Взаимодействие 5-R-3H-фуран-2-онов, 4-оксокислот с 1,2- и 1,3-бинуклеофильными реагентами

Амальчиева, Ольга Александровна

Взаимодействие 5-R-3H-фуран-2-онов, 4-оксокислот с 1,2- и 1,3-бинуклеофильными реагентами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Амальчиева, Ольга Александровна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Саратов МЕСТО ЗАЩИТЫ

2009 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Взаимодействие 5-R-3H-фуран-2-онов, 4-оксокислот с 1,2- и 1,3-бинуклеофильными реагентами»

Автореферат диссертации на тему "Взаимодействие 5-R-3H-фуран-2-онов, 4-оксокислот с 1,2- и 1,3-бинуклеофильными реагентами"

На правах рукописи

АМАЛЬЧИЕВА ОЛЬГА АЛЕКСАНДРОВНА

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 5-Я-ЗН-ФУРАН-2-ОНОВ, 4-ОКСОКИСЛОТ С 1,2- И 1,3-БИНУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Саратов-2009

003469980

Работа выполнена на кафедре органической и биоорганической химии ГОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Егорова Алевтина Юрьевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Древко Борис Иванович

доктор химических наук, доцент Пчелинцева Нина Васильевна

Ведущая организация: Самарский государственный технический

университет (г. Самара)

Защита состоится 21 мая 2009 года в 1600 часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в Зональной научной библиотеке им. В.А. Артисевич Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского

Автореферат разослан «20» апреля 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Сорокин В.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В последние годы все больше внимания уделяется синтезу конденсированных азот- и кислородсодержащих гетероциклов, которые либо являются фармакофорными фрагментами известных лекарственных препаратов, либо входят в состав природных биологически активных органических соединений.

Важнейшим фактором, стимулирующим развитие химии ЗН-фуран-2-онов, является высокий химический потенциал, позволяющий получать на их основе новые ряды гетероциклических соединений, в том числе и практически значимых.

Внимание к ЗН-фуран-2-онам и их предшественникам 4-оксобутановым кислотам с позиции теоретической и экспериментальной органической химии определяется структурными особенностями: - наличием нескольких электрофильных центров, что делает их ценными субстратами в синтезе разнообразных конденсированных гетероциклических систем и позволяет направленно переходить к соединениям заданного строения.

Ранее ЗН-фуран-2-оны подробно изучены в реакциях конденсации, с альдегидами и кетонами ароматических рядов, Михаэля, Маниха. Взаимодействие с N-содержащими соединениями изучено на примере мононуклеофильных реагентов, гидразина. До настоящего времени открытым оставался вопрос изучения химического поведения ЗН-фуран-2-онов и 4-оксокислот в реакциях с 1,2-; 1,3-; 1,4-бинуклеофильными реагентами. В связи с этим разработка препаративных методов синтеза би- и трициклических аналогов пирролидинонов, в которых пирролидиноновый фрагмент сконденсирован с имидазолидиновым или оксазолидиновым циклом, на основе ЗН-фуран-2-онов и 4-оксокислот, является актуальной задачей.

Настоящая работа является продолжением исследований в данной области, создает перспективу выявления новых аспектов химии этого класса соединений, синтеза новых полигетероциклических систем.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами» (per. № 3.4.03) и гранта РФФИ «Пятичленные 2-карбонилсодержащие S,0,N-гетероциклы. Получение, избирательная реакционная способность, направленный синтез сложных гетероорганических соединений с фармакофорными фрагментами» (№ 05-03-32196).

основании комплексного исследования строения методами ИК-, ЯМР 'Н спектроскопии и квантово-химических расчетов; возможности практического использования впервые синтезированных соединений.

Научная новизна: в результате систематических исследований реакций 5-Я-ЗН-фуран-2-онов с бинуклеофильными реагентами различной природы разработаны методы синтеза би- и трициклических структур, имеющих в составе пирролидиновый фрагмент, сконденсированный с имидазолидиновым и оксазолидиновым циклом.

Установлено, что принципиальное значение в образовании продуктов взаимодействия с 1,3-бинуклеофильными реагентами ароматического ряда, имеет природа субстрата. Использование ЗН-фуран-2-онов приводит к синтезу За-11-2,3,За-тригидропирроло[2,1-Ь]хиназолин-1-онов и 3а-я-2,3,3а-тригидро-5Н-бензо[(1]пирроло[2,1 -Ь][ 1,3]оксазин-1 -онов, образование 1 -11-5-гидро-4Н-пирроло[1,2-а]хинозолинов(бензоксазинов) наблюдается при использовании 4-оксоалкановых кислот.

Впервые проведены реакции исследуемых соединений с аминокислотами, являющимися полифункциональными реагентами. Установлено, что в зависимости от природы используемой аминокислоты, взаимодействие протекает с образованием бициклотиазолов, либо замещенных пиррол-2-онов.

Выявлены закономерности протекания взаимодействия исследуемых соединений с 1,2-бинуклеофильными реагентами алифатического и ароматического рядов. Показано, что природа субстрата не влияет на направление реакции, однако, меняется схема взаимодействия, что приводит к образованию За-К-2,3,За-тригидро-4Н-бензо[с1]пирроло[2,1-Ь]имидазол-1-онов и За-Е-2,3,За-тригидробензо[с1]пирроло[2,1-Ь]оксазол-1-онов.

Установлено, что азосочетание в ряду За-Я-2,3,За-тригидро-4Н-бензо[с!]пирроло[2,1-Ь]имидазол-1-онов протекает с сохранением трициклической структуры, направление реакции определяется электронодонорным влиянием атома азота имидазолидинового фрагмента.

Практическая значимость: Предложены одностадийные эффективные способы получения 5-К-1,4-диаза(1-аза-4-окса)бицикло[3.3.0]октан-8-онов, гексагидро-9а-И-1 Н-пирроло[ 1,2-а]-1,3-диазепан-7(8Н)-онов, 3 а-Я-декагидро-4Н-бензо[с1]пирроло[ 1,2-а]имидазол- 1-онов, За-Я-2,3,За-тригидро-4Н-

бензо[(1]пирроло[2,1-Ь]имидазол-1-онов, За-11-2,3,За-

тригидробензоВДпирроло[2,1-Ь]оксазол-1-онов, За-Е1-2,3,За-

тригидропирроло[2,1 -Ь]хиназолин-1 -онов(оксазин-1 -онов), 1 -11-5-гидро-4Н-пирроло[ 1,2-а]хинозолинов(бензоксазинов).

Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие хорошей ростостимулирующей активностью.

На защиту выносятся:

• разработанные методы синтеза 1,4-диаза(1-аза-4-окса)бицикло[3.3.0]октан-8-онов, гексагидро-9а-11-1Н-пирроло[1,2-а]-1,3-диазепан-7(8Н)-онов, За-Я-декагидро-4Н-бензо[с1]пирроло[1,2-

a]имидазол-1 -онов, За-Я-2,3,За-тригидро-4Н-бепзо[с!]шфроло[2,1 -

b]имидазол- 1-онов(оксазол-1 -онов), За-Я-2,3 ,За-тригидропирроло

[2,1-Ь]хиназолин-1 -онов(оксазин-1 -онов), 1 -Н-5-гидро-4Н-

пирроло[1,2-а]хинозолинов(бензоксазинов);

• сравнительное изучение реакционной способности 5-Я-ЗН-фуран-2-онов и 4-оксоалкановых кислот в реакциях с 1,2-, 1,4-бинуклеофильными реагентами алифатического ряда и 1,2-, 1,3-бинуклеофильными реагентами ароматического ряда;

• изучение химического поведения впервые синтезированных За-К-2,3,За-тригидро-4Н-бензо[с1]пирроло[2,1-Ь]имидазол-1-онов и 1-К-5-Я'-ЗН-пиррол-2-онов в реакции азосочетания;

• объяснение возможных схем реакций и установление строения образующихся соединений с использованием современных физико-химических методов исследования, встречных синтезов, квантово-химических расчетов;

• изучение возможностей практического использования полученных соединений.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на IV Международной конференции «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2003), Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2001, 2003), X Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 2005), VI Международной конференции молодых ученых «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005), Международной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006), XI Международной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них: 8 статей, 3 статьи в центральной печати, в том числе 1 статья в журнале, входящем в перечень ВАК, 6 статей в сборниках научных трудов, 8 тезисов докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 102 наименований, 38 таблиц, 26 рисунков. Приложение содержит 22 страницы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Несмотря на то, что соединения ряда ЗН-фуран-2-онов известны и изучены в реакциях с мононуклеофильными реагентами, число примеров реакций с образованием конденсированных полициклических систем, включающих пирролидиновый фрагмент, ограничено. Нами разработаны препаративные методы получения указанных гетероциклических систем на основе взаимодействия 1,2-, 1Д-, 1,4-бинуклеофильных реагентов алифатического и ароматического рядов с 4-оксоалкановыми кислотами, а также их внутренними эфирами - ЗН-фуран-2-онами.

1 Взаимодействие ЗН-фуран-2-онов с 1,2,1,3-бинуклеофилами

алифатического ряда : '

1.1 Взаимодействие ЗН-фуран-2-онов с 1,2-этилендиамином, 2-аминоэтанолом, 1,4-бутандиамином

Разработаны условия синтеза 5-R -1-аза-4-окса- и 5-R-l,4-дйазабицикло[3.3.0]октан-8-онов (12-19) и ранее неизвестных гексагидро-9а-R- 1Н-пирроло[ 1,2-а]-1,3-диазепан-7(8Н)-оиов (20-22) на основе взаимодействия ЗН-фуран-2-онов с ациклическими бинуклеофильными реагентами алифатического ряда.

Лучшие результаты получены при проведении реакции в абсолютном бензоле с непрерывной азеотропной отгонкой выделяющейся воды.

Г\ + H2N(CH2)„XH -► S/ V

1-5 (CH¿in

12-22

1,12 n= 2, X= NH, R= C3H7; 2,13 n= 2, X= NH, R= C8H17; 3,14 n= 2, X= NH, R= C6H5;

4,15 n= 2, X= NH, R= 4-CH3C6H4; 5,16 n= 2, X= NH, R= 4-CH3OC6H4

1,17 n= 2, X= O, R= C3H7; 3,18 n— 2, X= 0,R= C6H5; 4,19 n= 2, X= O, R= 4-CH3C6H4

3,20 n= 4, X= NH, R= C6H5, 4,21 n= 4, X= NH, R= 4-CH3C6H4,

5,22 n= 4, X= NH, R= 4-CH3OC6H4

Бициклическая структура образующихся соединений подтверждена данными ИК и ЯМР 'Н спектроскопии. В ЯМР *Н спектрах соединений 12-22 отмечены мультиплеты протонов при С(6) и С(7) в области 2.11-2.39 м.д. (м, 4Н), протоны метиленовых групп имидазолидинового(оксазолидинового) фрагмента при 3.10-4.10 м.д. (м, 4Н) (соединения 12-19), мультиплеты протонов диазепанового цикла при 1.60-3.30 м.д. (соединения 20-22). Протон при атоме азота отмечен при 4.00-6.50 м.д. (для соединений 12-16,20-22).

Вероятно, взаимодействие ЗН-фуран-2-онов 1-5 с указанными бинуклеофилами проходит путем последовательной атаки двумя

нуклеофильными центрами реагента электронодефицитных атомов углерода фуранона, с промежуточным раскрытием гетероцикла по связи С(2)-0 и образованием соединений 12-22.

+ нжсн^хн

1-5

К-С-СН2СН2С,

к /—V

1МН(СН2)„ХН

12-22

НХ-(СН2)„ |-Н20

/л.

НХ-(СН2)„

Можно было ожидать также образование восьмичленных гетероциклов Г или ЗН-пиррол-2-онов В. Однако, последние в составе продуктов реакции обнаружены не были. Отсутствие в спектрах ЯМР 'Н сигнала винильного протона позволяет исключить структуру пиррол-2-она В.

Взаимодействие ЗН-фуран-2онов с аминокислотами алифатического

ряда

Перспективными полифункциональными реагентами, позволяющими вести направленный синтез разнообразных гетероциклических структур, являются аминокислоты. В этом плане особенно интересными являются аминокислоты, имеющие в своем составе, кроме аминогруппы дополнительные нуклеофильные центры, что позволяет им выступать в роли бинуклеофильных реагентов, характеризующихся высокой реакционной способностью. Нами впервые в реакции с 5-11-3Н-фурап-2-онами изучены цистеин и аспарагин.

Установлено, что взаимодействие ЗН-фуран-2-онов 1, 3 с цистеином протекает с образованием - гексагидро-7а-11-5-оксопирроло[2,1-в]тиазол-3-карбоновых кислот 23,24.

Реакцию осуществляли в эквимольном соотношении реагентов в этиловом спирте. Следует отметить, что аминокислоты являются внутренними солями, поэтому взаимодействие проводили в присутствии пиридина для смещения равновесия в сторону свободной аминогруппы.

дх0

С5Н,|Ы

Ул

о V—^ сосн

ян

О В

ШСН;

соон

1,23 С3Н7; 3,24 Я= С6Н5 Вероятно, ЗН-фуран-2-оны при взаимодействии с аминокислотой первоначально образуют амиды 4-оксокислот А, дальнейшая двойная внутримолекулярная циклодегидратация с участием вторичной аминогруппы, сохраняющей высокую нуклеофильность, и сульфогидрильной группы приводит к образованию бициклических структур 23-24.

Показано, что взаимодействие фуранонов 1, 4 с аспарагином осуществляется, в аналогичных условиях, с образованием 3-(5-Л-ЗН-пиррол-2-он-1-ил)пирролидин-2,5-дионов 25, 26.

1,25 С3Н7; 4,26 4-СН3С6Н4

В этом случае промежуточный интермедиат Б содержит объемный полифункциональный алифатический заместитель, склонный к дополнительному взаимодействию, приводящему к образованию 14-замещенного ЗН-пиррол-2-она.

В ЯМР'Н спектрах полученных соединений отмечены сигналы метиленовых протонов пиррол-2-онового цикла при 2.60-2.90 м.д.(д.д., 2Н), а также триплет протона при двойной связи в области 6.45-6.50 м.д.; сигналы протонов пирролдионового кольца при 3.25-3.30 м.д.(д.д., 2Н) и триплет протона у атома С(3) пирролидинового кольца при 4.40-4.75 м.д., что подтверждает образование замещенных пиррол-2-онов. Протон при атоме азота отмечен при 4.40-4.75 м.д. (е., 1Н).

Таким образом, показано, что в зависимости от природы заместителя в а-аминокислотах при взаимодействии с изучаемыми субстратами, возможно получение как moho-, так и бициклических продуктов.

1.3 Взаимодействие ЗН-фуран-2-онов и 4-оксоалкановых кислот с 1,2-циклогександиамином

Изучено взаимодействие 4-оксоалкановых кислот и их внутренних эфиров ЗН-фуран-2-онов с 1,2-бинуклеофильным реагентом алициклического ряда -1,2-циклогександиамином.

Реакция проводилась при мольном соотношении реагентов, кипячением в толуоле или бензоле с азеотропной отгонкой выделяющейся воды.

Установлено, что характер конечных продуктов реакции ЗН-фуран-2-онов и 4-оксоалкановых кислот с 1,2-циклогександиамином не зависит от природы изучаемого субстрата. Полученные продукты охарактеризованы с помощью ИК и ЯМР 'Н спектроскопии как За-11-декагидро-4Н-бензо[с1]пирроло[1,2-а]имидазол-1-оны 27-30.

3,27 Я=СбН5; 4,28 К=4-СН3С<Л4 6,2911= СН3; 7,30 К= С3Н7

Однако, пути образования трициклических систем, в зависимости от природы субстрата различны.

При использовании ЗН-фуран-2-онов 3, 4 происходит рециклизация гетерокольца с образованием промежуточного амида оксоалкановой кислоты, циклодегидратация которого приводит к образованию декабензопирролоимидазолонов 27, 28. При этом не исключалась возможность образования М-замещенного-ЗН-пиррол-2-она В. Рассматривалась также возможность образования продукта атаки второй аминогруппы амида А на атом углерода карбонильной группы -бициклического азепинона Г.

27-30

6,7

N1^

-Н20

3,4

К—С—СНгСНгС^ == Кч/ \

II N11 •НО^И'^О

д ^^ Б

М. у

" т "Я,.

3,27 Я= С6Н5; 4,28 11= 4-СН3С6Н4 В спектрах ЯМР 'Н соединений 27, 28 отмечены мультиплеты протонов при атомах углерода в положениях С(3) и С(2) при 2.30-2.60 м.д. (м, 2Н) и 2.552.85 м.д. (м, 2Н) соответственно, протоны метиленовых групп С(8а) и С(5а) имидазолидинового кольца проявляются при 2.22-2.45 и 2.00-2.25 м.д. (м, 4Н). Протон при атоме азота отмечен в области 4.25-4.39 м.д. (с, 1Н). Данные ИК и ЯМР 'Н

спектроскопии позволяют исключить образование продуктов Г и В. Если в качестве синтонов выступают 4-оксоалкановые кислоты, то первоначально протекает атака атома азота бинуклеофила, направленная на более электронодефицитный атом углерода карбонильной группы оксокислоты.

нд

6,29 Я= СН3; 7^0 Я= С3Н7

Гетероциклизация имина А осуществляется через атаку второго нуклеофильного центра на атом углерода С(4) с последующим внутримолекулярным ацилированием и образованием трициклической системы 29,30.

2 Взаимодействие ЗН-фуран-2-онов и 4-оксокислот с 1,2-бинуклеофилами ароматического ряда

Исследованы реакции образования гетероциклических соединений с использованием таких ароматических бинуклеофильных реагентов, как о-фенилендиамин и о-аминофенол. Получены новые трициклические

соединения, имеющие в своем составе оксазолидиновый, либо имидозолидиновый цикл, аннелированный с бензольным, существенно расширяющие синтетические и прикладные возможности синтезированных соединений.

5-11-ЗН-Фуран-2-оны 1, 3-6 взаимодействуют с ароматическими 1,2-бинуклеофилами в присутствии протонных и апротонных растворителей. Лучшие результаты получены при проведении реакции в бензоле с непрерывной азеотропной отгонкой выделяющейся воды, в присутствии ионообменной смолы КУ-2.

I,31 С3Н7, Х= N11; 3,32 Я= С6Н5> Х= N11; 433 Я= 4-СН3С6Н4, Х= N11; 5,34 Я= 4-ОСН3С6Н4, Х= N11; 6^5 Я= СН3> Х= N11; 9,32 С6Н5, Х= НН; 10,33 я'= 4-СН3С6Н4, Х= N11;

II,34 Я'= 4-ОСН3С6Н4, Х= N11;

136 С3Н7, Х= О; 3,37 Ы= С6Н5, Х= О; 4,38 Я= 4-СН3С6Н4, Х= О; 639 Я= СН3, Х= О; 937 С6Н5, Х= 0,1038 Я'= 4-СН3С6Н4, Х= О; 11,40 4-ОСН3С6Н4, Х= О

Реакции 4-оксоалкановых кислот 9-11 и ЗН-фуран-2-онов 1, 3-6 с ароматическими бинуклеофильными реагентами проводили в одинаковых условиях. Физико-химические характеристики соединений 31-40, полученных при использовании в качестве субстратов кислот и фуранонов, полностью совпадают.

На основании спектральных данных, структуры целевых продуктов определены как 3 а-Я-2,3 ,За-тригидро-1 Н-бензо [с1]пирроло[2,1 -Ь]имидазол-1 -оны 31-35 и За-К-2,3,За-тригидробензо[с1]пирроло[2,1-Ь]оксазол-1(2Н)-оны

В спектрах ЯМР 'Н исследуемых соединений 31-40 отмечены мультиплеты метиленовых протонов при С(3) и С(2) при 2.05-2.60, 2.20-2.90 м.д., соответственно, синглст протона ИН-группы при 4.10-4.38 м.д. для соединений 31-35. Протоны аннелированного бензольного кольца проявляются в слабом поле при 6.15-7.30 м.д.

Следует отметить, что реакция на основе 4-оксоалкановых кислот препаративно более выгодна, для получения трициклических систем, так как позволяет исключить стадию получения фуран-2-она..

Однако, пути образования продуктов реакции различны. Принимая во внимание, что фуран-2-оны являются сложными внутренними эфирами 4-оксоалкановых кислот, они имеют электронодефицитный атом углерода карбонильной группы, на который и направлена атака атома азота бинуклеофильного реагента.

31-40

36-40.

1,3-6

V ___

К-с-сн2сн2с( - ¡ЧГЛ

нх

НО N нх.

-н2о

ьсх

31-39

По-видимому, на первой стадии взаимодействия происходит присоединение атома азота по атому углерода С(2) лактонного фрагмента ЗН-фуран-2-онов 1, 3-6, с последующим замыканием пирролидонового цикла, сопровождающееся элиминированием молекулы воды, что приводит к дополнительной гетероциклизации.

При использовании 4-оксоалкановых кислот 9-11 атака атома азота ароматического бинуклеофила, направленная на более электронодефицитный атом углерода карбонильной группы оксокислоты:

он кн2

он

нх.

-Н20

32-34,3748,40

Стабилизация интермедиата А осуществляется через атаку второго нуклеофильного центра на атом углерода С(4) с последующим внутримолекулярным ацилированием и образованием трициклической системы.

3 Взаимодействие ЗН-фуран-2-онов, 4-оксобутановых кислот

с 1,3-бинуклеофилами 3.1 Взаимодействие ЗН-фураи-2-онов с 1,3-диаминобензолом

Ранее на кафедре органической и биоорганической химии СГУ им. Н.Г. Чернышевского был разработан метод одностадийного перехода от фуран-2-онов к их Ы-арилзамещенным аналогам. Использование основного катализа позволяет получать пиррол-2-оны без выделения промежуточных амидов оксокислот.

В результате взаимодействия фуранонов 2-5 с 1,3-диаминобензолом с выходами до 60% получены 1-(3-аминофенил)-5-11-ЗН-пиррол-2-оны 41-44.

2-5

к2со3

С2Н5ОН

о -1

Я—С-СН2СН2С. II \

о ЫНАг

41-44

2,41 Я= С^Н,,; 3,42 Я= С6Н5; 4,43 Я= 4-СН3С6Н4; 5,44 11= 4-ОСН3С6Н4

В ЯМР'Н спектрах соединений 41-44 отмечен триплет винильного протона при 6.40-6.50 м.д. (т, 1Н), двойной дублет протонов метиленового звена гетерокольца при 3.50-2.50 м.д.(д.д, 2Н), синглет протонов -ЫН2(с, 2Н) и серия сигналов протонов ароматических колец при 7.50-7.00 м.д.

3.2 Взаимодействие ЗН-фуран-2-онов, 4-оксобутановых кислот с 2-(аминометил)анилииом и (2-аминофенил)метанолом

2-(Аминометил)анилин и (2-аминофенил)метанол являются удобными «строительными блоками» для формирования гетероциклических ядер с двумя атомами азота, либо с атомами азота и кислорода.

Взаимодействие 2-(аминометил)анилина и (2-амипофенил)метанола с фуранонами 3-4 и оксокислотами 7-11 проводилось в присутствии апротонных растворителей, с отгонкой выделяющейся воды.

Но, в отличие от ранее используемых нами о-фенилендиамина и о-аминофенола (продукты 31-40), получены продукты, имеющие различные физико-химические характеристики. Показано, что структура продуктов зависит от используемого субстрата и реагента.

Использование в качестве субстрата 4-оксокислот 9-11 при взаимодействии с 2-(аминометил)анилина приводит к образованию продуктов, которые по данным ИК и ЯМР'Н спектроскопии охарактеризованы как За-11-2,3,За-тригидро-4Н-пирроло [2,1-Ь]хиназолин-1-оны 45-47.

о о " Я-С—СЦСИзС' Я—С-СЦСН£"'

И 'он га/ \н ч0"

Я. МН"

9,4511= С6н5; 10,46 Я= 4-СН,С6Н,; 11,47 К= 4-ОСН30)Н4

В ИК спектрах полученных соединений 45-47 присутствует полоса поглощения лактамной карбонильной группы в области 1720-1690 см"'(«амид I»),

В ЯМР Н спектрах соединений 45-47 отмечены мультиплеты метиленовых звеньев пирролидинового кольца при 2.00-2.39 м.д. (м, 2Н) и 2.25-2.50 м.д. (м, 2Н), синглет протона при атоме азота в области 6.45-6.52м.д. Сигналы метиленовой группы пиримидинового кольца смещены в слабое поле и отмечены при 4.72-4.75 м.д.

Более нуклеофильным центром 2-(аминометил)анилина является аминогруппа 2-аминометилового фрагмента, атака которой приводит к первоначальному образованию промежуточного имина.

Показано, что использование в качестве реагента (2-аминофенил)метанола, приводит к образованию За-Я-2,3,За-тригидро-5Н-бензо[с1]пирроло[2,1-Ь][1,3]оксазин-1-онов 50-53.

7,50 СН3; 8,51 С3Н7; 9,52 С6Н3; 10,53 4-СЦС6Н<,

В ЯМР'Н спектрах исследуемых соединений 50-53 отмечены мультиплеты метиленовых звеньев пирролидинового кольца при 2.15-2.45 м.д. (м, 2Н) и 2.39-2.76 м.д. (м, 2Н), двойной дублет метиленовой группы шестичленного насыщенного кольца при 5.42-5.61 м.д., серия сигналов протонов ароматических колец при 6.70-7.25 м.д.

В структуре (2-аминофенил)метанола атом азота аминогруппы имеет большее значение ВЗМО (по данным квантово-химических расчетов по программе МОРАК, параметризацией РМЗ).

Таблица 1

Значение электронной плотности высшей занятой молекулярной орбитали

(2-аминофенил)метанола

Соединение Электронная плотность на ВЗМО

Н21Ч-Аг НО-СН2-

""Я 0.3757 0.0042

В связи с полученными данными (Таблица 1) можно предположить, что первоначально атакующим центром является аминогруппа, связанная с бензольным кольцом. Гетероциклизация интермедиата сопровождается внутримолекулярным ацилированием аминогруппы и образованием трициклических соединений 50-53.

В случае же использования в качестве субстратов фуранонов 3, 4 происходило образование продуктов, не совпадающих по физико-химическим характеристикам с продуктами 45-47, 50-53, полученными на основе 4-оксокислот.

48,49,54,55

3,48 Х- 1МН, Я= С6Н5; 4,49 Х= ЫН, 11= 4-СН5С6Н4 3,54 Х= О, К= С6Н5 4,55 Х= О, Я= 4-СН3С6Н4

Наличие в ЯМР'Н спектрах продуктов реакции 48, 49, 54, 55 двойного дублета винильных протонов пиррольного кольца при 5.85-6.80 м.д., синглета протонов метиленовой группы шестичленного цикла при 4.60-4.75 м.д. (для соединений 48, 49) и 5.35-5.39 м.д. (для соединений 54, 55) и серии сигналов ароматического кольца при 6.45-6.70 м.д. подтверждает образование

трициклических структур 1-11-5-гидро-4Н-пирроло[1,2-а]хинозолины 48, 49, 1 -11-5Н-бензо[с1]пирроло[2,1 -Ь] [ 1,3]бензоксазинов 54,55.

По данным квантово-химических расчетов заряд на атоме кислорода гидроксильной группы (2-аминофенил)метанола, связанной с метиленовой группой (2-аминофенил)метанола, оказался выше, чем на атоме азота, что позволило предположить следующую схему реакции: первоначально нуклеофильная группа алифатического фрагмента атакует атом углерода карбонильной группы, что приводит к раскрытию цикла, с последующей гетероциклизацией за счет взаимодействия амино- и карбонильной групп, трансанулярное взаимодействие приводит к образованию структур 48, 49, 54, 55.

5. Реакция азосочетания в ряду производных ЗН-пиррол-2-онов

Реакция азосочетания позволяет получать соединения с различными функциями, лежит в основе синтеза большого класса азокрасителей.

Нами впервые в реакции азосочетания были использованы За-11-2,3,За-тригидро-4Н-бензо[<3]пирроло[2,1-Ь]имидазол-1-оны 32-34. Наличие в изучаемых соединениях нескольких реакционных центров: активированного метиленового звена и ароматических колец, карбонильной группы, Н-Ы-связи - делает их ценными субстратами в синтезе различных гетероциклических систем; позволяет ввести в исследуемые соединения фармакофорные группы.

Принимая во внимание, что соли диазония являются Слабыми электрофильными реагентами, нами использовался в качестве диазокомпоненты и-нитрофенилдиазоний хлорид, нитрогруппа в котором увеличивает частично положительный заряд на атоме азота, делая п-нитрофенилдиазоний хлорид активным электрофильным реагентом.

Реакция соединений 32-34 с и-нитрофенилдиазоний хлоридом осуществлялась в мягких условиях при 0-5°С в буферном растворе (водно-спиртовый раствор ацетата натрия).

сг

32-34

56-58

32,56 R= С6Н5; 33,57 R= 4-СН3С6Н4; 34,58 R= 4-ОСН3С6Н4 Продукты реакции 7-((4-нитрофенил)диазенил)-За-К.-2,3,За-тригидро-4Н-бензо[<3]пирроло[2,1-Ь]имидазол-1-оны 56-58 выделены с выходом до 70%, представляют собой кристаллы, имеющие глубокую красную окраску, присущую азокрасителям.

В ЯМР 'Н спектрах соединений 56-58 отмечены мультиплеты протонов при атомов углерода в положениях С(7) и С(6) в области 2.26-2.59 м.д. и 2.45-2.78

м.д., соответственно. Серией сигналов в слабом поле проявляются протоны ароматических колец 6.61-7.35 м.д. (7Н). Протон при атоме азота отмечен при 4.25-4.31 м.д.

Принимая во внимание, что в структуре изучаемых соединений имеется несколько реакционных центров, способных подвергаться атаке катиона диазония, результат реакции определяется конкурентной атакой либо по активированному бензольному кольцу с образованием соединений 56-58, либо не исключалась возможность конденсации по активированной метиленовой группе,что приводило бы к образованию структур типа А, образование диазоаминосоединений В возможно в случае атаки диазокатиона по атому азота имидазольного кольца.

Однако спектральные характеристики и данные квантово-химических расчетов исключают протекание реакции по направлениям б и с. Мультиплетность и положение сигналов протонов метиленовых звеньев, а также протона атома азота однозначно позволяет сделать вывод в пользу направления а и, соответственно, подтверждает образование структур 56-59.

Полученные нами 1Ч-замещснные пиррол-2-оны 42-43, имеющие в своем составе свободную аминогруппу связанную с ароматическим кольцом, являются перспективными структурами для использования в реакции азосочетания в качестве диазокомпоненты. Эти соединения могут подвергаться диазотированию под действием нитрита натрия в соляной кислоте, что использовалось для полученния солей диазония, которые в дальнейшем вводились в реакции азосочетания в качестве диазокомпоненты. В качестве азокомпонент были взяты р-нафтол и и-толуолсульфокислота. Реакция осуществлялась в условиях описанных выше.

в \—/

но

42,59 Я= С6Н5; 43,60 Я= 4-СН3С6Н4

44 6r

44,61 R= 4-ОСН3С6Н4

Полученные соединения 59-61 представляют собой окрашенные кристаллические вещества. Продукты охарактеризованы по данным элементного анализа, ИК, ЯМР !Н спектроскопии как М-(3-диазо-(нафтил-2'-ол)-фснил)-5-К-ЗН-пиррол-2-оны 59,60, >ЦЗ-диазо-(2'-метил-5'-сульфофенил)-фенил)-5-(4-метиоксифенил)-ЗН-пиррол-2-он 61.

В ЯМР 'Н спектрах отмечен сигнал винильного протона при 5.50-5.75 м.д., сигналы протонов метиленового звена при 2.69-3.50 м.д., серия сигналов протонов ароматических колец при 4.45-4.85 м.д. Отмечен синглет протона ОН группы при 16,13-16,17 м.д. для соединений 59,60.

Возможное направление практического использования полученных

соединений

Результаты испытаний ростостимулирующей активности

Испытания проводились в Саратовском государственном аграрном университете им. Н.И. Вавилова. Ростостимулирующая активность исследовалась на зернах пшеницы, которые замачивались в растворах изучаемых соединений с концентрацией 10"4 моль/л. Контролем служили семена, замоченные в дистиллированной воде, иммуноцитофите и индолилуксусной кислоте (ИУК).

На основании полученных данных можно сделать следующее заключение: соединения 27, 32, 37, имеющие в структуре имидазолидиновый цикл конденсированный с насыщенным шестичленным циклом и оксазолидиновый цикл, либо имидазолидиновый цикл аннелированный с бензольным кольцом, значительно увеличивают рост корневой системы пшеницы и оказывают ростостимулирующее влияние на уровне ИУК на всхожесть семян, площадь листьев, высоту и количество колосьев.

Проделанная по изучению ростостимулирующей активности работа позволяет определить направление исследований и выделить наиболее ценные объекты для дальнейшего исследования.

Автор выражает благодарность д.х.н., профессору Гусаковой H.H. «Саратовский ГАУ им. Н.И. Вавилова»

ВЫВОДЫ

1. Проведено систематическое исследование реакций 4-оксоалкановых кислот и их внутренних эфиров - 5-11-ЗН-фуран-2онов с 1,2-, 1,3-, 1,4-бинуклеофильными реагентами алифатического, алициклического, ароматического рядов. Выявлены особенности протекания реакций, обусловленные наличием в субстратах двух электрофильных центров.

2. Установлено, что взаимодействие ЗН-фуран-2-онов с и N,0-, 1,2-бинуклеофильными реагентами в ряду исследуемых соединений протекает как рециклизация с дальнейшей гетероциклизацией, и приводит к получению 5-11-1,4-диаза(1-аза-4-окса)бицикло[3.3.0]октан-8-онов, За-Е1-2,3,За-тригидро-4Н-бензо[с1]пирроло[2,1-Ь]имидазол-1-онов(оксазол-1-онов).

3. Показано различие в поведении ЗН-фуран-2онов и 4-оксоалкановых кислот с N,14- и N,0-, 1,3-бинуклеофильными реагентами ароматического ряда. Установлено, что 4-оксоалкановые кислоты реагируют через промежуточные гидразоны, с последующей циклизацией и ацилированием, с образованием За-11-2,3,За-тригидро-4Н-пирроло[2,1-Ь]хиназолин-1-онов и За-К-2,3,За-тригидро-5Н-бензо[с1]пирроло[2,1-Ь][1,3]оксазин-1-онов.

Отмечено, что при использовании 5-11-ЗН-фуран-2-онов реакция протекает селективно по положению С-2 гетероцикла с образованием труднодоступных пиррологидрохиназолинов и пиррологидробензооксазинов.

4. Показана возможность использования в качестве аминирующего агентов в реакциях с 5-11-ЗН-фуран-2-онами аминокислот (цистеин, аспарагин), разработаны условия получения кислот гидропирролотиазолинового ряда, а также пирролопирролидинов.

5. Впервые в ряду 3а-я-2,3,3а - гу=>игидро-4Н-бензо[с1]пирроло[2,1-Ь]имидазол-1-онов изучена реакция азосочетания с нитрофенилдиазоний хлоридом. С привлечением физико-химических методов исследования и квантово-химических расчетов установлено, что наиболее нуклеофильным центром является положение С-5 ароматического кольца, на который направлена атака электрофильного агента. Получены ранее неизвестные 7-((4-нитрофенил)диазенил)-За-Я-2,3,За, — Три гидро-НН-бензо[(1]пирроло[2,1-Ь]имидазол-1 -оны.

6. Впервые на основе 1-(3-аминофенил)-5-К1-ЗН-пиррол-2-онов, имеющих свободную аминогруппу в ароматическом заместителе положения 1 получены соли диазония. Показана возможность использования последних в реакции азосочетания с различными азокомпонентами.

7. При изучении биологической активности синтезированных соединений выявлено, что 3а-фенил-2,3,3а-тригидро-4н-бензо[с1]пирроло[1,2-а]имидазол-1-он, За-фенил-2,3,За-тригидробензо[ё]пирроло[1,2-Ь]оксазол-1-он, За-фенил-декагидро-4Н-бнзо[с1]пирроло[1,2-а]имидазол-1 -он обладают хорошей ростостимулирующей активностью.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Амальчиева O.A., Егорова А.Ю. Взаимодействие ЗН-фуран-2-онов с 1,2-бинуклеофилами// Журнал органической химии. 2006.т 42, вып.9. С. 1358-1361.

2. Амальчиева O.A., Егорова А.Ю. Реакции 5-арил-ЗН-фуран-2-онов с нуклеофильными реагентами//Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения ,2003.№ 3. С.44.

3. Амальчиева O.A., Чадина В.В., Камнева И.Е., Егорова А.Ю. Реакции ЗН-фуран-2-онов и их производных с тиосемикарбазидом// Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2003.т.5,№ 2. С.55-56.

4. Амальчиева O.A., Егорова А.Ю. Синтез бициклических структур на основе 511-ЗН-фурап-2-онов// X Всерос. конф. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» Сб. науч. тр.. Саратов.2004. С. 10-11.

5. Амальчиева O.A., Егорова А.Ю. Гетероциклизация ЗН-фуран-2-онов и 4-оксаалкановых кислот под действием 2-(аминометил)бензамина// XI Междунар. конф. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» Сб. науч. тр.. Сарагов.2008. С.32-33.

6. Амальчиева O.A., Бондаренко О.В., Хабибуллина М.А. . Реакции ЗН-фуран-2-онов с цистеином// «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии»: Сб. науч. статей молодых учёных. Саратов.2004. С.11-13.

7. Амальчиева O.A., Гринёв B.C., Егорова А.Ю. Взаимодействие 5-R-ЗН-фуран-2-онов с о-аминофенолом// 4-Междунар. конф. мол. ученых «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования»: Матер, конф. С-Петербург.2005. С.75.

8. Амальчиева O.A., Егорова А.Ю. Взаимодействие ЗН-фуран-2-онов с ароматическими диаминами// Междунар. науч.-практич. конф., посвященной 75-летию факультета защиты растений и агроэкологии: Матер, конф. Саратов.2007. С. 13-15.

9. Амальчиева O.A., Камнева И.Е., Егорова А.Ю. N-Содержащие полициклические соединения на основе фуран-2-онов// Междунар. конф. по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А. Н. Коста. Москва.2005. С. 107.

10. Тимофеева З.Ю., Амальчиева O.A., Егорова А.Ю. Взаимодействие продуктов конденсации Михаэля с фенилгидразином//Актуальные проблемы современной науки: Тез.докл. Ш Междунар.конф. молодых ученых и студентов.-Самара .2002. С.82.

11. Подольская И.А., Кутаева О.А.(Амальчиева O.A.), Егорова А.Ю. Взаимодействие ЗН-фуран-2-онов и их производных с бинуклеофилами // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Тез. док. Всероссийской конф. молодых ученых. Саратов. 2001. С. 132.

12. Новицкая М.В., Кутаева О.А.(Амальчиева O.A.), Тимофеева З.Ю. Взаимодействие ЗН-фуран-2-онов с метилвинилкетоном и

бензшшденацетофеноном// «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» Тез. док. X Всероссийской студенческой научной конф. Екатеринбург. 2000. С.169-170.

13. Амальчиева O.A., Егорова А.Ю. Взаимодействие 5-11-ЗН-фуран-2-онов с мононуклеофилами// «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» Тез.докл 4 Всеросс. конф. мол.ученых. Саратов. 2003. С.50.

14. Чадина В.В., Амальчиева O.A., Егорова А.Ю. Взаимодействие 3-арилиден-ЗН-фуран-2-онов с аминами//1У Междунар. конф. «Актуальные проблемы современной науки» Сб. науч. тр.. Самара. 2003. С. 111-112.

15. Бондаренко О.В., Амальчиева O.A., Егорова А.Ю. Взаимодействие 511-ЗН-фуран-2-онов с 1,2 и 1,3-фенилендиамином// Междунар. Конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» Сб. науч. тр. Астрахань.2006. С. 114-115.

16. Гринев B.C., Амальчиева O.A., Егорова А.Ю. Взаимодействие 5-арил-ЗН-фуран-2-онов с цистеином и серином// Междунар. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» Сб. науч. тр. Астрахань. 2006. С. 90-92.

АМАЛЬЧИЕВА ОЛЬГА АЛЕКСАНДРОВНА

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 5-Я-ЗН-ФУРАН-2-ОНОВ, 4-ОКСОКИСЛОТ С 1,2- И1,3-БИНУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

Автореферат

Подписано в печать 14.04.09 Формат 60x84/16 Бумага типографская офсет. Гарнитура Times New Roman Печ. Л. 1,4. Тираж 100 экз. Заказ № 74-Т

Отпечатано с готового оригинал-макета Типография Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского 410012 г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112 а Тел.: (8452) 27-33-85

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Амальчиева, Ольга Александровна

Введение

Глава 1. Поведение ЗН-фуран-2-онов и их предшественников 4-оксоалкановых кислот в реакциях с моно- и бинуклеофильными реагентами (Литературный обзор)

1.1. Взаимодействие оксоалкановых кислот и их производных с мононуклеофилами

1.1.1. Взаимодействие оксоалкановых кислот с мононуклеофилами

1.1.2. Взаимодействие фуранонов с N-, S-, О-мононуклеофилами

1.2. Взаимодействие оксоалкановых кислот и их производных с бинуклеофилами

1.3. Взаимодействие оксоалкановых кислот и фуранонов с гидразином и его производными

Глава 2. Реакции ЗН-фуран-2-онов, 4-оксоалкановых кислот с 1,2-; 1,3- и 1,4-бинуклеофильными реагентами различной природы (Обсуждение результатов)

2.1. Взаимодействие ЗН-фуран-2-онов с 1,2-этандиамином, 1,4-бутандиамином, 2-аминоэтанолом

2.2. Взаимодействие ЗН-фуран-2-онов с аминокислотами алифатического ряда

2.3. Взаимодействие ЗН-фуран-2-онов и 4-оксоалкановых кислот с 1,2-циклогександиамином

2.4. Взаимодействие ЗН-фуран-2-онов с 1,3- и 1,4-бинуклеофилами ароматического ряда

2.5. Взаимодействие ЗН-фуран-2-онов и 4-оксоалкановых кислот с

1,2-бинукпеофилами ароматического ряда

2.6. Взаимодействие ЗН-фуран-2-онов, 4-оксоалкановых кислот с 2-(аминометил)бензамином

2.7. Взаимодействие 3Н-фуран-2-онов, 4-оксоалкановых кислот с 102 (2-аминофенил)метанолом

2.8. Реакции азосочетания в ряду производных 3Н-пиррол-2-онов

Глава 3. Исследование ростостимулирующей активности синтезированных соединений

Выводы

Глава 4. Экспериментальная часть

Список используемой литературы

Введение диссертация по химии, на тему "Взаимодействие 5-R-3H-фуран-2-онов, 4-оксокислот с 1,2- и 1,3-бинуклеофильными реагентами"

Внимание к ЗН-фуран-2-онам и их предшественникам 4-оксобутановым кислотам с позиции теоретической и экспериментальной органической химии определяется структурными особенностями: — наличием нескольких электрофильных центров, что делает их ценными субстратами в синтезе разнообразных конденсированных гетероциклических систем и позволяет направленно переходить к соединениям заданного строения.

Цель работы: заключалась в разработке препаративных методов синтеза би- и трициклических аналогов пирролидин-2-онов, в которых пирролидиновый фрагмент сконденсирован с имидазолидиновым или оксазолидиновым циклом на основе взаимодействия ЗН-фуран-2-онов и 4-оксокислот с 1,2-; 1,3-; 1,4-бинуклеофильными реагентами алифатического и ароматического рядов; решении вопросов образования продуктов реакции на основании комплексного исследования строения методами ИК-, ЯМР спектроскопии и квантово-химических расчетов; возможности практического использования впервые синтезированных соединений.

Научная новизна: в результате систематических исследований реакций 5-К.-ЗН-фуран-2-онов с бинуклеофильными реагентами различной природы разработаны методы синтеза би- и трициклических структур, имеющих в составе пирролидиновый фрагмент, сконденсированный с имидазолидиновым и оксазолидиновым циклом.

Установлено, что принципиальное значение в образовании продуктов взаимодействия с 1,3-бинуклеофильными реагентами ароматического ряда, имеет природа субстрата. Использование ЗН-фуран-2-онов приводит к синтезу За-К-2,3,За-тригидропирроло[2,1-Ь]хиназолин-1-онов и 3a-R-2,3,3aтригидро-5Н-бензо[ё]пирроло[2,1 -b] [ 1,3]оксазин-1 -онов, образование 1-R-5-гидро-4Н-пирроло[1,2-а]хинозолинов(бензоксазинов) наблюдается при использовании 4-оксоалкановых кислот.

Выявлены закономерности протекания взаимодействия исследуемых соединений с 1,2-бинукпеофильными реагентами алифатического и ароматического рядов. Показано, что природа субстрата не влияет на направление реакции, однако, меняется схема взаимодействия, что приводит к образованию За-К-2,3,Эа-тригидро-4Н-бензо[с1]пирроло[2,1-Ь]имидазол-1-онов и За-К-2,3,За-тригидробензо[с1]пирроло[2,1-Ь]оксазол-1-онов.

Установлено, что азосочетание в ряду За-Я-2,3,За-тригидро-4Н-бензо[ё]пирроло[2Д-Ь]имидазол-1-онов протекает с сохранением трициклической структуры, направление реакции определяется электронодонорным влиянием атома азота имидазолидинового фрагмента.

Практическая значимость: Предложены одностадийные эффективные способы получения 5-R-1,4-диаза( 1 -аза-4окса)бицикло[3.3.0]октан-8-онов, гексагидро-9а-К-1Н-пирроло[1,2-а]-1,3-диазепан-7(8Н)-онов, 3 а-К-декагидро-4Н-бензо [d]пирроло[ 1,2-а] имидазол-1 -онов, За-К-2,3,За-тригидро-4Н-бензо[с1]пирроло[2,1 -Ь]имидазол-1 -онов, За-R-2,3,3 а-тригидробензо[с1]пирроло [2,1 -Ь] оксазол-1 -онов, 3 a-R-2,3,3 атригидропирроло[2,1 -Ь]хиназолин-1 -онов(оксазин-1 -онов), 1 -К-5-гидро-4Н-пирро ло [ 1,2-а] хинозолинов(бензоксазинов).

Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие хорошей ростостимулирующей активностью.

На защиту выносятся : разработанные методы синтеза 1,4-диаза(1-аза-4-окса)бицикло[3.3.0]октан-8-онов, гексагидро-9а-К-1Н-пирроло[1,2-а]-1,3 -диазепан-7(8Н)-онов, 3 а-К-декагидро-4Н-бензо [d] пирроло [ 1,2a]имидазол-1 -онов, 3a-R-2 Д За-тригидро-4Н-бензо[с1]пирроло[2,1 b]имидазол-1-онов(оксазол-1-онов), 3a-R-2,3,3а-тригидропирроло

2,1 -Ь]хиназолин-1 -онов(оксазин-1 -онов), 1 -R-5-rn;ipo-4Hпирроло[ 1,2-а]хинозолинов(бензоксазинов);

• сравнительное изучение реакционной способности 5-R-3H-фуран-2-онов и 4-оксоалкановых кислот в реакциях с 1,2-, 1,4-бинуклеофильными реагентами алифатического ряда и 1,2-, 1,3-бинуклеофильными реагентами ароматического ряда;

• изучение химического поведения впервые синтезированных За^-2,3,За-тригидро-4Н-бензо[с1]пирроло[2,1-Ь]имидазол-1-онов и 1^-5^1-ЗН-пиррол-2-онов в реакции азосочетания;

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них: 8 статей» 3 статьи в центральной печати, в том числе 1 статья в журнале, входящем в перечень ВАК, 6 статей в сборниках научных трудов, 8 тезисов докладов.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

1. Проведено систематическое исследование реакций 4-оксоалкановых кислот и их внутренних эфиров — 5-К-ЗН-фуран-2онов с 1,2-, 1,3-, 1,4-бинуклеофильными реагентами алифатического, алициклического, ароматического рядов. Выявлены особенности протекания реакций, обусловленные наличием в субстратах двух электрофильных центров.

2. Установлено, что взаимодействие ЗН-фуран-2-онов с N,N- и N,0-, 1,2-бинуклеофильными реагентами в ряду исследуемых соединений протекает как рециклизация с дальнейшей гетероциклизацией, и приводит к получению 5-R-1,4-диаза( 1 -аза-4-окса)бицикло [3.3.0]октан-8-онов, За-R-2,3,3 а-тригидро-4Н-бензо [d] пирро ло [2,1-Ь] имидазол-1 -онов(оксазол-1 -онов).

3. Показано различие в поведении ЗН-фуран-2онов и 4-оксоалкановых кислот с N,N- и N,0-, 1,3-бинуклеофильными реагентами ароматического ряда. Установлено, что 4-оксоалкановые кислоты реагируют через промежуточные гидразоны, с последующей циклизацией и ацилированием, с образованием За-К-2,3,За-тригидро-4Н-пирроло[2,1-Ь]хиназолин-1-онов и За-R-2,3,3 а-тригидро-5Н-бензо[с1] пиррол о [2,1 -b] [ 1,3]оксазин-1 -онов.

Отмечено, что при использовании 5-К-ЗН-фуран-2-онов реакция протекает селективно по положению С-2 гетероцикла с образованием труднодоступных пиррологидрохиназолинов и пиррологидробензооксазинов.

4. Показана возможность использования в качестве аминирующего агентов в реакциях с 5-Я-ЗН-фуран-2-онами аминокислот (цистеин, аспарагин), разработаны условия получения кислот гидропирролотиазолинового ряда, а также пирролопирролидинов.

5. Впервые в ряду За-К-2,3,За-тригидро-4Н-бензо[(1]пирроло[2,1-Ь]имидазол-1-онов изучена реакция азосочетания с нитрофенилдиазоний хлоридом. С привлечением физико-химических методов исследования и квантово-химических расчетов установлено, что наиболее нуклеофильным центром является положение С-5 ароматического кольца, на который направлена атака электрофильного агента. Получены ранее неизвестные 7-((4-нитрофенил)диазенил)-3 a-R-2,3 ,За-тригидро-4Н-бензо[с1]пирроло[2,1 -Ь]имидазол-1 -оны.

6. Впервые на основе 1-(3-аминофенил)-5-К1-ЗН-пиррол-2-онов, имеющих свободную амино!рупиу в ароматическом заместителе положения 1 получены соли диазония. Показана возможность использования последних в реакции азосочетания с различными азокомпонентами.

7. При изучении биологической активности синтезированных соединений выявлено, что За-фенил-2,3,За-тригидро-4Н-бензо[с1]пирроло[1,2-а]имидазол-1 -он, 3а-фенил-2,3,3а-тригидробензо[dJпирроло[ 1,2-Ь]оксазол-1-он, За-фенил-декагидро-4Н-бнзо[ё]пирроло[1,2-а]имидазол-1-он обладают хорошей ростостимулирующей активностью.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Амальчиева О.А., Егорова А.Ю. Взаимодействие ЗН-фуран-2-онов с 1,2-бинуклеофилами// Ж.Орг.Х. 2006л: 42, вып.9. С. 1358-1361.

2. Амальчиева О.А., Егорова А.Ю. Реакции 5-арил-ЗН-фуран-2-онов с нуклеофильными реагентами//Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения .2003.№ 3. С.44.

3. Амальчиева О.А., Чадина В.В., Камнева И.Е., Егорова А.Ю. Реакции ЗН-фуран-2-онов и их производных с тиосемикарбазидом// Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2003.т.5,№ 2. С.55-56.

4. Амальчиева О.А., Егорова А.Ю. Синтез бициклических структур на основе 511-ЗН-фуран-2-онов// X Всерос. конф. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» Сб. науч. тр. Саратов.2004. С. 1011.

5. Амальчиева О.А., Егорова А.Ю. Гетероциклизация ЗН-фуран-2-онов и 4-оксаалкановых кислот под действием 2-(аминометил)бензамина// XI Междунар. конф. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» Сб. науч. тр. Саратов.2008. С.32-33.

6. Амальчиева О.А., Бондаренко О.В., Хабибуллина М.А. . Реакции ЗН-фуран-2-онов с цистеином// «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии»: Сб. науч. статей молодых учёных. Саратов.2004. С.11-13.

7. Амальчиева О.А., Гринёв B.C., Егорова А.Ю. Взаимодействие 5-R-3H-фуран-2-онов с о-аминофенолом// 4-Междунар. конф. Мол. Ученых «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования»: Матер, конф. С-Петербург.2005. С.75.

8. Амальчиева О.А., Егорова А.Ю. Взаимодействие ЗН-фуран-2-онов с ароматическими диаминами// Междунар. науч.-практич. конф., посвященной 75-летию факультета защиты растений и агроэкологии: Матер, конф. Саратов.2007. С. 13-15.

9. Амальчиева О.А., Камнева И.Е., Егорова А.Ю. N-Содержащие полициклические соединения на основе фуран-2-онов// Междунар. конф. по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А. Н. Коста. Москва.2005. С. 107.

10. Тимофеева З.Ю., Амальчиева О.А., Егорова А.Ю. Взаимодействие продуктов конденсации Михаэля с фенилгидразином//Актуальные проблемы современной науки: Тез.доьсл. Ш Междунар.конф. молодых ученых и студентов.-Самара .2002. С.82.

11. Подольская И.А., Кутаева О.А.(Амальчиева О.А.), Егорова А.Ю. Взаимодействие ЗН-фуран-2-онов и их производных с бинуклеофилами // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Тез. док. Всерос. конф. молодых ученых. Саратов. 2001. С. 132.

12. Новицкая М.В., Кутаева О.А.(Амальчиева О.А.), Тимофеева З.Ю. Взаимодействие ЗН-фуран-2-онов с метилвинилкетоном и бензилиденацетофеноном// «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» Тез. док. X Всероссийской студенческой научной конф. Екатеринбург. 2000. С. 169-170.

13. Амальчиева О.А., Егорова А.Ю. Взаимодействие 5-К-ЗН-фуран-2-онов с мононуклеофилами// «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» Тез.докл 4 Всеросс. конф. мол.ученых. Саратов. 2003. С.50.

14. Чадина В.В., Амальчиева О.А., Егорова А.Ю. Взаимодействие 3-арилиден-ЗН-фуран-2-онов с аминами/ЯУ Междунар. конф. «Актуальные проблемы современной науки» Сб. науч. тр. Самара. 2003. С.111-112.

15. Бондаренко О.В., Амальчиева О.А., Егорова А.Ю. Взаимодействие 5R-ЗН-фуран-2-онов с 1,2 и 1,3-фенилендиамином// Междунар. Конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» Сб. науч. тр. Астрахань.2006. С. 114115.

16. Гринев B.C., Амальчиева О.А., Егорова А.Ю. Взаимодействие 5-арил-ЗН-фуран-2-онов с цистеином и серином// Междунар. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» Сб. науч. тр. Астрахань. 2006. С. 9092.

Глава 4

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

1. Основные физико-химические методы, использованные в работе

Контроль за ходом реакций, определение состава реакционных смесей, индивидуальности выделенных продуктов и их идентификация осуществлялись с использованием методов ТСХ, ИК, ЯМР 'Н спектроскопии.

ТСХ-анализ проводился на пластинках «Silufol»UV-254, элюент этилацетат:гексан:хлороформ (2:2:1), проявитель — пары йода.

Хроматографическая колонка: сорбент — силикагель, элюент этилацетат:гексан:хлороформ (2:2:1).

ИК спектры записаны на приборе фирмы «Specord», Германия, спектральный диапазон 4000-400 см"1.

ЯМР 'н спектры образцов получены на спектрометрах Varian-FT-80A, Bruker WM 250,400,600 при 25'"С. Рабочая частота для спектров ЯМР *Н 80, 250, 400 и 600 МГц. Использовались растворы веществ в дейтерохлороформе, внутренний стандарт — ТМС.

2. Синтез исходных соединений

ЗН-Фуран-2-оны получают по методике, разработанной на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского, на основе 4-оксоалкановых кислот /101/, полученных на основе доступного сырья — фурфурола, либо реакцией Фриделя-Крафтса ацилированием ароматических углеводородов /101/.

3. Взаимодействие 5-К-ЗН-фуран-2-оиов с бинуклеофилами алифатического ряда 3.1. 5-К-1,4-диазабицикло[3.3.0]октан-8-оны 12-16

Раствор 0.003 моль 5-К-ЗН-фуран-2-она 1-5 и 0.003 моль этилендиамина в 25 мл абсолютного бензола кипятили с непрерывной азеотропной отгонкой выделяющейся воды. Растворитель упаривали. Разделение остатка проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью этилацетат : гексан (2:1). Физико-химические характеристики полученных соединений 12-16 приведены в таблицах 2.1.2., 2.1.3.

3.2. 5-Ы-4-окса-1-азабицикло[3.3.0]октан-8-оны 17-19

Раствор 0.003 моль 5-К-ЗН-фуран-2-она 1,3,4 и 0.003 моль 2-аминоэтанола в 25 мл абсолютного бензола кипятили с непрерывной азеотропной отгонкой выделяющейся воды. Растворитель упаривали. Разделение остатка проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью этилацетат : гексан (2:1). Физико-химические характеристики полученных соединений 12-16 приведены в таблицах 2.1.2., 2.1.4.

3.3. Гексагидро-9а-К-1Н-пирроло[1.2-а]-1,3-диазепан-7(8Н)-оны 20-22

Раствор 0.003 моль 5-Я-ЗН-фуран-2-она 3-5 и 0.003 моль 1,4-диаминобутана в 25 мл абсолютного бензола кипятили с непрерывной азеотропной отгонкой выделяющейся воды. Растворитель упаривали. Разделение остатка проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью этилацетат : гексан (2:1). Физикохимические характеристики полученных соединений 20-22 приведены в таблицах 2.1.2., 2.1.5.

3.4.2-Гексагидро-7а-К-5-оксопирроло[2,1-в]тиазол-3-карбоновые кислоты 23,24

В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, помещают 0.0025 моль 5-К-ЗН-фуран-2-она 2-5 и 0.0025 моль аминокислоты, в 20 мл бензола. Смесь нагревают на воздушной бане 30 минут с добавлением 5 капель пиперидина и еще нагревают 15 минут, затем охлаждают. Разделение остатка проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью ДИПЭ : гексан (2:1). Физико-химические характеристики полученных соединений 23, 24 приведены в таблицах 2.2.1.,

3.5.3-(5-К-ЗН-пиррол-2-он-1-ил)пирролидин-2,5-дионы 25,26

В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, помещают 0.0025 моль 5-Я-ЗН-фуран-2-она и 0.0025 моль серина, добавляют 20 мл бензола, затем прикапывают 0.25 мл пиперидина. Смесь нагревают на воздушной бане 45 минут и затем охлаждают. Оставляют сушиться. Образовавшееся масло затирают в ДИПЭ. Продукт очищают на колонке, заполненной оксидом алюминия, элюент ДИПЭ. Физико-химические характеристики полученных соединений 25, 26 приведены в таблицах 2.2.1., 2.2.3.

3.5. За-К-Декагидро-4Н-бензо^]пирроло[1,2-а]имидазол-1-оны

27-30

Раствор 0.003 моль 5-К-ЗН-фуран-2-она 3,4 (0.003 моль 4-оксобутановой кислоты 6,7) и 0.003 моль 1,2-диаминоциклогексана в 20 мл абсолютного бензола кипятили с непрерывной азеотропной отгонкой выделяющейся воды. Выпавший осадок перекристаллизовывали из ацетона. Физико-химические характеристики полученных соединений 27-30 приведены в таблицах 2.3.1., 2.3.2.

4. Взаимодействие 5-К-ЗН-фураи-2-онов и 4-оксокислот с бинуклеофилами ароматического ряда

4.1.1Ч-(3-аминофенил)амид 4-(4-метилфенил)-4-оксобутановой кислоты 31

В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, помещают 0.0029 моль 5-11-ЗН-фуран-2-она 4 и 0.0086 моль лг-фенилендиамина, в 25 мл этилового спирта. Реакционную смесь нагревают в течение 2.5 часов, затем оставляют стоять в течение 12 часов. Реакционную смесь переносят в стакан с водой (рН 7), выпадают кристаллы темно-коричневого цвета. Полученные кристаллы отфильтровывают и промывают толуолом. Физико-химические характеристики полученного соединения 31 приведены в таблице 2.4.1.

4.2. N-Бензидиламид 4-(4-метилфенил)-4-оксобутановой кислоты 32

В кругл одоииую колбу, объемом 100 мл, снабженную обратным холодильником, помещают 0.0029 моль 5-К-ЗН-фуран-2-она 4 и 0.0058 моль бензидина в 25 мл этилового спирта. Смесь нагревают в течение 6 часов. Затем реакционную смесь переносят в стакан с водой (рН 7), выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилового спирта. Физико-химические характеристики полученного соединения 32 приведены в таблице 2.4.1.

4.3.1-К1-5-К-ЗН-пиррол-2-оны 33-37

В круглодонную колбу, объемом 50 мл, снабженную обратным холодильником, помещают 0.0029 моль 5-К-ЗН-фуран-2-она 2-5 и 0.0086 моль бензиламина (бензидина) и поташа. Растворитель - этиловый спирт, 15 мл. Смесь нагревают в течение 4 часов. Затем реакционную смесь подкисляют соляной кислотой до рН 7. После этого реакционную смесь переносят в стакан с водой, выпадают кристаллы светло-коричневого цвета. Физико-химические характеристики полученного соединения 33-37 приведены в таблицах 2.4.1., 2.4.2

4.4. За-Н-2,3,За-Тригидро-4Н-бензо[(1]пирроло[2,1-Ь]имидазол-1-оны

38-42, За-Я-2,3,За-тригидробензо[(1]пирроло[2,1-Ь]оксазол-1-оны 43-47

В круглодонную колбу, объемом 50 мл, снабженную обратным холодильником, помещают 0.003 моль 5-К-ЗН-фуран-2-она 1,3-6 (4оксобутановой кислоты 9-11) и 0.003 моль о-фенилендиамина (о-аминофенола) в 25 мл абсолютного бензола. Реакцию проводят кипячением с непрерывной азеотропной отгонкой выделяющейся воды. Растворитель упаривают. Разделение остатка проводят с помощью вакуумной перегонки (для соединений 38, 42, 43, 46) и перекристаллизацией из смеси ИПС + гексан (для соединений 39-41, 44, 45, 47). Физико-химические характеристики полученных соединений 38-47 приведены в таблицах 2.5.2., 2.5.3.

4.6. За-К-2,3,За-Тригидро-4Н-пирроло[2,1-Ь}хиназолнн-1-оны 48-50

В круглодонную колбу, объемом 50 мл, снабженную обратным холодильником, помещают 0.003 моль 4-оксобутановой кислоты 9-11 и 0.003 моль 2-аминобензиламина в 20 мл абсолютного толуола. Реакцию проводят кипячением с непрерывной азеотропной отгонкой выделяющейся воды. Растворитель упаривают. Разделение остатка проводят перекристаллизацией из изопропилового спирта. Физико-химические характеристики полученных соединений 48-50 приведены в таблицах 2.6.1., 2.6.2.

4.7.1-К"5-Гидро-4Н-пирроло[1,2-а]хинозолины 51,52

В круглодонную колбу, объемом 50 мл, снабженную обратным холодильником, помещают 0.003 моль 5-Я-ЗН-фуран-2-она 3,4 и 0.003 моль 2-(аминометил)анилина в 20 мл абсолютного толуола. Реакцию проводят кипячением с непрерывной азеотропной отгонкой выделяющейся воды. Растворитель упаривают. Полученный осадок промывают гексаном. Физико-химические характеристики полученных соединений 51,52 приведены в таблицах 2.6.3., 2.6.4.

4.8. За-К-2,3,За-Трнгидро-5Н-бензо^]пирроло[2,1-Ь][1,3]оксазин-1-оны

53-56

В круглодонную колбу, объемом 50 мл, снабженную обратным холодильником, помещают 0.003 моль 4-оксобутановой кислоты 7-10 и 0.003 моль (2-аминофенил)метанола в 20 мл абсолютного толуола. Реакцию проводят кипячением с непрерывной азеотропной отгонкой выделяющейся воды. Растворитель упаривют. Осадок промывают изопропиловым спиртом. Физико-химические характеристики полученных соединений 53-56 приведены в таблицах 2.7.4., 2.7.5.

4.9.1-К-5Н-Бензо[(1]пирроло[2Д-Ь][1гЗ]бензоксазинны 57,58

В круглодонную колбу, объемом 50 мл, снабженную обратным холодильником, помещают 0.003 моль 5-Я-ЗН-фуран-2-она 3,4 и 0.003 моль (2-аминофенил)метанола в 20 мл абсолютного толуола. Реакцию проводят кипячением с непрерывной азеотропной отгонкой выделяющейся воды. Растворитель упаривают. Полученный осадок промывают гексаном. Физико-химические характеристики полученных соединений 57,58 приведены в таблицах 2.6.3., 2.6.4.

5. Реакции диазотирования в ряду производных ЗН-пиррол-2-онов

5.1. 7-((4-Нитрофенил)диазенил)-За-К-2,3,За-тригидро-4Н-бензо[(1]пирроло[2,1-Ь]имидазол-1-оны 59-61

К свежеприготовленному раствору диазокомпоненты (0.1 ммоль п-нитроанилина и 0.1 ммоль нитрита натрия) при охлаждении и перемешивании приливают раствор ОЛммоля соединений 39-41. Выпавший осадок азокрасителя отфильтровывают, промывают водой. Физико-химические характеристики полученных соединений 59-61 приведены в таблицах 2.8.2,, 2.8.3.

5.2. ^(3-диазо-(фенил-4'-ол)-фенил)-5-(4-метилфенил)-ЗН-пиррол-2-он

К свежеприготовленному раствору диазокомпоненты (0.1 ммоль 5-R-3H-фуран-2она 36 и 0.1 ммоль нитрита натрия) при охлаждении и перемешивании приливают свежеприготовленный раствор азокомпоненты (0.1 ммоль фенола и 3 ммоля 30% гидроксида натрия и 8 ммоль горячей воды (80°С)). Выпавший осадок азокрасителя отфильтровывают, промывают водой. Физико-химические характеристики полученного соединения 62 приведены в таблицах 2.8.4., 2.8.5.

5.3. ^(3-диазо-(нафтил-2'-ол)-фенил)-5-К-ЗН-пиррол-2-оны 63,64

К свежеприготовленному раствору диазокомпоненты (0.1 ммоль 5-R-3H-фуран-2она 35,36 и 0.1 ммоль нитрита натрия) при охлаждении и перемешивании приливают свежеприготовленный раствор азокомпоненты (0.1 ммоль Р-нафтола и 3 ммоля 30% гидроксида натрия и 8 ммоль горячей воды(80°С)). Выпавший осадок азокрасителя отфильтровывают, промывают водой. Физико-химические характеристики полученных соединений 63,64 приведены в таблицах 2.8.4, 2.8.5.

5.4. №(3-диазо-(2'-метш1-5'-сульфофенил)-фенил)-5-(4-метиокснфенил)-ЗН-11иррол-2-он 65

К свежеприготовленному раствору диазокомпоненты (0.1 ммоль 5-R-3H-фуран-2она 37 и 0.1 ммоль нитрита натрия) при охлаждении и перемешивании приливают раствор 0.1 ммоль и-толуолсульфокислоты. Выпавший осадок аюкрасителя отфильтровывают, промывают водой. Физико-химические характеристики полученного соединения 65 приведены в таблицах 2.8.4, 2.8.5,

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Амальчиева, Ольга Александровна, Саратов

1. Jones J.B., Young J.M. Carcinogenicity of lactones.IV. Alkylation of analogues of DNA guanine groups such as imidazole, N-methylimidazole, and guanosine by a,p-unsaturated acids// Can. J. Chem. 1970. v. 48. p. 15661573.

2. Пат. США № 3635984, Houlihan W.J., Manning R.E. 1,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzoa.quinolizines.//Заявл. 18.12.69, Опубл. 18.01.72. РЖХимия. 1973.4Н413П.

3. Rio G., Masure D. Pyrrolinones-2: mise au point// Bull. Soc. Chim. Fr. 1972. № 12. p.-4598-4604.

4. Пат. США № 352679 Houlihan W.J., Manning R.E. lOb-Substituted l,2,3,4,5,6,10b-hexahydropyrrolo2,l-a.-isoquinolines and process therefor// Заявл. 31.05.67, Опубл. 24.03.70. РЖХим. 1971, 12Н394П.

5. Bertho A. Die cyclisierehde kondensation von y-ketosauren mit primaren aromatischen aminen// Chem. Ber. 1957. s. 90. p. 29-43.

6. Sharma S.H., Lynch B.M. Synthesis, reactions, and nuclear magnenetic resonance spectroscopy of 4-methyl-6H-pyrazolo(3,4-b)azepin-7-ones// Can. J. Chem. 1979. v 57. p. 3034-3040.

7. Wawzonek S., Nordstrom J.D. Hexahydro-13H-isoindolol,2-a.-carbolines// J. Med. Chem. 1965. v 8, №2. p. 265-267.

8. Rearrangement of pyruvates to malonates. Synthesis of р-lactams/ D.R Bender, L.F. Bjeldanes, D.R. Knapp, H. Rapoport // J. Org. Chem. 1975. Vol. 40, № 9. P. 1264-1269.

9. Maryanoff В.Е., McComsey D.F. Iminium ion cyclizations. Highly stereoselective synthesis of substituted tetrahydroisoquinoline derivatives.// Tetrahedron. 1979. № 40. P. 3797-3800.

10. Взаимодействие 5-алкил(арил)-ЗН-фуран-2-онов с аминами/ В. А. Седавкина, Н.А. Морозова, А.Ю. Егорова, Р.Г. Савкин// Химия и технология фурановых соединений: Сб.- Краснодар, 1995. с. 21.

11. Аминирование 5-алкил(арил)-ЗН-фуран-2-онов/ В.А. Седавкина, Н.А. Морозова, А.Ю. Егорова, Р.Г. Савкин// Тез. док. VIII Международной конференции по химическим реактивам. Уфа. Москва. Изд-во «Реактив». 1995. с. 79.

12. Савкин Р.Г., Егорова А.Ю. Синтез 5^-ЗН-пирролин-2-онов// Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Сб. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1996. с. 32.

13. Hashem A.I. 5-Oxo-2-pyrrolines from p,y-butenolides// J. prakt. Chem. 1979. 321, №3. S. 516-518.

14. Zur Synthese von substituierten Buten-(2)-oliden-(4.1) und 3-Amino-1methyl-V3-pyrrolon-(2)/ U. Kraatz, W. Hasenbrink, H. Wamhoff, F. Korte.// Ber. 1971.104. S. 2458-2466.

15. A. Treibs, D. Grimm. Reaktionen von Pyrrolen zu Pyrrolenin-Derivaten und Pyrrolinen // Liebigs. Ann. Chem. 1971. 752. S. 44-59,

16. Jones J.B., Young J.M. Carcinogenicity of lactones. Ш. The reactions of 4-methylbuteno- and 4-methylbutanolactones with primary amines// Canad. J. Chem. 1966. 44. P. 1059-1068.

17. Chiron R., Graff Yv. Action d'anhydrides de diacides-1,4 sur des composes aromatiques meta-disubstitues. 1П- Action du bromure de рЬёпу1-magnesium sur les N-aryl succinimides// Bull. Soc. Chim. de Fr. 1967 № 10. p. 3715-3717.

18. Chiron R., Graff Yv. Etude des amides d'acides et -cetoniques. Effet de Pallongement de la chaine et d'une C-substitution// Bull. Soc. Chim. de Fr.1971. №6. p. 2145-2153.

19. Rio G., Masure D. Pyrrolinnes-2: mise au point// Bull. Soc. Chim. de Fr.1972. №12. c. 4598-4604.

20. Sudhakar Reddy G., Neelakantan Parvathi, Iyengar D.S. The chemistry of 3-bis(methylthio)methylen.-5-phenyl-2(3H)-furanone// Indian J. Chem. 2000. Vol 39, № 12. p. 897-900. РЖХимия.

21. Hallas G., Yoon Chum The synthesis and properties of naphthodifuranones and naphthofuranonepyrrolidones// Dyes and Pigm. 2001. 48, № 2. P. 121132, РЖХимия

22. Cromwell N.H., Creger P.L., Cook K.E. Studies with the amine adducts of (3-benzoylacrylic acid and its methyl ester// J. Am. Chem. Soc. 1956. Vol. 78, №17. P. 4412-4416.

23. S.Boyd G.V., Heatherington К. Synthesis and reactions of 2-dialkylaminofiirans // J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1973. Vol. 21. P. 25232531.

24. Jones J.B., Barker J.N. Carcinogenicity of lactones.V. The reactions of 4-hydroxypent-2-enoic acid lactone with a-toluenethiol, benzylamine, methylamine, imidazole, and guanidine// Can. J. Chem. 1970. v. 48. p. 15741578.

25. Carcinogenicity of lactones.n. x-Ray crystal structure analyses of ±3-benzylamino-4-hydroxypentanoic acid lactone hydrochloride and hydrobromide/ J.B. Jones, C. Hoe Koo, LP. Mellor, S.C. Nyburg, J.M. Young// Can. J. Chem. 1968. v. 46. p. 813-814.

26. Lukes R., Koblicova Z., Blaha K. Uber die reaktion der angelicalactone mit aminen // Coll. Czech. Chem. Commum. 1963. Vol. 28. P. 2182-2198.

27. Ducher S. Contribution a Petude du butenolide(5e memoire). Mecanisme d'ouverture du cycl// Bull. Soc. Chim. de Fr. 1960. p. 430-432.

28. Ducher S., Michet A. Alcoolyse de butene-2-olides(Note de laboratoire)// Bull. Soc. Chim. de Fr. 1970. № 12. p. 4353-4355.

29. Jannisch, H.-D. Ambros: Reaktionen von 3,4,5-Trichlor-2(5H)-furanon und 3-Aroxy-4,5-dichlor-2(5H)-furanonen mit Azid // J. prakt. Chem. 1990. Vol. 332, № 2. P. 233-240.

30. Murakami M., Hayashi M., Ito Y. Preparation of 2,2-Dichloro-3(2H)-furanone and Its Reactions with Heteronucleophiles // J. Org. Chem. 1994. 59. P. 7910-7914.

31. Angustin M., Schneider В., Konler M. Umsetzung von 2,3-Diehlormaleinimiden mit Ethoxycarbonylmethylentriphenyl phosphoran und Folgereaktionen // J. prakt. Chem. 1979. 321, № 5. S. 797-803.

32. Abell A.D., Oldham M.D., Taylor J.M. Synthesis of cyclic acylated enamino esters from lactones, 4-ketoamides, and 5-hydroxy lactams// J. Org. Chem. 1995. v 60. p. 1214-1220.

33. Bembry Т.Н., Elderfield R.C., Rrueger G.L. Amino derivatives of strophanthidin. I. Reactions of primary and secondary amines with the butenolide side chain of strophanthidin// J. Org. Chem. 1960. v. 25. p. 11751179.

34. Взаимодействие (3 кетолактонов с ароматическими аминами/ Т.А. Фаворская, С.И. Якимович, JI.H. Игнатюк, А.И. Кутневич // ЖОрХ. 1970. т.6, вып. 10. с. 2015-2019.

35. Взаимодействие а-ацето-р,у-диметилбутиролактона с азотсодержащими нуклеофильными реагентами/ Т.А. Фаворская., С.И. Якимович, JI.H. Игнатюк, И.П. Просыпкина.// ЖОрХ. 1970. т.6, вып. 10. с. 2019-2023.

36. Yaughan W.R., Tripp R.C. l,5-Diaryl-2,3-pyrrolidinediones. ХП. Enamines and the pseudo- pyrrolidinediones// J. Org. Chem. 1960. v.82. p. 4370-4376.

37. Ducher S., Michet A. Action de thiols en milieux acide ou basique sur quelques y-lactones ethyleniques// Bull. Soc. Chim. de Fr. 1973 № 3. p. 1037-1042.

38. Action des hydrazines sur deux sysemes carbonyles conjugues; heterocyclisation/ Caudet A., Couquelet Jac., Couquelet Joe., Tronche P., Vessiere R.// Bull. Soc. Chim. de Fr. 1973. № 5. p. 1707-1711.

39. Исследования в области ненасыщенных лактонов / А.Н. Джанджапанян, А.А. Аветисян, А.А. Оганесян, М.Т. Дангян// ХГС. 1981. №4. с. 475-476.

40. Hui Huang, Qinghua Chen Synthesis of enantiomerically pure spiro-cyclopropane derivatives containing multichiral centers// Tetrahedron: Asymm. 1998. v. 9,№ 23. p. 4103-4107.

41. Hui Huang, Qinghua Chen A valuabl synthetic route to spiro-cyclopropane derivatives containing multiple stereogenic centers// Tetrahedron: Asymm. 1999. v. 10,№ 7. p. 1295-1307.

42. Zhang Xiyun, Chen Qinghua Synthesis of chiral spiro-cyclopropane derivative and its crystal structure// Progress in natural science. 2000. v. 10,№ 11. p. 867-873.

43. Егорова А.Ю., Тимофеева З.Ю. ЗН-Пиррол-2-оны. Синтез и реакции Уч. пособие. Саратов. 2003.

44. Пат. США №3235562 Shilling W.L. Making lactams by the vapor phase reductive animation of oxo carboxylic acid compaunds// Заявл. 29.01.62, Опубл. 15.02.66.-РЖХим. 13Н82П, 1963.

45. Швейц. пат. № 435287, Graf Wilfiied, Schmid Erich Verfahren zur herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen verbindungen// Заявл. 11.02.64, Опубл. 31.10.67. РЖХимия. 1975. 240123.

46. Пат. США № 3334099, Houlihan W.J. Novel pyrrolo-diazepines, pyrrolo-imidazolidines, and pyrrolo-pyrimidines// Заявл. 31.03.65, Опубл. 01.08.67. РЖХимия. 1969. 5Н342П.

47. Седавкина B.A., Лизак И.В., Сорокин B.B. Синтез и спектры ЯМР 13Н 5-алкил-1,4-диаза- и 5-алкил-1-аза-4-оксабицикло3.3.0.октан-8-онов// ХГС. 1987. № 10. с. 1405-1408.

48. Седавкина В.А., Лизак И.В., Сорокин В.В. Химические превращения 5-алкил-1,4-диаза- и 5-алкил-1-аза-4-оксабицикло3.3.0.октан-8-онов// ХГС. 1987. № 10. с. 1405-1408.

49. Пат. США № 352679 Houlihan W.J., Manning R.E. 10b-Substituted l,2,3,4,5,6,10b-hexahydropyrrolo2,l-a.-isoquinolines and process therefor// Заявл. 31.05.67, Опубл. 24.03.70. РЖХим. 1971, 12Н394П.

50. Пат. США № 3293243, Sulkowski T.S. 8-Aryl-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-diazocin-5(4H)-ones and related compounds// Заявл. 10.03.64, Опубл. 20.12.66. РЖХимия. 1968. 14Н415П.

51. Aubagnac J-L., Elguero J., Robert R. Systemes heterocycles a 10 electrons u. Recherches sur les diazocines, les pyrrolol,2-a.imidazoles et leurs benzologues// Bull. Sob. Chim. de Fr. 1972. № 7. p. 2868-2879.

52. Riiter J., Barkoczy J., Pallagi I. On triazoles. ХХХЩ1. The reaction of 5-amino-lH-l,2,4-triazolylcarbothiohydrazides with p- and y-oxo-esters// J. Heterocyclic. Chem. 1993. v. 30. p. 1325-1329.

53. Oliver G.L., Dann J.R., Gates J.W. Preparation of thiazolidines and releted compounds: lactams and lactamidines// J. Am. Chem. Soc. 1958. Vol. 80. P. 702-707.

54. Blak D.K. The addition of L-cycteine to unsaturated lactones and related compounds//J. Chem. Soc. Ser. C. 1966. p. 1123-1127.

55. Unsaturated lactones and mercaptans. Part Ш. Lactam of 2-(p-carboxyethyl)-2-methylthiazolidine-4-carboxylic acid from a-angelica lactone (pent-3-en-4-olide) and cycteine, and its N.m.r. spectrum/ N.

56. Hellstrom, S-O. Almqvist, M. Aamisepp, S. Rodmar// J. Chem. Soc. Ser. C. 1968. p. 392-398.

57. Cavalito J., Haskell H. The mechanism of reaction of antibiotics. The reaction of unsaturated lactones whith cyctein and related compounds// J. Amer. Chem. Soc. 1945. Vol.67, p. 1991-1994.

58. Aeberli P, Houlihan W.J. The reaction of some keto asids with anthranilic asid anthranilamides, orthanilamides, and salicylamide// J. Org. Chem. 1968. Vol. 33, № 6. P. 2403-2407.

59. Otto A., Jtirgen L. Synthesis ofhydroxyalkyl heterocycles by ring transformation of spiroepoxy lactones with binucleophiles// Synthesis. 2003. v. 8. p. 1209-1214.

60. Химия оксалиновых производных/ B.C. Залесов, Ю.С. Андрейчиков, Ю.А. Налимова, С.П. Тендрякова, С.М. Старкова, Н.А. Подушкина// Хим.-фарм. жур. 1978. № 7. с. 93-96.

61. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы/ Ю.С. Андрейчиков, Д.Д. Некрасов, М.А. Руденко, Ю.А. Налимова// ХГС. 1988. № 10. с. 14111413.

62. Михалкин А.П., Горшков JIB. Спектры ЯМР N-алкил-, N-ацилпроизводных некоторых аминокислот и сульфокислот. //Журн. прикл. Химии. 1978. т.51,№ 8. с.1045.

63. Ried W., Valentin J. Umsetzung von aminoguanidin mit lactonen und carbonsaureanhydriden//Chem. Ber. 1968. v 101. p. 2117-2123,

64. Nour A., Baddar F.G., Fateen A. Pyridazines. Part I. The synthesis of 6-aryl-4,5-dihydro-3 -hydroxy-4-pyridazinylideneglycollohydrazides// J.Chem. Soc. 1964. c. 5302-5306.

65. Lespagnol A., Deprey J. Derives pyridaziniques// Bull. Soc. Chim. de Fr. p. 606-610.

66. Prasad M., Wermuth C-G., Schreiber J. Etude de la condensation de l'acide pyruvique avec la cyclohexanone. I.- Preparation et proprietes chimiques de l'acide a-(ceto-2-cyclohexyl)-lactique//Bull. Soc. Chim. de Fr. 1967. №4. c. 1379-1386.

67. Prasad M., Wermuth C-G. Etude de la condensation de l'acide pyruvique avec la cyclohexanone. П.- Preparation et proprietes chimiques du methyl-2hydroxy-4-tetramethylene-3.4-butenolide// Bull. Soc. Chim. de Fr. 1967. №4. c. 1386-1391.

68. Behavior of 2(3H)- and 2(5H)-furanones having no exocyclic double bond and towards some nitrogen nucleophiles/ A-S. S. Hamad, H.A. Derbala, W.A. El-Sayed, A.I. Hashem // Acta. Chem. Slov. 2001, v.48. p. 417-425.

69. Dann A.E., Davis J.B., Martin J.N. A rapid and convenient technique for converting ketones into their ethylendioxy- or trimethylenediooxy-derivatives, and for making acetonid// J. of the Chemical Soc. Perkin Trans. 1979. v. l.p. 158-160.

70. Вальтер P.E. Кольчато-цепная изомерия в органической химии. Рига: Зинатне. 1978. с. 238.

71. Егорова А.Ю. Замещенные ЗН-фуран-2-оны и их N, S-гетероаналоги. Синтез и реакции. Дис. докт. хим. наук. Саратов. 2001.