Исследование взаимодействия 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов с 1,3-CH,NH- и NH,NH-бинуклеофильными реагентами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Бубнов Николай Владимирович

ИССЛЕДОВАНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ 1-АРИЛ-4-АРОИЛ-5-МЕТОКСИКАРБОНИЛ-Ш-ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ С 1,3 СН 1ЧН- и 1ЧН,1\Н-БИНУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск - 2013

005545478

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Пермский государственный национальный исследовательский университет».

Научный руководитель Мясливец Андрей Николаевич,

доктор химических наук, профессор, ФГБОУН ВПО «Пермский государственный национальный исследовательски^ университет»

Официальные оппоненты: Гейн Владимир Леонидович,

доктор химических наук, профессор ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России, г. Пермь

Морозов Денис Александрович Кандидат химических наук,

ФГБУН Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук

Ведущая организация: ФГБУН Институт технической химии Уральского

отделения Российской академии наук, г. Пермь

Защита состоится «13» декабря 2013 г. В 9- часов на заседании диссертационного совета ДООЗ 049 01 при ФГБУН Новосибирском институте органической химии им. Н Н Ворожцова СО РАН по адресу: 630090, Новосибирск-90, проспект Академика Лаврентьева, 9, НИОХ СО РАН.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУН Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук.

Автореферат разослан « '2-» г

Учёный секретарь Шульц Эльвира

диссертационного совета, <,/ < Ъ " Эдуардовна

доктор химических наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Одним из важнейших направлений развития современной органической химии является изучение химических свойств различных производных гетероциклов, на основе которых возможно получение новых классов гетероциклических соединений, в том числе обладающих полезными свойствами. Моноциклические 1Я-пиррол-2,3-дионы, в особенности, содержащие функциональные группы в различных положениях пирролдионового цикла, проявляют уникальные свойства в этом отношении и представляют собой интересные объекты исследования.

1-Арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионы являются

полифункциональными соединениями, содержащими несколько карбонильных групп в гетероядре и в заместителях, что наряду с напряженностью неароматичного пирролдионового цикла придает им высокую реакционную способность по отношению к нуклеофильным реагентам. Ранее проведенные исследования показали, что нуклеофильные превращения этих пирролдионов под действием 1,2 ТЧН.ЫН-, 1,4 ЫН/ЫН-, 1МН,8Н-, МН.ОН-бинуклеофилов, а также некоторых 1,3 СН,ЫН-бинуклеофилов приводят к образованию карбонильных производных пяти-, шести- и семичленных азагетероциклов, спиро- и конденсированных гетероциклических систем, в том числе обладающих высокой биологической активностью. Представлялось перспективным исследовать ранее неизученные реакции с 1,3 СН,МН- и МН,МН-бинуклеофильными реагентами, направление первоначального присоединения и последующих рециклизаций и гетероциклизаций.

Цель работы. Исследование взаимодействия 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионов с новыми 1,3-бинуклеофильными реагентами - циклическими и гетероциклическими енаминами, ациклическими и гетероциклическими 1,3 Ь'Н,ЫП-диаминами.

Научная новизна. Установлено, что спиро-гетероциклизация 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием 3-ариламино-1Я-инден-1-онов, 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Я,ЗЯ)-диона и 1,3-дифенилгуанидина приводит к образованию оксопроизводных спиро{индено[1,2-£]пиррол-3,2'-пиррола}, спиро {пиррол-2,5'-пирроло[2,3-с1]пиримидина}, 1,3,6-триазаспиро[4.4]нонена.

Впервые показано, что для спиро-гетероциклизации 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1//-пиррол-2,3-дионов под действием мочевины, тиомочевииы, 1,3-дифенилтиомочевины и семикарбазонов кетонов, приводящей к образованию оксопроизводных гетероциклических систем 1,3,6-триазаспиро[4.4]нонен-2,4,7-триона, 2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонена, 2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонен-4,7-диона и 3-метиленамино-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонен-2,4,7-триона, требуется активация второго нуклеофильного центра в продукте первоначального присоединения.

Найдено, что обратимое [3+3]нуклеофильное присоединение 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4( 1 Я,ЗЯ)-диона к 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионам приводит к образованию производных мостиковой гетероциклической системы тетраазатрицикло[7.2.1.02'7]додецена.

Установлено, что рециклизации 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1//-пиррол-2,3-дионов под действием 3-амино-5-трифторметил-1//-1,2,4-триазола и 5-амино-3-метил-1 -фенил-1//-пиразола приводит к образованию оксопроизвод-ных [1,2,4]триазоло[1,5-а][1,3]диазина и пиразоло[3,4-6]пиридина.

Впервые показано, что гетероциклизация 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбо-нил-1#-пиррол-2,3-дионов под действием антраниловой кислоты приводит к построению гетероциклической системы гшрроло[2,3-6]хинолина.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее функционально замещенных производных спиро{индено [ 1,2-6]пиррол-3,2'-пирролов }, 4,6,8,11-тетраазатрицикло[7.2.1,02,7]додеценов, диметилспиро{пиррол-2,5'-пирроло[2,3-сЦпиримидинов}, 1#-гшразоло[3,4-¿>]пиридинов, 2-имино-1,3,6-триазаспиро[4.4]ноненов, 2-уреидо-1//-пиррол-2-карбоксилатов, 1,3,6-триазаспиро[4.4]нонен-2,4,7-трионов, 2-тиоуреидо-1//-пиррол-2-карбоксилатов, 2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонен-4,7-дионов, 2-метиленкарбазоиламино-1 Я-пиррол-2-карбоксилатов, 2-тиоксо-1,3,6-

триазаспиро[4.4]ноненов, 3-метиленамино-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонен-2,4,7-трионов, [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] [ 1,3]диазина, пирроло[2,3-6]хинолина. Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии. Среди продуктов синтеза обнаружены соединения, проявляющие анальгетическую активность, превосходящую активность анальгина.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 статей в Журнале Органической Химии, 1 статья в вестнике молодых ученых ПГНИУ, 8 тезисов докладов конференций, получен 1 Патент РФ.

Апробация. Результаты работы доложены на международных конференциях «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск 2009), «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь 2010), «Химия гетероциклических соединений» (Москва 2010), «Синтез знаний в естественных науках: рудник будущего», (Пермь 2011), региональной научной конференции 35 лет синтеза фурандионои (Пермь 2008), школы-конференции Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии, (Пермь 2011).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 145 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения и выводов, содержит 58 рисунков, 1 таблицу. Список литературы включает 82 наименования работ отечественных и зарубежных авторов.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность к.ф.-м.н. Алиеву З.Г. (ИПХФ РАН, г. Черноголовка.) и к.х.н. Слепухину П.А. (ИОС УрО РАН, г. Екатеринбург) за проведение рентгеноструктурных исследований, к.фарм.н. Махмудову P.P. за исследование биологической активности ряда синтезированных соединений (ЕНИ ПГНИУ, г. Пермь).

Работа выполнена при поддержке РФФИ (гранты № 12-03-00696, 13-0396009) и Минобрнауки РФ, Министерства образования Пермского края (конкурс МИГ).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В первой главе приводятся литературные данные по взаимодействию 1Н-пиррол-2,3-Дионов с 1,3-бинуклеофильными реагентами, на основании которых сделан выбор объектов исследований.

Во второй главе описаны результаты проведенных исследований.

Синтез 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов

Наиболее удобным методом синтеза моноциклических 1 Я-пиррол-2,3-дионов является взаимодействие первичных енаминов с оксалилхлоридом.

Конденсацией Кляйзена ацетофенонов с диметилоксалатом в присутствии метилата натрия синтезированы метиловые эфиры ароилпировиноградных кислот, реагирующие с замещенными анилинами с образованием енаминов (1а-м), взаимодействующих с оксалилхлоридом при кипячении в хлороформе с образованием 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионов (2а-м).

1. (СООМе)2, \1eONa

2 11 О Н+ А^П2 , Л

Аг'СОМе 2 '-•>- Лг'СОСН,СОСООМе -»-

110-111°С, 8-10 ч

1а-м 2а-и д^

1,2: Аг'= Аг= РЬ (а); Аг'= РЬ, Аг2= 4-МеС6Н4 (б), Аг*= 4-МеОС6Н4 (в), Аг2= 4-С1С6Н4 (г); Аг2= 4-ВгС6Н4 (д); Аг'= 4-МеС6Н4, Аг2= РЬ (е); Аг'= 2,4-Ме2С6Н3,

РЬ (ж); Аг'= Аг^ 4-МеСбН4 (з); Аг'= 4-МеС6Н4 Аг^ 4-МеОС6Н4 (и); Аг'= 2,4-Ме2С6Н3, Аг2= 4-МеС6Н4 (к), Аг1 = 4-ЕЮСбН4, Аг= 4-МеС6Н4 (л), Аг'= 4-ВгС6Н4, 4-МеС6Н4 (м).

Схема 1

Ранее детально изучены направления и механизмы реакций 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-Ш-пиррол-2,3-дионов с 1,2 МН,ЫН-, 1,4 ЫН^Н-, ЫН.БН-, ЫН,ОН-бинуклеофилами (арилгидразинами, о-фенилендиамином, Ы-фенил-о-фенилендиамином, о-аминотиофенолом, о-аминофенолом), а также некоторыми 1,3 СНД^Н-бинуклеофилами (ациклическими, карбоциклическими и гетероциклическими енаминами, енаминокетонами и енаминоэфирами, 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами). Показано, что реакции этих пирролдионов с бинуклеофилами весьма чувствительны к структуре бинуклеофильного реагента, причем возможна реализация нескольких схем взаимодействия.

В продолжение исследования нуклеофильных превращений моноциклических 1#-пиррол-2,3-дионов иссследовано взаимодействие пирролдионов (2а-м) с представителями новых классов карбоциклических и гетероциклических 1,3 СН^Н-бинуклеофилов и 1,3 ЫН,ЫН-бинуклеофилами.

Взаимодействие 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов с 3-ариламино-1Н-инден-1-онами

При взаимодействии пирролдионов (2а,б,г-ж,к) с З-ариламино-Ш-инден-1-онами (За-г) в соотношении 1:1, проводимом при кипячении в абсолютном толуоле 1,5-2 ч (контроль ТСХ), получены продукты последовательной атаки группами р-СН и N1-1 енаминофрагмента аминоинденонов атома С и метоксикарбонильной группы в положении 5 пирролдионов - 1,Г-диарил-3'-

ароил-4'-гидрокси-1//-спиро{индено[1,2-й]пиррол-3,2'-пиррол}-2,4,5'(Г//)-три-

оны (4а-о), структура которых подтверждена на примере РСА соединения (4л).

МеООС

2а,б,г-ж,к

СОАг1

Аг2= 4-С1С6Н4 (е); Аг'= РЬ, Аг2= 4-С1С6Н4, Аг3= 4-МеОС6Н4 (ж); Аг'= РИ, Аг2= 4-ВгС6Н4, Аг3= 4-МеС6Н4 (з); Аг'= 4-МеС6Н4, Аг2= Аг3= РЬ (и); Аг' = Аг3= 4-МеС6Н4, Аг^ РЬ, (к); Аг'= 2,4-Ме2С6Н3, Аг2=Аг3=РЬ (л); Аг'= 2,4-Ме2С6Н,, А г2- 4-МеС6Н4, Аг3= РЬ (м); Аг'= 2,4-Ме2С6Н3, Аг2= Аг3 = 4-МеС6Н4 (н); Аг1 = 2,4-Ме2С6Н3, Аг2= 4-

МеС6Н4, Аг3= 4-МеОС6Н4 (о); Схема 2

Молекулярная структура соединения (4л).

Подобная схема спиро-гетероциклизации пирролдионов (2) под действием различных енаминов (последовательная атака СН и ЫН группами 1,3 СН,ЫН-бинуклеофила атомов углерода в положении 5 и метоксикарбонильной группы в положении 5) ранее наблюдалась наиболее часто.

Взаимодействие с 6-алшно-1,3-диметилпиримидш1-2,4(1Н,ЗН)-дионом

При взаимодействии пирролдионов (26,ж,к) с 6-амино-1,3-диметил-пиримидин-2,4(Ш,3//)-диоиом (5), проводимом при кипячении в абсолютном 1,2-дихлорэтане 4-6 ч (контроль ТСХ), получены продукты последовательного присоединения групп Р-СН и N14 енаминофрагмента аминопиримидинона к атомам С5 и С3 пирролдионов - метил 11-арил-12-бензоил-9-гидрокси-4,6-диметил-3,5,10-триоксо-4,6,8,11-тетраазатрицикло[7.2.1.02,7]додец-2(7)-ен-1-карбоксилаты (ба-в).

Ме,

Аг'СО О О

N

Л

МеООС

Л

N11,

2б,ж,к

N

Аг2

83-84'С, 4-6 ч

СИ.

ОН

I н

Мс ба-в (74-79%)

6: Аг'= 2,4-Ме2С6Н3, Аг2= РИ (а), 4-МеС6Н4 (б); Аг' = РЬ, Аг2 = С6Н4Ме-4 (в)

Схема 3

Ранее подобная схема нуклеофильного [3+3]присоединения наблюдалась при взаимодействии пирролдионов (2) с Ы-незамещенным им ином димедона в значительно более мягких условиях - при кипячении в абсолютном бензоле в течении I -2 мин. Ужесточение условий проведения настоящей реакции связано, вероятно, с меньшей нуклеофильностью р-СН и N4 групп енаминофрагмента аминоурацила относительно таковой енаминоформы имина димедона.

и

МеООС Лг2 ,. Ме

О

139-140° С, 14-16ч

7: Аг'= 2,4-Ме2С6Н3, Аг*= РЬ (а); Аг1 = РИ, Аг2 = С6Н4Ме-4 (б)

Схема 4

При кипячении мостиковых соединений (6а,в) в среде лг-ксилола в течение 14-16 ч (контроль ТСХ) происходит их рециклизация вследствие расщепления

полуаминальной связи ЫН-С(ОН) и внутримолекулярного замыкания пиррольного цикла путем атаки первичной аминогруппой енаминофрагмента гетероциклического енамина метоксикарбонильной группы в положении 5 пирролдионов с образованием 1-арил-3-бензоил-4-гидрокси-Г,3'-диметилспиро-

{пиррол-2,5'-пирроло[2,3-<1]пиримидин}-2,,4',5,6,(1Я,1,Я,3'/Л77У)-тетраонов (7а-

в). Соединения (7а-в) образуются также при проведении взаимодействия пирролдионов (26,ж) с енамином (5) в аналогичных условиях.

Взаимодействие с 5-амино-3-метил-1-фенил-1Н-пиразолом

При взаимодействии пирролдионов (2а-д) с 5-амино-З-метил-1 -фенил-1 //пиразолом (8) получены продукты последовательной атаки группами Р-СН и МН2 енаминофрагмента пиразоламина атома С5 и карбонильной группы ароильного заместителя в положении 4 пирролдионов и раскрытия пирролдионового цикла по связи Ы'-С5 - метил 6-арил-3-метил-5-[2-оксо-2-(4-

ариламино)ацетил]-1-фенил-1Я-пиразоло[3,4-6]пиридин-4-карбоксилаты (9а-д),

структура которых подтверждена на примере РСА соединения (9г).

9: Аг'= РИ, Аг2= РЬ (а), 4-МеС6Н4 (б), 4-МеОС6Н4 (в), 4-С1С6Н4 (г), 4-ВгС6Н4 (д)

Схема 5

Молекулярная структура соединения (9г).

Подобная схема взаимодействия наблюдалась в реакциях пирролдионов (2) с арилгидразинами, содержащими электронодонорные заместители в арнльной группе. В реакциях пирролдионов (2) с 1,3 СН,ЫН-бинуклеофилами подобная схема взаимодействия наблюдается впервые.

Взаимодействие с 1,3-дифенилгуанидином

В продолжение исследования нуклеофильных превращений 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-Ш-пиррол-2,3-дионов исследовано их

взаимодействие с 1,3 МН,МН-бинуклеофилами.

При взаимодействии пирролдионов (2а-в,д,ж) с 1,3-дифенилгуанидином (10) в соотношении 1:1, проводимом при кипячении в абсолютном 1,2-дихлорэтане 1-2 ч (контроль ТСХ), получены продукты последовательной атаки вторичными аминогруппами реагента атома С3 и метоксикарбонильной группы в положении 5 пирролдионов - 6-арил-9-ароил-8-гидрокси-2-имино-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы (11 а-ж), структура которых подтверждена на примере РСА соединения (116).

11: Аг'= Аг2= РЬ (а); Аг'= РЬ. 4-МеС6Н4 (б), 4-МеОСбН4 (в), 4-ВгС6Н4 (г); Аг'= 2,4-Ме2С6Н3, Аг2= РЬ (д) Схема 6

Молекулярная структура соединения (116).

Взаимодействие с мочевиной и тиомочевинои

При взаимодействии пирролдионов (2в,м) с мочевиной и тиомочевнной (12а,б), проводимом путем кипячения в абсолютном 1,2-дихлорэтане при температуре 83-84°С в течение 30-40 минут (контроль ТСХ) образуются продукты присоединения аминогруппы реагентов к атому С пирролдионов -метил 1-арил-3-ароил-4-гидрокси-5-оксо-2-уреидо- и 2-тиоуреидо-2,5-дигидро-1#-пиррол-2-карбоксилаты (13а-в).

Аг'СО О Аг'СО ОН

У/ \ II МеОСО /=(

МеОСО^^О 123'бХ » НД А >*(>

-1 I 83-84" Г С—N11 I

2в,м [г // ' 2

30-40 мин X Аг

13а-в (80-85%)

12: Х=0 (а), Х=8 (б); 13: Аг'= РЬ; Аг2 = С6Н4ОМе-4; Х=0 (а), Аг'= РЬ; Аг2 = С6Н4ОМе-4; Х=Б (б), Аг'= С6Н4Вг-4; Аг2 = С6Н4Ме-4; Х=0 (в)

Схема 7

Многочисленные попытки термической циклизации соединений (14а-в) (путем сплавления или продолжительного кипячения в высококипящих растворителях) не привели к успеху - соединения (13) выделялись в неизменном виде.

При кипячении соединений (14а-в) с метилатом натрия в метаноле в течение 8-10 ч (контроль ТСХ) происходит их внутримолекулярная циклизация с образованием 6-арил-9-ароил-8-гидрокси-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов (14 а,б) и 9-бензоил-8-гидрокси-6-(4-метоксифенил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-диона (15а).

14: Аг - РЬ; Аг2 = СбН4ОМе-4; Х=0 (а), Аг'= С6Н4Вг-4; Аг2 = С6Н4Ме-4; Х=0 (б); 15: Аг'= РЬ; А г2 = СеН4ОМе-4; Х=Б (а) Схема 3

Взаимодействие с 1,3-дифенилтиомочевиной

При взаимодействии пирролдионов (2а,м) с 1,3-дифенилтиомочевиной (16), проводимом путем кипячения в абсолютном 1,2-дихлорэтане при температуре 83-84°С в течение 10-12 ч (контроль ТСХ), образуются продукты атаки вторичными аминогруппами реагента атома С5 и метоксикарбонильной группы в положении 5 пирролдионов - 6-арил-9-ароил-8-гидрокси-2-тиоксо-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы (17а,б)

Аг'СО о

МеООС 2а, м

АХ,

N

н н

я ,р"-

83-84° С, 10-12 ч

8 к 17а,6 (79-82%)

17: Аг'=Аг2=Р11 (а); Аг1 = С6Н4Вг-4, Аг2 = С6Н4Ме-4 (б) Схема 9

Взаимодействие с семикарбазонами кетонов

При взаимодействии пирролдионов (2а,б,г,и) с семикарбазонами ацетофенона, 2-бутанона, циклогексанона (18а-в), проводимом путём кипячения в среде абсолютного 1,2-дихлорэтана в течение 0,5-1 ч (контроль ТСХ), получены метил 1 -арил-3-ароил-4-гидрокси-2-метиленкарбазоиламино-5-оксо-2,5-дигидро-1#-пиррол-2-карбоксилаты (19а-д). При кипячении соединений (19а-д) с метилатом натрия в метаноле в течение 8-10 ч (контроль ТСХ) происходит их внутримолекулярная циклизация с образованием 6-арил-9-ароил-8-гидрокси-3-метиленамино-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов (20а-Д)-

Аг'СО Р

МеООС

N

Ан

2а,б,г,и

Н^СОМН^СК'В1 _14 а-г

83-84° С, 0.5- 1ч

Аг'СО ОН

N-( МеО!Ча

МеООС

"¿Л»

Н'кЧГ-МЧ'НСОРШ I Аг2

Аг'СО 19а-д (77-86%)

О Х ' 1

64-65°С, 8-10 ч

К'КгС=!Ч' —N

V—N11

' аг2

О

20а-д (65-73%)

18: Ме, Я2= Е1 (а); Ме, Я2= РЬ (б); Я2= (СН2)5(в); 19,20: Я,= Ме, Я2= РЬ, Аг'= Аг2= РЬ (а); Ме, Я2= Аг'= РЬ, Аг2= 4-МеС6Н4 (б); Ме, Я2= Аг'= РЬ, А г2- 4-С1С6Н4(в); Я1= Ме, Я2= Аг'= РЬ, Аг2= 4-С1С6Н4(г); Я2= (СН2)5, Аг'= 4-МеС6Н4, Аг2= 4-МеОС6Н4, (д) Схема 10

Взаимодействие с 3-амино-5-трифторметил-1Н-1,2,4-триазолом

При взаимодействии пирролдионов (2г,е,ж,л) с З-амино-5-трифторметил-1 Я-1,2,4-триазолом (21), проводимом при кипячении в среде абсолютного 1,2-дихлорэтана в течение 1.5 ч (контроль ТСХ), образуются продукты присоединения первичной аминогруппы триазоламина к атому С3 пирролдионов, расщепления пирролдионового цикла по связи М'-С5 и последующей атаки вторичной аминогруппой триазоламина кетонной карбонильной группы оксамоильного фрагмента - метил 5-арилкарбамоил-6-ароил-5-гидрокси-2-трифторметил-5,8-дигидро[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а][ 1,3]ди-азин-7-карбоксилаты (22а-г).

Аг'СО хР

МеООС

АХ,

N-N11 21

N11,

Аг2 2г,е,ж,к

83-84» С, 1.5 ч

он

Аг^'НСО.

Х/СОАг' N — N11 ||

л>Л

СООМе

СОАг1

СООМе

22а- г (77-82%)

22: Аг'= РЬ, Аг2= 4-С1С6Н4(а); Аг'= 4-МеС6Н4, Аг2= РЬ (б); Аг'= 2,4-Ме2С6Н3,

Аг2= РЬ (в); Аг' = 4-ЕЮС6Н4, Аг2= 4-МеС6Н4 (г).

Схема 11

Подобная схема взаимодействия наблюдалась ранее в реакциях 4-изопропоксалил-1,5-дифенил-1Я-пиррол-2,3-дионов с тиосемикарбазидом и 4,5-диароил-Ш-пиррол-2,3-дионов с гидразинами. В реакциях пирролдионов (2) с 1,3 ЫН,1МН-бинуклеофилами подобная схема взаимодействия наблюдается впервые.

Взаимодействие с антраниловой кислотой

При взаимодействии пирролдионов (26,м) с антраниловой кислотой (23), проводимом путём кипячения в среде абсолютного 1,2-дихлорэтана в течение 1.5-2 ч (контроль ТСХ), получены замещенные 2-[(3-ароил-4-гидрокси-2-

(метоксикарбонил)-5-оксо-2,5-дигидро-Ш-пиррол-2-ил)амино]бензойные кислоты (24а,б). При кипячении соединений (24а,б) с дициклогексилкарбодиимидом (ДЦГ) в течение 4-5 ч (контроль ТСХ) происходит их внутримолекулярная циклизация с образованием дициклогексилмочевины (ДЦМ) и метил 1-арил-За-ароил-2,3,4-триоксо-2,3,За,4,9,9а-гексагидро-1 Я-пирроло[2,3-А]хинолин-9а-карбоксилатов (25а,б), структура которых подтверждена на примере РСА соединения (256).

гЧ

МеООС^^О

Аг»

2б,м

Лг СО

81-83°, 1.5-2 ч

дГг 80-82°, 4-5 ч

МеООС 24а,б (73-80%)

МеООС 25а,б (62-71%)

24,25: Аг'= РИ, Аг2= 4-МеС6Н4 (а), Аг1 =4-МеС6Н4, Аг2= 4-МеОС6Н4 (б);

Схема 12

Молекулярная структура соединения (256).

В третьей главе приведены методики синтеза и физико-химические характеристики полученных соединений.

В приложении приведены данные о биологической активности синтезированных соединений.

Исследование анальгетической активности синтезированных соединений проводили методом термического раздражения «горячая пластинка» в соответствии с существующей методикой.

Анальгетическая активность некоторых синтезированных соединений.

Соединение Время наступления оборонительного рефлекса через

60 мин 120 мин

4д 16.00±1.59 (р<0.05)

4ж 16.05±3.58(р<0.25)

4з 13.40±1.48 (р<0.5)

4и 17.67±1.54 (р<0.25) 19.34±2.74 (р<0.05)

4л 17.08±1.33 (р<0.05) 19.19±2.21 (р<0.02)

4н 18.50±2.68 (р<0.1) 20.68±1.96 (р<0.01)

9а 22.9±1.8 (р<0.05)

9г 18.4±2.1 (р<0.05)

116 18.3±1.3 (р<0.02)

Ид 20.0±2.03 (р<0.01)

22в 22.8±3.8 (р<0.02)

22г 21.0±3.6 (р<0.02)

Анальгин 12.8±1.9 16.33±3.02

Контроль 2%, крахмальная слизь 8.9±0.8 10.6±1.21

Большая часть исследованных соединений достоверно проявляет анальгетический эффект, для некоторых соединений превышающий эффект препарата сравнения - анальгина. Соединения 4н, 9а, 22в и 22г можно рекомендовать для углубленных фармакологических испытаний.

ВЫВОДЫ

1. Найдено, что 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1//-пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с 3-ариламино-1//-инден-1-онами, 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1//,3//)-дионом, 1,3-дифенилгуанидином, 1,3-дифенилтиомочевиной, мочевиной и тиомочевиной, семикарбазонами кетонов по схеме последовательной нуклеофильной атаки двумя нуклеофильными группами 1,3 СН.ЫН- и NH,NH-бинyклeoфилa атомов углерода в положении 5 и метоксикарбонильной группы в положении 5 пирролдионов, причем в случае мочевины, тиомочевины и семикарбазонов кетонов для гетероциклизации необходимо использовать активирующие вторую нуклеофильную группу реагенты.

2. Установлено, что 1-аршт-4-ароил-5-метоксикарбонил-Ш-пиррол-2,3-дионы реагируют с 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1/У,ЗЯ)-дионом по схеме [3+3]-нуклеофильного присоединения нуклеофильных групп 1,3 СН,ЫН-бинуклеофила атомов углерода в положении 5 и в положении 3 пирролдионов.

3. Показано, что 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-Ш-пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с 3-амино-5-трифторметил-1Я-1,2,4-триазолом по

схеме последовательной нуклеофильной атаки двумя нуклеофильными группами 1,3 ЫН,ЫН-бинуклеофила атомов углерода в положении 5 и карбонильной группы в положении 3 пирролдионов с промежуточным расщеплением пирролдионового цикла по связи Ы'-С5.

4. Установлено, 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с 5-амино-3-метил-1-фенил-Ш-пиразолом по схеме последовательной нуклеофильной атаки двумя нуклеофильными группами 1,3 СН,ТМН-бинуклеофила атомов углерода в положении 5 и ароильной карбонильной группы в положении 4 пирролдионов с последующим расщеплением пирролдионового цикла по связи Ы'-С5.

5. Найдено, что I -арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1 //-пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с антраниловой кислотой как с 1,4 бифункциональным реагентом с участием атомов углерода в положении 5 и в положении 4 пирролдионов.

Анализируя и обобщая результаты проведенных исследований, можно установить четыре направления взаимодействия 1-арил-4-ароил-5-метокси-карбонил-Ш-пиррол-2,3-дионов с бинуклеофильными реагентами:

Реализация одного из четырех направлений взаимодействия определяется структурными особенностями используемых бинуклеофильных реагентов -активностью нуклеофильных центров, расстоянием между ними и их стерической доступностью.

Основное содержание диссертации изложено в работах:

1. Бубнов Н.В. Спиро-гетероциклизация 5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-диона под действием дифенилгуанидина / Бубнов Н.В., Денисламова Е.С., Алиев З.Г., Масливец А.Н. // ЖОрХ. - 2010. - Т. 46. - вып. 12. - С. 1876.

2. Бубнов Н.В. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы.ЬХХУ. Взаимодействие 1 -арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1 Н-пирр0Л-2,3-ДИ0Н0в и 1,3-дифенилгуанидина. Кристаллическая и молекулярная структура 9-бензоил-8-гидрокси-2-имино-6-(4-толил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-диона / Бубнов Н.В., Денисламова Е.С., Алиев З.Г., Масливец А.Н.// ЖОрХ. - 2011. - Т. 47. - вып. 4. - С. 526-528.

3. Денисламова Е.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. LXXVI. Взаимодействие 1-арил-4-бензоил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов с 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дионом / Денисламова Е.С., Бубнов Н.В., Масливец А.Н. // ЖОрХ. - 2011. - Т. 47. - вып. 6. - С. 915-918.

4. Бубнов Н.В. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. LXXX. Рециклизация 1Н-пиррол-2,3-дионов в пиразоло[1,5-а]пиримидины под действием пиразоламина. Кристаллическая и молекулярная структура замещенного пиразоло[1,5-а]пиримидина / Бубнов Н.В., Денисламова Е.С., Алиев З.Г., Масливец А.Н. // ЖОрХ, 2011, Т.47, вып. 9, С. 1341-1344.

5. Бубнов Н.В. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. LXXXVI. Спиро-гетероциклизация 1 -арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1 Н-пиррол-2,3-дионов под действием 3-ариламино-1Н-инден-1-онов. Кристаллическая и молекулярная структура 4'-гидрокси-3'-(2,4-диметилбензоил)-1,1 '-дифенил-1 Н-спиро-{индено[1,2-Ь]пиррол-3,2'-пиррол}-2,4,5'(ГН)-триона / Бубнов Н.В., Денисламова Е.С., Силайчев П.С.,Слепухин П.А., Масливец А.Н.// ЖОрХ. -2012. - Т. 48. - вып. 5. - С. 697-700.

6. Бубнов Н.В. Новое направление взаимодействия 4-ацил-1Н-пиррол-2,3-дионов С 1,3-СН,МН-бинуклеофилом / Бубнов Н.В., Денисламова Е.С., Силайчев П.С., Филимонов В.О., Масливеп А.Н.// ЖОрХ. - 2013. - Т. 49. - вып. 8. - С. 1248-1249.

7. Бубнов H.B. Региоселективное восстановление 1Н-пиррол-2,3-дионов тиоацетамидом / Бубнов Н.В., Денисламова Е.С., Масливец А.Н.// ЖОрХ. -2013.-Т. 49.-вып. 2.-С. 321.

8. Бубнов Н.В. Гетероциклизация 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-Дионов под действием 1,3-CH,NH и 1,3-NH,NH бинуклеофилов / Бубнов Н.В., Денисламова Е.С., Приходько Я.И., Сальникова Т.В., Масливец А.Н.// вестник молодых ученых ПГНИУ. - 2011. - т. 2, - С. 195-206.

9. Бубнов Н.В. 1,Г-Диарил-3'-ароил-4'-гидрокси-1Н-спиро [индено[1,2-Ь]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'Н)-трионы и способ их получения / Бубнов Н.В., Денисламова Е.С., Махмудов P.P., Масливец А.Н.// Патент РФ на изобретение № 2011128130 (2012). Бюлл. изобр. № 32 от 20.11.2012.

10. Бубнов Н.В. Синтез гетероциклических систем на основе метил 1-арил-З-ароил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбокснлатов. / Бубнов Н.В., Масливец А.Н., Шкляев Ю.В. // Материалы международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» г. Кисловодск -Кисловодск, 2009. - С. 201.

11. Денисламова Е.С. Взаимодействие моноциклических Щ-пиррол-2,3-дионов с 1,3-ЫН,ЫН-бинуклеофильными реагентами / Денисламова Е.С.,Андраковский М.В., Бубнов Н.В., Масливец А.Н., Шкляев Ю.В. //Тез. док. II Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» г. Пермь - Пермь, 2010. - С. 149-153.

12. Денисламова Е.С. Взаимодействие моноциклических 1Н-пиррол-2,3-дионов с пиразоламинами и триазоламином. / Денисламова Е.С., Бубнов Н.В., Масливец А.Н., Шкляев Ю.В. // Сборник тезисов Ш Международной конференции «Химия гетероциклических соединений» г. Москва. - Москва, 2010.-С. 75.

13. Денисламова Е.С. Гетероциклизация 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов под действием 1,3 CH,NH- и 1,3 МН,№1-бинуклеофилов. / Денисламова Е.С., Бубнов Н.В., Масливец А.Н. // Материалы Международной

конференции. Рудник будущего: Синтез знаний в естественных науках, г. Пермь - Пермь, 2011.-С. 354-358.

14. Денисламова Е.С. Исследование взаимодействия моноциклических 1Н-пиррол-2,3-дионов с гетероциклическими аминами. / Денисламова Е.С., Бубнов Н.В., Масливец А.Н. // Материалы Международной конференции Рудник будущего: Синтез знаний в естественных науках, г. Пермь - Пермь, 2011. - С. 358-362.

15. Денисламова Е.С. Исследование взаимодействия моноциклических 1Н-пиррол-2,3-дионов с пиразол-5-амином. / Денисламова Е.С., Бубнов Н.В., Масливец А.Н // Материалы школы-конференции молодых ученых Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии, г. Пермь -Пермь 2011.-С. 13.

16. Денисламова Е.С. Взаимодействие моноциклических 1Н-пиррол-2,3-дионов с 1,3 NH,NH- NH,SH- бинуклеофильными реагентами. / Денисламова Е.С., Бубнов Н.В., Масливец А.Н. // Материалы школы-конференции молодых ученых Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии, г. Пермь - Пермь 2011. - С. 27-28.

17. Денисламова Е.С. Исследование взаимодействия моноциклических 1Н-пиррол-2,3-дионов с 1,3-дифенилгуанидином. / Денисламова Е.С., Бубнов Н.В., Масливец А.Н // Материалы региональной научной конференции 35 лет синтеза фурандионов, г. Пермь - Пермь 2008. - С. 5

Подписано в печать 11.11.2013 г. Формат 60*84/16 Усл. печ. л. 1,05. Тираж 100 экз. Заказ 290

Типография Пермского государственного национального исследовательского уттерситета. 614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15