Синтез и реакции 3-арилэтилиден(метилен)-3Н-фуран(пиррол)-2-онов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

КАМНЕВА ИРИНА ЕВГЕНЬЕВНА

СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ 3-АРИЛЭТИЛИДЕН(МЕТИЛЕН)-ЗН-ФУРАН(ПИРРОЛ)-2-ОНОВ

02 00 03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Саратов - 2007

003066672

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовском государственном университете имени Н.Г Чернышевского»

Научный руководитель. доктор химических наук,

профессор Егорова Алевтина Юрьевна

Официальные оппоненты доктор химических наук, профессор

Юровская М.А. (Московский государственный университет им. М В Ломоносова),

доктор химических наук, профессор Древко Б.И. (Саратовский военный институт радиационной, химической и биологической защиты)

Ведущая организация Пермский государственный университет

Защита состоится 1 ноября 2007 года в 16 00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете имени Н.Г Чернышевского по адресу

410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. I, химический факультет СГУ

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Саратовского государственного университета имени Н Г. Чернышевского

Автореферат разослан 27 сентября 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор химических наук,

профессор

Сорокин В.В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Пятичленные карбонилсодержащие 0,N-гетерощишы и их производные по праву занимают одно из центральных мест в органической химии как в теоретическом, так и в прикладном аспектах Их структурные фрагменты входят в состав природных алкалоидов, желчных пигментов, синтетических лекарственных веществ Важнейшим фактором, стимулирующим развитие химии арилметиленовых и этилиденовых производных ЗН-фуран(пиррол)-2-онов является высокий химический потенциал, позволяющий получать на их основе новые ряды карбо- и гетероциклических соединений в том числе и практически значимых

Внимание к арилметиленовым и этилиденовым производным ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с позиций теоретической и экспериментальной органической химии определяется структурными особенностями - наличием экзоциклической и циклической этиленовых связей, карбонильной группы Взаимное расположение групп делает данные соединения ценными субстратами в синтезе разнообразных али- и гетероциклических систем, позволяет направленно переходить к веществам заданного строения

До настоящего времени ЗН-фуран(пиррол)-2-оны и их производные остаются не до конца исследованными соединениями Ранее подобные структуры изучали в реакциях гидролиза, алкоголиза, с С-, N- моно- и бинуклеофильными реагентами

В связи с этим разработка препаративных методов синтеза 3-этилиден(аллилиден)-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов, З-гетарилметилен-ЗН-фуран-2-онов, получение новых представителей и исследование их химического поведения в реакциях с 1,3-диполями, диазосоединениями является актуальной задачей.

Настоящая работа является продолжением исследований в данной области, создает перспективу выявления новых аспектов химии этого класса соединений, синтеза новых полигетероциклических систем

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н Г Чернышевского по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами» (per № 3 4 03) и гранта РФФИ «Пятичленные 2-карбонилсодержащие S,0,N-гетероциклы Получение, избирательная реакционная способность, направленный синтез сложных гетероорганических соединений с фармакофорными фрагментами» (№ 05-03-32196)

Цель работы: Цель настоящей работы заключалась в разработке препаративных методов синтеза арилэтилиденовых и арилметиленовых производных ЗН-фуран(пиррол)-2-онов, изучении их реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения, конденсации с ароматическими альдегидами, азосочетания, взаимодействия с диазоуксусным эфиром, решение вопросов образования продуктов реакции на основании комплексного исследования

методами ИК-, УФ-, ЯМР 'Н и !3С спектроскопии и квантово-химических расчетов, возможности практического использования впервые синтезированных соединений

Научная новизна: Предложены эффективные методы синтеза 3-арилэтилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов, основанные на реакциях конденсации 4-оксобутановых кислот с кетонами жирноароматического и алициклического рядов в классических условиях, а также с использованием микроволнового нагрева

Разработаны условия и впервые проведена конденсация З-этилиден-ЗН-фуран-2-онов с ароматическими альдегидами и реакция азосочетания за счет подвижных атомов водорода метальной группы На основании спектральных характеристик и данных квантово-химических расчетов установлена конфигурация впервые синтезированных 5-Я-3-[3-(фенил(фурил))-1-(4-нитрофенил)аллилиден]-ЗН-фуран-2-онов

Найден оригинальный путь синтеза ранее неизвестных и труднодоступных 2-этоксикарбонил-4-(Я-фенилметилен)-6-арил-пиран-3-онов на основе взаимодействия З-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов с диазоуксусным эфиром

Впервые проведена реакция З-арилметален-ЗН-фуран-2-онов с N-бензилиденбензиламином, активированным действием системы AcOAg/Et3N Выявлены факторы, определяющие направление реакции с 1,3-диполем Установлено, что в зависимости от природы заместителя в арилметиленовом фрагменте взаимодействие протекает по механизму [3+2]- циклоприсоединения с образованием 9-Аг-3-К-фенил-6,8-дифенил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нон-3-ен-1-онов или [4+2]-циклоприсоединения, что приводит к 4-Аг-2-фенил-4Н-нафто[2,1-е]-1,3-оксазин-6-онам

Проведен сравнительный анализ электронных спектров арилметиленовых, этилиденовых и аллилиденовых производных ЗН-фуран-2-онов Сделано отнесение полос поглощения соответствующих п—»я и я—»л переходам.

Создан широкий ассортимент не имеющих аналогов азот-, кислородсодержащих гетероциклических соединений - перспективных объектов биоскрининговых исследований, стартовых веществ для тонкого органического синтеза и полупродуктов для создания новых лекарственных и сельскохозяйственных препаратов

Практическая значимость: Предложен одностадийный эффективный способ получения 5-Я-3-арилэтилиден-ЗН-ггиррол(фуран)-2-онов, 5-R-3-[3-(фенил(фурил))-1 -(4-нитрофенил)аллилиден]-ЗН-фуран-2-онов, 2-

этоксикарбонил-4-(К-фенилметилен)-6-Аг-пиран-3-онов, 9-Аг-3-К-фенил-6,8-дифенил-2-окса-7-азаспиро[4 4]нон-3-ен-1-онов и 4-Аг-2-фенил-4Н-нафто[2,1-е]-1,3-оксазин-6-онов

Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие высокой ростостимулирующей активностью

Анализ компьютерных прогнозов биоактивности с использованием программы PASS показал, что для ряда исследуемых структур предсказывается ярко выраженная противовирусная, антикоагулянтная, психотропная активность при отсутствии нежелательных побочных эффектов

На защиту выносятся результаты исследования по:

• синтезу этилиденовых производных ЗН-фуран(пиррол)-2-онов в классических условиях и с использованием микроволновой активации,

• изучению синтетических возможностей З-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов в реакциях с 1,3-диполями (диазоуксусный эфир, Ы-бензилиденбензиламин),

• изучению химического поведения впервые синтезированных 3-этилиден-ЗН-фуран-2-онов в реакциях с ароматическими и гетероциклическими альдегидами, азосочетания,

• установлению строения образующихся соединений на основании комплексного исследования синтезированных соединений методами ИК-, УФ-, ЯМР !Н и 13С спектроскопии и квантово-химических расчетов;

• изучению возможностей практического использования полученных соединений

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на V, VI Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2005), III Международной конференции молодых ученых и студентов "Актуальные проблемы современной науки" (Самара, 2002), I Международном форуме "Актуальные проблемы современной науки" (Самара, 2005), XIII Российской студенческой научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 2003), X Всероссийской научной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 2004), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф А Н Коста (Москва,2005), I Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2005), Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2005», «Ломоносов-2006» (Москва, 2005, 2006), VI Международной конференции молодых ученых "Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования", (Санкт-Петербург, 2005), Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006), Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006), IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006)

Публикации. По теме диссертации опубликована 21 научная работа, из них 16 статей 7 статей в центральной печати, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 9 статей в сборниках научных трудов, 5 тезисов докладов

Объем и структура работы Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 176 наименований, 29 таблиц, 16 рисунков Приложение содержит 23 страницы

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез арилметиленовых производных ЗН-фуран-2-онов

Объектами нашего исследования являлись ранее известные и впервые синтезированные З-арилметилен-ЗН-фуран-2-оны как перспективный класс гетероциклических соединений

Известный метод синтеза З-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов, имеющих ароматический заместитель в положении С-3, основан на использовании в качестве синтонов 4-оксоалкановых кислот

4-12

4 5 6 7 8 9 10 11 12

Я РЬ РЬ 4-МеС6Н4 РЬ 4-МеС6Н4 4-МеОС6Н4 РЬ РЬ РЬ

Аг РЬ 2-С1С6Н4 2-С1С6Н4 2-Ы02С6Н4 2-Ж>2С6Н4 3-Ы02С6Н4 4-МеОС6Н4 4-Ы02С6Н4 Ри

С целью введения в молекулу изучаемых соединений дополнительного фармакофорного фрагмента нами впервые в качестве карбонильной компоненты был использован 2-пиридинкарбальдегид Однако данные условия оказались для него не приемлемыми, наблюдалось осмоление реакционной смеси

Нами был разработан подходящий для данного случая способ проведения реакции, основанный на взаимодействии 2-пиридинкарбальдегида с ЗН-фуран-2-оном в этиловом спирте в течение 10-15 минут в присутствии каталитического количества триэтиламина.

13 -14 15-1« 54-55%

13,15 Я = РЬ, 14,16 К = 4-МеСбН(

Высокая активность карбонильной группы пиридинкарбальдегида делает возможным использование ЗН-фуран-2-онов в качестве метиленовой компоненты, позволяет сократить время протекания реакции и отказаться от применения уксусного ангидрида

Установлено, что еноновый фрагмент, сформированный из экзоциклической С=С связи и карбонильной группы лактонного цикла, жестко закреплен в 8-цис-конфигурации, бензольное кольцо, арилметиленовый заместитель и фураноновый цикл лежат в одной плоскости, что обеспечивает максимальное сопряжение всех я-связей

Нами были проведены квантово-химические расчеты зарядов и электронной плотности на НСМО

,СООН

,0

+ Аг—^

п Н

0 1-3

Я=РЬ(1), 4-МеС6Н4 (2), 4-МеОСЛ (3)

(СН3СО)гО> СН3СОО№

енонового фрагмента в программном пакете РС ОАМЕБЗ методом ССП МО ЛКАО с параметризацией РМЗ (Рис 1, в числителе указана электронная плотность на НСМО, в знаменателе заряд данного атома)

Электронная плотность в 1,3-оксадиеновом фрагменте гетероцикла значительно смещена в сторону карбонильной группы Таким образом, основываясь на теории молекулярных орбиталей, расчетных данных о величинах зарядов и электронной плотности, можно предположить высокую реакционную способность З-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов в реакциях присоединения по экзоциклической двойной связи и по карбонильной группе гетероцикла

2. Арилметиленовые производные ЗН-фуран-2оны в реакциях 1,3-

диполями

Наличие в арилметиленовых производных ЗН-фуран-2-онах нескольких С=С связей (циклическая и экзоциклическая), позволяет использовать данные системы в качестве диполярофила в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с целью построения новых гетероциклических систем

В данной работе представлено взаимодействие З-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов с диазоуксусным эфиром и Ы-бензилиденбензиламиом в качестве 1,3-диполей

2.1 Взаимодействие с диазоуксусным эфиром

Как известно в зависимости от условий реакции алифатические диазосоединения могут выступать источниками карбенов, 1,3-диполями, реагировать как электрофилы и нуклеофилы, являться реагентами в реакциях алкилирования, сужения и расширения циклов

При взаимодействии З-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов с диазоуксусным эфиром можно было ожидать различных направлений реакции 1,3- диполярное присоединение по двойным связям, атака по карбонильной группе с образованием эпоксипроизводных, внедрение в наиболее лабильные связи цикла (С-О и С-Н)

Нами при проведении реакции при нагревании в течение 8-10 часов в избытке диазоуксусного эфира вьщелены продукты, которые по данным элементного анализа и спектральным характеристикам охарактеризованы как 2-этоксикарбонил-4-(К-фенилметилен)-б-арил-пиран-3-оны (17-22). Следует отметить, что реакция протекает только при наличии электроноакцепторного заместителя (К02, С1) в фенильном кольце арилметиленового фрагмента (5-9) и при замене фенильного кольца на пиридиновый (15).

5,17 6,18 7,19 8,20 9,21 15,22

Я РЬ 4-МеС6Н4 РЬ 4-МеС6Н4 4-МеОС6Н4 РЬ Аг 2-С1С6Н4 2-С1С6Н4 2-Ы02С6Н4 2->Ю2С6Н4 3-Ш2С6Н4 2-Ру

Наличие в ЯМР 'Н спектрах сигналов протонов сложноэфирной группы при 1,45-1,57 м д и 4,18-4,36 м.д, метанового протона при 5,07-5,15 м д, двух винильных протонов в области 6,29-7,21 мд полностью подтверждает предложенную структуру

В ЯМР ,3С спектре число и положение сигналов соответствуют указанной структуре

Вероятно, в условиях реакции диазоуксусный эфир ведет себя как нуклеофильный реагент, и направление его атаки определяется наличием наибольшего положительного заряда 5+ в молекуле субстрата, который находится на атоме углерода карбонильной группы

Атака нуклеофильного центра диазоуксусного эфира на карбонильную группу сопровождается расщеплением кольца по связи С2-0 и образованием промежуточного цвитгер-иона, который в полярных растворителях склонен к элиминированию молекулы азота за счет поляризации связи С-Ы Последующая гетероциклизация цвиттер-иона приводит к образованию пиран-3-она с выходами 60-70%

Не исключалась возможность образования эпокси соединения А, однако спектральные характеристики показывают, что данное направление реакции не реализуется

2.2 Взаимодействие с 1Ч-бензилиденбензиламином

Как известно, азометины с а-алкилиными заместителями, содержащие свободный а-водородный атом, проявляют особую реакционную способность по

отношению к металлорганическим реагентам вследствие возможности образования азааллильного иона

Нами был выбран в качестве 1,3-диполя доступный И-бензилиденбензиламин, активированный действием системы АсОА|»/Е1зМ

Взаимодействие между З-арилметилен-ЗН-фуран-2-оном и Ы-бензилиденбензил амином проводилось при эквимолярном соотношении реагентов в ацетонитриле при комнатной температуре в течение 2-3 дней В качестве катализатора использовали ацетат серебра и триэтиламин

4, 5,10,23-25 К = Н, Аг = РЬ, 4-МеОС6Н4,2-С1

16,26 Я = Ме, Аг = 2-Ру

В спектрах ЯМР 'Н соединений 23-26 присутствуют два дублета протонов при 4,01-4,13 и 4,64-4,79 мд, с константой спин-спинового взаимодействия 1= 14,1-14,5 Гц, что свидетельствует о транс-ориентации данных протонов, синглет протона при третичном атоме углерода проявляется при 4,28-4,84 м д, сигнал протона при атоме азота резонирует в области 1,84-2,02 м д, протоны при Бр2-гибридных атомах углерода дают сложноразделимый мультаплет в области 6,87-7,86 м д.

В спектрах ЯМР 13С соединений 23, 26 в слабом поле отмечена серия сигналов зр2-гибридных атомов углерода в области 120,51-168,93 мд, из них следует выделить сигнал атома углерода карбонильных групп при 163,4-168,9 м д, сигналы атомов углерода в а-положении от атома азота в пиридиновом кольце при 154,8 и 149,6 м д для соединения 26 В сильном поле присутствуют сигналы четырех вр'-гибридных углеродных атомов пирролидинового кольца в области 34 4-85,3 м д. и сигнал метальной группы при 20,9 м д для соединения 26

Как было показано выше максимальная электронная плотность НСМО сосредоточена в области экзоциклической С=С связи арилметиленовых производных ЗН-фуран-2-она, что обеспечивает возможность протекания орбитально-контролируемого циклоприсоединения Ы-бензилиденбензиламина по данной связи

Взаимодействие Ы-бензилиденбензиламина с З-арилметилен-ЗН-фуран-2-онами протекает как селективное цис-присоединение, идущее по одностадийному синхронному через образование промежуточного эндо-комплекса А, в котором достигается максимальная стабилизация за счет перекрывания ВЗМО в диполе с НСМО в диполярофиле, с образованием спиропирролидина 23-26

Ав

Р11

а8

,1ч'

нм\Аг

О

л

А 23-26

С целью изучения строения полученных продуктов 23-26, была рассчитана их геометрия квантово-химическим методом в программном пакете РС ОАМЕБв методом ССП МО ЛКАО с параметризацией РМЗ

Расчеты показывают, что фураноновый и пирролидиновый циклы располагаются во взаимно перпендикулярных плоскостях, атом азота выведен из плоскости пирролидинового кольца и направлен в сторону карбонильной группы Расстояние между атомом водорода аминогруппы и карбонильной группой фуранона по данным расчета составляет 2,47 А, что не исключает 1 возможность образования

внутримолекулярной водородной связи. О чем так же свидетельствует уширенная полоса вторичной аминогруппы в ИК-спектре и ее смещение в сторону низких частот (3238-3165 см"1)

Введение нитрогруппы в арилметиленовый фрагмент приводит к изменению пути реакции и образованию продуктов [4+2]-циклоприсоединения -4-Аг-2-фенил-4Н-нафто[2,1 -е]-1,3-оксазин-6-онам (27,28)

Аг.

о„

РГ

сн3сооАе/вьи

>11 МеСЫ '

27,28

К 32-49%

8.27 Я = Ме, Аг = 2-Ы02С6Н4

9.28 Я = МеО, Аг = 3-М02С6Н4

Наличие в ЯМР 'Н спектрах сигналов атомов водорода метиленовой группы 4,80-4,81 м.д, протона при третичном атоме углерода в области 5,866,12 мд. и отсутствие лактонного карбонила в ИК спектре подтверждает предложенную структуру.

В спектре ЯМР 13С соединения 27 в слабом поле отмечена серия сигналов 5р2-гибридных атомов углерода в области 125,0-194,7 мд, из них следует выделить сигнал атома углерода карбонильной группы при 194,7 м.д В сильном поле присутствуют сигнал атома углерода метильной группы при 21,2 мд,

метиленовой группы при 33,8 м д и сигнал третичного атома углерода при 44,6 м д

Особенность протекания данного взаимодействия можно объяснить влиянием нитрогруппы Вероятно, ион серебра за счет электростатических взаимодействий притягивается к нитрогруппе арилметиленового фрагмента, образуя контактную ионную пару с атомом кислорода Таким образом, катион серебра оказывается связязанным и не участвует в реакции как катализатор. В данном случае реализуется альтернативное направление протекания реакции -реакция Дильса-Альдера Наличие активированного енонового фрагмента, жестко закрепленного в з-цис-конфигурадии в молекуле З-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов обеспечивает возможность использования их в реакции диенового синтеза Предполагаемую схему реакции можно представить следующим образом

Взаимодействие между З-арилметилен-ЗН-фуран-2-оном и ТМ-бензилиденбензиламином протекает по механизму [4+2]-циклоприсоединения, сопровождается раскрытием гетероцикла, внутримолекулярным алкилированием электроннообогащенного бензольного кольца и отщеплением толуола с образованием устойчивой оксазиновой структуры

3. Синтез 3-арилэтилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов

Получить с хорошими выходами З-этилиден-ЗН-фуран-2-оны на основе ЗН-фуран-2-онов нам не удалось, в связи с этим разработаны препаративные методы синтеза арилэтилиденовых производных ЗН-фуран(пиррол)-2-онов исходя из 4-оксоалкановых кислот.

Конденсация 4-оксоалкановых кислот 1,3 с кетонами жирно-ароматического и эпициклического ряда проводились в среде уксусного ангидрида в присутствии ацетата аммония Кислоты 1,3 в условиях реакции легко гетероциклизуются, что позволяет исключить стадию выделения ЗН-фуран-2-онов

-с'

и О

1,3

О 29-32

1, 29,30,31 Аг = РЬ, К = Н, С1, N02 3,32 Аг = 4-МеОС6Н4, Я = С1

Целевые продукты 29-32 выделены с выходами до 66% При этом

установлено, что кетоны эпициклического ряда в изученных условиях не

вступают в реакцию

Состав и строение 5-арил-3-(1-арилэтилиден)-ЗН-фуран-2-онов (29-32)

подтверждена данными элементного анализа, ИК-, ЯМР 'Н спектроскопии

Использование в процессе реакции эквимолярного количества ацетата

аммония приводит к образованию З-этилиден-ЗН-фуран-2-онов. Строение

полученных соединений позволило нам предположить одну из возможных схем

протекания реакции

+ Аг-^.^^-СООН _^

X I

ОН

Вероятно, в условиях реакции аминирующий реагент - ацетат аммония, разлагается с образованием аммиака, который нуклеофильно атакует карбонильную составляющую, с последующим взаимодействием по метиленовой группе кислоты Внутримолекулярная циклодегидратация, с последующей гетероциклизацией и элиминированием аммиака приводит к образованию этилиденовых производных ЗН-фуран-2-она (29-32)

Таким образом, можно сделать вывод, что данная реакция протекает по типу конденсации Кневенагеля, при этом ацетат аммония выступает в роли катализатора

Проведение взаимодействия между 4-оксокислотами 1, 2 и кетонами жирно-арматического ряда с избытком ацетата аммония в уксусном ангидриде позволило получить этилиденовые производные ЗН-пиррол-2-онов (33-38) с выходом 52-69%

ж

я-

X 11 о

-соон

сн,

АсОШ4ИЗБ Ас20

Аг'

О

1,2

N Н 33-38

СН3 -о

1,33 Аг = РЬ,К. = Н

2 Аг = 4-МеС6Н4, К = Н(34), 4-С1(35), 3-Ш2(36), 4-Ж>2(37), 4-Ж2(38) Состав и строение 5-арил-3-(1-арилэтилиден)-ЗН-пиррол-2-онов (33-38) подтверждена данными элементного анализа, ИК-, ЯМР !Н спектроскопии

Вероятно, в данных условиях протекает конкурирующий процесс конденсации Кневенагеля - реакция Родионова, в которой ацетат аммония выполняет роль и амирующего агента, и катализатора процесса.

Нами предложены два возможных пути реакции (а и б) Аммиак, образующийся в результате разложения ацетата аммония, атакует карбонильную группу 4-оксобутановой кислоты с последующей гетероциклизацией и образованием пиррол-2-онов (путь а) Далее следует конденсация кетона по метиленовому звену гетероцикла

,соон

ин,

Не исключалась возможность протекания реакции по альтернативному направлению б Первоначально образующийся интермедиат А, способен существовать в двух таутомерных формах — енаминной и иминной По данным квантово-химических расчетов енаминная структура термодинамически более устойчива, за счет сопряжения электронов ароматического кольца, двойной С=С связи и электронной пары атома азота Интермедиат А вступает в дальнейшую конденсацию с кетоном по а-метиленовому звену, с последующей азагетероциклизацией, приводящей к образованию 5-арил-3-(1-арилэтаггаден)-ЗН-пиррол-2-онов (33-38)

Наличие у соединений 29-38 экзоциклической двойной связи позволяет предположить возможность образования геометрических Е и Ъ изомеров, различающихся расположением фенильного кольца и метальной группы

лХ^Ао

ДН= 122 кДж/моль

Х = 0 NH

Е-изомер

ДН= 127 кДж/мопь

Отнесение к Е или Z ряду было сделано на основании квантово-химических расчетов Нами были рассчитаны геометрия и теплоты образования данных изомеров Для E-изомера ДН = 122 кДж/моль, а для Z-изомера - АН = 127 кДж/моль. На основании этих данных можно сделать вывод о большей устойчивости и, соответственно, преимущественном образовании E-изомера С точки зрения стерических факторов также предпочтительно образование Е-изомера В Z-изомере объемный фенильный заместитель отталкивается от атома кислорода карбонильной группы, тем самым дестабилизируя структуру

С целью повышения выхода продуктов нами разработаны условия проведения реакции конденсации с использованием микроволнового нагрева, как эффективного источника термической активации

Проведение синтезов в условиях микроволновой активации позволяет отказаться от растворителей, в этом случае температура реакционной смеси не ограничивается температурой кипения растворителя и реакция протекает значительно быстрее

В микроволновый синтез были введены 4-оксо-4-арилбутановые кислоты 1,2 в смеси с кетонами в присутствии ацетата аммония, реакционная смесь перед помещением в СВЧ-печь смачивалась этанолом

R

Аг-

соон

о

н 33-38

Выбор этанола в качестве растворителя обусловлен тем, что скорость поглощения энергии микроволнового излучения линейно возрастает с ростом диэлектрической проницаемости растворителя

Установлено, что проведение синтеза в СВЧ-печи позволяет сократить время процесса в 10—15 раз, по сравнению с классическим способом проведения процесса в растворе уксусного ангидрида Возможность проведения синтеза в отсутствии высокотоксичного растворителя, при сохранении и увеличении выходов продуктов реакции, дает повод рассматривать этот метод как наиболее перспективный

Таблица 1.Выходы продуктов конденсации в различных условиях

Соединение реакция в Ас20 реакция в СВЧ-печи сокращение времени реакции

выход, % время реакции, мин Выход, % время реакции, мин

33 61 120 56 12 в 10 раз

34 60 120 59 12 в 10 раз

35 52 150 50 10 в 15 раз

36 55 120 62 12 в 10 раз

37 69 120 62 12 в 10 раз

38 66 90 63 7 в 13 раз

Физико-химические характеристики соединений 33-38 полученных в растворе уксусного ангидрида и в СВЧ-печи, полностью совпадают

Использование микроволнового нагрева позволило ввести в реакцию конденсации алициклические кетоны. 5-(4-Метилфенил)-3-(2-Я-

зэа=н

4011 = Ме

Состав и строение полученных соединений (39, 40) подтверждена данными элементного анализа, ИК-, ЯМР 'Н спектроскопии

Следует отметить, что при проведении синтеза под действием микроволновой активации удалось реализовать только одно направлении реакции — конденсацию Родионова - с образованием З-этилиден-ЗН-пиррол-2-онов (33-38).

С целью получения этилиденовых производных ЗН-фуран-2-онов нами было проведено взаимодействие 4-оксоалкановых кислот с жирно-ароматическими кетонами в СВЧ-печи в отсутствии ацетата аммония.

2 41а = Н,42К=Ш2143Я = Ш2

В условиях микроволновой активации в отсутствии ацетата аммония не наблюдается образование гетероцикла Это вероятно связано с тем, что первоначально происходит конденсация кетона по (3-положению кислоты с образованием продуктов 41-43, гетероциклизации которых не наблюдается из-за невозможности образования енольной формы арилзамещенной 4-оксокислоты

4. Взаимодействие З-этилиден-ЗН-фуран-2-онов с альдегидами

Строение 5-фенил-3-(1-арилэтилиден)-ЗН-фуран-2-онов (31) предполагает подвижность протонов метальной группы, что связано с влиянием карбонильной группы фуранового цикла, экзоциклической этиленовой связи, а также влиянием ароматического кольца и электроноакцепторного заместителя в нем

На этом основании можно было рассчитывать, что изучаемые нами соединения - З-этилиден-ЗН-фуран-2-оны - будут участвовать в реакции конденсации с ароматическими альдегидами в качестве металеновой компоненты

Реакции соединения 31 с ароматическими альдегидами и гетероциклическими альдегидами проводилась при нагревании эквимолярной смеси реагентов в этаноле в течение 1 часа в условиях основного катализа В качестве катализатора использовали триэталамин.

Полученные соединения по данным ИК, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии охарактеризованы как 5-фенил-З-[З-(Я-фенил)-1 -(4-нитрофенил)аллилиден]-ЗН-фуран-2-оны (44,45) и 5-фенил-3-[3-(5-К1-фурил)-1-(4-нитрофенил)аллилиден]-ЗН-фуран-2-оны (46,47)

В спектрах ЯМР *Н соединений 44-47 присутствуют сигналы винильных протонов в положении С4 гетероцикла при 6,55-6,99 м д, протоны экзоциклической аллилиденовой связи резонируют дублетами при 6,76-6,90 м д и 7,31-7,40 мд. с константой спин-спинового взаимодествия I =11-14 Гц, что свидетельствует об их трансоидном расположении

В спектрах ЯМР 13С число и положение сигналов соответствуют предложенной структуре

Выше уже было отмечено, что исходные этилиденовые производные ЗН-фуран-2-онов существуют в виде Е-изомеров(з-цис-изомеров)

Наличие дополнительной этиленовой связи в аллилиденовом фрагменте делает возможным существование геометрической изомерии относительно удаленной этиленовой связи соединений 44-47 Аг,

V аг2' 11 "V ~ АГ'

I ДН = 190,2 кДж/моль, а= 71° II АН = 183,5 кДж/моль, а= 48° цис-в-цис- s-цис-изомер транс-в-цис-в-цис-изомер

Аг2 Н

Аг,

Н И V- Н

V -

III ДН = 194,0 кДж/моль, а= 82° IV ДН = 176,4 кДж/моль, а= 11° цис-Б-транс-Б-цис-изомер транс-з-транс-в-цис-изомер

Ari = п-Ж)2-СбН4, Аг2 = С6Н5

Значения КССВ (11-14 Гц) в ЯМР *Н спектрах соединений 44-47 свидетельстуют о трансоидном расположении протонов относительно удаленной С=С связи, на этом основании можно сделать вывод, что полученные продукты реакции существуют в виде транс-в-цис-в-цис- или транс-з-транс-s-цис-изомеров (II и IV)

Дополнительные доказательства существования транс-конфигурации сделаны на основе квантово-химического расчета геометрии молекул и стандартных теплот образования возможных изомеров полученных соединений

Согласно расчетным данным наименее устойчивыми являются изомеры III (ДН=194,0 кДж/моль) и I (ДН=190,2 кДж/моль,) В результате стерических взаимодействий удаленная двойная связь выводится из одной плоскости с фураноновым кольцом (угол отклонения а= 82° и 71° соответсвенно), тем самым нарушая единую цепочку сопряжения, что также свидетельствует о меньшей устойчивости данных изомеров

Изомеры II и IV по данным расчета обладают наименьшей энергией образования (ДН = 183,5 и 176,4 кДж/моль соответственно). Однако в структуре IV, аллилиденовый фрагмент и фураноновый цикл лежат практически в одной

плоскости (угол отклонения 11 "по сравнению с 48° для изомера II), наблюдается максимальное сопряжения все л-связей, что делает данную систему наиболее устойчивой Атом водорода при удаленной олефиновой связи сближен с карбонильной группой гетероцикла (2,46 А), что также способствует устойчивости предложенной структуры за счет возможности образования псевдоароматического кольца.

На основании этих данных можно сделать вывод о большей устойчивости и, соответстенно, преимущественном образован™ транс-Б-транс-в-цис-изомера (IV)

5. Взаимодействие З-этилиден-ЗН-фуран-2-онов с п-нитрофенилдиазоний

хлоридом

Как известно реакция азосочетания осуществляется не только в ряду ароматических соединений, имеющих сильные электронодорные заместители, но и с азосоставляющими жирного ряда, содержащими подвижный атом водорода

Реакция З-арилэтилиден-ЗН-фуран-2-она (30,31) с п-нитрофенилдиазоний хлоридом проводилась при эквимолярном соотношении реагентов в спиртовом

растворе при температуре 0-5 °С в присутствии ацетата натрия

Д

N-№-^"^>-N02

48а, 49а

Я = С1 (30,48), Ж32 (31,49)

Ш2

48Ь, 49Ь

Продукты реакции выделены с выходом до 96% и представляют собой кристаллы, имеющие глубокую красную окраску, присущую азокрасителям

Длинная цепочка сопряжения в полученных соединениях приводит к возможному существованию нескольких таутомерных форм, вследствие прототропной таутомерии, обусловленной перемещением протона от атома углерода к более электроотрицательному атому азота или атому кислорода

N02

N0,

— ГЛ.^СНхН^Чу-ГОг^ ¡¡~Л

N0,

ДН = 292,9 кДж/моль

ДН = 288,3 кДж/моль

ДН = 322,2 кДж/моль

Образование таутомера 49с маловероятно, так как из литературных данных известно, что 2-гидроксифураны неустойчивые соединения, легко преходящие в более стабильную 2-оксоформу

Наличие в ЯМР *Н спектре одновременно сигналов и ЫН- и СН2-групп позволяет сделать вывод о существовании продукта реакции в виде таутомерной смеси 49а и 49Ь

На основании сравнения интегральной интенсивности сигналов "ЫН- и СН2-групп в спектрах ЯМР'Н нами было рассчитано соотношение таутомеров, которое составило 2 5 (27% и 73%), т е образование азоформы 49Ь более предпочтительно

Для дополнительного доказательства нами были проведены квантово-химические расчеты теплот образования данных таумеров Расчеты проводились в программном пакете РС Сатеэз полуэмпирическим методом РМЗ Данные расчетов также свидетельствуют в пользу образования смеси таутомеров 49а и 49Ь, теплоты образования которых близки и составляют 69,9 и 68,8 ккал/моль соответственно.

6. Сравнительный анализ электронных спектров арилметиленовых, этилиденовых и аллилиденовых производных ЗН-фуран-2-онов

Как известно, лучшей экспериментальной основой для изучения сопряженных систем и исследования тонких структур органических соединений является интерпритация электронных спектров

Наличие в изучаемых нами производных ЗН-фуран-2-онов сопряженных С=С, С=0 связей, ароматического кольца с заместителями различной природы позволяет сделать вывод, что вся молекула действует как единый резонатор

В связи с этим нами был проведен сравнительный анализ электронных спектров арилметиленовых (4,7,10-12), этилиденовых (29-31) и аллилиденовых (44-47) производных ЗН-фуран-2-онов, выявлены закономерности расположения полос поглощения (автор выражает глубокую благодарность за запись УФ-спектров д х н, зав каф общей и неорганической химии Муштаковой С П, асс Капустиной ЕВ)

РЬ'

о

Аг(НеО

4,7,10-12

А^Нй) = РИ (4), 4-ОСНзСбН4 (10) К. = Н (29) С1 (30), Ш2 (31) Аг (Не!) = РЬ (44), 3-Ш2 (45), 3-К02 (7), 4-Ш2 (11), Ри (12) Ри (46), 5-Ы02Ри (47)

УФ-спектры соединений (4,7,10-12, 29-31, 44-47) в основном имеют две полосы поглощения Полоса поглощения с максимумом 250 нм, одинаковая для фуран-2-она и всех его производных, соответствует п—»я переходу Длинноволновая полоса поглощения с максимумом в области 361-415нм в зависимости от характера заместителя в положении С-3 гетероцикла

обусловлена к—+л* переходом Полоса поглощения этилиденовых производных фуран-2-она (27-29) смещается в более коротковолновую область по сравнению с арилметиленовыми производными (4,7,1012), что связано с влиянием метальной группы, которая стерически затрудняет существование плоской резонансной структуры

Для аллилиденовых производных поглощения сдвигается на 12-15 нм в длинноволновую область по сравнению с арилметиленовыми и этилиденовыми производными (4,7,10-12) благодаря наличию дополнительной диметиновой группировки и расширением эффективной длины сопряженной системы

7. Возможные направления практического использования полученных

соединений

7.1. Результаты испытаний ростостимулирующей активности

Испытания проводились в Саратовском государственном аграрном университете им Н И Вавилова (автор выражает глубокую благодарность д х.н , проф Гусаковой Н Н) Ростостимулирующая активность исследовалась на зернах пшеницы, которые замачивались в растворах изучаемых соединений с концентрацией 10^ моль/л Контролем служили семена, замоченные в дистиллированной воде, иммуноцитофите и индолилуксусной кислоте (ИУК)

На основании полученных данных можно сделать следующее заключение соединения 24, 26, 49 значительно увеличивают рост корневой системы пшеницы и оказывают ростостимулирующее влияние на уровне ИУК на всхожесть семян, площадь листьев, высоту и количество колосьев

Проделанная по изучению ростостимулирующей активности работа позволяет определить направление исследований и выделить наиболее ценные объекты для дальнейшего изучения

7.2. Результаты виртуального скрининга

На основании компьютерного прогноза, выполненного с помощью программы PASS, выявлены структуры с высокой степенью вероятности (до 96%) проявления различных видов биологической активности (антикоагулянтной, тромболитической, дерматологической, психотропной)

ы»»*ня* л_ towttWa — — «м#мми*«4

ЗН-фуран-2-онов (42-45) полоса

ВЫВОДЫ

1. Предложены эффективные методы синтеза З-арилэтилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов, основанные на реакции конденсации 4-оксобутановых кислот с кетонами жирно-ароматическго и алициклического рядов в классических условиях и с использованием метода микроволновой активации

2 Изучены синтетические возможности 3-этилиден -ЗН-фуран-2-онов в реакциях с ароматическими альдегидами Показано, что взаимодействие протекает за счет подвижных протонов метальной группы На основании совокупности данных физико-химических методов исследования сделано заключение о транс-Б-транс-Б-цис-конфигурации 5-фенил-3-[3-(К-фенил(фурил))-1 -(4-нитрофенил)аллилиден]-ЗН-фуран-2-онов

3 Установлено, что реакция азосочетания протекает по метальной группе З-арилэтилиден-ЗН-фуран-2-она с образованием таутомерной смеси азо-и гидразо-формы На основании данных ЯМР 'Н спектроскопии сделано заключение о преимущественном образовании 5-фенил-3-{1-(4-11-фенил)-2-[(4-нитрофенил)диазенил]этилиден}-ЗН-фуран-2-онов

4 Предложен метод синтеза труднодоступных 2-этоксикарбонил-4-(11-фенилметилен)-6-арил-пиран-3-онов на основе взаимодействия 3-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов с диазоуксусным эфиром Установлено, что реакция протекает селективно по карбонильной группе гетероцикла и только при наличии электроноакцепторного заместителя в арилметиленовом фрагменте ЗН-фуран-2-онов

5 Изучено взаимодействие 3-арил(гетарил)метилен-ЗН-фуран-2-онов в реакциях с активированным N-бензилиденбензиламином Показано, что реакция протекает селективно как 1,3-диполярное циклоприсоединение по экзоциклической С=С связи с образованием 9-Аг-3-К-фенил-6,8-дифенил-2-окса-7-азаспиро[4 4]нон-3-ен-1-онов

6 Установлено, что наличие нитрогруппы в арилметиленовом фрагменте меняет направление реакции - взаимодействие протекает по механизму [4+2]-циклоприсоединения с участием еноновой системы изучаемых соединений и приводит к образованию 4-Аг-2-фенил-4Н-нафто[2,1-е]-1,3-оксазин-6-онов.

7 Проведен сравнительный анализ электронных спектров арилметиленовых, этилиденовых и аллилиденовых производных ЗН-фуран-2-онов, сделано отнесение полос поглощения соответствующих п—>л* и л—>зг переходам.

8 Обнаружено, что 9-Аг-3-К-фенил(пиридинил)-6,8-дифенил-2-окса-7-азаспиро[4 4]нон-3-ен-1-оны и 5-фенил-3-{1-(4-11-фенил)-2-[(4-нитрофенил)диазенил]этапиден}-ЗН-фуран-2-он обладают высокой ростостимулирующей активностью

9. Проанализированы результаты компьютерного скрининга биологической активности для всех синтезированных соединений с помощью программы компьютерного прогноза PASS. Выявлено, что наиболее перспективными веществами для изучения биологической активности (антикоагулянтной, тромболитической, дерматологической, психотропной)

являются 5-К-3-арилэтилиден-ЗН-пиррол-2-оны и 9-Аг-3-Я-фенил-6,8-дифенил-2-окса-7-азаспиро[4 4]нон-3-ен-1-оны

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1 Камнева И Е, Егорова А Ю, Штыкова JI С Эффективные способы получения 3-этилиден-ЗН-пиррол-2-онов // Известия АН Серия химическая 2006 №4 С 693-696

2 Егорова А Ю, Камнева И Е Электронные спектры поглощения арилметиленовых, этилиденовых и аллилиденовых производных ЗН-фуран-2-она // Журнал общей химии 2007 №8 С 1287-1290

3 Камнева И Е, Бурухина О В, Егорова А Ю З-Этилиден-ЗН-фуран-2-оны в реакциях с ароматическими альдегидами // Известия ВУЗов Химия и химические технологии 2005, №11, С 20-21

4 Чадина В В , Камнева И Е, Егорова А Ю Росгостимупирующая активность N-арил-З-арилиден-ЗН-пиррол-2-онов, их бромпроизводных и 6-К-4-арюшден-пиридазин-3-онов //Современные наукоемкие технологии 2004 №5 С 109

5 Камнева И Е, Тимофеева 3 Ю, Егорова А Ю Синтез и биологическая активность арилиденовых и этилиденовых производных ЗН-фуран-2-онов // Современные наукоемкие технологии 2005 №11 С 45

6 Камнева И Е, Гавкус Д H , Егорова А Ю Азосочетание в ряду ЗН-фуран-2-онов и их этилиденовых производных//Фундаментальные исследования 2007 №5 С 71-72

7 Егорва А Ю, Амальчиева О А, Чадина В В , Камнева И Е Реакции ЗН-фуран-2-онов и их производных с тиосемикарбазодом // Химия и компьютерное моделирование Бутлеровские сообщения 2004 т 5, №2 С 55-56

8 Камнева И Е, Егорова А Ю Конденсация З-эталиден-ЗН-пиррол-2-онов с ароматическими альдегидами «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» Сб науч тр /подред проф АПКривенько Саратов изд-во «Научная книга» 2004 С 114-116

9 Камнева ИЕ, Бурухина О В Эффективные методы синтеза З-этилиден-ЗН-пиррол-2-онов // сб науч статей молодых ученых, посвящ 75-летию хим фак СГУ «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» Саратов изд-во «Научная книга» 2004 С 37-40

10 Камнева ИЕ, Бурухина О В Конденсация 4-оксоалкановых кислот с альдегидами и кетонами в условиях микроволнового излучения // Материалы Междунар конф студентов и аспирантов по фундамент наукам «Ломоносов-2005» Секция «Химия» т 1 M 2005 С 151

11 Камнева И Е, Егорова А Ю Получение З-этилиден-ЗН-пиррол-2-онов в условии микроволновой активации // Материалы 4 Междунар конф молодых ученых по орг химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» Санкт-Петербург 2005 С 156-157

12 Камнева И Е, Гавкус Д H, Бурухина О В Арилирование арилиден-ЗН-пиррол-2-онов // межвуз сб науч трудов V Всеросс конф молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» Саратов изд-во «Научная книга»

2005 С 57-59

13 Камнева ИЕ, Бурухина ОВ, Егорова АЮ Реакция азосочетания в ряду этилиден-ЗН-пиррол-2-онов // Труды 1го Международного форума «Актуальные проблемы соврем науки» Самара. 2005 С 40-43

14 Камнева ИЕ, Бурухина О В Взаимодействие аршшден-ЗН-фуран-2-онов с диазоуксусным эфиром // Материалы Международной конференции молодых ученых по фундаментальным наукам «Ломоносов-2006» - Секция «Химия» M МГУ 2006 Т2 С 158

15 Камнева И Е, Егорова АЮ Синтез и некоторые реакции З-этилиден-ЗН-фуран-2-онов // Материалы Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейлыптейна до современности» Санкт-Петербург

2006 С 76-77

16 Камнева ИЕ, Бурухина ОВ, Чадила В В Арилметиленовые производные фуран-2-она в реакциях с диазоуксусным эфиром // Материалы Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» Астрахань 2006 С 104-106

17 Чадина В В, Камнева И Е, Ли В О, Егорова А Ю Конденсация 4-(4-метилфенил)-4-оксобутановой кислоты с ароматическими альдегидами в условиях микроволнового синтеза Тез докл III Междунар конф мол ученых и студентов «Актуальные проблемы соврем науки» Самара 2002 С 99

18 Камнева И Е, Амапьчиева О А, Егорова А Ю Конденсация пиррол-2-онов с кетонами в условиях микроволного облучения Тез докл XIII Росс студен конф, посвяш 90-летию со дня рожд проф А А Тагер «Проблемы теорет и экспер химии» Екатеринбург 2003 С 369

19 Камнева И Е, Амальчиева О А, Егорова А Ю Этилиден-ЗН-фуран-2-оны в реакциях с солями диазония // Тез докл I молод конф ИОХ РАН М МАКС Пресс 2005 С 53-55

20 Амальчиева О А, Камнева И Е, Егорова А Ю И-Содержащие полициклические соединения на основе фуран-2-онов // Тез Междунар конф по химии гетероцикл соединений, посвящ 90-летию со дня рождения А Н Коста Москва 2005 С 107

21 Камнева И Е, Егорова А Ю Синтез и свойства этилиденовых производных ЗН-фуран-2-онов // Тез докл IX Научной школы-конференции по органической химии М изд-во Эльзевир 2006 С 179

Подписано к печати 21 09 2007г. Формат 60x84/16 Бумага офсетная Печать офсетная Гарнитура «Тайме» Усл.печ л 1. Тираж 100 Заказ № 205

Отпечатано с оригинал-макета в ООО «Принт-Клуб» 410026, г.Саратов, ул Московская 160 Тел (845-2) 507-888

Введение.

Глава 1. Синтез и реакции пятичленных карбонилсодержащих О, IV-гетероциклов (Литературный обзор).

1.1. Получение этилиденовых и арилметиленовых производных ЗН-фуран-2-онов.

1.1.1. Получение З-этилиден-ЗН-фуран-2-онов на основе фуранонов.

1.1.2. Получение З-этилиден-ЗН-фуран-2-онов на основе фурандионов.

1.1.3. Получение илиденовых производных ЗН-фуран-2-онов (красителей Пехмана).

1.1.4. Получение З-этилиден-ЗН-фуран-2-онов на основе оксокислот.

1.1.5. Получение арилметиленовых и этилиденовых производных фуран-2-онов на основе металлкатализируемых реакций.

1.1.6. Другие методы синтеза.

1.2. Химические свойства арилметиленовых и этилиденовых производных ЗН-фуран(пиррол)-2-онов.

1.2Л. Химические свойства З-арилметилен-ЗН-фуран(пиррол)

2-онов

1.2.2. Хим ические свойства этилиденовых производных

ЗН-фуран(пиррол)-2-онов.

Глава 2. Синтез и реакции арилметиленовых и этилиденовых производных ЗН-фуран(пиррол)-2-онов (Обсуждение результатов).

2.1. Синтез арилметиленовых производных ЗН-фуран-2-онов.

2.2. Арилметиленовые производные ЗН-фуран-2оны в реакциях с 1,3-Диполями.

2.2.1. Взаимодействие З-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов с диазоуксусным эфиром.

2.2.2. Взаимодействие с И-бензилиденбензиламином.

2.3. Синтез 3-арилэтилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов.

2.4. Химические свойства З-этилиден-ЗН-фуран-2-онов.

2.4.1. Взаимодействие З-этилиден-ЗН-фуран-2-онов с альдегидами.

2.4.2. Взаимодействие З-этилиден-ЗН-фуран-2-онов с п-нитрофенилдиазоний хлоридом.

2.5. Сравнительный анализ электронных спектров арилметиленовых, этилиденовых и аллилиденовых производных ЗН-фуран-2-онов.

Глава 3. Направлении возможного практического использования полученных соединений.

3.1. Исследование ростостимулирующей активности синтезированных соединений.

3.2. Виртуальный скрининг биологической активности синтезированных соединений.

Глава 4. Экспериментальная часть.

4.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе.

4.2. Синтез исходных соединений.

4.3. Взаимодействие З-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов с диазоуксусным эфиром.

4.4. Взаимодействие З-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов с N-бензилиденбензиламином.

4.5. Конденсация 4-оксобутановых кислот с жирно-ароматическими кетонами в уксусном ангидриде (метод А).

4.6. Конденсация 4-п-толил-4-оксобутановой кислоты с жирно-ароматическими кетонами в условиях MB облучения (метод Б).

4.7. Конденсация 5-фенил-[1-(п-нитрофенил)-этилиден]-ЗН-фуран-2-она с ароматическими альдегидами.

4.8. Взаимодействие 5-фенил-[1-(п-нитрофенил)-этилиден]-ЗН-фуран-2-она с п-иитродиазоний хлоридом.

Пятичленные карбонилсодержащие ОДЧ-гетероциклы и их производные по праву занимают одно из центральных мест в органической химии как в теоретическом, так и в прикладном аспектах. Их структурные фрагменты входят в состав природных алкалоидов, желчных пигментов, синтетических лекарственных веществ. Важнейшим фактором, стимулирующим развитие химии арилметиленовых и этилиденовых производных ЗН-фуран(пиррол)-2-онов является высокий химический потенциал, позволяющий получать на их основе новые ряды карбо- и гетероциклических соединений в том числе и практически значимых.

Внимание к арилметиленовым и этилиденовым производным ЗН-фуран(пиррол)-2-онов с позиций теоретической и экспериментальной органической химии определяется структурными особенностями - наличием экзоциклической и циклической этиленовых связей, карбонильной группы. Взаимное расположение групп делает данные соединения ценными субстратами в синтезе разнообразных али- и гетероциклических систем, позволяет направленно переходить к веществам заданного строения.

До настоящего времени ЗН-фуран(пиррол)-2-оны и их производные остаются не до конца исследованными соединениями. Ранее подобные структуры изучали в реакциях гидролиза, алкоголиза, с C-, N- моно- и бинуклеофильными реагентами.

В связи с этим, разработка препаративных методов синтеза 3-этилиден(аллилиден)-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов, З-гетарилметилен-ЗНфуран-2-онов, получение новых представителей и исследование их химического поведения в реакциях с 1,3-диполями, диазосоединениями является актуальной задачей.

Настоящая работа является продолжением исследований в данной области, создает перспективу выявления новых аспектов химии этого класса соединений, синтеза новых полигетероциклических систем.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами» (per. № 3.4.03) и гранта РФФИ «Пятичленные 2-карбонилсодержащие S,0,N-гетероциклы. Получение, избирательная реакционная способность, направленный синтез сложных гетероорганических соединений с фармакофорными фрагментами» (№ 05-03-32196).

Цель работы: Цель настоящей работы заключалась в разработке препаративных методов синтеза арилэтилиденовых и арилметиленовых производных ЗН-фуран(пиррол)-2-онов, изучении их реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения, конденсации с ароматическими альдегидами, азосочетания, взаимодействия с диазоуксусным эфиром; решение вопросов образования продуктов реакции на основании комплексного исследования методами ИК-, УФ-, ЯМР *Н и 13С спектроскопии и квантово-химических расчетов; возможности практического использования впервые синтезированных соединений.

Научная новизна; Предложены эффективные методы синтеза 3-арилэтилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов, основанные на реакциях конденсации 4-оксобутановых кислот с кетонами жирноароматического и алициклического рядов в классических условиях, а также с использованием микроволнового нагрева.

Разработаны условия и впервые проведена конденсация З-этилиден-ЗН-фуран-2-онов с ароматическими альдегидами и реакция азосочетания за счет подвижных атомов водорода метильной группы. На основании спектральных характеристик и данных квантово-химических расчетов установлена конфигурация впервые синтезированных 5-R-3-[3-(фенил(фурил))-1-(4-нитрофенил)аллилиден]-ЗН-фуран-2-онов.

Найден оригинальный путь синтеза ранее неизвестных и труднодоступных 2-этоксикарбонил-4-(Я-фенилметилен)-6-арил-пиран-3-онов на основе взаимодействия З-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов с диазоуксусным эфиром.

Впервые проведена реакция З-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов с И-бензилиденбензиламином, активированным действием системы АсОА§/Е1з>1. Выявлены факторы, определяющие направление реакции с 1,3-диполем. Установлено, что в зависимости от природы заместителя в арилметиленовом фрагменте взаимодействие протекает по механизму [3+2]-циклоприсоединения с образованием 9-Аг-3-Я-фенил-6,8-дифенил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нон-3-ен-1-онов или [4+2]-циклоприсоединения, что приводит к 4-Аг-2-фенил-4Н-нафто[2,1 -е]-1,3-оксазин-6-онам.

Проведен сравнительный анализ электронных спектров арилметиленовых, этилиденовых и аллилиденовых производных ЗН-фуран-2-онов. Сделано отнесение полос поглощения соответствующих п—>71* и л—>к* переходам.

Создан широкий ассортимент не имеющих аналогов азот-, кислородсодержащих гетероциклических соединений - перспективных объектов биоскрининговых исследований, стартовых веществ для тонкого органического синтеза и полупродуктов для создания новых лекарственных и сельскохозяйственных препаратов.

Практическая значимость; Предложен одностадийный эффективный способ получения 5-Я-3-арилэтилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов, 5-Я-3-[3-(фенил (фурил))-1 -(4-нитрофенил)аллилиден]-ЗН-фуран-2-онов, 2этоксикарбонил-4-(11-фенилметилен)-6-Аг-пиран-3-онов, 9-Аг-3-11-фенил-6,8-дифенил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нон-3-ен-1 -онов и 4-Аг-2-фенил-4Н-нафто[2,1 -е]-1,3-оксазин-6-онов.

Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие высокой ростостимулирующей активностью.

Анализ компьютерных прогнозов биоактивности с использованием программы PASS показал, что для ряда исследуемых структур предсказывается ярко выраженная противовирусная, антикоагулянтная, психотропная активность при отсутствии нежелательных побочных эффектов.

На защиту выносятся результаты исследования по:

• синтезу этилиденовых производных ЗН-фуран(пиррол)-2-онов в классических условиях и с использованием микроволновой активации;

• изучению синтетических возможностей З-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов в реакциях с 1,3-диполями (диазоуксусный эфир, N-бепзилиденбензиламин);

• изучению химического поведения впервые синтезированных З-этилиден-ЗН-фуран-2-онов в реакциях с ароматическими и гетероциклическими альдегидами, азосочетания;

• установлению строения образующихся соединений на основании комплексного исследования синтезированных соединений

1 13 методами ИК-, УФ-, ЯМР Ни С спектроскопии и квантово-химических расчетов;

• изучению возможностей практического использования полученных соединений.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на V, VI Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2005, 2007), III Международной конференции молодых учёных и студентов "Актуальные проблемы современной науки" (Самара, 2002), I Международном форуме "Актуальные проблемы современной науки" (Самара, 2005), XIII Российской студенческой научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 2003), X Всероссийской научной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов,

2004), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва,2005), I Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2005), Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2005», «Ломоносов-2006» (Москва, 2005, 2006), VI Международной конференции молодых ученых "Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования", (Санкт-Петербург, 2005), Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейлынтейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006), Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006), IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликована 21 научная работа, из них 16 статей, 7 статей в центральной печати, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 9 статей в сборниках научных трудов, 5 тезисов докладов.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 176 наименований, 29 таблиц, 16 рисунков. Приложение содержит 23 страницы.

ВЫВОДЫ

1. Предложены эффективные методы синтеза З-арилэтилиден-ЗН-фуран(пиррол)-2-онов, основанные на реакции конденсации 4-оксобутановых кислот с кетонами жирно-ароматическго и алициклического рядов в классических условиях и с использованием метода микроволновой активации.

2. Изучены синтетические возможности 3-этилиден -ЗН-фуран-2-онов в реакциях с ароматическими альдегидами. Показано, что взаимодействие протекает за счет подвижных протонов метильной группы. На основании совокупности данных физико-химических методов исследования сделано заключение о транс-Б-транс-Б-цис-конфигурации 5-фенил-3-[3-(К-фенил(фурил))-1-(4-нитрофенил)аллилиден]-ЗН-фуран-2-онов.

3. Установлено, что реакция азосочетания протекает по метильной группе З-арилэтилиден-ЗН-фуран-2-она с образованием таутомерной смеси азо- и гидразо-формы. На основании данных ЯМР 'Н спектроскопии сделано * заключение о преимущественном образовании 5-фенил-3-{1-(4-11-фенил)-2-[(4-нитрофенил)диазенил]этилиден}-ЗН-фуран-2-онов.

4. Предложен метод синтеза труднодоступных 2-этоксикарбонил-4-(Я-фенилметилен)-б-арил-пиран-З-онов на основе взаимодействия 3-арилметилен-ЗН-фуран-2-онов с диазоуксусным эфиром. Установлено, что реакция протекает селективно по карбонильной группе гетероцикла и только при наличии электроноакцепторного заместителя в арилметиленовом фрагменте ЗН-фуран-2-онов.

5. Изучено взаимодействие 3-арил(гетарил)метилен-ЗН-фуран-2- < онов в реакциях с активированным М-бензилиденбензиламином. Показано, что реакция протекает селективно как 1,3-диполярное циклоприсоединение по экзоциклической С=С связи с образованием 9-Аг-3-11-фенил-6,8-дифенил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нон-3-ен-1-онов.

6. Установлено, что наличие нитрогруппы в арилметиленовом фрагменте меняет направление реакции - взаимодействие протекает по механизму [4+2]-циклоприсоединения с участием еноновой системы изучаемых соединений и приводит к образованию 4-Аг-2-фенил-4Н-нафто[2,1 -е]-1,3-оксазин-6-онов.

7. Проведен сравнительный анализ электронных спектров арилметиленовых, этилиденовых и аллилиденовых производных ЗН-фуран-2 * онов, сделано отнесение полос поглощения соответствующих п—>тг и л—>тг v переходам.

8. Обнаружено, что 9-Аг-3-11-фенил(пиридинил)-6,8-дифенил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нон-3-ен-1-оны и 5-фенил-3-{1-(4-11-фенил)-2-[(4-нитрофенил)диазенил]этилиден}-ЗН-фуран-2-он обладают высокой я; ростостимулирующей активностью.

9. Проанализированы результаты компьютерного скрининга биологической активности для всех синтезированных соединений с помощью программы компьютерного прогноза PASS. Выявлено, что наиболее перспективными веществами для изучения биологической активности * (антикоагулянтной, тромболитической, дерматологической, психотропной) являются 5-11-3-арилэтилиден-ЗН-пиррол-2-оны и 9-Аг-3-11-фенил-6,8-дифенил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нон-3-ен-1-оны.

1. Evans V.C. Chemistry of the oxidative metabolism of Certain compounds by microorganisms // Nature. 1951. Vol. 168. P. 772-774.

2. Kaizer C., Spagnuolo C.I., Adams T.C. Synthesis and antimuscarinic properties of some N-substituted 5-(aminomethyl)-3,3-diphenyl-2(2H)-furanones // J. Med. Chem. 1992. Vol. 65. № 23. P. 4415-4424.

3. Lehmann J., Shulze G., Radwanski A. Lactone XXIV. Mit «y-lactonisierte» Neuroleptika-Synthese, Stereochemie and Affiniat am D2-Rezeptor // Arch. Pharm. 1993. Bd.326. №5. S. 291-296.

4. Hollauf G., Urban E. Synthesys of potential antimicrobial oxiranilisobenzofuranones // Monatsh. Chem. 1995. Vol.126. №11. P. 1012-1023.

5. Hans E., Sobin B.A., Celmer W.D. PA-147 (3-Carboxy-2,4-pentadienal Lacton) a new antibiotic // J. Am. Chem. Soc. 1958. Vol. 80. P. 878-880. *

6. Bhaduri A.P. Key Synthetic Intermediates for Biologically Active Heterocycles //Synlett. 1990. №10. P. 557-564.

7. Potential Inhibitors of Angiogenesis. Part II. 3-(Azolylmethylene)-2,3-dihydrobenzob.furan-2-ones / E. Braud, M. Duflos, G. Le Baut and etc. // J. of Enzyme Inhibition and Med. Chem. 2003. Vol 18, № 3. P. 253-257.

8. New Stereocontrolled Synthesis and Biological Evaluation of 5-(l'-Hydroxyalkyl)-3-methylidenetetrahydro-2-furanones as Potential Cytotoxic Agent / T. Janecki, E. Blaszczyk, K. Studzian and etc. // J. Med. Chem. 2002. Vol. 45. P. 1142-1145.

9. Grossmann G., Sequin U. Synthetic access to biologically active butenolides from Streptomyces antibioticus // Synlett. 2001. Vol.2. P. 278-280.

10. Пат. 6112578 Япония, Производные фуран-2-она и способ их получения / Дайгаку Т., Такэхиро С., Исао И. //Заявл. 15.3.85, Опубл. 20.9.86.

11. Пат. 1163175 Япония, Производные фуран-2-она / Хиранити Э., Каозухико И., Хидэаки М., Тацухино К. // Заявл.21.12.87, Опубл. 27.6.89.

12. Пат. 19803667 Германия, Verfahren zur Herstellung von 5-Alkoxy(Aroxy)-2,3-dihydrofuran-2-onen / Selke R., Dejmek M. // Заявл. 30.1.98, Опубл. 5.8.99.

13. Пат. 7012094 США, Substituted furans and fiiranones for the treatment of inflammation / Searle G. D, Bertenshaw L.C., Stephen R., Talley John J. // Заявл. 19.04.1995; Опубл. 14.03.2006.

14. Synthesis and biological evaluation of purine-containing butenolides / H. Gholam, N-W. Hakimelahi, Ali A. Moosavi-Movahedi and etc. // J. Med. Chem. 2001. Vol. 44, N 11. P. 1749-1757.

15. Противомикробная активность 5-алкил-ЗН-фуранонов и их сернистых аналогов / Н.А. Морозова, В.А. Седавкина, Л.К. Куликова // Хим.-фарм.журн. 1989. №2. С. 184-186.

16. Егорова А.Ю. Противовирусная активность замещенных ЗН-фуран-2к;онов // Сб. науч. тр. «Химия для медицины и ветеринарии». Саратов: Изд-во Сарат.ун-та. 1998. С. 245-246.

17. Машковский М.Д. Лекарства XX века. М.: ООО «Изд-во Новая волна», 1998. 320с.

18. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. М.: Мир. 2003. 192с.

19. Механизм фотореакций фульгидов на основе 1,2-диметил-З-формилиндола / А.В. Метелица, М.И. Княжанский, Н.В. Волбушко и др.//ХГС. 1991. №9. С. 1255-1258.

20. Пат. 5283165 США, Pyrrolinone deys / Dichl D.R., Helber M.J., Rossi L.J. ' //Заявл. 23.12. 93; Опубл. 1.2.94.

21. Rao Y.S. Chemistry of butenolides // Chem. Rev. 1964. Vol. 64, №4. P. 353-388.

22. Rao Y.S. Resent Advances in the Chemistry of Unsaturated Lactones // Chem. Rev. 1976. Vol. 76, №5. P. 625-694.

23. Аветисян A.A., Дангян M.T. Химия Аа'р бутенолидов. // Успехи химии. 1977. т.46, вып. 7. С. 1250-1278.

24. Abdel Nour T., Boddar F.G.,Fateen A. The Synthesis of 6-Aryl-4,5-dihydro- „ 3-hydroxy-4-pyridazinyli-deneglycollohydrazides. // J. Chem. Soc. 1964. №12. P. 5302-5305.

25. Boyd G.V., Heatherington K. Synthesis and Reactions of 2-Dialkylaminofurans. // J.C.S. Perkin I. 1973. P. 2523-2531.

26. Boyd G.V., Heatherington K. The Formation of Pyrrolinones and 2-Dialkylaminofurans from y-Oxoamides // Chem. Commun. 1971. P. 346-347.

27. Wolfers H., Kraatz U., Körte F. Uber die Darstellung von a-Alkoxalkyliden-A^-butenoliden und verwandter Derivate // Chem. Ber. , 1976. Bd. 109. S. 1061-1068.

28. Rioult P., Vialle J. Condensation des lactones, thiolactones et thiolannethiones-2 avec les aldehydes aromatiques et le sulfure de carbon // Bull. Soc. Chem. France. 1968. №11. P. 4477-4483. РЖХим. 1969. 18Ж219.

29. Reddy G.S., Neelakantan P., Iyengar D.S. The chemistry of 3-bis(methylthio)methylene.-5-phenyl-2(3H)-furanone // Ind. J. Chem. Sec.B. 2000. Vol. 39B. P.897-900.

30. Fris K., Pfaffendorf W. Uber die Darstellung von furan-2,3-dione und verwandter Derivate // Chem. Ber. 1910. Bd.43. S.212-217.

31. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов / под. ред. Ю.С. Андрейчикова. Пермь: Изд-во Перм. ун-та. 1994. 211с.

32. Шуров С.Н., Жикина И. А., Первинцев И.Б. Синтез 5-R-3-дифенилметилен-2,3-дигидро-2-фуранонов из 5-замещенных 2,3-дигидро-2,3-фурандионов и фенилбензоилдиазометана // Журнал органической химии. 2002. т. 38, вып. 6. С. 905-910.

33. Пятичленные гетероциклы с вицинальными диоксогруппами / Д.Д. Некрасов, А.Н. Масливец, Н.Ю. Лисовенко и др. Пермь: Изд-во Перм. ун-та. 2004. С. 183.

34. New Isoindigoide Deys from Heterocyclic 2,3-Diones Synthesis and Thermal Rearrangement / G. Kollenz, G. Penn, R. Theuer etc. // Tetrahedron. 1996. Vol. 52, № 15. P. 5427-5440.

35. Fang C.S., Bergmann W. Pechmann's Dye and Related Compounds. // J. Org. Chem. 1951. Vol.16. P. 1231-1237.

36. Ried W., Mengler H. Eine Methode zur Kettenverlangerung von Carbonsauren um 3 C-Glider // Liebigs Ann. Chem. 1964. Bd. 678. S. 113-126.

37. Barret C.B., Beer J.S., Dodd G.M. The Chemistry of Bakteria. Part IV. The Synthesis of Trimethyl Derívate of the C20 Acid from Violacein. // J. Chem. Soc. 1957. P. 4811-4813.

38. Abd Alia M.M., Solimán E.A., Hamed A.A. Some reactions of (3-3,4-dichlorobenzoylpropionic acid. // Rev. Roum. Chim. 1980. Vol. 25, №1112. P. 1549-1560.

39. Smith W.T., Hanna I. Some substituted crotonolactones and Oxazolones. // J. Amer. Chem. Soc. 1951. Vol. 73. P. 2387-2388.

40. Abd-Alla M.M., Essawy A. Synthesis and some reactions 3-aryliden-3H-furan-2-ones // Indian J. Chem.1977. B15, №6. P.523-525.

41. Hashem A.I., Ismail Z.M. Polinuclear compounds from highly conjugated butenolides. // Indian. J. Chem. 1974. Vol. 12, №8. P. 902-903.

42. E1-Abbady A.M., Ornara M.A., Kandil N.G. Condensation of (3-aroylpropionic acids with isatin under Perkin conditions. // Rev. Roum. Chim. 1974. Vol. 19, № 1. P. 79-85.

43. Hashem A.I. Reactions of some Ap'r butenolides. // J. Prakt. Chem. 1973. Bd. 315. №2. S. 335-338.

44. Borsche W. Uber die Kondensation der y-Ketoonsauren mit Phthalsaure anhydrid. //Chem. Ber. 1914. Bd. 47, №14. S. 2708-2722.

45. Reactions with 3-arylidene-5-xylenylspirofuran-3(2H)-2-ones / A. Sammour, M.I. Selim, M. Elkasaby, F. Elshahed //Egypt. J. Chem. 1974. Vol. 17, N5. P.645-652.

46. E1-Maghraby M.A., koraiem A.I. Reactions of Naphtalic Anhydride with |3-Bezoylpropionic Acid and Hippuric Acid //Indian. J. Chem. Sect. B. 1981. vol. 20B. P. 73-74.

47. Тимохин Б.В., Баранский B.A, Елисеева Г.Д. Левулиновая кислота вуорганическом синтезе. // Успехи химии. 1999. № 1. С.80-93.

48. Вацуро К.В., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. М.: Химия. 1976. С. 528.

49. Аветисян А.А., Токмаджян Г.Г. Химия Ар'г-бутенолидов // ХГС 1987. № 6. С. 723-739.

50. Stetter Н., Jonas F. Synthesen und Reaktionen von verzweigten Tricarbonyl-Verbindungen //Chem. Ber. 1981. Bd.l 14. S. 564-580.

51. Nimgirawath S., Ritchie E., Taylor W.C. The Synthesis of 1,4-Diketones // Aust. J. Chem. 1976. Vol. 29. P. 339-356.

52. Diederich F., Stang P.J. Metal catalyzed Cross-Coupling Reactions. Germany. Wiley-VCH. 1998. 467s.

53. Tsuji J. Palladium Reagents and Catalysts. England. John Wiley&Sones Ltd. 1995.549s.

54. Rhodium-catalyzed carbonylative arylation of alkynes with arylboronic acids: an efficient and straightforward method in the synthesis of 5-aryl-2(5H)-furanones / 0. Aksn, N. Dege, L. Artok, H. Turkmen etc. // Chem. Commun. 2006. P. 3187 3189.

55. Martin L.D., Stille J.K. Palladium-Catalyzed Carbonylation of Vinyl Halides: A Route to the Synthesis of a-Methylene Lactones // J. Org. Chem. 1982. Vol.47. P. 3630-3633.

56. Grigg R., Savic V. Synthesis of substituted a-methylene-y-butyrolactones from chloroformâtes via palladium catalysed cyclisation-anion capture // Chem. Commun. 2000. P. 2381-2382.

57. Yu W-Y.,Alper H. Palladium-Catalyzed Cyclocarbonylation of Terminal and Internal Alkynols to 2(5H)-Furanones // J. Org. Chem. 1997. Vol.62. P. 5684-5687.

58. Construktion of a-alkylidene-y-butyrolactones from acyclic ester precursors / X. Lu, S.Ma, J. Ji etc. // Pure Appl. Chem. 1994. Vol.66, № 7. P. 1501-1508.

59. Lu X., Zhang Q. Effect of ligands on the divalent palladium-catalyzed carbon-carbon coupling reactions. Highly enantioselective synthesis of optically active y-butyrolactones // Pure Appl. Chem. 2001. Vol.73, № 2. P. 247-250.

60. Sorg A., Siegel K., Bruckner R. A Novel Access to y-Alkylidenebutenolides: Sequential Stille Couplings of Dibromomethylenebutenolides // Synlett. 2004. № 2. P. 321-325.

61. Highly stereoselective synthesis of spiro-a-methylene-y-butyrolactones: the role of a-hydroxy substitution / M.S. Sawant, R. Katoch, G.K. Trivedi etc. //J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1998. №6. P. 843-846.

62. Van den Hoven B.G., El Ali B., Alper H. Chemo- and Regioseletcive Cyclohydrocarbonylation of a-Keto Alkynes Catalyzed by a Zwitterionic Rhodium Complex and Triphenyl Phosphite // J. Org. Chem. 2000. Vol.65. P. 4131-4137.

63. Brandvold T.A., Wulff W.D. Chromium-Mediated Cyclizationes of Cross-Conjugated Ketoketenes in 8- and 10 e" Processes // J. Am. Chem. Soc. 1991. Vol. 113. P. 5459-5461.

64. Enantioselective syntheses of a-methylene butyrolactones via asymmetric aminocarbonylation of tungsten-prop-2-ynyl compounds / L.H. Shiu, S-L. Wang, M-J. Wu etc. // Chem.Commun. 1997. P.2055-2056.

65. Trifonov L.S., Orahovats A.S. Carbonyliron Complexation and Carbonyl -Insertion of Allenic Ketones// Helv. Chim. Acta. 1992. Vol. 75, № 6. P. 1872-1879.

66. Sigman M.S., Kerr C.E., Eaton B.E. Catalytic Iron-Mediated Carbon-Oxygen and Carbon- Carbon Bond Formation: 4+1. Assembly of Alkylidenebutenolides // J. Am. Chem. Soc. 1993. Vol.l 15. P. 7545-7546.

67. Sigman M.S., Eaton B.E. The First Iron-Mediated Catalytic Carbon-Nitrogen Bond Formation: 4+1. Cycloaddition of Allenyl Imines and Carbon Monoxide//J. Org. Chem. 1994. Vol.59. P. 7488-7491.

68. Bruckner Ch., Reissig H-U. Efficient and Flexible Syntheses of Paraconic * Esters and Other Highly Substituted Furanone Derivatives from Methyl 2-Siloxycyclopropanecarboxylates // J. Org. Chem. 1988. Vol.53. P. 2440-2450.

69. Baydar A., Boyd G. Isoimidium salts derived from diphenylmethylenesuccinic acid and their conjugate bases. Ene-type * reactions involving transfer of acyl groups // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1978. №11. P. 1360-1366.

70. Unprecedented Reactivity of N-Heterocyclic Carbenes toward DMAD and Aldehydes Leading to Novel Multicomponent Reactions / V. Nair, S. Bindu, V. Sreekumar, N.P. Rath // Organic Letters. 2003. Vol. 5, № 3. p. 665-667.

71. Егорова А.Ю. Замещённые ЗН-фуран-2-оны, их N-, S-гетероаналоги. Синтезы и реакции. Дис. д-ра хим. наук. Саратов, 2001.

72. Тимофеева З.Ю. Синтез конденсация Михаэля соединений ряда ЗН-пиррол-2-онов, их кислородных гетероаналогов и арилиденовых производных: Дис. . к-та хим. наук. Саратов, 2002.

73. Егорова А.Ю., Тимофеева З.Ю. ЗН-пиррол-2-оны. Синтез и реакции. Саратов: Изд-во «Промышленность Поволжья». 2003. 38с.

74. Егорова А.Ю., Тимофеева З.Ю. Закономерности и особенности конденсации Михаэля в ряду 5-11-ЗН-фуран-2-онов // Журнал общей химии. 2003. Т.73, вып.4. С. 694-697

75. Егорова А.Ю., Тимофеева З.Ю. Реакционная способность пиррол-2-онов //ХГС. 2004. №Ю. С. 1443-1463.

76. Егорова А.Ю., Чадина В.В. Арилиденовые производные ЗН-фуран-2-онов: Учебн. Пособие для студ. хим. фак-та. Саратов: Изд-во Сарат. унта. 2004. С. 56.

77. Чадина В.В. Арилиденовые производные ЗН-фуран-2-онов и -пиррол-2-онов. Синтез и реакции. Дис. . к-та хим. наук. Саратов, 2005.

78. Егорова А.Ю., Чадина В.В., Ткачева О.В. Реакции З-арилиден-ЗН-фуран-2-онов с бинуклеофильными реагентами // Естественные и технические науки. 2004. №2. С.122.

79. Коробицына И.К. Алифатические диазосоединения. //Алифатические соединения в органической химии. JL: Химия. 1985. С. 5-21.

80. Дьяконов И.А. Алифатические диазосоединения (строение, свойства и реакции). JL: Изд-во Лен. ун-та. 1958. С. 137.

81. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир. 1996. 464с.

82. The reaction of diazomethane with double bonds-I / Alguero M., Bosch J.,Cfstaner J. etc. //Tetrahedron. 1962. Vol.18. P. 1381-1394.

83. Asymmetric 1,3-dipolar cycloadditions of diazoalkanes to (5S,S)-5-(lR)-menthyloxy.-4-phenylsulfinyl (and phenylsulfonyl)furan-2(5H)-ones / J.L.

84. Ruano, F. Bercial, G. Gonzalez etc. // Tetrahedron: Asymmetry. 2002. Vol.13. P. 1993-2002.

85. Otto A., Ziemer В., Liebscher J. Optically Active a-Spirocyclopropyllactones and 3-Aminopyrrolidones via Stereoselective Diazoalkane Cycloaddition at a-Alkylidenelactones // Synthesis. 1999. №6. P. 965-972.

86. Bartels A., Jones P., Liebscher J. Stereoselective Diazoalkane Cycloaddition to Chiral 5-Alkylidene-l,3-dioxan-4-ones and 3-Benzylidene-(3-lactones // Synthesis. 1998. №11. P. 1645-1654.

87. The reactions of diazo compounds with lactones. Cyclopropanes-P-lactones from dikeyene: synthesis and reactions / Murhy P.V., O'Sullivan T.J., Geraghty N.W.A. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2000. P. 2109-2119.

88. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения гетероароматических N-илидов к 3-(Е)-2-арил(гетарил)-2-оксоэтилиден.индолин-2-онам/ А.Б. Серов, В.Г. Карцев, Ю.А. Александров и др.// Известия АН. Серия , химическая. 2005. №10. С. 2357-2361.

89. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения илидов фталазиния к 5-арилиден-2-спироциклогексан-1,3-диоксан-4,6-дионам / А.В.

90. Сухотин, В.Г. Карцев, Ю.А. Александров и др.// Известия АН. Серия химическая. 2005. №10. С. 2362-2365.

91. Decarboxylative transamination. A new route to spirocyclic and bridgeheadnitrogen compounds. Relevance to a-amino acid decarboxylases / R. Grigg, M.F. Aly, V. Sridharan etc. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984. №3. P. 182-183.

92. Spiroheterocycles from reaction of nitrones with methylene-y-butyrolactones and some of their rearrangements / C.Roussel, R. Fihi, K. Ciamala etc. // Org. Biomol. Chem. 2003. №3. P. 2689-2698.

93. Huang H., Zhang X., Chen Q. 1,3-Dipolar Cycloaddition of Substituted Benzonitrile Oxide to 5-(R)-(l-Methyloxy)-2(5H)-furanone // Chin. Chem. Lett. 2002. Vol. 13, №7. P. 593-596.

94. Cycloaddition of some arylnitriloxides with 3-methylenephthalide: electrocatalytic opening of the adducts / C. Roussel, K. Ciamala, P. " Audebert etc. // New J. Chem. 1999. Vol.23. P. 989-992.

95. Revisiting the addition of nitriloxides on protoanemonin. A new access to (2E)-3-(3'-arylisoxazol-5'-yl)propenoic acid / C. Roussel, R. Fihi, K. Ciamala etc. // New J. Chem. 2000. Vol.24. P. 471 -476.

96. Серов А.Б., Карцев В.Г., Александров Ю.А. Региоселективность реакций этилидениндолинонов с окисями нитрилов и нитронами // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов / под ред. Карцева В.Г. Т.2. М.: IBS PRESS. Т.2. 2003. С. 189.

97. Synthesis, Antimicrobial and Antifungal Activity of a New Class of Spiro Pyrrolidines / A. Amal Raj, R. Raghunathan, M.R. Sridevikumari, N. Raman // Bioorg. Med. Chem. 2003. Vol. 11. P. 407-419.

98. Stverkova S., Zak Z., Jonas J. 1,3-Dipolar Cycloaddition of Diphenylnitrilimine to Substituted Dihydro-3-methylene-2(3H)-furanones // Liebigs. Ann. 1995. №3. P. 477-480.

99. Химия 2-метилен-2,3-дигидро-3-фуранонов. Сообщение 13. Взаимодействие 2-метоксикарбонилметилен-5-фенил-2,3-дигидро-3-фуранона с азином ацетона / З.Г. Алиев, Е.Н. Козьминых, Н.М. Игидов и др. // Известия АН. Серия химическая. 1994. №2. С. 306-308.

100. З-Арилиденпроизводные ЗН-фуран-2-онов. Синтез и взаимодействие с малеиновым ангидридом / А.Ю. Егорова, П.В. Решетов, Н.А. Морозова, В.А. Седавкина // ХГС. 1997. №8. С. 1043-1047.

101. Shanmugasundaran М., Raghunathan R. High. Efficient Synthesis of Novel Heterocyclic Derivatives Containing a Spirobicyclo2.2.1.heptane System //Tetrahedron. 2000. Vol. 56. P. 5241-5245.

102. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов / кн. под „ ред. В.Г. Карцева. М.: Иридиум-Пресс. 2003. Т.1. 620с.

103. Томчин А.Б., Марышева В.В. Метилирование 2-фенилметилен-З-идолинона // Журнал органической химии. 1996. Т.32. вып.8. С.1225-1229.

104. Новая димеризация и перегруппировка 2-арилиден-З-идолинонов/ O.JI. Конькова, И.Н. Федорова, З.А. Старикова и др. // Тез. докл. IX науч. школы-конф. по орг. химии. Москва. 2006. С.202,

105. Mustafa A., Khattab S.A., Asker W. Behavior of the heteroring in y-phenyl-Ap'Y-butenolides derivatives toward hydrazines. Acid rearrangement * of 4-phenylazo-2-phenyloxazolin-5-one // Can. J. Chem. 1963. Vol. 41. P. 1813-1818.

106. Nour T.A., Baddar F.G., Fateen A. Pyridazines. Part 1. The Synthesis of '* 6-aryl-4,5-dihydro-3-hedroxy-4-pyridazinylideneglycollohydrozides // J. Chem. Soc. 1964. №3. P. 5302-5306.

107. Sammour A., Fahmy A.F.M., Abdalla M. Base-Catalyzed Ring Opening. Reactions of a-Arylidene-5-(p-phenoxyphenyl)-spirofuran-3(2H)-2-ones // Egypt. J. Chem. 1975. Vol. 18, №6. P. 1041-1056.

108. Ried W., Valentin J. Umsetzung von Aminoguanidin mit Lactonen und Carbonsaureanhydriden // Chem. Ber. 1968. Vol. 101. S. 2117-2123.

109. Конденсация этилового эфира 2-оксоиндолин-З-глиоксиловой кислоты с оаминофенолом и о-фенилендиамином / В.В. Болотов, С.Н. Коваленко, C.B. Ковалева и др. // ХГС. 2004. № 2. С. 249-251.

110. Нам H.JL, Грандберг И.И. Конденсация оксиндола с ацетоуксусным эфиром и ацетилацетоном // ХГС. 2006. №8. С. 1167-1169.

111. Орлов В.Д., Десенко С.М. Азагетероциклы на основе ароматических а^-непредельных кетонов. Харьков: Фолио, 1998,145с.

112. Яновская JI.A., Крышталь Г.В., Кульганек В.В. Нуклеофильное присоединение СН-кислот к а,Р-непредельным альдегидам и кетонам // Успехи химии. 1984. Т.53. вып.8. С. 1280-1301.

113. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия. М: Мир. 2004. С. 704.

114. Успехи химии алифатических диазокетонов / Фридман А.Л., Исмагилова Г.С., Залесов B.C., Новиков С.С. // Успехи химии. 1972. Т. XLI. С.722-757.

115. Общая органическая химия / под ред. Д. Бартона. Т.З. Азотсодержащие соединения. М.: Химия. 1982. 736с.

116. Реутов О.А., Курц A.JL, Бутин К.П. Органическая химия. 4.2. М.: Изд-воМГУ. 1999. 624с.

117. Днепровский А.С., Темникова Т.И. Теоретические основы -органической химии. Л.: Химия. 1991. 560с.

118. Камнева И.Е., Тимофеева З.Ю., Егорова А.Ю. Синтез и биологическая активность арилиденовых и этилиденовых производных ЗН-фуран-2-онов // Современные наукоемкие технологии. 2005. №11. С.45.

119. Камнева И. Е., Егорова А.Ю. Синтез и некоторые реакции 3-этилиден-ЗН-фуран-2-онов // Материалы Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности». Санкт-Петербург. 2006. С. 76-77.

120. Камнева И.Е., Егорова А.Ю., Штыкова Л.С. Эффективные способы получения З-этилиден-ЗН-пиррол-2-онов // Известия АН. Серия химическая. 2006. №4. С. 693-696.

121. Романова Н.Н., Кудан П.В., Гравис А.Г. Применение микроволновой активации в химии гетероциклических соединений. // ХГС. 2000. №10. С. 1308-1320.

122. Кубракова И.В. Микроволновое излучение в аналитической химии: возможности и перспективы использования. // Успехи химии. 2002. №4. С. 327-339.

123. Целинский И.В., Астратьев А.А., Брыков А.С. Применение микроволнового нагрева в органическом синтезе. // Журнал общей химии. 1996. Т.66, вып. 10. С. 1699-1704.

124. Рахманкулов Д.Л., Шавшукова С.Ю., Латыпова Ф.Н. Синтез и превращения гетероциклических соединений под воздействием микроволнового излучения // ХГС. 2005. № 8. С. 1123-1134.

125. Hayes B.L. Recent advances in microwave-assisted synthesis // Aldrichimica Acta. 2004. Vol.37. №2. P. 66-77.

126. Синтез ряда азотистых гетероциклов в условиях микроволнового нагрева / В.В. Толстяков, A.C. Брыков, М.С. Певзнер и др.// Журнал прикл. химии. 1998. Т.71, №1. С. 171-173.

127. Синтез Хинизарина и его производных в условиях микроволновой активации / A.B. Ельцов, Н.Б. Соколова, А.Д. Григорьев и др. // Журнал общей химии. 2002. Т.72, №2. С. 276-279.

128. Камнева И.Е., Егорова А.Ю. Конденсация З-этилиден-ЗН-пиррол-2- . онов с ароматическими альдегидами. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Сб. науч. тр. / под ред. проф. А.П.Кривенько. Саратов: изд-во «Научная книга». 2004. С. 114-116.

129. Камнева И.Е., Бурухина О.В., Егорова А.Ю. З-Этилиден-ЗН-фуран-2-оны в реакциях с ароматическими альдегидами // Известия ВУЗов. Химия и химические технологии. 2005. №11 С. 20-21.

130. Фотодеструкция пиразолоновых и фурановых красителей в полимерных матрицах / Л.П. Ковжина, Н.Б. Соколова, Н.М. Дмитриева //Журнал приклад, химии. 1996. Т.69. №3. С. 477-481.

131. А. Медведев. Фотошаблоны в производстве печатных плат // Производство электроники: технологии, оборудование, материалы. №3. 2005. С. 1-5.

132. Саундерс К. Ароматические диазосоединения и их техническое применение / пер. с англ. A.M. Федоровой, под ред. проф.

133. В.М. Родионова. М.: Редакция химической литературы ГОНТИ НКТП, 1938.261 с.

134. Камнева И.Е., Амальчиева О.А., Егорова А.Ю. Этилидeн-ЗH-фypaн-2-oны в реакциях с солями диазония. // Тез. докл. I молод, конф. ИОХ РАН: М.: МАКС Пресс. 2005. С. 53-55.

135. Камнева И.Е., Гавкус Д.Н., Егорова А.Ю. Азосочетание в ряду Зн-фуран-2-онов и их этилиденовых производных // Фундаментальные исследования. 2007. №5. С.71-72.

136. Казицина JI.A., Куплетская Н.Б. Применение УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии в органической химии. М.: Высшая школа. 1971. 264с.

137. Наппа С., Schueler F.W. Unsaturated Lactones. 111. Absorption Spectra in a Group of a-Benzal-y-substituted Crotonolactones // J. Am. Chem. Soc. 1953. Vol. 75. P. 741.

138. Schueler F.W., Hanna C. Unsaturated Lactones. II. The Relationship Between Chemical Constitution and Absorption Spectra in a Group of Crotonolactones // J. Am. Chem. Soc. 1951. Vol. 73. P. 3528.

139. Егорова А.Ю., Камнева И.Е. Электронные спектры поглощения арилметиленовых, этилиденовых и аллилиденовых производных ЗН-фуран-2-она // Журнал общей химии. 2007. №8. С. 1287-1290.

140. Бранд Дж., Элинтон Г. Применение спектроскопии в органической химии. М.: Мир. 1967. 279с.

141. Pyrrolinone-based HIV protease inhibitors. Design, synthesis, and antiviral activity: Evidence for improved transport / A. B.Smith, R. Hirschmann, A. Pasternak and etc. // J. Amer. Chem. Soc. 1995. Vol.117, N45, P. 11113-11123.

142. Пат. 5489692 США, Pyrrolinone based compounds / R.Hirschmann, A. B.Smith, P. Sprengeler, and etc // Заявл. 17.2.93; Опубл. 6.2.96.

143. Пат. 5514814 США, Pyrrolinone based compounds / R.Hirschmann, A. B.Smith, P. Sprengeler, and etc // Заявл. 8.10.94; Опубл. 7.5.96.

144. Филимонов Д.А., Лагунин А.А., Пройков В.В. Виртуальная система предсказания спектра биологической активности химических соединений //Хим.-фарм. журнал. 2002. №10. С.21-26.

145. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых химических соединений / Т.А. Глоризова, Д.А. Филимонов, А.А. Лагунин и др. // Хим.-фарм. журнал. 1998. №1. С.33-39.

146. Компьютерный прогноз противоопухолевой активности сесквитерпеновых лактонов, обнаруженных в представителях сем. Asteraceae / А.В. Погребняк, В.В. Поройков, В.В. Старых и др. // Раст. ресурсы. 1998. Т.34, №2, С.61-64.

147. Оптимизация синтеза и фармакологического исследования веществ на основе компьютерного прогнозирования их спектров биологической активности / В.В. Поройков, Д.А. Филимонов, А.В. Степанчикова и др. // Хим.-фарм. журнал. 1998. №9. С.20-23.

148. Stewart J.J.P. Optimization of Parameters for Semi-Empirical Methods I-Method //J. Сотр. Chem. 1989. № 10. P. 209-220.

149. Синтез органических препаратов. Сборник 2. М.: Изд-во Ин. Лит. 1949. С. 95.

150. Гитис С.С., Глаз А.И., Иванов А.В. Практикум по органической химии. М.: Высшая школа. 1991. 303с.

151. Власова Л.В., Седавкина В.А. Диазотирование и реакции диазосоединений. Саратов: Изд-во Сарат. Ун-та. 1988. 47с.