбазонов кетонов, приводящей к образованию оксопроизводных гетероциклических систем 1,3,6-триазаспиро[4.4]нонен-2,4,7-триона, 2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонена, 2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонен-4,7-диона и 3-метиленамино-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонен-2,4,7-триона, требуется активация второго нуклео-фильного центра в продукте первоначального присоединения.

Найдено, что обратимое [3+3]нуклеофильное присоединение 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(Ш,3//)-диона к 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбо нил-Ш-пиррол-2,3-дионам приводит к образованию производных мостико-

'У 7

вой гетероциклической системы тетраазатрицикло[7.2.1.0 ' ]додецена.

Установлено, что рециклизации 1 -арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1/7-пиррол-2,3-дионов под действием З-амино-5-трифторметил-1//-1,2,4-триазо ла и 5-амино-З-метил-1-фенил-1//-пиразола приводит к образованию оксопроизводных [ 1,2,4]триазоло[1,5-д] [ 1,3] диазина и пиразоло [3,4-Ь] пиридина.

Впервые показано, что гетероциклизация 1-арил-4-ароил-5-метоксикар бонил-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием антраниловой кислоты приводит к построению гетероциклической системы пирроло[2,3-6]хинолина.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее функционально замещенных производных спиро{индено [1,2-6]пиррол-3,2'-пирролов}, 4,6,8,11-тетраазатрицикло[7.2.1.0 ' ]додеценов, диметилспиро{пиррол-2,5'-пирроло[2,3-с1]пиримидинов}, 1 Я-пиразол о [3,4-6]пиридинов, 2-имино-1,3,6-триазаспиро[4.4]ноненов, 2-уреидо- 1Я-пиррол-2-карбоксилатов, 1,3,6-триазаспиро[4.4]нонен-2,4,7-трионов, 2-тиоуреидо-1Л-пиррол-2-карбоксилатов, 2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонен-4,7-дионов, 2-метиленкарбазоиламино- 1//-пиррол-2-карбоксилатов, 2-тиоксо-1,3,6-триаза спиро[4.4]ноненов, 3-метил енамино-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонен-2,4,7-три онов, [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а\ [ 1,3]диазина, пирроло[2,3-6]хинолина.

Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии. Среди продуктов синтеза обнаружены соединения, проявляющие анальгетическую активность, превосходящую активность анальгина.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 -статей в Журнале Органической Химии, 1 статья в вестнике молодых ученых ПГНИУ 8 тезисов докладов конференций, получен 1 Патент РФ.

Апробация. Результаты работы доложены на международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск 2009), II Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь 2010), III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений» (Москва 2010), Международной конференции «Синтез знаний в естественных науках: рудник будущего», (Пермь 2011), региональной научной конференции 35 лет синтеза фурандионов (Пермь 2008), школы-конференции Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии, (Пермь 2011).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим чис-

лом 145 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения и выводов, содержит 58 рисунков, 1 таблицу. Список литературы включает 82 наименования работ отечественных и зарубежных авторов.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность к.ф.-м.н. Алиеву З.Г. (Институт проблем химической физики РАН, г. Черноголовка Московской обл.) и к.х.н. Слепухину П.А. (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) за проведение рентгеноструктурных исследований, к.х.н. Кодессу М.И. за проведение исследований соединений методом спектроскопии ЯМР (Институт органического синтеза УрО РАН, ЦКП «Урал-ЯМР», г. Екатеринбург), к.фарм.н. Махмудову P.P. за проведение скрининга биологической активности ряда синтезированных соединений (Естественнонаучный институт, г. Пермь).

Работа выполнена при поддержке РФФИ (гранты №№ 08-03-01032, 1203-00696; 13-03-96009) и Минобрнауки РФ (проект 3.3792.2011), Министерства образования Пермского края (конкурс МИГ).

Глава 1. Нуклеофильные превращения моноциклических 1Н-пиррол-2,3-дионов под действием бинукпео-фильных реагентов (обзор литературы)

Целью настоящего обзора является систематизация литературных данных по нуклеофильным превращениям моноциклических 1//-пиррол-2,3-дионов под действием бинуклеофильных реагентов. За пределами обзора остались многочисленные примеры других реакций моноциклических 177-пиррол-2,3-дионов, например, реакций с мононуклеофильными реагентами, циклоприсоединения и термолитические превращения, основательно рассмотренные ранее [1].

1.1. Взаимодействие с бинукпеофильными реагентами

В литературном обзоре рассматриваются превращения моноциклических 1//-пиррол-2,3-дионов под действием бинуклеофилов с последовательно усложняющимся строением - 1,2-бинуклеофильных реагентов (гидроксила-мина и гидразинов различного строения), 1,3-бинуклеофильных реагентов (ациклических и карбоциклических енаминокетонов и енаминоэфиров, замещенными инденонами, а также енаминов ряда изохинолина) и 1,4-бинуклеофильных реагентов [о-фенилендиамина, о-аминотиофенола, о-амйнофенола, Ы-фенил-о-фенилендиамина и 1,2-

ди(гидроксиламино)циклогексана].

При попытках классификации превращений моноциклических 1Н-пиррол-2,3-дионов под действием бинуклеофильных реагентов можно выделить шесть основных путей (схема 1):

- путь А (атака по С5, расщепление Ы7-С5, атака по С3=0) - последовательная нуклеофильная атака двумя нуклеофильными группами бинуклеофи-

ла атомов углерода в положении 5 и карбонильной группы в положении 3 \Н-пиррол-2,3-дионов с промежуточным расщеплением пирролдионового цикла по связи Т^-С5;

- путь Б (атака по С5, атака по С4-С=0, возможное расщепление

- последовательная нуклеофильная атака двумя нуклеофильными группами бинуклеофила атомов углерода в положении 5 и ацильной карбонильной группы в положении 4 4-ацилзамещенных 1 //-пиррол-2,3-дионов с возможным последующим расщеплением пирролдионового цикла по связи Ы7-С5;

л 1 э

- путь В (атака по С , атака по С или в обратном порядке: атака по С ,

2 12 атака по С , возможное расщепление N -С ) - последовательная нуклеофильная атака двумя нуклеофильными группами бинуклеофила атомов углерода карбонильных групп в положении 2 и 3 (или в обратном порядке - атомов углерода карбонильных групп в положении 3 и 2) 1//-пиррол-2,3-дионов с воз-

7 ?

можным расщеплением пирролдионового цикла по связи N -С ;

- путь Г (атака по С5, расщепление Ы7-С5, атака по С5, расщепление С4=С5) - последовательная двойная нуклеофильная атака двумя нуклеофильными группами бинуклеофила атома углерода в положении 5,1//-пиррол-2,3 -дионов с расщеплением пирролдионового цикла по связям И^С5 и С4=С3;

- путь Д (атака по С5, атака по С5) - последовательная двойная нуклеофильная атака двумя нуклеофильными группами бинуклеофила атома углерода карбонильной группы в положении 3 1//-пиррол-2,3-дионов;

- путь Е (атака по С5, атака по С5-С=0, возможное расщепление К^-С5)

- последовательная нуклеофильная атака двумя нуклеофильными группами бинуклеофила атомов углерода в положении 5 и ацильной карбонильной группы в положении 5 5-ацилзамещенных 1//-пиррол-2,3-дионов с возможным расщеплением пирролдионового цикла по связи М;-С5.

Некоторые бинуклеофильные реагенты в реакциях с 1#-пиррол-2,3-дионами ведут себя как мононуклеофилы, поскольку их второй реакционный центр не участвует в реакции.

.0

Схема 1.

1.2. Взаимодействие с гидроксиламином и гидразинами

1//-Пиррол-2,3-дионы, не содержащие активирующего ацильного заместителя в положении 4, реагируют с гидроксиламином [2, 3] и гидразинами [28] карбонильной группой в положении 3 пирролдионового цикла с образованием соответствующих оксимов и гидразонов (схема 2).

N04

Я

I, и ц

я3 я3 я3

Я1 = Н, РЬ, Ме; Я2 = Ме, РЬ, 2-МеС6Н4; Я3 = Н, 2,6-Ме2С6Н3, РЬ(Ме)Ы, РЬ2И; ЫН2№14К5 = ЫН2ЫНСОРЬ, ЫНзИНРИ, ЫН2№1С6Н4>Ю2-4, ЫН2ЫНС8ЫН2, Ж2ЫНСОЖ2, ЫН2ЫРЬ2, ЫН2М(Ме)РЬ. Схема 2.

МН2ОН 1 -Н20

0 , « к н20

4о5

При сплавлении 4-метил-5-фенил-1-дифениламино- и 4-метил-1-(метиланилино)-5-фенил-1 //-пиррол-2,3 -д ионов с метилфенилгидразином образуется 3-метилфенилгидразон и 3-дифенилгидразон 4-метил-5-фенил-1 //-пиррол-2,3-диона (схема 3), по мнению авторов, вследствие термолитиче-ского отщепления заместителя при атоме азота цикла [7].

Ме. РГ

.0

РЬ(Ме)ЫН2

N^0

Ме. РЬ"

РЬ^ Я

я

\

РЬ

N^0 I

н

Я = Ме, РЬ Схема 3.

1-Арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионы реагируют с арилгидразинами с образованием продуктов присоединения первичной аминогруппы реагента к атому С5, рециклизующихся при нагревании в два ряда пиразолов [9-13]. Отмечено, что арилгидразины, содержащие электронодо-норные группы, образуют продукты атаки вторичной аминогруппой арилгид-разина карбонильной группы ароильного фрагмента, а арилгидразины, содержащие электроноакцепторные группы, - карбонильной группы С3=О. Фе-нилгидразин образует смесь пиразолов обоих типов (схема 4).

Аг!СО.

МеООС

N к

Q путь Б Аг^ШНг

А^СО, МеООС.

.ОН

О

А^ЫНЫН'^Ы'^О I

Аг2

Аг!СО СОСОИНАг2

А \/

* / /\ Аг ЫНЫН СООМе

Аг'СО СОСОИНАг2" \/

\

МеООС ИШНАг3

Аг^НСОСО.

Аг1

1 ч Аг3

Г

СООМе

Аг!СО.

„СООМе

+

I 3 Аг3

Аг3 = РЬ, С6Н4Ме-4, СбН4Вг-4

Схема 4.

При взаимодействии 4-ароил-5-метоксикарбонил-1 -я-толил-1//-пиррол-2,3-дионов с ароил- и арилсульфогидразинами образуются только продукты присоединения по С5 - 5-ароилгидразино- и 5-арилсульфогидразино-2,5-дигидро-2-пирролоны соответственно [9] (схема 5). Вероятно, нуклеофиль-

ность вторичной аминогруппы ароил- и арилсульфогидразинов недостаточна для протекания описанных выше рециклизаций.

АгСО,

МеОСО'

Аг'ССЖНЫНг АгС^°

•н.

I

С6Н4Ме-4

МеОСО

О

Аг^ОгИНЫНз

Аг СОЫЬЖН

АгС-

МеОСО Ar2S02NHNH

N^0 I

С6Н4Ме-4

о-.н

о

N^0 I

С6Н4Ме-4

Схема 5.

При взаимодействии 4-ароил-5-метоксикарбонил-1 -п-толил-1Н-пиррол-2,3-дионов с фенилкарботиогидразидом продукт первоначального присоединения первичной аминогруппы к атому С5 пирролдионового цикла претерпевает кольчато-цепную изомеризацию с последующим расщеплением и образованием амидов ароилпировиноградных кислот и 1,3,4-тиадиазолов (схема 6) [14].

АгСО.

О путь Г

РЬС8ЫШН2

АгСО МеООС

МеООС *Г ^0 I

С6Н4Ме-4 ~ АгСО СОСО>ЩС6Н4Ме-4~

пг ян МеООС^^М—N=0—РЬ

ОН

РЬСвМНЫН Ж ^О

I

С6Н4Ме-4

Р + АгСОСН=ССОШСбН4Ме-4

Р1Г^8^^С00Ме 0Н

Аг = РЬ, С6Н4Ме-4 Схема 6.

4-Изопропоксалил-1,5-дифенил-1//-пиррол-2,3-дион реагирует с тиосе-микарбазидом с образованием изопропил (4,6а-дигидрокси-6-оксо-1-тиокарбамоил-3,5-дифенил-1,За,4,5,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиразол-4-ил)(оксо)ацетата, структура которого установлена с помощью РСА (схема 7) [15].

¡-РгОСОССХ

РЬ"

0 путь А

№12№1С8ЫН2

I

РИ

¡-РЮСОСО _ ОН

№12С8№ШН N ° РЬ

кРЮСОСО ^ ^ СОСОМНРЬ

ьРЮСОСС)

Р1Г^тнС8ТЧГН2 РИ

РГ

НО

н—

--он

N.

СОШРИ

он

N С8ЫН2

Схема 7.

4,5-Диароил-1#-пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с гидразином с образованием 3,4-диароил-1^-К-1#-пиразол-5-карбоксамидов (схема 8) [16].

АгСО.

АгСО'

О путь А Ш2Ш2

N^0 I

Я

АгСО. АгСО

Н2ШН I

я

он АгСО СОСОШЯ \/

-

А

АгСО ШШ2

АгСО.

КШСО'

I

н

тГ

СОАг

Схема 8.

При взаимодействии 4,5-диароил-1 -(4-метоксифенил)- 1Я-пиррол-2,3-дионов с бензилгидразином получены продукты последовател