Исследование взаимодействия 4-изопропоксалил- и 4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов с нуклеофильными реагентами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Дмитриев Максим Викторович

ИССЛЕДОВАНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ 4-ИЗОПРОПОКСАЛИЛ- И 4-ЭТОКСИКАРБОНИЛ-1Я-ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВС НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 2 МАЙ 2011

Пермь-2011

4846063

Работа выполнена на кафедре органической химии Пермского государственного университета.

Научный руководитель: Масливец Андрей Николаевич,

доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты: Гейн Владимир Леонидович,

доктор химических наук, профессор, зав. кафедрой физической и коллоидной химии Пермской государственной фармацевтической академии

Мокрушин Владимир Степанович, доктор химических наук, профессор кафедры TOC Уральского федерального университета им. первого Президента России Б.Н. Ельцина

Ведущая организация: Российский университет

дружбы народов, г. Москва

Защита состоится 3 июня 2011 г. в 13-00 часов на заседании диссертационного совета Д 004.016.01 в Институте технической химии УрО РАН по адресу: 614013, г. Пермь, ул. Академика Королева, 3.

Телефон (342) 237-82-72, факс (342) 237-82-62, e-mail: info@itch.perm.ru С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТХ УрО РАН.

Отзывы на автореферат просим направлять на адрес ИТХ УрО РАН, в диссертационный совет Д 004.016.01.

Автореферат разослан 30 апреля 2011 г. Автореферат размещен на сайте ИТХ УрО РАН: www.itch.perm.ru 30 апреля 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Горбунов А.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одним из важнейших направлений развития современной органической химии является изучение химических свойств различных карбонильных производных гетероциклов, на основе которых возможно получение новых классов гетероциклических соединений. Моноциклические 1 Я-пиррол-2,3-дионы, в особенности содержащие функциональные группы в различных положениях пирролдионового цикла, проявляют уникальные свойства в этом отношении и представляют собой интересные объекты исследования.

4-Ацилзамещенные 1Я-пиррол-2,3-дионы являются полифункциональными соединениями, содержащими несколько карбонильных групп в гетероядре и заместителях, что наряду с напряженностью неароматичного пирролдионового цикла придает им высокую реакционную способность, в особенности по отношению к нуклеофильным реагентам. В результате нуклеофильных превращений 4-ацил-1Я-пиррол-2,3-дионов, а именно их реакций с ОН-мононуклеофильными реагентами, 1,2- и 1,4- NH,NH-, NH,SH-бинуклеофильными реагентами получены карбонильные производные пяти-, шести- и семичленных азагетероциклов и конденсированных гетероциклических систем, в том числе обладающие полезными свойствами. Представлялось перспективным исследовать ранее неизученные реакции 4-ацил-1Я-пиррол-2,3-дионов с NH-мононуклеофильными, 1,3-CH,NH-, 1,3-NH,NH- и 1,3-СН,ОН-бинуклеофильными реагентами, направление первоначального присоединения и последующих гетероциклизаций.

Цель работы. Исследование взаимодействия 4-изопропоксалил- и 4-этоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионов с моно- и бинуклеофильными реагентами - NH-нуклеофилами, 1,3-CH,NH-, 1,3-NH,NH- и 1,3-СН,ОН-бинуклеофилами. Изучение возможностей проведения многокомпонентных реакций на основе нуклеофильных превращений пирролдионов.

Научная новизна. Впервые изучены нуклеофильные превращения 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил-1.Я-пиррол-2,3-дионов и l-алкил-, 1-арил-и 1-незамещенного 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием первичных арил- и алкиламинов, yV-замещенных З-амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-онов, 3-ариламино-1//-инден-1-онов, тиомочевины, димедона, 4-гидроксикумарина и 3-метил-1-фенил-1Я-пиразол-5(4Я)-она.

Впервые изучены трехкомпонентные реакции l-алкил-, 1-арил- и 1-незамещенного 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионов с индан-1,3-дионом и 3-алкиламино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-онами, а также нитрилами (малононитрилом, метилцианоацетатом) и циклическими енолами (циклогексан-1,3-дионами, 4-гидроксикумарином, индан-1,3-дионом, хинолин-2,4-диолом и 3-метил-1-фенил-1Я-пиразол-5(4Я)-оном).

Установлено, что взаимодействие 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил-1Я-пиррол-2,3-дионов и 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионов с моно-и бинуклеофилами приводит к образованию оксопроизводных гетероциклических систем пиррола, спиро[фуран-2,3'-индола], 1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-на, спиро[пиррол-3,9'-ксантена], спиро[акридин-9,3'-пиррола], спиро{индено-

ЦД-Цхинолин-Ю.З'-пиррола}, спиро{дииндено[1,2-Ь:2',Г-е]пиридин-11,3'-пир-рола}, спиро{пирано[3,2-с:5,6-с')дихромен-7)3'-пиррола}, спиро[хромен-4,3'-пиррола], спиро{пирано[3,2-с]хромен-4,3'-гшррола}, спиро{индено[1,2-¿>]пиран-4,3'-пиррола}, спиро{пирано[3,2-с]хинолин-4,3'-пиррола), спиро{пира-но[2,3-с]пиразол-4,3'-пиррола}, 4-[(пиразол-4-илиден)метил]пиррола.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее оксопроизводных замещенных изопропил пирролидин-2-карбоксилатов, 6',7'-дигидро-ЗЯ-спиро[фуран-2,3'-индолов], 1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нонанов, изопропил 2-( 1,1 ',2,2',3',4',5',6',7',8'-декагидро-спиро[пиррол-3,9'-ксантен]-4-ил)ацетатов, этил 1',2,2',3,4,10-гексагидро-1Я-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилатов, этил 1',2',5,11-тетрагидроспиро-{индено[ 1,2-6]хииолин-10,3-пиррол} -4'-карбоксилатов, этил Г,2', 10,12-тетрагидро-5Я-спиро{дииндено[1Д-6:2',Г-е]пиридии-11,3'-«ирроя}-4'-карбок-силатов, этил Г,2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-6]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов, этил Г,2',6,8-тетрагидроспиро{пирано[3,2-с:5,6-с1дихромен-7,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов, этил 1',2',5,6,7,8-гексагидро-спиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилатов, этил 1 ',2'-дигидро-5Я-спиро{пира-но[3,2-с]хром ен-4,3'-пиррол} -4'-карбоксилатов, этил 1 ',2'-дигидро-5Я-спиро-(индено[1,2-6]пиран-4,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов, этил 1 ',2',5,6-тетрагидро-спиро{пирано[3,2-с]хинолин-4,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов, этил 1 ',2'-дигидро-1Я-спиро{пирано[2,3-с]пиразол-4,3'-пиррол}-4'-карбоксилата, 4-[(1Я-пиразол-4(5Я)-илиден)метил]-2,5-дигидро-1Я-пиррол-3-олатов триэтиламмония.

Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.

Среди продуктов синтеза обнаружены соединения, проявляющие анальгетическую активность, превосходящую активность анальгина.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 статей в «Журнале Органической Химии», 5 тезисов докладов конференций, получен 1 Патент РФ.

Апробация. Результаты работы доложены на Региональной научной конференции «35 Лет синтеза фурандионов» (Пермь, 2008), XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), Молодежной научно-практической школе-конференции «Химия поликарбонильных соединений» (Пермь, 2009), Всероссийской конференции по органической химии (Москва, 2009). Международной конференции «Advanced Science in Organic Chemistry» (Мисхор, Крым, 2010).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 142 страницы машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения и выводов, содержит 15 рисунков, 5 таблиц. Список литературы включает 75 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность к.ф.-м.н. Алиеву З.Г. (Институт проблем химической физики РАН, г. Черноголовка

Московской обл.) и к.х.н. Слепухину П.Л. (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) за проведение рентгеноструктурных исследований, к.х.н. Кодессу М.И. за проведение исследований соединений методом спектроскопии ЯМР (Институт органического синтеза УрО РАН, ЦКП «Урал-ЯМР», г. Екатеринбург), к.фарм.н. Махмудову P.P. за проведение скрининга биологической активности ряда синтезированных соединений (Естественнонаучный институт, г. Пермь).

Работа выполнена при поддержке РФФИ (гранты №№ 07-03-96036, 0803-01032).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В первой главе приводятся литературные данные по взаимодействию \Н-пиррол-2,3-дионов с 1,3-бинуклеофильными реагентами, на основании которых сделан выбор объектов исследований.

Во второй главе описаны результаты проведенных исследований.

Синтез 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил-1Н-пиррол-2,3-диопов

Наиболее удобным методом синтеза 1//-пиррол-2,3-дионов является взаимодействие первичных енаминов с оксалилхлоридом.

Взаимодействием реактива Иодича с диизопропилоксалатом синтезирован изопропил 2-оксо-4-фенил-3-бутиноат (1), реагирующий с анилинами с образованием изопропил 4-ариламино-2-оксо-4-фенил-3-бутеноатов (2а-д), взаимодействующих с оксалилхлоридом с образованием ранее описанных 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил-1Я-пиррол-2,3-дионов (За-д).

Ph-C.CH ^9В-Г Ph-CHCMgBr Ph-C,CCOCOOC3H7-/

35°С, 4 ч 0°С, 2 ч 1 20°С, 1 мин

=чр

__ Ph-Ç=CHCOCOOC3Hr/ (СОС')2 _/-СзН7ООС-

NHAr 60оС, 1.5-2 ч .Д

2а-д кл N

Аг За-д

2,3: Лг- Ph (а), С6Н4Ме-4 (б), С6Н4ОМе-4 (в), СсН4Вг-4 (г), Mes (д).

Взаимодействие 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил-1Н-пиррол-2,3-дионов с

аминами

В продолжение исследования нуклеофильных превращений моноциклических 1//-пиррол-2,3-дионов изучено взаимодействие пирролднонов (За-д) с первичными аминами.

При взаимодействии пирролдионов (За-в) с ариламинами (4а-г), проводимом путем выдерживания раствора реагентов в абсолютном хлороформе при комнатной температуре 8-10 ч (контроль ТСХ), образуются (2)-изопропил 1-арил-2-гидрокси-4,5-диоксо-3-[фенил(ариламино)метилен]пир-ролидин-2-карбоксилаты (5а-к) - продукты первоначального присоединения первичной аминогруппы ариламинов к атому углерода в положении 2 пирролдионов, расщепления пирролдионового цикла по связи N^-C7 и

последующего замыкания «нового» пирролдионового цикла. Структура соединений (5а-к) подтверждена РСА соединения (5а).

За-в

Ar1NH2 4а-г

20°С, 8-10 ч

1-С3Н7ООС

Ph

Ar

NHAr

/-С3Н7ООС f н — ° | Ar1

Ph

NHAr

HO

f-C3H7OOC 5a-r PN" 73-88%

4: Ar1 = Ph (а), C6H4Me-4 (6), C6H,OMe-4 (в), C6H4Br-4 (r); 5: Ar1 = Ph, Ar = Ph (a), C,,H1Me-4 (б), СбН4ОМс-4 (в), Ar1 = Cf,H4Me-4, Ar = СДОМе-4 (г), Ar1 = CcH4OMe-4, Ar = Ph (д), C6H4Me-4 (e), СвНЦОМе-4 (ж), Ar1 = C0H4Br-4, Ar = Ph (3), C6H4Me-4 (и), C6H,OMe-4 (к).

Молекулярная структура соединения (5а).

При взаимодействии пирролдионов (За,в-д) с алкиламинами (ба-г) в аналогичных условиях получены (2)-изопрошш 1-арил-2-гидрокси-4,5-диоксо-3-[фенил(алкиламино)метилен]пирролидин-2-карбоксилаты (7а-з) - продукты первоначального присоединения аминогруппы алкиламинов к атому С5 пирролдионов, расщепления пирролдионового цикла по связи 1Ч7-С5 и последующего замыкания «нового» пирролдионового цикла.

за,в-д

AlkNHj ба-г ..

20°С, 8-10 ч

-С3Н7ООС-4 .ОН

Ph AlkHN

I-C3H7OOC f н

XOCON - 0 1 АГ

Ph NHAIk

Ar

/-С3Н7ООС 7а-з Ph' 66-81%

6: Alk = Bn (а), C6H,,-c (б), ;-С,Нп (в), АН (г); 7: Alk = Bn, Ar = Ph (a), Mes (б); Alk = QU,,-с, Ar = Ph (в), C6H„Br-4 (г), Alk = /-C5H„, Ar = Ph (д), С6Н4Вг-4 (e), Alk = All, Ar = Ph (ж), C6H4OMe-4 (3).

Пирролдионы (За-г) взаимодействуют с аминофеколами (8а,б) по аналогичной схеме с образованием (2)-изопропил 2-гидрокси-4,5-диоксо-1-арил-3-[фенил(гидроксифениламино)метилен]пирролидин-2-карбоксилатов (9а-е).

;-с3н7оос^Гх> Ph^C.-W

N

I

Ar За-г

R2

i

8а,б .

NH2

20°С, 6-8 ч

/-С3Н7ООС Ph'

8: R1 = ОН, R2 = H (a), R1 = H, R2 = OH (6); 9 R1 = OH, R2 = H, Ai = Ph (a), Cf,H4Me-4 (6) C6H40Me-4 (в), СсНдВМ (г), R1 = H, R2 = OH, Ar = Ph (д), C6H4OMe-4 (e).

Взаимодействие с 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-еи-1-онами

Ранее описано взаимодействие 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил-1Я-пиррол-2,3-дионов с о-фенилендиамином и о-аминотиофенолом, протекающее по схеме с последовательной атакой двумя нуклеофильными центрами бинуклеофилов атомов углерода в положении 5 и кетонной карбонильной группы изопропоксалилыюго заместителя и образованием замещенных пирроло[2,3-6][1,5]бензодиазепинов и пирроло[2,3-6][1,5]бензотиазепинов. Реакции этих 1Я-пиррол-2,3-дионов с 1,3-бинуклеофилами не изучались.

При взаимодействии пирролдионов (36,д) с З-амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-онами (10а,б) образуются (2)-б',6'-диметил-3-[фенил(ариламино)метилен]-6',7'-дигидро-ЗЯ-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(ГЯ,5'Я)-тетраоны (11а,б) - продукты первоначального присоединения группы ЫН енаминов (10а,б) к атому С2 пирролдионов, расщепления пирролдионового цикла по связи Ы'-С2 и последующего внутримолекулярного замыкания пиррольного и фуранового циклов.

10: Я = С6Н4ОМе-4 (а), Вп (б); 11: Аг = С6Н4Ме-4, Я = С,,Н4ОМе-4 (а), Аг = С6Н4Вг-4, Я = Вп (б).

Спектральные характеристики соединений (11а, б) и модельного спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(ГЯ,5'Я)-тетраона А, структура которого подтверждена РСА, весьма близки.

Взаимодействие с тиомочевиной

При взаимодействии пирролдионов (За,б) с тиомочевиной получены 2-амино-6-арил-9-[фенил(ариламино)метилен]-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2-ен-4,7,8-трионы (12а,б), структура которых подтверждена РСА соединения (126). Образование соединений (12а,б) происходит, по-видимому, по аналогичной

схеме с последующим аминированием спиро[фуран-5,5-тиазолов] ариламинами - продуктами побочных процессов расщепления пирролдионов. .о

/-с3н7оосД/>

О

НгМСЭЖг

Аг За,б

70°С, 0.5-2 Ч

/-С3Н7ООСОС^,СОСОМ=(

¥ мн2

РЬ 1МНАг

НСХ ЯЧ

г-Сз^ООСОС^Хм

Д. ...О

,мн2

Р'1 МНАг

АгНМ Р1

уЬГ2

[АГМН2] ОМГ

РИ 12аб Аг 26-29%

12: Аг = РЬ (а), СлН4Мс-4 (б).

Молекулярная структура соединения (126).

Взаимодействие с димедоном

При взаимодействии пирролдионов (За,г) с димедоном в соотношении 1:2 образуются изопропил 2-оксо-2-(1-арил-3',3',6',6'-тетраметил-Г,2,8'-триоксо-5-фенил-1,Г,2,2',3,,4',5,,6',7',8'-декагидроспиро[пиррол-3,9'-кса!1тен]-4-ил)ацетаты (13а,б), структура которых подтверждена РСА соединения (13а). Образование соединений (13а,б) происходит вследствие первоначальной конденсации кетонной карбонильной группы пирролдионов с активированной группой СНг димедона и последующего присоединения второй молекулы димедона.

/-С3Н7ООСОС о

Ме Мё

Аг За,г

О

/-СЗН700С0С

60°С, 3-4 ч

Ме ,,

■ чУ

Уч ° Ме

Ме

Ме

ОН

рь-

Ж

I

Аг

/'-С3Н7ООСОС РИ

13: Аг = РЬ (а), СбВДМ (б).

69-81%

Молекулярная структура соединения (13а).

'С 32

Синтез 5-фенил-4-этоксикарбопил-1Н-пиррол-2,3-диопов

В процессе изучения нуклеофильных превращений 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил-1Я-пиррол-2,3-дионов (За-д) обнаружено, что вследствие наличия у них большого числа электрофильных центров некоторые их реакции с нуклеофилами протекают неселективно. В продолжение исследований моноциклических 1Я-пиррол-2,3-днонов нами изучены менее реакционноспособные 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионы. Как оказалось, реакции этих пирролдионов с нуклеофилами в большинстве случаев протекают иным, чем описано выше, образом.

При взаимодействии этилового эфира бензоилуксусной кислоты с замещенными ацетатами аммония получены этил З-амино-З-фенилакрилаты (14а-е), реагирующие с оксалилхлоридом с образованием 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионов (15а-е). Пирролдионы (15а,в,г) описаны ранее, а пирролдионы (156,д,е) синтезированы нами впервые.

14, 15: Я = Вп (а), С6Нц-с (б), Н (в), РЬ (г), С(>Н,ОМс-4 (д), СбНЦМе-4 (е).

Взаимодействие 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов с 3-ариламипо-5,5-диметилцикпогекс-2-ен-1-онами

Реакции 4-этоксикарбонилзамещенных 1Я-пиррол-2,3-дионов с бинуклеофильными реагентами ранее не изучались. Нами предпринято исследование взаимодействия 1-алкил-, 1-арил- и 1-незамещенного 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионов (15а-е) с 1,3-СН,МН- и 1,3-СН,ОН-бинуклеофилами, выбор которых обусловлен их структурными особенностями, позволяющими ожидать образования конденсированных систем гетероциклов и спиро-бис-гетероциклических систем.

При взаимодействии пирролдионов (15а,б) с З-ариламино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-онами (16а-ж) получены продукты присоединения групп о-СН арильного заместителя и /?-СН енаминофрагмента енаминов (16а-ж)

РЬСОСН2СООЕ1

ДсОМНзЯ г РЬ-С=СНСООЕ1 78°С, 2-3 ч

14а-е

NHR

И

66-84%

к атому углерода в положении 3 пирролдионов — этил Г-алкил-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-Г,2,2',3,4,10-гексагидро-1Я-спиро[акридин-9,3,-пиррол]-4'-карбоксилаты (17а-к), структура которых подтверждена РСА соединения (17в).

16: Я1 = Я2 = Я3 = Н (а), Я3 = Ме (б), Я3 = ОМе (в), Я3 = Вг (г), Я1 = Я3 = ¡1, Я2 = ОМе (д), Я1 = Я3 = Н, Я1 = Ме (е), Я1 + Я2 = бензо[6], Я3 - Н (ж); 17: Я = Вп, Я1 = Я2 = Я3 = Н (а), Я3 = Ме (б), Я3 = ОМе (в), Я3 = Вг (г), Я' = Я3 = Н, Я2 = ОМе (д), Я2 = Я3 = Н, Я1 = Ме (е), Я1 + Я2 = бензо[с], Я3 = Н (ж), Я = С6Н, ¡-с, Я1 = Я3 = Н, Я2 = ОМе (з), Я1 + Я2 = бензо[с], Я3 = Н (и), Я1 = Я2 = Н, Я3 = Вг (к).

Следует отметить, что енамины (16а-ж) участвуют в реакции в качестве 1,5-СН,СН-бинуклеофилов.

При взаимодействии пирролдионов (15а,б,г) с 3-ариламино-1Я-инден-1-онами (18а-в) по вышеописанной схеме образуются этил 2',11-диоксо-5'-фенил-Г,2',5,11-тетрагидроспиро{индено[1,2-6]хинолин-10,3,-пиррол}-4'-карбоксила-ты (19а-ж), структура которых подтверждена РСА соединения (19а).

При взаимодействии пирролдионов (156,г) с енаминами (18а-в), кроме соединений (19г-ж), в качестве минорных продуктов выделены этил 5-арил-2\ 10,12-триоксо-5'-фенил-Г,2', 10,12-тетрагидро-5Я-спиро{дииндено[1,2-Ь:2',1'-е] пиридин-11,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты (20а-д), структура которых подтверждена РСА соединения (20а). Схема образования соединений (20а-д) включает первоначальную конденсацию кетонной карбонильной группы пирролдионов с группой СН2 енаминов с последующим присоединением второй молекулы енаминов.

ме 17а-к 70-81%

Молекулярная структура соединения (17в).

Взаимодействие с 3-ариламино-1Н-инден-1-онами

18: X = Н (а), Ме (б), ОМе (в); 19: Я = Вп, X = Н (а), Ме (б), ОМе (в), Я = РЬ, X = Н (г), Ме (д), ОМе (е), Я = С6Н„-с, X = ОМе (ж); 20: К = РЬ,Х = Н (а), Ме (б), ОМе (в), Я = С6Н1Гс,

Трехкомпоненптое взаимодействие с иидан-1,3-диопом и З-алкиламино-5,5-диметищитогекс-2-ен-1-оналш

В целях подтверждения схемы вышеописанной псевдо-трехкомпонентпой спиро-гетероциклизации нами предприняты попытки постадийного ее проведения с использованием близких по строению реагентов.

При взаимодействии пирролдионов (15а,б,г-е) с индан-1,3-дионом и 3-апкиламино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-онами (21а,б) образуются этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-Г,2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро-{индено[1,2-6]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты (22а-ж) - продукты первоначальной конденсации кетонной карбонильной группы пирролдионов с группой СН2 индан-1,3-диона и последующего присоединения енаминов (21а,б).

ЕЮОС

21: Alk = Bn (a), All (G); 22: Alk = Bn, R = Bn (а), C6H„-c (6), Ph (в), CJIjOMe-4 (r), C6H4Me-4 (д), Alk = AH, R = Ph (e), C6H4OMc-4 (ж).

Взаимодействие с 4-гидроксикумарином

При взаимодействии пирролдионов (15а,г,д) с 4-гидроксикумарином в соотношении 1:2 образуются этил 2',6,8-триоксо-5'-фенил-1',2',6,8-тетрагидроспиро{пирано[3,2-с:5,6-с']дихромен-7,3,-пиррол}-4,-карбоксилаты (23а-в) - продукты первоначальной конденсации кетонной карбонильной группы пирролдионов с группой СН2 дикетонной формы 4-гидроксикумарина и последующего присоединения второй молекулы 4-гидроксикумарина. он о

ЕЮОС,

23: R = Вп (а), Ph (б), СбН4ОМе-4 (в).

Трехкомпонептиая конденсация с нитрилами и циклическими енолами

Изучена возможность распространения разработанной методологии построения спиро-бис-гетероциклических систем на другие классы реагентов.

При взаимодействии пирролдионов (15а-г) с нитрилами [малононитрилом (24а) и метилцианоацетатом (246)] и циклогексан-1,3-дионами (25а,б) получены этил 2-амино-2',5-диоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-

пиррол]-4'-карбоксилаты (26а-и), структура которых подтверждена РСА соединения (26а). Образование соединений (26а-и) происходит вследствие первоначальной конденсации кетонной карбонильной группы пирролдионов с группой СН2 нитрилов и последующего нуклеофильного присоединения группы /?-СН и гидроксильной группы енольного фрагмента

циклогександионов соответственно.

к атому углерода в положении 3

15а-г

.СИ 24а,б

80°С, 1.5-3 ч

N0

ЕЮОС

Я3

ОН о 25а.б . ЕЮОС

ЕЮОС —N Н2

И1 26а-и 63-89%

24: Я1 = CN (а), СООМе (б); 25: К2 = Я3 = Ме (а), Я2 = Н, Я3 = РЬ (б); 26: Я2 = Я3 = Ме, Я1 = СИ, Я = Вп (а), РЬ (С), СбНц-с (а), Н (г), Я1 = СООМе, Я = Вп (д), РЬ (е), С6Н„-с (ж), Я2 = Н, Я3 = РЬ, Я1 = СЫ, К - Вп (з), С6Нц-с (и).

Молекулярная структура соединения (26а).

При взаимодействии пирролдионов (15а-г) с нитрилами (24а,б) и 4-гидроксикумарином по аналогичной схеме образуются этил 2-амино-2',5-диоксо-5'-фенил-1 ',2'-дигидро-5Я-спиро{ пирано[3,2-е]хромен-4,3'-пиррол} -4'-карбоксилаты (27а-е).

Г я1 он

ЕЮОС

27: Я1 = С1М, К = Вп (а), РЬ (б), СбН,,-с (в), Н (г), Я1 = СООМе, Я = Вп (д), С6Н,,-с (е). При взаимодействии пирролдионов (15а-в) с малононитрилом и индан-1,3-дионом по вышеописанной схеме образуются этил 2-амино-2',5-диоксо-5'-

фенил-3-циано-Г,2'-дигидро-5//-спиро{индено[1,2-й]пиран-4,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты (28а-в).

еюос ,о

Р(т

н2с:

N

I

к

15а-в

СЫ

110°С, 30-40 мин

CN

ЕЮОС ^СЫ

РИ^м-^О

ОН

Н2Ы

28: Я = Вп (а), С6Нц-с (6), Н (в). При взаимодействии пирролдионов (15а,б) с малононитрилом и хинолин-2,4-диолом по вышеописанной схеме образуются этил 2-амино-2',5-диоксо-5'-фенил-3-циано-1,,2|,5,6-тетрагидроспиро{пирано[3,2-с]хинолин-4,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты (29а,б).

N0

29а,б 63-77% 29: Я = Вп (а),С6Нп-с(б).

При взаимодействии пирролдиона (15а) с малононитрилом и З-метил-1-фенил-Ш-пиразол-5(4#)-оном по вышеописанной схеме образуется этил 6-амино-Г-бензил-3-метил-2'-оксо-1,5'-дифенил-5-циано-1 'Д'-дигидро-Ш-спиро{пирано[2,3-с]пиразол-4,3'-пиррол}-4'-карбоксилат (30).

Н2С

15а

-СЫ -СМ

110°С, 30 мин

Ме

СМ

ЕЮОС ССЫ

\—? N

РИ

СН2Р11

п

° ЕЮОС

РЬ

РЬ

см он р„

г*'

// \

"У "Ме СН2РГ1

Взаимодействие с 3-метил-1-фе1шл-Ш-пиразол-5(4Н)~оном

При взаимодействии пирролдионов (15г-е) с 3-метил-1 -фенил-\Н-пиразол-5(4Н)-оном в присутствии эквимолярного количества триэтиламина образуются (2)-1-арил-4-[(3-метил-5-оксо-1-фенил-1Я-пиразол-4(5//)-илиден)-(фенил)метил]-2,5-диоксо-2,5-дигидро-Ш-пиррол-3-олаты триэтиламмония

(31а-в) — продукты первоначального присоединения группы /J-СП енольной формы пиразолона к атому С5 пирролдионов, расщепления пирролдионового цикла по связи N'-C5 и последующего замыкания «нового» пиррольного цикла. Структура соединений (31а-в) подтверждена РСА соединения (31а).

При взаимодействии енолятов триэтиламмония (31а-в) с водным раствором HCl образуются (2)-1-арил-3-гидрокси-4-[(3-метил-5-оксо-1-фенил-1#-пиразол-4(5//)-илиден)(фенил)метил]-1//-пиррол-2,5-дионы (32а-в).

81-89% 84-93%

31, 32: R = Ph (а), С<,Н4ОМе-4 (б), С,.Н4Ме-4 (в).

Молекулярная структура соединения (31а).

В третьей главе приведены методики синтеза и физико-химические характеристики полученных соединений.

В приложении приведены данные о биологической активности синтезированных соединений.

Исследование анальгетической активности соединений (5в,д, 176,г,ж, 19а,в, 20а,д, 26а,е,ж, 27а,в,г,е, 28а) проводили методом термического раздражения «горячая пластинка» в соответствии с существующей методикой.

Анальгетическая активность некоторых синтезированных соединений.

Соединение Время наступления оборонительного рефлекса через

120 мин 150 мин

5в 18.20±1.11

5д 16.20±0.8

176 21.20±0.71

17г 23.98±0.77

17ж 23.00±0.90

19а 21.60±0.93

19в 23.60±0.93

20а 22.80±1.50

20д 20.00±0.89

26а 19.08±3.82 19.86±2.38

26е 19.17±3.52 20.58±2.03

26ж 16.75±1.91 18.00±3.06

27а 17.32±3.00*

27в 17.44±2.16*

27г 16.82±3.22*

28а 18.18±3.32*

Анальгин 12.8±1.9 16.3±3.0

Контроль 8.9±0.8 10.6±1.21

* - р>0.05 по отношению к исходным данным; в остальных случаях - р<0 05.

Большая часть исследованных соединений достоверно проявляет

анальгетический эффект, для некоторых соединений превышающий эффект

препарата сравнения - анальгина.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что первичные ариламины и алкиламины взаимодействуют с 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил-1#-пиррол-2,3-дионами по схеме присоединения аминогруппы к атому С2 или С5 пирролдионов, расщепления пирролдионового цикла по связи М'-С2 или ТЧ'-С5 и последующего замыкания «нового» пирролдионового цикла.

2. Показано, что 1,3-бинуклеофилы (3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-оны и тиомочевина) взаимодействуют с 1-арил-4-изопропоксапил-5-фенил-Ш-пиррол-2,3-дионами по схеме первоначального присоединения группы N11 бинуклеофила к атому С2 пирролдионов, расщепления пирролдионового цикла по связи и последующего внутримолекулярного замыкания пиррольного (или тиазольного) и фуранового циклов.

3. Найдено, что димедон взаимодействует с 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил-1Я-пиррол-2,3-дионами по схеме первоначальной конденсации кетонной карбонильной группы в положении 3 пирролдионов с метиленовой группой димедона и последующего нуклеофильного присоединения второй молекулы димедона.

4. Показано, что карбоциклические енамины (З-ариламино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-оны и 3-ариламино-1//-инден-1-оны) взаимодействуют с 5-фенил-4-этоксикарбонил-1//-пиррол-2,3-дионами как 1,5-СН,СН-бинуклеофилы с образованием продуктов присоединения групп о-СН арильного заместителя и /?-СН енаминофрагмента енаминов к атому углерода в положении 3 пирролдионов.

5. Найдено, что 5-фенил-4-этоксикарбонил-1//-пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с индан-1,3-дионом и З-алкиламино-5,5-

диметилциклогекс-2-ен-1-онами в соотношении 1:1:1, а с 4-гидроксикумарином в соотношении 1:2 по схеме первоначальной конденсации кетонной карбонильной группы пирролдионов с группой СН2 енолов и последующего присоединения енамина или енола.

6. Установлено, что нитрилы (малононитрил и метилцианоацетат) и циклические енолы взаимодействуют с 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионами в соотношении 1:1:1 по схеме первоначальной конденсации кетонной карбонильной группы пирролдионов с группой СН2 нитрилов с последующим нуклеофильным присоединением группы (!-СН и гидроксильной группы енолов к атому С3 и цианогруппе соответственно.

7. Найдено, что З-метил-1 -фенил-1 Я-пиразол-5(4Я)-он взаимодействует с 5-фенил-4-этоксикарбоннл-1 Я-пнррол-2,3-дионами в присутствии триэтиламина с образованием продуктов первоначального присоединения группы Д-СН енольной формы пиразолона к атому С5 пирролдионов, расщепления пирролдионового цикла по связи Ы'-С"5 и последующего замыкания «нового» пиррольного цикла.

Основное содержание диссертации изложено в работах:

1. Силайчев П.С., Дмитриев М.В., Масливец А.Н. Рециклизации 4-изопропоксалил-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием о-аминофенола // ЖОрХ. 2009. Т. 45, вып. 9. С. 1427-1428.

2. Силайчев П.С., Дмитриев М.В., Алиев З.Г., Масливец А.Н. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. ЬХУН. Пирролдион-пирролдионовая рецикли-зация изопропил 2-( 1 -арил-4,5-диоксо-2-фенил-4,5-дигидро-1 Я-пиррол-3-ил)-2-оксоацетатов под действием ариламинов. Кристаллическая и молекулярная структура (^-изопропил 2-гидрокси-4,5-диоксо-1-фенил-3-[фенил(фениламино)метилен]пирролидин-2-карбоксилата // ЖОрХ. 2010. Т. 46, вып. 2. С. 261-264.

3. Дмитриев М.В., Силайчев П.С., Алиев З.Г., Масливец А.Н. Трехкомпонентная конденсация Ш-пиррол-2,3-дионов с малононитрилом и димедоном // ЖОрХ. 2010. Т. 46, вып. 6. С. 930-931.

4. Силайчев П.С., Дмитриев М.В., Алиев З.Г., Масливец А.Н. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. ЬХХ. Спиро-гетероциклизация 1Я-пиррол-2,3-диона под действием 1,5-бинуклеофила. Кристаллическая и молекулярная структура этил Г-бензил-3,3-диметил-7-метокси-1,2'-диоксо-5'-фенил-1 ',2,2',3,4,10-гексагидро- 1Я-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилата // ЖОрХ. 2010. Т. 46, вып. 8. С. 1173-1176.

5. Дмитриев М.В., Силайчев П.С., Масливец А.Н. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. ЬХХ1. Рециклизация 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием алкиламинов // ЖОрХ. 2011. Т. 47, вып. 1.С. 94-96.

6. Дмитриев М.В., Силайчев П.С., Алиев З.Г., Масливец А.Н. Спиро-гетероциклизация 1Я-пиррол-2,3-диона под действием 3-ариламино-1Я-инден-1 -онов // ЖОрХ. 2011. Т. 47, вып. 2. С. 309-310.

7. Масливец А.Н., Силайчев П.С., Махмудов P.P., Дмитриев М.В., Федоровцева А.Н. Этил Г-бензил-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-Г,2,2',3,4,10-гексагидро-1Я-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты и способ их получения // Патент РФ на изобретение № 2387651 (2010). Бюлл. изобр. № 12 от 27.04.2010.

8. Дмитриев М.В., Силайчев П.С., Масливец А.Н. Исследование взаимодействия 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил-1Я-пиррол-2,3-дионов с бинуклеофилами // Материалы региональной научной конференции «35 Лет синтеза фурандионов». Пермь. 2008. С. 15.

9. Силайчев П.С., Дмитриев М.В., Алиев З.Г., Масливец А.Н. Рециклизации 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием ариламинов и JV-замещенных 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-енонов // Сборник научных трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Под ред. профессора Кривенько А.П. Саратов. 2008. С. 250253.

10. Дмитриев М.В., Степанян Ю.Г., Силайчев П.С., Масливец А.Н. Трёхкомпонентная конденсация моноциклических 1Я-пиррол-2,3-дионов с динитрилом малоновой кислоты и димедоном // Сборник тез. док. Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН. Москва. 2009. С. 167.

11. Дмитриев М.В., Силайчев П.С., Масливец А.Н. Трёхкомпонентная конденсация 4-этоксикарбонил-5-фенил-1Я-пиррол-2,3-дионов с замещенными ацетонитрилами и димедоном // Материалы региональной научно-практической молодежной школы-конференции «Химия поликарбонильных соединений». Пермь. 2009. С. 30.

12. Дмитриев М.В., Силайчев П.С., Алиев З.Г., Масливец А.Н. Спиро-гетероциклизация 1Я-пиррол-2,3-дионов под действием 3-ариламино-1Я-инден-1-онов // International Symposium «Advanced Science in Organic Chemistry». Miskhor, Crimea. 2010. C-64.

Подписано в печать 18.04.2011 г. Формат 60 =<84/16. Усл. печ. л. 1.16. Тираж 110 экз. Заказ 1"Ъ"Ъ.

Типография Пермского государственного университета 614990. Пермь, ул. Букирева, 15

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Нуклеофильные превращения 1Я-пиррол-2,3-Дионов под действием 1,3-бинуклеофилов (обзор литературы).

1.1. Взаимодействие с l,3-CH,NH-бинyклeoфилaми.

1.2. Взаимодействие с 1,3-ЫН,ЫН- и 1,3-СН,ОН-бинуклеофилами.

Актуальность темы. Одним из важнейших направлений развития современной органической химии является изучение химических свойств различных карбонильных производных гетероциклов, на основе которых возможно получение новых классов гетероциклических соединений. Моноциклические 1//-пиррол-2,3-дионы, в особенности содержащие функциональные группы в различных положениях пирролдионового цикла, проявляют уникальные свойства в этом отношении и представляют собой интересные объекты исследования.

4-Ацилзамещенные 1Л-пиррол-2,3-дионы являются полифункциональными соединениями, содержащими несколько карбонильных групп в гетеро-ядре и заместителях, что наряду с напряженностью неароматичного пирролдионового цикла придает им высокую реакционную способность, в особенности по отношению к нуклеофильным реагентам. В результате нуклеофиль-ных превращений 4-ацил-1#-пиррол-2,3-дионов, а именно их реакций с ОН-мононуклеофильными реагентами, 1,2- и 1,4- N11,N11-, N13,8Н-бинуклеофильными реагентами получены карбонильные производные пяти-, шести- и семичленных азагетероциклов и конденсированных гетероциклических систем, в том числе обладающие полезными свойствами. Представлялось перспективным исследовать ранее неизученные реакции 4-ацил- \Н-пиррол-2,3-дионов с ЫН-мононуклеофильными, 1,3-СН,>Щ-, 1,3-NH,NH- и 1,3-СН,ОН-бинуклеофильными реагентами, направление первоначального присоединения и последующих гетероциклизаций.

Цель работы. Исследование взаимодействия 4-изопропоксалил- и 4-этоксикарбонил-1 Я-пиррол-2,3 -дионов с моно- и бинуклеофильными реагентами - МН-нуклеофилами, 1,3-СН,ЫН-, 1,3-М-1,№1- и 1,3-СН,ОНбинуклеофилами. Изучение возможностей проведения многокомпонентных реакций на основе нуклеофильных превращений пирролдионов.

Научная новизна. Впервые изучены нуклеофильные превращения 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил-1Л-пиррол-2,3-дионов и l-алкил-, 1-арил- и 1-незамещенного 5-фенил-4-этоксикарбонил-1/7-пиррол-2,3-дионов под действием первичных арил- и алкиламинов, ^-замещенных З-амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1 -онов, 3 -ариламино- 1/7-инден-1 -онов, тиомочевины, димедона, 4-гидроксикумарина и 3-метил-1-фенил-1Я-пиразол-5(47У)-она.

Впервые изучены трехкомпонентные реакции l-алкил-, 1-арил- и 1-незамещенного 5-фенил-4-этоксикарбонил-1#-пиррол-2,3-дионов с индан-1,3-дионом и 3-алкиламино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-онами, а также нитрилами (малононитрилом, метилцианоацетатом) и циклическими енолами (циклогексан-1,3-дионами, 4-гидроксикумарином, индан-1,3-дионом, хино-лин-2,4-диолом и 3-метил-1 -фенил- 1//-пиразол-5(4//)-оном).

Установлено, что взаимодействие 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил-1#-пиррол-2,3-дионов и 5-фенил-4-этоксйкарбонил-1#-пиррол-2,3-дионов с моно- и бинуклеофилами приводит к образованию оксопроизводных гетероциклических систем пиррола, спиро[фуран-2,3'-индола], 1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нонана, спиро [пиррол-3,9'-ксантена], спиро [акридин-9,3'-пиррола], спиро {индено[ 1,2-6]хинолин-10,3 -пиррола}, спиро{дииндено[1,2-Ь:2\\ '-е]пиридин-11,3'-пиррола}, спиро^ираноЕЗ^-с^б-с^дихромен-Т^'-пиррола}, спиро[хромен-4,3 -пиррола], спиро {пирано[3,2-с]хромен-4,3 пиррола}, спиро{индено[1,2-&]пиран-4,3'-пиррола}, спиро {пирано[3,2-<?]хинолин-4,3'-пиррола}, спиро {пирано[2,3-с]пиразол-4,3'-пиррола}, 4-[(пиразол-4-илиден)метил]пиррола.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее оксопроизводных замещенных изопропил пирролидин-2-карбоксилатов, 6',7'-дигидро-ЗЛ-спиро [фуран-2,3 '-индолов], 1 -тиа-3,6диазаспиро[4.4]нонанов, изопропил 2-(1,1',2,2',3',4',5',6',7',8'-декагидро-спиро[пиррол-3,9'-ксантен]-4-ил)ацетатов, этил 1 ',2,2',3,4,10-гексагидро-1/7-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилатов, этил Г,2',5,11тетрагидроспиро{индено[1,2-6]хиноли11-10,3'-пиррол}-4'-карбо1ссилатов, этил Г,2', 10,12-тетрагидро-5/7-спиро { дииндено [ 1,2-Ь :2', 1'-г] пиридин-11,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов, этил Г,2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-¿>]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов, этил 1',2',6,8тетрагидроспиро^ираноРД-с^б-с'Здихромен^З'-пиррол}^'-карбоксилатов, этил 1 ',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилатов, этил Г,2'-дигидро-5//-спиро{пирано[3,2-с]хромен-4,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов, этил 1 ',2'-дигидро-5/7-спиро {индено[1,2-6]пиран-4,3'-пиррол }-4'-карбоксилатов, этил Г,2',5,6-тетрагидроспиро{пирано[3,2-с]хинолин-4,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов, этил Г,2'-дигидро-\Нспиро { пирано [2,3 -с] пиразол-4,3 '-пиррол } -4'-карбоксилата, 4- [(1/7-пиразол-4(5//)-илиден)метил]-2,5-дигидро-1/7-пиррол-3-олатов триэтиламмония.

Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы, как препаративные в синтетической органической химии.

В результате первичного биологического скрининга продуктов синтеза обнаружены соединения, проявляющие анальгетическую активность, превосходящую активность анальгина.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 статей в «Журнале Органической Химии», 5 тезисов докладов конференций, получен 1 Патент РФ.

Апробация. Результаты работы доложены на Региональной научной конференции «35 Лет синтеза фурандионов» (Пермь, 2008), XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), Молодежной научно-практической школе-конференции «Химия поликарбонильных соединений» (Пермь, 2009), Всероссийской конференции по органической химии (Москва, 2009). Международной конференции «Advanced Science in Organic Chemistry» (Мисхор, Крым, 2010),

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 142 страницы машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения и выводов, содержит 15 рисунков, 5 таблиц. Список литературы включает 75 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

Установлено, что первичные ариламины и алкиламины взаимодействуют с 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил-1#-пиррол-2,3-дионами по. схеме присоединения аминогруппы к атому С2 или С5 пирролдионов, расщепления пирролдионового цикла по связи 1Ч7-С2 или Ы7-С5 и последующего замыкания «нового» пирролдионового цикла.

Показано, что 1,3-бинуклеофилы (3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-оны и тиомочевина) взаимодействуют с 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил- 1//-пиррол-2,3-дионами по схеме первоначального присоединения л группы N11 бинуклеофила к атому С пирролдионов^ расщепления пирролдионового цикла по связи ^-С2 и последующего внутримолекулярного замыкания пиррольного (или тиазольного) и фуранового циклов. Найдено, что димедон взаимодействует с 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил- 1//-пиррол-2,3-дионами по схеме первоначальной конденсации кетонной карбонильной группы в положении 3 пирролдионов с метиле-новой группой димедона и последующего нуклеофильного присоединения второй молекулы димедона.

Показано, что карбоциклические енамины (З-ариламино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-оны и 3-ариламино-1 //-инден-1 -оны) взаимодействуют с 5-фенил-4-этоксикарбонил-Ш-пиррол-2,3-дионами как 1,5-СН,СН-бинуклеофилы с образованием продуктов присоединения групп о-СН арильного заместителя и /?-СН енаминофрагмента енаминов к атому углерода в положении 3 пирролдионов.

Найдено, что 5-фенил-4-этоксикарбонил-1#-пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с индан-1,3-дионом и 3-алкиламино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-онами в соотношении 1:1:1, а с 4-гидроксикумарином в соотношении 1:2 по схеме первоначальной конденсации кетонной карбонильной группы пирролдионов с группой СН2 енолов и последующего присоединения енамина или енола.

6. Установлено, что нитрилы (малононитрил и метилцианоацетат) и циклические енолы взаимодействуют с 5-фенил-4-этоксикарбонил-1//-пиррол-2,3-дионами в соотношении 1:1:1 по схеме первоначальной конденсации кетонной карбонильной группы пирролдионов с группой СН2 нитрилов с последующим нуклеофильным присоединением группы /?-СН и гидро-ксильной группы енолов к атому С3 и цианогруппе соответственно.

7. Найдено, что 3-метил-1 -фенил-1 Я-пиразол-5(4#)-он взаимодействует с 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионами в присутствии три-этиламина с образованием продуктов первоначального присоединения группы /?-СН енольной формы пиразолона к атому С5 пирролдионов, расщепления пирролдионового цикла по связи 1ЧУ-С5 и последующего замыкания «нового» пиррольного цикла.

1.3. Заключение

В обзоре литературных данных по превращениям моноциклических 1//-пиррол-2,3-дионов под действием 1,3-бинуклеофилов показаны примеры разнообразных реакций с образованием новых соединений, многие из которых относятся к различным гетероциклическим системам. Эти данные свидетельствуют о том, что класс 1//-пиррол-2,3-дионов является интересным и перспективным как с теоретической, так и с практической, в том числе препаративной, точек зрения. Большинство синтезов описанных превращений просты по исполнению и не требуют сложного оборудования, причем выходы конечных продуктов, как правило, хорошие.

Глава 2. Взаимодействие 4-ацил-5-фенил-1Н-пиррол-2,3-дионов с нуклеофильными реагентами (обсуждение полученных результатов)

Как следует из данных литературного обзора, в настоящее время имеется большое количество публикаций, посвященных исследованию нуклео-фильных превращений моноциклических 1/7-пиррол-2,3-дионов под действием различных нуклеофильных реагентов. В продолжение ранее проведенных исследований по изучению химических свойств моноциклических 1Н-пиррол-2,3-дионов представлялось целесообразным исследовать реакции раннее малоизученных 4-ацил-5-фенил-1#-пиррол-2,3-дионов с нуклеофильными реагентами - ]МН-нуклеофилами, 1,3-СН,ЫН-, 1,3-NH,NH- и 1,3-СН,ОН-бинуклеофилами, в качестве которых могут быть использованы первичные амины, тиомочевина, карбоциклические енамины, енолы карбоцик-лической и гетероциклической- структуры. Введение алкоксалильного заместителя в положение 4 1Л-пиррол-2,3-дионового цикла увеличивает препаративные возможности нуклеофильных превращений этих соединений. В связи с вышеизложенным в качестве объектов исследования реакций моноциклических 1//-пиррол-2,3-дионов с нуклеофилами выбраны 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил-1//-пиррол-2,3-дионы (изопропил 2-(1-арил-4,5-диоксо-2-фенил-4,5-дигидро-1/7-пиррол-3-ил)-2-оксоацетаты), а в качестве нуклеофилов — вышеназванные реагенты. В процессе исследования было обнаружено, что вследствие наличия у этих 1//-пиррол-2,3-дионов большого числа электрофильных центров значительная часть их реакций с нуклеофилами протекает неселективно, поэтому к 4-изопропоксалилзамещенным 1Н-пиррол-2,3-дионам в качестве более «простых» объектов исследования были также добавлены менее реакционноспособные 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Л-пиррол-2,3-дионы (этил 4,5-диоксо-2-фенил-4,5-дигидро-1/7-пиррол-3-карбоксилаты). Как оказалось, реакции 4-этоксикарбонилзамещенных 1Н-пиррол-2,3-дионов с нуклеофилами в большинстве случаев протекают иным образом. Представлялось логичным последовательное изложение полученных результатов: нуклеофильные превращения 4-изопропоксалилзамещенных и нуклеофильные превращения 4-этоксикарбонилзамещенных 1//-пиррол-2,3-дионов.

Таким образом, целью работы явилось изучение взаимодействия 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил-1#-пиррол-2,3-дионов и 5-фенил-4-этоксикарбонил-1//-пиррол-2,3-Дионов с нуклеофильными реагентами - ]ЧН-мононуклеофилами, 1,3-СН,>ТН-, 1,3-ЫН,>1Н- и 1,3-СН,ОН-бинуклеофилами — первичными аминами, тиомочевиной, карбоциклическими енаминами, ено-лами карбоциклической и гетероциклической структуры; а также изучение возможностей проведения многокомпонентных реакций на основе нуклео-фильных превращений пирролдионов.

2.1. Взаимодействие 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил-1Н-пиррол-2,3-дионов (изопропил 2-(1-арил-4,5-диоксо-2-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-2-оксоацетатов) с нуклеофильными реагентами

2.1.1. Получение 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил-1Н-пиррол-2,3-дионов

Весьма удобным методом синтеза моноциклических 1Л-пиррол-2,3-дионов является взаимодействие первичных енаминов с оксалилхлоридом. С целью получения 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил-1#-пиррол-2,3-дионов был синтезирован изопропиловый эфир 2-оксо-4-фенил-3-бутиновой кислоты (1) взаимодействием реактива Иоцича с диизопропилоксалатом по известной методике [43].

C3H7MgBr (СООС3Н7-/)2 Ph—С=СН-Ph—C=CMgBr ---» Ph—С=ССОСООС3Н7-/ 1

Взаимодействие изопропилового эфира (1) с замещенными анилинами, проводимое по известной методике [44, 45] путем выдерживания раствора реагентов в абсолютном эфире при комнатной температуре в течение 5-10 минут при хроматографическом контроле за ходом реакции, приводит к образованию изопропиловых эфиров 4-ариламино-2-оксо-4-фенил-3-бутеновых кислот (2а-д).

Ph—С=ССОСООС3Н7-/ ArNÎ*2 » Ph—Ç=CHCOCOOC3H7-/ 1 NHAr 2а-д

2: Ar = Ph (a), C6H4Me-4 (б), C6H40Me-4 (в), CgHUBr^ (r), Mes (д).

Соединения (2а-д) представляют собой ярко-желтые кристаллические вещества с низкими температурами плавления, легкорастворимые в обычных органических растворителях, труднорастворимые в алканах, нерастворимые в воде.

При взаимодействии енаминов (2а-д) с оксалилхлоридом в соотношении 1:1, проводимом по известному методу [46] путем кипячения в абсолютном хлороформе в течение 100-120 минут, образуются искомые ранее описанные 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил-1#-пиррол-2,3-дионы (За-д) [46]. о

Ph—С=СНСОСООС3Н7-/ I

NHAr

2а-д

C0C1)2

3: Ar = Ph (a), C6H4Me-4 (б), C6H40Me-4 (в), C6H4Br-4 (r), Mes (д).

Пирролдионы (За-д) представляют собой ярко-оранжевые кристаллические вещества с высокими температурами плавления, плавящиеся с разложением, легкорастворимые в обычных органических растворителях, труднорастворимые в алканах, легко гидролизующиеся при хранении вследствие взаимодействия с влагой воздуха.

Следует отметить, что использование последних версий номенклатуры ИЮПАК для названия пирролдионов (За-д) - изопропил 2-(1-арил-4,5-диоксо-2-фенил-4,5-дигидро-1Л-пиррол-3-ил)-2-оксоацетаты - приводит к изменению нумерации атомов в гетероцикле. Далее в диссертационной работе употребляется приведенная выше в схеме нумерация.

С целью объяснения направлений нуклеофильной атаки на электро-фильные центры 1Л-пиррол-2,3-дионов молекула 4-изопропоксалил-1,5-дифенил- 1//-пиррол-2,3-диона (За) рассчитана в приближении AMI с помощью программы МОРАС7. Электронное строение пирролдиона (За) приведено на рис. 1.

-РгО О

0. -0.( о

РЬ

Рис. 1. Молекулярная диаграмма 4-изопропоксалил-1,5-дифенил-1Н-пиррол-2,3-диона (За). Цифры в числителе — полные заряды на атомах, цифры в знаменателе — коэффициенты 2рг АО в НСМО.

Как следует из молекулярной диаграммы, наиболее электронодефицит-ными атомами в молекуле пирролдиона являются атомы углерода карбонильных групп изопропоксалильного заместителя, а также атомы углерода в положении 2, 3 и 5 пирролдионового цикла. Небольшие по величине различия в полных зарядах на электронодефицитных атомах делают почти равновероятными направления нуклеофильной атаки на эти атомы в том случае, если реакция пирролдионов с мононуклеофилами подчиняется зарядовому контролю. В этом случае возможность образования термодинамически более выгодного продукта по сравнению с альтернативными может быть определяющим фактором преобладающего направления нуклеофильной атаки. В случае ор-битально-контролируемого взаимодействия вероятность нуклеофильной атаки на атом углерода в положении 5 пирролдионового цикла следует рассматривать как наиболее предпочтительную.

2.1.2. Взаимодействие 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил-1Н-пиррол-2,3-дионов с ариламинами

Ранее показано, что структура продуктов, образующихся при взаимодействии замещенных 177-пиррол-2,3-дионов с аминами зависит от электро-фильности пирролдионового цикла, нуклеофильности и объема заместителей в амине.

4-Ацилзамещенные 1//-пиррол-2,3-дионы реагируют с ариламинами с образованием продуктов присоединения к атому С5 пирролдионов [47, 48], а в случае 1-мезитилзамещенного пирролдиона, с последующей дециклизацией вследствие разрыва связи КГ;-С5 [47].

А^ОС, .О А^ОС ОН , / И^СООМе, РИ;

I \ Я2КН2 , / Д Аг^РЬ, СбН4Ме-4, СбН4ОМе-4;

N присоед. С5 к2ш/ N и СбН4М02-4, Ме8, С6Н4Ме-4

Аг2 Аг2 присоед. С5 расщ. >Т7-С5

РЮС

МеООС I

4-МеС6Н4МН2 Я1=СООМе, Аг^Меэ, Аг'-РЬ С(ЖНС6Н4Ме-4 0

1 I I Н

Мее

При присоединении и-толуидина к 1-бензил-4-бензоил-5-фенил-1Я-пиррол-2,3-диону также образуется 1-бензил-4-бензоил-5-я-толиламино-5-фенилтетрагидро-2,3-пирролдион, существующий в енольной форме и ре-циклизующийся при выдерживании в хлороформе в течение 7 суток в (2)-1-бензил-5-гидрокси-4-(а-и-толиламино)бензилиден-5-фенилпирролидин-2,3-дион, который в растворе переходит из цепной в кольчатую форму [49].

-MeC6H4NH2 присоед. С5 расщ. N^-C5

Ph

-MeC6H4HN

CH2Ph

COCON

CH2Ph

NHC6H4Me-p I

СбН4Ме-/?

1-Арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-Дионы реагируют с диалкиламинами по двум направлениям: образуя продукты присоединения к атому С5 и продукты нуклеофильной атаки карбонильной группы в

7 "У положении 2 с расщеплением пирролдионового цикла по связи N -С [50,

51].

Аг'ОС.

А1к2М-[

МеООС

А^ОС. J О

CONAlk,

Alk2NH

Ar'OC

0 присоед. С5 присоед. С2

Alk2N Y. °0С V расщ. N;-C2 МеООС'

Ar2 Ar2

N'

1 7

Ar2 0 1 H

Соотношение выходов пирролонов (продуктов атаки по С5) и амидов о продуктов атаки по С) зависит от структуры пирролдионов, нуклеофильности и объема заместителей в диалкиламине, а также условий проведения реакции.

В продолжение исследования нуклеофильных превращений моноциклических 1 //-пиррол-2,3-дионов нами предпринято изучение взаимодействия пирролдионов (За-д) с первичными аминами.

При взаимодействии пирролдионов (За-в) с ариламинами (4а-г) в соотношении 1:1, проводимом путем выдерживания раствора реагентов в абсолютном хлороформе при комнатной температуре в течение 8-10 ч (контроль ТСХ), получены (2)-изопропил 1-арил-2-гидрокси-4,5-диоксо-3-[фенил(ариламино)метилен]пирролидин-2-карбоксилаты (5а-к) [52, 53], структура которых подтверждена РСА соединения (5а).

4: Аг1 = РЬ (а), С6Н4Ме-4 (б), СбЕЦОМе^ (в), С^ЩВт-Л (г); 5: Аг1 = РЬ, Аг = РЬ (а), С6Н4Ме-4 (б), С6Н40Ме-4 (в), Аг1 = С6Н4Ме-4, Аг = СеНЦОМе^ (г), Аг1 = С6Н40Ме-4, Аг = РЬ (д), СбН4Ме-4 (е), С6Н40Ме-4 (ж), Аг1 = СеВДМ, Аг = РЬ з), С6Н4Ме-4 (и), С6Н40Ме-4 (к).

Соединения (5а-к) — ярко-желтые или оранжевые высокоплавкие кристаллические вещества, легкорастворимые в обычных органических растворителях, нерастворимые в алканах и воде.

В ИК спектрах соединений (5а-к) присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и 1МН в виде широкого пика в области 3237-3441 см"1, лак-тамной карбонильной группы С5=0 в области 1722-1755 см"1, сложноэфирной карбонильной группы в области 1719-1728 см"1, кетонной карбонильной группы, участвующей в образовании внутримолекулярной водородной связи (ВВС), в виде широкого пика в области 1609-1619 см"1.

В спектрах ЯМР соединений (5а-к), кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют два дублета метальных групп изопропоксикарбонильного заместителя в области 0.73-0.79 м.д. и в области 0.82-0.85 м.д., мультиплет метанового протона изопропоксикарбонильного заместителя в области 4.32-4.34 м.д., уширенный синглет протона группы ЫН в области 12.62-12.68 м.д. Сигнал протона группы ОН находится в области сигналов ароматических протонов.

1 о

В спектрах ЯМР С соединений (5в, д, ж) присутствуют характерные сигналы в области 161.71-161.98 м.д, в области 167.17-167.29 м.д. и в области 178.86-179.80 м.д. атомов углерода лактамной, сложноэфирной и кетонной карбонильных групп, а также сигнал атома углерода в положении 2 пиррол-дионового цикла в области 87.62-87.78 м.д. Положение сигналов атомов углерода пирролдионового цикла хорошо согласуется с литературными данными спектров ЯМР 13С 1//-пиррол-2,3-дионов и 5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1//-пиррол-2,3-дионов [54].

Окончательной вывод о строении синтезированных соединений был сделан на основании результатов РСА кристалла соединения (5а).

Рис. 2. Молекулярная структура (2)-изопропил 2-гидрокси-4,5-диоксо-1-фенил-3-[фенил(фениламино)метилен]пирролидин-2-карбоксилата (5а).

Соединение (5 а) кристаллизуется в эквимолярном отношении с молекулой воды. На рис. 2 показано строение молекулы (5а). В кристалле молекула стабилизирована ВВС 1Ч2-Н2.02 2.756(4) А, образуя плоский «бицикл».

Большая длина связи карбонильной группы С2=02 (1.238 А) по сравнению с длиной связи С1=0' (1.224 А) свидетельствует о участии группы С2=Ю2 в ВВС и о существовании молекулы (5а) в твердой фазе в енаминокетонной форме. Все длины связей в пятичленном цикле и в заместителях в нем практически совпадают с аналогичными длинами связей в близкой по строению молекуле (2)-3-(1-бензил-2-гидрокси-4,5-диоксо-2-«-толилтетрагидропиррол-3-иден)-3,4-дигидро-2//-1,4-бензоксазин-2-она [55]. Плоскости фенильных колец при атомах и С'3 ортогональны друг другу и плоскости «бицикла». Ориентация фениламинного фрагмента характеризуется торсионным углом С5Ы2С/9С2Й 153.8°. В кристалле молекулы (5а) через молекулы воды связаны водородными связями в димерные ассоциаты (рис. 3).

Рис. 3. Димерный ассоциат молекул (5а) в кристалле.

В отличие от работы [55], в которой описано, что в образовании аналогичного димерного ассоциата участвуют два атома кислорода карбонильных групп пирролдионового цикла, в настоящей работе вода связана водородной

Г I г э связью с карбонильной группой О -Н.О и гидроксильной группой О . Димерные ассоциаты, размноженные плоскостью скользящего отражения, связаны более слабой водородной связью Об-Н.(У, образуя бесконечную цепочку. В таблице 1 приведены параметры водородных связей в кристалле.

1. Масливец А.Н., Машевская И.В. 2,3-Дигидро-2,3-пирролдионы. Пермь: изд-во Перм. ун-та, 2005. 126 с.

2. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов // Под редакцией Ю.С. Андрейчикова. Пермь: изд-во Перм. ун-та, 1994. 211 с.

3. Машевская И.В., Масливец А.Н. 2,3-Дигидро-2,3-пирролдионы, конденсированные с различными гетероциклами стороной а., и их бен-зо[Ь]аналоги: синтез, химические свойства, практическое применение. Пермь: изд-во ПГСХА, 2003. 140 с.

4. Sano Т. Syntheses of heterocyclic compounds containing nitrogen utilizing dioxopyrrolines //J. Synth. Org. Chem. Jap. 1984. V. 42(4). P. 340-354.

5. Банникова Ю.Н. Взаимодействие метил 1-арил-3-ароил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-Ш-пиррол-2-карбоксилатов с СН,>Ш-бинуклеофильными реагентами // Диссертация1 на соискание ученой степени кандидата химических наук. Пермь. 2006. С. 21-23.

6. Банникова Ю.Н:, Халтурина В.В., Оедегова Е.А., Масливец А.Н. Спи-ро-бис-гетероциклизация 5-метоксикарбонил-1 Л-пиррол-2,3 дионов под действием ациклических енаминокетонов // ЖОрХ. 2007. Т 43, вып. 1.С. 148-149.

7. Банникова Ю.Н., Масливец А.Н. Спиро-бис-гетероциклизация 5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов под действием ациклических енаминов // ЖОрХ. 2005. Т 41, вып. 11. С. 1748-1749.

8. Машевская И.В., Толмачева И.А., Тиунова О.Ю., Алиев З.Г., Масливец А.Н. Рециклизация пирролобензоксазинтрионов под действием активированного енамина // ХГС. 2002. Т.38, вып. 4. С.565-566.

9. Бабенышева А.В., Масливец А.Н. Спиро-бис-гетероциклизация 1Н-пирроло2,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием бинукле-офилов // Тез. докл. «International symposium on advanced science in organic chemistry». Sudak. 2006. C-013.

10. Рачева H.JI., Алиев З.Г., Масливец А.Н. Спиро-гетероциклизация пир-роло2,1 -с. [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-триона под действием циклического ен-гидразинокетона// ЖОрХ. 2008. Т.44, вып. 6. С. 943-944.

11. Рачева Н.Л., Белова М.А., Масливец А.Н. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. LVI. Взаимодействие 3-ароил-1 Л-пирроло2,1 -с. [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с ациклическими енаминокетонами // ЖОрХ. 2008. Т.44, вып. 4. С. 587-591.

12. Рачева H.JT., Масливец А.Н. Спиро-рециклизация пирроло2,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием ациклических енаминов // ЖОрХ. 2006. Т. 42, вып. 3. С. 463-464.

13. Bannikova Yu.N., Maslivets A.N., Rozkova Yu.S., Shklyaev Yu.V., Aliev Z.G. Spiro heterocyclization of 5-methoxycarbonyl-2,3-dihydro-2,3-pyrrolediones by reaction with l-methyl-3,4-dihydroisoquinoline // Mend. Commun. 2005. P. 158-159.

14. Бабенышева-А.В., Масливец А.Н. Спиро-бис-гетероциклизация гетере-ноа.пиррол-2,3-дионов под действием //-алкиланилинов // ЖОрХ. 2008. Т. 44, вып. 9. С. 1401-1402.

15. Рачева H.JL, Алиев З.Г., Масливец А.Н. Необычное взаимодействие пирроло2,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-триона с а-енаминоэфиром // ЖОрХ. 2008. Т. 44, вып. 7. С. 1103-1104.

16. Банникова Ю.Н., Масливец А.Н. Двойная спиро-бис-гетероциклизация 5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдиона под действием N-арилзамещенного имина димедона // ЖОрХ. 2006. Т. 42, вып. 5. С. 787788.

17. Денисламова Е. С., Банникова Ю. Н., Масливец А. Н. Нуклеофильное 3+3.присоединение ^/-незамещенного енамина к моноциклическим 1#-пиррол-2,3-дионам//ЖОрХ. 2008. Т. 44, вып. 5. С. 777-778.

18. Денисламова Е.С., Масливец А.Н. Метил 11-арил-12-ароил-9-гидроксиЛ5,5-диметил-3,10-диоксо-8,11 -диазатрицикло7.2.1.0 ' .додец-2(7)-ен-1 -карбоксилаты и способ их получения // Патент РФ на изобретение № 2383549 (2010). Бюлл. изобр. № 7 от 10.03.2010.

19. Денисламова Е.С., Банникова Ю.Н., Масливец А.Н. Нуклеофильное 3+3.-присоединение гетероциклического енамина к моноциклическим 1Я-пиррол-2,3-дионам//ЖОрХ. 2009. Т. 45, вып. 8. С. 1272-1273.

20. Bozdyreva K.S., Maslivets A.N., Aliev Z.G. Nucleophilic 3+3. addition of dimedone iV-alkylimines to pyrrolo[ 1,2-a]quinoxaline-1,2,4-triones // Mendeleev Communications. 2005. № 4. P. 163-164.

21. Бубнов Н.В., Денисламова Е.С., Алиев З.Г., Масливец А.Н. Спиро-гетероциклизация 5-метоксикарбонил-1//-пиррол-2,3-диона под дейстчвием дифенилгуанидина//ЖОрХ. 2010. Т. 46, вып. 12. С. 1896.

22. Бабенышева A.B., Масливец В.А., Масливец А.Н. Спиро-бис-гетероциклизация- 1//-пирроло2,1-е. [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием тиомочевины // ЖОрХ. 2007. Т. 43, вып. 10. С. 1579-1580.

23. Денисламова Е.С., Алиев З.Г., Масливец А.Н. Рециклизация 1Н-пиррол-2,3-дионов в пиразоло 1,5-а.пиримидины под действием ами-нопиразола//ЖОрХ. 2009. Т. 45, вып. 10. С. 1583-1584.

24. Рачёва, H.JI., Масливец А.Н. Спиро-гетероциклизация пирроло2,1-с. [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-триона под действием димедона // ЖОрХ. 2007. Т. 43, вып. 1.С. 152-153.

25. Лапкин И.И., Андрейчиков Ю.С. Синтез сложных эфиров а-кетонокислот ацетиленового ряда // ЖОрХ. 1965. Т. 1, вып.З. С. 480483.

26. Лапкин И.И., Андрейчиков Ю.С. Химия сложных эфиров кетонокислот ацетиленового ряда. I. Присоединение первичных аминов к сложным эфирам фенилэтинилглиоксалевой кислоты // ЖОрХ. 1965. Т. 1, вып. 7. С. 1212-1214.

27. Лапкин И.И., Андрейчиков Ю.С. Химия сложных эфиров кетонокислот ацетиленового ряда. IV. Присоединение замещенных ароматических первичных аминов к сложным эфирам фенилэтинилглиоксалевой кислоты // ЖОрХ. 1966. Т. 2, вып. 3. С. 388-390.

28. Масливец А.Н., Смирнова Л.И., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы XV. Взаимодействие 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с первичными арила-минами // ЖОрХ. 1989. Т. 25, вып. 8. С. 1748-1753.

29. Карре С.О., Teipetschnig Е., Репп G., Kollenz G., Peters К., Peters Е.-М., Schnering H.G. Reactions of cyclic oxalyl compounds, 37. Substituent effects on the site of nucleophilic attack at l#-pyrrole-2,3-diones // Liebigs Ann. 1995. P. 537-543.

30. Масливец A.H., Смирнова Л.И., Андрейчиков Ю.С. Рециклизация 5-амино-4-ацилтетрагидро-2,3-пирролдиона в 4-аминометилен-5-гидрокситетрагидро-2,3-пирролдион в растворе // ЖОрХ. 1995. Т. 31, вып. 1.С. 145.

31. Масливец А.Н., Смирнова Л.И., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. VIII. Взаимодействие 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с вторичными алифатическими аминами // ЖОрХ. 1988. Т. 24, вып. 10. С. 2205-2212.

32. Андрейчиков Ю.С., Масливец А.Н., Смирнова Л.И., Берестова С.С. Способ получения морфолидов или пиперидидов ß-(метоксикарбонилариламинометилен)ароилпировиноградных кислот // A.c. № 1427785 (СССР).

33. Sano Т., Horiguchi Y., Tsuda Y. Dioxopyrrolines. XXIX. Solvolytic behaviorлof 3-ethoxycarbonyl-2-phenyl-A -pyrroline-4,5-diones in protic solvenys // Chem. Pharm. Bull. 1985. V. 33 (1). P. 110-120.

34. Дмитриев М.В., Силайчев П.С., Масливец А.Н Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. LXXI. Рециклизация 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил- 1#-пиррол-2,3-дионов под действием алкиламинов // ЖОрХ. 2011. Т. 47, вып. 1.С. 94-96.

35. Масливец А.Н., Смирнова Л.И., Иваненко О.И., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XLI. Взаимодействие 4-ацил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с о-аминотиофенолом // ЖОрХ. 1995. Т. 31, вып. 5. С. 765-768.

36. Силайчев П.С., Дмитриев' М.В., Масливец А.Н. Рециклизации 4-изопропоксалил-1/7-пиррол-2,3-дионов под действием о-аминофенола //ЖОрХ. 2009. Т. 45, вып. 9. С. 1427-1428.

37. Дмитриев М.В., Силайчев П.С., Масливец А.Н. Исследование взаимодействия 1-арил-4-изопропоксалил-5-фенил-1/7-пиррол-2,3-дионов с бинуклеофилами // Материалы региональной научной конференции «35 Лет синтеза фурандионов». Пермь. 2008. С. 15.

38. Sano Т., Horiguchi Y., Toda J., Imafuku К., Tsuda Y. Dioxopyrrolines. XXVII. Syntheses of 2-aryl-3-ethoxycarbonyl-A2-pyrroline-4,5-diones // Chem. Pharm. Bull: 1984. V. 32 (2). P. 497-503.

39. Дмитриев М.В., Силайчев П.С., Алиев З.Г., Масливец А.Н. Спиро-гетероциклизация 1#-пиррол-2,3-диона под действием 3-ариламино-1#-инден-1-онов //ЖОрХ. 2011. Т. 47, вып.2. С. 309-310.

40. Дмитриев М.В., Силайчев П.С., Алиев 3.F., Масливец А.Н. Спиро-гетероциклизация 1//-пиррол-2,3-дионов под» действием 3-ариламино-1 Я-инден-1 -онов // International Symposium «Advanced Science in Organic Chemistry». Miskhor, Crimea. 2010. C-64.

41. Shemchuk L.A., Chernykh V.P., Red'kin R.G. Synthesis of Fused 2'-Amino-3'-R-spiro-indole-3,4'-pyran.-2(li/)-ones // Russ. J. Org. Chem. 2008. V. 44(12). P. 1789-1794.

42. Дмитриев M.B., Силайчев П.С., Алиев З.Г., Масливец А.Н. Трехкомпо-нентная конденсация 1#-пиррол-2,3-дионов с малононитрилом и диме-доном//ЖОрХ. 2010. Т. 46, вып.6. С. 930-931.

43. Altomare A., Cascarano G., Giacovazzo С., Gualardi А. // J. Appl. Cryst. 1993. V. 26. P. 343.

44. Sheldrick G.M. Shelx 97. Programs for Crystal Structure Analysis // University of Gottingen, Germany. 1997.

45. Sheldrick G.M. //Acta Crystallogr., Sec. A. 2008. V. 64. P. 112.

46. CrysAlis Pro. Version 171.33.66 // Oxford Diffraction Ltd.

47. Eddi N.B., Leimbach D. Studies of anastetics // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1953. V. 107(3). P. 385-393.