Фураны в синтезе азагетероциклов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Трушков, Игорь Викторович
АВТОР
|
||||
|
доктора химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2015
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ТРУШКОВ ИГОРЬ ВИКТОРОВИЧ
ФУРАНЫ В СИНТЕЗЕ АЗАГЕТЕРОЦИКЛОВ
02.00.03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук
-1 Ш 2015
Москва 2015
005570316
Работа выполнена на химическом факультете ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова»
Научный консультант: доктор химических наук, профессор Бутин Александр Валерианович профессор ФГБОУ ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет»
Официальные оппоненты: доктор химических наук
Малеев Виктор Иванович
заведующий Лабораторией асимметрического катализа ФГБУН «Институт элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова Российской Академии Наук»
доктор химических наук, профессор Сосновских Вячеслав Яковлевич
заведующий кафедрой органической химии ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б. Н. Ельцина»
доктор химических наук, доцент Терентьев Александр Олегович заведующий Лабораторией исследования гемолитических реакций ФГБУН «Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского Российской Академии Наук»
Ведущая организация: ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
Защита состоится 16 октября 2015 г. в llfia на заседании диссертационного совета Д 501.001.97 по химическим наукам при ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова» по адресу: 119991, г. Москва, Ленинские горы, 1, стр. 3, Химический факультет, аудитория 446.
С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в Фундаментальной библиотеке МГУ имени М.В. Ломоносова (г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 27), на сайте химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова (http://www.chem.msu.ru) и на сайте ВАК (http://vak.ed.gov.ru).
Автореферат разослан «_»_2015 г.
Учёный секретарь
Диссертационного совета Д 501.001.97, „
кандидат химических наук СМ>------Синикова Н. А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. В последнее время основные направления развития органической химии определяются двумя глобальными тенденциями. Первая связана с ограниченностью ископаемого сырья, вследствие чего всё большее внимание уделяется использованию биомассы (отходов сельского хозяйства, деревоперерабаты-вающей и писчебумажной промышленности) как возобновляемого источника не только топлива, но и разнообразных органических соединений. На основе анализа как химических, так и экономических факторов были выделены так называемые «молекулярные платформы» - наиболее важные продукты прямой переработки биомассы, которые могут служить исходными для получения широкого круга других соединений. Вторая глобальная тенденция определяется требованиями «зелёной химии», согласно которым наибольшее практическое значение имеют процессы, протекающие с образованием минимального количества побочных продуктов, а также с минимальным расходом растворителей, реагентов и т.д. Наиболее ёмко эти требования выражаются понятиями «экономия атомов» и «экономия стадий», что достигается в первую очередь использованием различных домино-реакций, в которых за одну синтетическую стадию происходит значительное усложнение структуры органических соединений в результате образования нескольких новых связей, причём реакции протекают с высокой хемо-, регио- и диастереоселективностыо.
Данная работа прямо связана с обеими глобальными тенденциями. Среди «молекулярных платформ» имеются три производных фурана - фурфурол, 5-(гидроксиметил)фурфурол и фуран-2,5-дикарбоновая кислота. Их ценность обычно рассматривается в связи с получением биотоплива и синтезом других производных фурана, от лекарственных средств до материалов для электроники. В то же время высокая реакционная способность производных фурана по отношению как к элек-трофильным, так и к нуклеофильным агентам позволяет вводить их в различные домино-реакции, удовлетворяющие требованиям экономии атомов и стадий, в том числе для получения других типов гетероциклических соединений. Разработка реакций превращения фуранов, получаемых из фурфурола и 5-(гидроксиметил)фур-фурола, в различные азагетероциклы, позволит значительно расширить сферу применения фурановых молекулярных платформ и, таким образом, внести вклад в уменьшение зависимости химической науки и промышленности от ископаемого сырья.
Цель работы состояла в разработке и совершенствовании методов синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений с известной или предполагаемой физиологической активностью, включая алкалоиды и их синтетические производные, на основе кислотно-катализируемых реакций рециклизации фуранов (домино-реакций, включающих раскрытие фуранового цикла и образование азагетероцикла).
Для выполнения поставленной цели в рамках работы предполагалось решение следующих задач:
1) Поиск и разработка новых реакций рециклизации фуранов с использованием способности фуранового цикла реагировать в условиях кислотного катализа как с электрофилами, так и с нуклеофилами.
2) Изучение влияния структуры исходных соединений, кислоты, используемой в качестве катализатора, условий проведения реакции на направление и эффективность реакций рециклизации фуранов.
3) Разработка на основе открытых реакций рециклизации фуранов, изучения их механизмов и факторов, влияющих на эффективность процесса, новых подходов к природным физиологически активным соединениям, их синтетическим производным и аналогам.
Научная новизна и практическая значимость работы. В соответствии с поставленной целью в ходе исследования были получены следующие результаты:
- разработан новый метод синтеза производных индола в результате взаимодействия 2-(2-аминофенил)фураиов с ароматическими альдегидами в условиях реакции Пикте-Шпенглера; на основе этого метода предложен и реализован новый эффективный подход к индоло[3,2-с]хинолинам, проявляющим цитотоксическую активность, противомалярийному алкалоиду изокриптоленину, а также к его ранее неизвестным производным, трудно доступным иными методами;
- найдена необычная реакция де(ацилалкенилирования) при взаимодействии 2-арил-3-(2-ацилвинил)индолов с гидрохлоридом фенилгидразина;
- разработан новый метод синтеза полизамещенных хинолинов на основе превращения 2-(2-аминобензил)фуранов в соответствующие амиды и их рециклизации в условиях реакции Бишлера-Напиральского;
- показано, что восстановительная рециклизация (2-нитрофенил)дифурилметанов в 2-(2-ацилвинил)-3-фурилиндолы протекает через образование нитрозопроизводно-го и катализируемую кислотой электрофильную атаку нитрозогруппы на а-атом фуранового цикла; оптимизированы условия проведения этой реакции;
- показано, что направление кислотно-катализируемой рециклизации (2-аминофе-нил)дифурилметанов зависит от природы заместителя на атоме азота и условий проведения реакции, продуктами которой могут быть 2-(3-оксоалкил)-3-фурил-индолы, трикетоиндолы или фуро[2,3:3,4]циклогепта[1,2-6]индолы; определены условия образования каждого типа продуктов;
-разработан метод синтеза 3,4-дигадро-10//-пиридазино[ 1,6-6]изохинол ин-10-онов на основе рециклизации производных 2-(дифурилметил)бензойных кислот;
- предложены простые методы превращения 5-алкилфурфуриламинов в 5-алкил-2-(аминометил)пирролы и пирроло[1,2-а][1,4]диазепины;
- разработан метод синтеза дирроло[1,2-а][1,4]бензоди.азепинов и гетарен-аннели-рованных аналогов на основе реакций рециклизации iV-фурфурилантраниламидов и //-фурфурил-2-нитробензамидов;
- разработан метод сиптеза тетрагидронирроло[1,2-а]пиразинов взаимодействием фурфуриламинов с А'-защищёнными производными a-аминокислот и последующей кислотно-катализируемой рециклизацией полученных амидов;
- разработан метод превращения 2-(2-аминофенил)фуранов в 2-(2-оксоалкил)индо-лы, основанный на необычном типе реакционной способности производных фура-на как синтетических эквивалентов 1,3-дикетонов.
Большинство синтезированных соединений представляют значительный интерес с точки зрения их физиологических свойств.
Апробация работы и публикации. Основные результаты работы были представлены на следующих международных и всероссийских конференциях: 23rd European Colloquium on Heterocyclic Chemistry (Антверпен, Бельгия, 2008), 13th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry (Блед, Словения, 2009), Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летито со дня основания Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН (2009, Москва), XXIVth European Colloquium on Heterocyclic Chemistry (Вена, Австрия, 2010), Всероссийская конференция «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012), XXVth European Colloquium on Heterocyclic Chemistry (Рединг, Великобритания, 2012), XVth International Conference "Heterocycles in Bio-organic Chemistry" (Рига, Латвия, 2013), Третья Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 2013). Результаты, полученные в работе, изложены в 38 публикациях, из которых 17 статей в зарубежных журналах, индексируемых в Web of Science, глава в монографин, 4 сообщения в сборнике, 3 патента РФ и 13 тезисов докладов на международных и всероссийских конференциях. Личный вклад автора в работы, выполненные в соавторстве и включённые в диссертацию, состоит в выборе и постановке проблемы, теоретическом обосновании способов решения поставленных задач, определении характера необходимых экспериментов, проведении квантово-химических расчетов, анализе полученных экспериментальных и расчётных данных, обработке и систематизации результатов. Все статьи, включённые в список публикаций автора по теме диссертации, подготовлены автором лично или при его непосредственном участии. Структура и объём работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, заключения, выводов и списка цитируемой литературы (436 наименований). Работа изложена на 382 страницах, содержит 16 рисунков, 262 схемы и 32 таблицы.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Синтез азагетероциклов с помощью домино-реакций, включающих раскрытие фуранового цикла под действием электрофильных агентов
Из всех пятичленных ароматических гетероциклов фураны проявляют наиболее высокую региоселективность при действии электрофильных реагентов, давая практически исключительно продукты атаки по а-положению, причём это направление является преобладающим даже в том случае, когда а-положение уже содержит заместитель. Мы использовали эту особенность поведения фуранов для разработки новых методов синтеза азагетероциклов на основе рециклизаций фуранов, инициируемых атакой электрофила по замещенному а-положению {ипсо-атака).
1.1. Получение 2-арил- и 2-гетероарил-3-(2-ацилвинил)индолов
реакцией 2-(2-аминофенил)фуранов с ароматическими альдегидами
Мы изучили взаимодействие 2-(2-аминофенил)фуранов 1 с ароматическими альдегидами 2 в условиях реакции Пикте-Шпенглера. «Классическое» направление этой реакции должно приводить к образованию иминиевого катиона А, который далее атакует по Р-положению фуранового цикла с образованием фуро[3,2-с]хино-линов 3. Однако склонность фуранов к электрофильной атаке по а-положению позволяла ожидать протекание домино-реакции, включающей в себя генерацию катиона А, его атаку по а-положению фурана с образованием катиона В, раскрытие фуранового цикла и ароматизацию индольного фрагмента с образованием 2-арил-З-(2-ацилвинил)индолов 4 (Схема 1).
Схема 1
В результате оптимизации условий проведения реакции было найдено, что при 30-35 °С взаимодействие бензальдегида с 2-(2-аминофенил)-5-метилфураном (1а) в присутствии безводной и-толуолсульфокислоты (ТбОН) в бензоле (18 ч) или соляной кислоты в уксусной кислоте (1.5 ч) хемоселективно приводит к образованию 4-(2-фенил-3-индолил)бут-3-ен-2-она (4а, 79% и 78%, соответственно).
Структура продукта была однозначно доказана методом РСА (Рис. 1).
Поскольку при использовании последней системы время, необходимое для полной конверсии субстрата, заметно меньше, далее мы использовали именно её. Для определения сферы применимости открытой реакции мы изучили взаимодействие серии замещённых бензальде-гидов с различными 2-(2-аминофенил)фуранами и показали, что индолы 4 образуются с высокими выходами независимо от природы замести-Рис. 1. Структура соединения 4а. теля в бензольном цикле (Таблица 1).
Таблица 1. Синтез 2-арил-3-(2-ацилвинил)индолов 4 из 2-(2-фурил)анилинов 1 и ароматических альдегидов 2
1а-е 2а-о 4а-у
1 X И. 2 Аг 4 Выход, %
а Н Ме а РЬ а 78
а н Ме Ь 3,4-(МеО)2С6Нз Ь 72
а н Ме с 4-РСбН4 с 70
а н Ме а 4-02МСбН4 а 79
а н Ме е з-о2мс6н4 е 62
а н Ме Г 2-02МС6Н4 { 58
а н Ме й 2-02Ы-4-МеОСбНз й 56
а н Ме Ь 2-02Ы-4,5-(Ме0)2С6Нз Ь 59
Ь н Е1 1 2-НО-5-С1СбНз 70
Ь н Е1 ] 4-ЕЮС6Н4 .) 66
с Ме Ме Ь 3,4-(МеО)2СбН3 к 77
с Ме Ме к 4-ВгС6Н4 1 74
с Ме Ме с 4-РСбН4 ш 60
с Ме Ме { 2-02ЫСбН4 п 65
с Ме Ме Ь 2-02Ы-4,5-(МеО)2С6Нз О 57
с Ме Ме 1 2-02Ы-4,5-(ОСН2О)С6Нз р 56
с Ме Ме ш 2-СШ-5-С1СбН3 Ч 54
с Ме Ме п 2-02К-5-ВгС6НЗ г 55
л С1 Ме Ь 3,4-(МеО)2С6Нз в 76
(1 С1 Ме (1 4-02ЫСбН4 74
с] С1 Ме е 3-02ЫС6Н4 и 72
<1 С1 Ме { 2-02ЫС6Н4 V 67
(1 С1 Ме Ь 2-02Ы-4,5-(Ме0)2С6Нз ЛУ 58
(1 С1 Ме 1 2-02№4,5-(0СН20)СбНз X 59
е МеО Ме о 2-МеО-1-нафтил у 79
Более низкий выход индолов в случае 2-нигробензальдегидов (2f-h,l-n) обусловлен, видимо, комбинацией нежелательных электронных и стерических требований срто-нитрогруппы, поскольку как 2-метоксинафталин-1-карбальдегид (2о), так и 4-нитробензальдегид (2d) образуют в этих условиях соответствующие индолы с выходами 74-79%. Варьирование заместителей в 2-(2-аминофенил)фура-не 1 также не оказывает существенного влияния на эффективность данной реакции. Исходные фураны 1а-е были получены из фурфурола (5а) или 2-ацетилфурана (5Ь), используя последовательность реакций, приведенную на схеме 2.
Схема 2
о
= Н, Ме
Нужно отметить, что данный метод, в отличие от многих других, позволяет селективно получать индолы с заместителями при атоме С(6).
Аналогично в реакцию вступают гетероароматические альдегиды 8; при этом с хорошими выходами были получены соответствующие 2-(гетарил)индолы 9 (Таблица 2). Однако более основные 3- и 4-пиридинкарбальдегиды, а также 2-хлорхи-нолин-3-карбальдегид при взаимодействии с 2-(2-аминофенил)фуранами 1 в данных условиях индолы не образуют.
Таблица 2. Синтез 2-гетарил-3-(2-ацилвинил)индолов 9 из 2-(2-фурил)анилинов 1 и гетероароматических альдегидов 8
R1 _ aq. HCI
* ^^
к Y 30-35 °С
1.5 h X
8
1 X R1 8 Y R2 9 Выход, %
А н Ме а O 4-FC6H4 a 74
А н Ме b O 4-O2NC6H4 b 69
А н Ме с O 2-02N-4-MeC6H3 с 65
А н Ме d 0 2.4.6-СЬСбН? d 75
D С1 Ме е 0 Me e 80
D С1 Ме f O PhthNCH2a f 73
Е МеО Ме g 0 Et g 76
Е МеО Ме h O 4-F3CC6H4 h 77
D С1 Ме i s H i 75
В н Et j s O2N 43
3 PhtliN - фталимидо
дегидом также оказалась неэффективной, что, видимо, вызвано обратимостью образования ими-на А. В результате конкурентные процессы инициируемого кислотой рас крытия фуранового цикла становятся преобладаю-
щими, что вызывает значительное осмоление реакционной смеси. Предложенный механизм (схема 1) был подтверждён выделением имина типа А при проведении реакции между фураном 1(1 и бензальдегидом 2с1 при комнатной температуре.
Полученные полифункциональные производные индола 4 и 9 можно легко модифицировать, в частности, благодаря наличию фрагмента а,Р-ненасыщенного кетона, который способен вступать в различные реакции в качестве диенофила, диполярофила или акцептора Михаэля.
1.2. Синтез индоло[3,2-с]хинолинов восстановительной циклизацией 3-(2-ацетилвиннл)-2-(2-нитрофенил)индолов
Согласно литературным данным, индоло[3,2-с]хинолины проявляют противомалярийную и цитотоксическую активность. С целью их получения мы изучили внутримолекулярную реакцию Михаэля индолов 4, содержащих ароматический заместитель с нуклеофильной аминогруппой в ор/ио-положении. Для этого мы использовали синтезированные индолы 41Ч1,п-г,у-х. Модельный индол 4Г при нагревании с железом в АсОН с хорошим выходом превращался в целевой индоло[3,2-с]хинолин 10а. Найденная реакция носит общий характер, она эффективно протекает для 2-(2-нитрофенил)индолов 4, содержащих как электронодонорные (алкиль-ные или алкокси-группы), так и электроноакцепторные заместители (Таблица 3).
Таблица 3. Получение 11Я-индоло[3,2-с]хинолинов 10
3 X Я1 Я2 10 Выход, % 3 X я1 Я2 10 Выход, %
г Н Н Н а 86 Ч Ме Н С1 й 79
г Н МсО Н Ь 74 г Ме н Вг 11 76
и Н МеО МеО с 79 V С1 н Н 1 75
п Ме Н Н (1 73 \У С1 МеО МеО ] 77
о Ме МеО МеО е 78 X С1 ОСНгО к 72
р Ме ОСНгО 70
Превращение протекает как домино-реакция, включающая в себя восстановление нитрогруппы с образованием анилина С, внутримолекулярное присоединение анилина по Р-положению ненасыщенного кетона с последующей ароматизацией образовавшегося интермедиата Б в результате элиминирования молекулы ацетона (Схема 3).
1.3. Синтез алкалоида изокриптолепина и его производных
Фрагмент индоло[3,2-с]хинолина содержится в алкалоиде изокриптолепине, проявляющем противомалярийную активность на субмикромолярном уровне. Ряд замещенных изокриптолепинов даже более активен (ЕС50 « 50-60 нМ), что делает актуальным синтез новых производных изокриптолепина и исследование их противомалярийной активности. Поэтому мы изучили несколько методик алкилирования 11Я-индоло[3,2-с]хинолинов на модельном соединении 10а и нашли, что лучший выход изокриптолепина (11а) достигается при нагревании 10а с метилиодидом в нитробензоле. Используя этот метод, мы синтезировали также производные изокриптолепина lib—f, четыре из которых (llb,d-f) не были известны (Таблица 4).
Таблица 4. Синтез изокриптолепина (11а) и его производных llb-f
РН3
=N —N
1) CHjl, PhN02
{ 2) NH40H/H20 X R2
10
10 X R1 R2 11 Выход, % 10 X R1 R2 11 Выход, %
А H H H a 86 e Me MeO MeO d 82
В H MeO MeO b 75 h Me H Br e 77
D Me H H с 85 i Cl MeO MeO f 74
Таким образом, на основе восстановительной циклизации 3-(2-ацилвинил)-2-(2-нитрофенил)индолов мы разработали метод синтеза 11Я-индоло[3,2-с]хиноли-нов 10 и 5-метил-5#-индоло[3,2-с]хшюлинов 11, известных как противомалярийные и цитотоксические агенты, в том числе осуществили полный синтез алкалоида изокриптолепина.
1.4. Реакция деацилвинилирования 2-(гетеро)арил-3-(2-ацилвинил)индолов 4 и 9
Хотя 2,3-ди(гетеро)арилиндолы изучены недостаточно хорошо, известно, что некоторые из них проявляют противоопухолевую, лейшманицидную и другие виды биоактивности. С целью получения 2-(гет)арил-3-(пиразол-5-ил)индолов мы изучили реакцию индолов 4 и 9 с гидрохлоридами арилгидразинов. При нагревании мо-
дельного индола 45 с РЬЫНМНг-НО образуется ярко-красный осадок, плохо растворимый в большинстве органических растворителей, причём если растворение наблюдалось, оно во всех случаях сопровождалось обесцвечиванием, а из полученного раствора выделяли исключительно 6-хлор-2-(3,4-диметоксифенил)индол (12а). Мы показали также, что реакция 4в с РЬШЫН2-НС1 в ДМФА прямо ведёт к образованию 12а при кипячении в течение всего 2 минут. В реакцию вступает широкий круг 3-(2-ацетилвинил)индолов 4 и 9 (Таблица 5). Во всех случаях мы с хорошими выходами получили индолы 12.
Таблица 5. Деалкенилирование 3-(2-ацетилвинил)-2-(гетеро)арилиндолов 4 и 9
сн3
——Г ТУаг
д, ДМФА у-^^х-^М ■Н. 2 мин н
4(9) 12а-1
4(9) X Аг 12 Выход, %
4$ С1 3,4-(МеО)2СбНз а 80
4а Н РЬ Ь 76
4с Ме 4-РСбШ с 71
41 Ме 4-ВгСбН4 <1 73
41 С1 4-ОгМСбШ е 83
4и С1 4-02КСбН4 f 62
9Ь н 5-(4-02КС6Н4)-2-Ри а % 59
9е С1 5-Ме-2-Ри 11 71
9Г С1 5-(РЫЬЫСНг)-2-Риь 1 65
Ч МеО 5-Е1-2-Ри .1 70
9Ь МеО 5-(4-РзССбН4)-2-Ри к 71
91 С1 2-ТЬс 1 71
а Ри - фурил;ь РЫШ - фталимидо;с ТЬ - тиенил
Реакция протекает через образование пиразолина 13, протонированная форма которого отщепляет молекулу пиразола (Схема 4). Промежуточное образование пиразолина доказано его выделением, хотя и с невысоким выходом (25-30%), в реакции 4в с фенилгидразином в смеси ЕЮН/дноксан.
Таким образом, в условиях, обычно используемых для получения пиразоли-нов из а,р-ненасыщенных кетонов и гидразинов, соединения 4 и 9 дают продукты необычной домино-реакции деалкенилирования с образованием 3-незамещенных 2-(гетеро)арилиндолов 12.
оме
ОМе
РЬМНЫНгНС1
1.5. Синтез хинолинов рециклизацией 2-[2-(ациламино)бензил]фуранов в условиях реакции Бишлера-Напиральского
Развивая идею синтеза азагетероциклов через внутримолекулярную атаку азотсодержащего электрофила по а-атому фуранового цикла, мы изучили рецикли-зацию 2-[2-(ациламино)бензил]фуранов в условиях реакции Бишлера-Напиральского. Для этого мы синтезировали серию 2-(2-ациламино-4,5-диметоксибензил)фура-нов 19, используя последовательность стадий, приведённую на схеме 5.
МеО.
Схема 5
_ . НЫОз Ме0
Г —-
к АсОН г, О МеО
Ре. АсОН
15, 68-75%
< МбО„
МеО
Я2СОС1 МеО
-¡Ч' -- II
МеО'
18, 74-83%
19, 63-90%
Используя в качестве модельного субстрата бензилфуран 19а, мы изучили его превращения под действием РОСЬ- Возможно два направления атаки образующегося катиона Г: атака по орто-положению фурана, с образованием к фуробензазе-пину 20, и атака по мясо-положению, приводящая к катиону С, который превращается в хинолин 21а в результате раскрытия фуранового цикла и ароматизации ин-термедиата Н (Схема 6).
При кипячении реакционной смеси в бензоле реализуется именно последний процесс, который не только является предпочтительным в условиях кинетического
контроля, но и приводит к термодинамически более стабильному хинолину 21. Структура продукта 21а была доказана методом РСА (Рис. 2).
Схема 6
Для определения сферы применимости данной домино-реакции мы изучили поведение серии 2-(2-ациламинобен-зил)фуранов 19 в условиях реакции Биш-лера-Напиральского и нашли, что электронные требования заместителей в ацильной группе не оказывают значительного влияния на выход хинолинов 21 (Таблица 6).
Таблица 6. Синтез хинолинов 21 в условиях реакции Бишлера-Напиральского.
МеО
МеО'
,NH
POCI3
МеО.
r' Д. PhH МеО
19а-|
19 R1 R2 21 Выход, %
a Me Ph a 61
b Me Me b 34
с Me 2-02NC6H4 с 68
d Me 2-тиенил d 56
e f-Bu Ph e 82
f /-Bu Bn f 42
g /-Bu CICH2 g 45
h 4-BrC6H4 Ph h 75
i 4-BrC6H4 PhthNCHzCHj" i 72
3 PhthN - фталимидо
Рис. 2. Структура соединения 21а.
В реакцию вступают также амиды алифатических кислот (19Ь,Г,8), хотя выходы хинолинов для них существенно ниже (34-45%), что можно объяснить депротонированием алкильной группы в хинолине 21, что приводит к осмолению смеси. Исключением является реакция 3-фталимидопропионамида (191), в которой хинолин 21! удалось выделить с выходом 72%. Замена метального заместителя в фу-ране на тре/л-бутильный или на ароматический фрагмент приводит к увеличению выхода 21, что можно объяснить частичным
депротонироваиием метальной группы в интермедиате С с образованием побочных продуктов. Подобное депротонирование невозможно в случае субстратов 19е-¡. Далее реакцией фуранов 22 с о-нитробензальдегидами 2Г-Ь,1-п,р-8 в присутствии НСЮ4 мы получили (2-нитрофенил)дифурилметаны 23, которые превратили в (2-аминофенил)дифурилметаны 24 действием гидрата гидразина в присутствии никеля Ренея (Таблица 7).
Таблица 7. Синтез арилдифурилметанов 23 и 24
Р1
V0 К5 ' V0
/Г\ . . Д^сно нсю4 м2н.,н2о ^ Г'^т
X 22 т к'1 К2 2 диоксан 65-70 СС др 23 у к1 (Запеу N1 1 ЕЮН, Д И3 V Я2 V 0 ^ 24
22 X я1 2 Я2 Я3 Я4 Я5 23 Выход, % 24 Выход, %
а О Ме í н Н Н Н а 87 а 88
Ь О г-Ви { н Н н Н Ь 92 Ь 86
Ь О /-Ви Ь н МеО МеО н с 94 с 83
Ь О г-Ви I н ОСНгО н (I 90 а 89
Ь О Г-Ви Р н ОСН2СН2О н е 88 е 81
Ь о г-Ви ё н Н МеО н Т 81
Ь о /-Ви п н Н Вг н ё 73
Ь О г-Ви т н Н С1 н И 76
Ь О г-Ви Ч н Вг Н н 1 71
Ь О г-Ви г н СОгМе II н ] 72
Ь О г-Ви $ МеО Н Ме МеО к 87
а о Ме $ МеО Н Ме МеО 1 70
с о Е1 в МеО Н Ме МеО т 76
с О Г Н Н Н Н п 72
а в Ме Г Н Н Н Н 0 78
е Б г-Ви { Н Н н Н Р 88
Синтезированные анилины ацилировали. При обработке полученных бензами-дов 25 РОСЬ были получены соответствующие 4-фурилхинолины 26 (Таблица 8). Мы нашли, что амиды 25а-с превращаются в хинолины 26 с удовлетворительными выходами, в то время как в случае 25<! выход хинолина составил только 25%. Это обусловлено, видимо, протеканием вторичного процесса внутримолекулярной циклизации 26<1 в результате катализируемой кислотой Льюиса атаки карбонильной группы на второй фурановый цикл. Такие процессы наиболее эффективно протекают для элекгронообогащенных субстратов (25е,Г) и в случае 5-метилфурильных производных (в данном случае 25%), для которых вторичная циклизация имеет малые стерические требования.
Чтобы подтвердить данное предположение, мы получили бензгидрол 27 и превратили его в диарил(фурил)метан 28, содержащий менее нуклеофильный 4-бромфенильный заместитель. Действительно, при взаимодействии 28 с РОС1з в тех же условиях мы получили, хотя и с невысоким выходом, хинолин 29 (Схема 7). В отличие от хинолинов 21, продукты рециклизации тиарилметанов 25 и 28 образуются в виде 2-изомеров. Мы полагаем, что это объясняется более высоким барьером для цис/транс-изомеризации в случае соединений 26 и 29, поскольку ароматический заместитель в положении 4 хинолинового ядра создаёт стерические препятствия для вращения вокруг связи С(ярг)-С(5р2).
Таблица 8. Синтез [2-(ароиламино)фенил]дифурилметанов 25 и их превращение в 4-фурилхинолины 26 в условиях реакции Бишлера-Напиральского
Р!1
АгСОС! РОС13 ТТЛ ¿-к1 11 А 0 Н2 ^ N Аг
1 Ж. 0-4 Р[1Н Д Л 20 "С ^ К X 0-4 1 Р1 Аг-^О РЬМе, Д
24а-с 25а-д 26а-с1
я1 Я2 Аг 25,26 Выход 25, % Выход 26, %
/-Ви Н РЬ а 79 52
/-Ви Н 4-ВГС6Н4 Ь 87 69
/-Ви Н 4-02*ГСбН4 с 84 54
/-Ви н 4-МеОС6Н4 с) 76 25
/-Ви МеО 4-02ЫС6Н4 е 85
/-Ви МеО 4-МеС6Н4 { 90
Ме Н 4-02ЫС6Н4 73
Схема 7
МеО.. РИ^О 22а Т Гу-ш Р0С13 ИеО^Н Р1>0 1 1 ,1 ^-Ме
МеО' -ЦД^ОН Т^ОН.Д Ме0-Ч. СН2С12 Д. РЖ
Л Л А
V
Вг Вг Вг
27 28, 81% 29. 36%
1.6. Сиптез индолов восстановительной рециклизациеи (2-нитрофенил)дифурилметанов
При восстановлении соединений 23а-с действием БпСЬ амин 24 образуется только из 23с, причём с невысоким выходом. Напротив, при восстановлении 23а,Ь
в качестве основных продуктов образуются индолы 30. Для детального изучения этой реакции мы получили серию соединений 23Г-р методом, описанным выше.
Полученные триарилметаны 23 обрабатывали ЯпСЬ^НгО в этаноле при кипячении. Мы нашли, что из всех изученных (2-нитрофенил)дифурилметанов только 23с,Г дают соответствующие анилины. Анилины образуются также при восстановлении (2-нитрофенил)дитиенилметанов 23о,р. Остальные субстраты превращаются в этих условиях в индолы 30 (Таблица 9).
Таблица 9. Взаимодействие триарилметанов 23 с впСк^ШО
г>5 4у.х V. ,0 0 Vх
п3' К® Ф и2 . X/* N02 23 ЗпС12-2Н20 -И1 ЕЮН, Д, 1 И "X) [> N Н 30 1 Р!3 К Т Ут>
23 X Я1 Я2 Я3 я5 Выход, %
30 24
а О Ме н Н н н 37 -
Ь О /-Ви н н н н 60 -
с О /-Ви н МеО МеО н - 51
Т О /-Ви н Н МеО н - 55
ё О /-Ви н Н Вг н 65 - .
Ь О /-Ви н Н С1 н 73 -
1 о /-Ви н Вг Н н 61 -
j о /-Ви н СОгМе Н II 62 -
к 0 /-Ви МеО Н Ме МеО 67 -
1 0 Ме МеО Н Ме МеО 30 -
т о Е1 МеО Н Ме МеО 44 -
П О Е1 Н Н Н Н 40 -
о э Ме Н Н н Н - 63
Р Б /-Ви Н Н н Н - 54
Полученные данные позволяют предположить, что образование индолов 30
протекает через восстановление нитрогруппы в нитрозогруппу или гидроксиламин, активация которых кислотой Брёнстеда или Льюиса приводит к генерации нитре-ниспого катиона, атакующего как электрофил по а-положению фурана. Получающийся окомплекс подвергается раскрытию фуранового цикла и ароматизации с образованием индола аналогично тому, как это наблюдается в реакциях, обсуждённых выше. В пользу данного механизма говорят следующие факты: 1) электроно-донорная метоксигруппа в лдра-положении к нитрогруппе подавляет образование индола, что, очевидно, обусловлено дезактивацией нитрениевого иона; напротив, электроноакцепторные группы в «¿¡ре-положении облегчают циклизацию, вследствие чего выходы индолов увеличиваются; 2) менее активные производные тиофе-
на не превращаются в индолы, а дают только продукты восстановления нитрогруп-пы в соответствующие амины.
Контрольные эксперименты показали, что [2-(гидроксиамино)фенил]дифу-рилметаны в использованных условиях не превращаются в индолы 30, в то время как ншрозопроизводные действительно циклизуются с образованием индолов. Таким образом, для этой домино-реакции образования индолов 30 мы предлагаем механизм, представленный на схеме 8. Восстановление нитрогруппы даёт нитрозо-соединение I, активация которого протоном или хлоридом олова увеличивает элек-трофилыюсть нитрозогруппы, атакующей по атому С(2) фурана с образованием катиона 3. Дальнейшее раскрытие фуранового цикла приводит к Л'-гидроксшшдолу К, который восстанавливается с образованием 30.
Схема 8 я1
БпСЬ
30
Нужно отметить, что, замена метальной или этильной группы на трет-бу-тильную приводит, как и в случае образования хинолинов 21, к значительному увеличению выхода продукта вследствие невозможности депротонирования 5-алкиль-ной группы на стадии образования катиона .1. Кроме того, тщательное изучение реакционной смеси, полученной при восстановлении хлоридом олова(Н) соединения 23п, показало, что наряду с основным индолом ЗОп с небольшим выходом образуется индол 31а (Схема 9). Подобное раскрытие второго фуранового цикла отмечалось и в других реакциях (см. далее).
Схема 9
влС12-2НгО ЕЮН, Д, 1 Ь
ЗОп
31а
2. Синтез азагетероциклов кислотно-катализируемыми рециклнзациямн фуранов под действием нуклеофильных агентов
Обсуждавшиеся выше методы синтеза азагетероциклов основаны на внутримолекулярной электрофильной атаке азотсодержащего фрагмента по а-положению фурана. Другой подход к превращению фуранов в азагетероциклы заключается в рециклизации фуранов, содержащих в подходящем положении не электрофильную, а нуклеофильную азотсодержащую группу. Реакция протекает через протонирова-ние фурана с образованием элекгрофильного катионного центра, который далее взаимодействует с //-нуклеофилом (Схема 10).
к2
о-^гн
Р1
2.1. Синтез индолов кислотно-катализируемой рециклизацией (2-аминофенил)дифурилметанов. Влияние заместителя на атоме азота и условий проведения реакции на направление рециклизации
Мы нашли, что направление кислотно-катализируемой рециклизации (2-ами-нофенил)дифурилметанов зависит от природы заместителя на атоме азота и условий проведения реакции. При обработке анилинов 24Ь-е ацетилхлоридом и тозил-хлоридом в присутствии основания мы получили ацетамиды 32 и тозиламиды 33, соответственно (Схема 11, Таблица 10).
Схема 11
СМе3
.0
АсзО
СМе,
ТвС! СМе3 Ру
СМе3
24Ь-в
ЗЗа-й
При кипячении [2-(тозиламино)фенил]дифурилметанов 33 с этанольным раствором НС1 образуются исключительно 3-фурил-2-(3-/яре/н-бутил-3-оксоалкил)ин-долы 34 (Схема 12).
Таблица 10. Синтез //-замещенных (2-аминофенил)дифурилметанов 32 и 33
24 Я1 Я2 32,33 Выход 32, % Выход 33, %
Ь Н н а 58 53
с МеО МеО Ь 61 57
а ОСНгО с 65 58
е ОСН2СН2О а 68 62
Схема 12
Напротив, при действии этанольного раствора НС1 или соляной кислоты в уксусной кислоте А-незамещёпныс анилины 24 и ацетамиды 32 превращаются в три-кетоиндолы 35 (Таблица 11). Нужно отмстить, что даже при продолжительном нагревании тозиламинов 33 с этанольным раствором НС1 реакционная смесь не содержит трикетоиндолов 35, то есть А'-тозил-З-фурилиндолы 34 стабильны по отношению к протолитическому раскрытию фуранового цикла.
Таблица 11. Результаты рециклизации 2-(аминофенил)дифурилметанов 24, 32, 33
Я1 Я2 34, 35 Выход 34, % Выход 35, %
н И а 59 42
МеО МеО Ь 62 51 (43)а
0СН20 с 61 56
ОСН2СН2О (1 65 49
* Выход при рециклизации 24с
Возможное объяснение образования 35 в случае использования [2-(ацетилами-но)фенил]дифурилметанов 32 заключается в деацетилировании 32 с последующей
рециклизацией образующихся (2-аминофенил)дифурилметанов 24. Однако было найдено, что соответствующее ¿V-метильное производное 36 является стабильным даже при продолжительном нагревании с этанольным раствором HCl (Схема 13).
Схема 13
ci
Yj irCMe> ^
MeCT^S^ THF MeO^^N ^ Д
Ас Ас
32Ь 36
Образование трикетоиндола 35Ь при рециклизадии анилина 24с позволяет утверждать, что ^/-незамещённые 3-фурилиндолы подвергаются раскрытию фурано-вого цикла под действием кислот. Действительно, детозилированием 34Ь действием спиртовой щелочи мы синтезировали индол 37 и показали, что при обработке этанольным раствором HCl он превращается в трикетоиндол 35Ь (Схема 14).
Схема 14
Для дальнейшего изучения влияния заместителей при атоме азота в (2-амино-фенил)дифурилметанах на направление кислотно-катализируемой рециклизадии мы использовали серию //-ароильных производных 25. Мы нашли, что при обработке конц. НС1 в АсОН при комнатной температуре 25 превращаются в 1-бензоил-3-фурилиндолы 38, а при умеренном нагревании образуются трикетоиндолы 35. Последние можно получить также из фурилиндолов 38 (Схема 15).
Схема 15
38с R = МеО, X = N02, 52%
Совокупность всех данных позволяет предложить механизм превращения [2-(ациламино)фенил]дифурилметанов 25 и 32 в трикетоиндолы 35, включающий в себя изомеризацию 25 (32) в 1-ацил-З-фурилиндолы 38. /'/-Замещенные 3-(5-трет-бутил-2-фурил)индолы устойчивы к действию кислот, но деацилирование 38 приводит к АЗД-индолам 39, протонирование которых по атому СЗ индольного фрагмента ведет к образованию изомерных ЗЯ-индолов 40, которые, в отличие от 2-арил-5-треот-бутилфуранов, достаточно легко подвергаются протолитическому раскрытию фуранового цикла (Схема 16).
Схема 16
Чтобы подтвердить это предположение, мы синтезировали индол 13т аци-лированием 2-тре/п-бутилфурана (22Ь) 2-(3,4-диметоксифенил)уксусной кислотой (41), нитрованием образующегося бензилфурилкетона 42 и последующей восстановительной циклизацией нитрокетона 43. Действительно, кипячение индола 13т с этанольным раствором НС1 не приводит к каким-либо превращениям (Схема 17).
Схема 17
На направление рециклизации влияют также условия проведения реакции. Так, при обработке [2-(бензоиламино)фенил]дифурилметанов 25а-(1 РОС1з в присутствии капли воды при комнатной температуре протекает вторичная циклизация в результате атаки оксоалкильного заместителя по второму фурановому циклу с
образованием тетрациклических соединений 44 (Таблица 12). В случае 4-нитробен-зоильного производного 25с соединение 44с было выделено в качестве минорного продукта реакции, а основным продуктом являлся индол 38(1. Мы полагаем, что это вызвано уменьшением реакционной способности фуранового цикла благодаря эффекту нитрогруппы в результате эффективного сопряжения между бензоильным и фурановым фрагментами. Напротив, введение метоксигрупп (25е) повышает реакционную способность субстрата, что приводит к образованию сложной смеси продуктов. Уменьшение концентрации РОС1з позволило подавить побочные процессы, однако в этом случае образовывался исключительно индол 38Ь.
Таблица 12. Рециклизация [2-(ароиламино)фенил]дифурилметанов 25 под действием РОСЬ в присутствии капли воды
СМе,
РОС13 Нг01 РМ 20 °С
25 38
25 Я X 38 Выход, % 44 Выход, %
а Н Н 0 а 49
Ь Н Вг 0 Ь 41
(1 Н МеО 0 с 34
с Н N02 (1 35 (1 21
е МеО Ме Ь 54 0
44
Рис. 3. Структура 44Ь.
Структура 44Ь доказана методом РСА (Рис. 3).
Тетрацикл 44а был идентифицирован в качестве побочного продукта (наряду с 38а) также при обработке 25а конц. НС1 в АсОН при 45 °С в течение 3 ч. При увеличении времени реакции до 9 часов единственным выделенным продуктом был трикетон 35а. Это показывает, что тетрацикл 44а нестабилен в условиях реакции и подвергается медленному разложению.
В отличие от бензанилидов 38, соответствующие ТУ-тозиланилины 33а,Ь не дают тетрациклических продуктов, образуя исключительно 3-фурилиндолы 34а,Ь (Схема 18). Это связано с уменьшением реакционной способности фурана из-за эффекта акцепторной гозильной группы, передающегося через индольный цикл.
NH
I
Ts 33a,b
34a, 47% 34b, 53%
Мы изучили также действие POCI3/H2O на (2-гидроксифенил)дифурилметаны 45, полученные конденсанией 22Ь с салициловыми альдегидами 2t,u и нашли, что продуктами реакции являются исключительно 3-фурилбензофураны 46; вторичная циклизация при этом не наблюдается (Схема 19). Данный результат объясняется, видимо, менее донорными свойствами бензофуранового цикла по сравнению с соответствующим индольным фрагментом. Соединения 46 могут быть получены и напрямую реакцией салициловых альдегидов 2t,u с фураном 22Ь.
Схема 19
СМе,
СМе3
Х^^СНО х
U-,
он
Et-PPA СН2С12
ОН
Р0С13
PhH 20 "С
СМе3
46а, X = N02. 78%
2t,u Et-PPA = этиловый эфир 45а х _ N0 77%
, полифосфорной КИСЛОТЫ ' 1
I_POCI3, Н20, PhH, 20 -с_]
45а, X = N02 75%; 46b, X = Me, 77%
Таким образом, рециклизация (2-аминофенил)дифурилметанов позволяет получать различные производные индола в зависимости от заместителя на атоме азота и условий проведения реакции.
2.2. Рециклизации производных 2-(днфурилметил)бензойнон кислоты
Далее мы показали эффективность этого подхода для систем, в которых нук-леофильный атом соединен с фенильной группой не напрямую, а через один или несколько атомов. Для этого этерификацией 2-(дифурилметил)бензойных кислот 47 метилиодидом с последующей обработкой эфиров 48 гидразином мы получили гидразиды указанных кислот 49. Кипячение 49 с TsOH в бензоле привело к образованию 2-амино-3-(3-оксобутил)изохинолин-1-онов 50, in situ циклизующихся в 3,4-дигидро-10#-пиридазино[1,6-6]изохинолин-10-оны 51. Циклизация протекает с умеренными выходами и сопровождается образованием трудноотделимых побочных продуктов. Поэтому мы разработали другой способ получения соединений 51. Кипячением кислот 47 с 8% (по массе) раствором НС1 в этаноле в течение 40 минут мы получили изокумарины 52. Действием раствора гидразина в этиленгликоле при
комнатной температуре их превращали в гидразоны, которые без выделения нагревали в том же растворителе до кипения в течение 15 мин, что приводило к пирид-азино[1,6-6]изохинолонам 51 с выходами 49-59% (Таблица 13).
Таблица 13. Синтез 2-(дифурилметил)бензгидразидов 49, изокумаринов 52 и 3,4-дигидро-1 ОЯ-пиридазино[ 1,6-6] изохинолин-10-онов 51
Выход, %
47-51 Я1 я2 48 49 51 (из 49) 52 51 (из 52)
а н н 86 72 40 55 59
Ь С1 н 80 70 54 68 52
с Вг н 83 65 59 70 54
(1 I н 87 71 50 - 54а
е Н С1 85 60 69 - 49а
Г Н Вг 82 68 59 75 51
ё н I 87 62 52 - 51"
3 - Выход на две стадии
Окисление продуктов 51 2,3-дициано-5,6-дихлоро-1,4-бензохиноном (ОБС?) даёт соответствующие пиридазиноизохинолоны 53 (Таблица 14).
Таблица 14. Окисление 3,4-дигидро-10Я-пиридазино[1,6-6]изохинолин-10-онов 51
51 Я1 Я2 53 Выход 53Г%~
а Н Н а 59
Ь С1 Н Ь 61
с Вг Н С 60
е Н С1 Б 58
Г Н Вг Е_57
При действии на 47 30% НС1 в этаноле наблюдается вторичная циклизация в результате электрофильной атаки кетогруппы по второму фурановому циклу с образованием фуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-с]изокумаринов 54. Обработкой этих соединений гидразином мы получили фуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-с]изохинолин-8-оны 55 (Схема 20).
Схема 20 о
Ме 30%НС1
ЕЮН Д, 40 гтоп
47а,с,Г
Ме
54а, И1 = Я2 = Н 86% 54Ь, Я1 = Вг, Я2 = Н 75% 54с, К1 = Н, Я2 = Вг 65%
Ме
55а, Я1 = Я2 = Н 62% 55Ь, Я" = Вг, Я2 = Н 64% 55с, Я!1 = Н, Я2 = Вг 62%
Концентрация НС1 не влияет на направление реакции в случае 2-(2-фурилме-тил)бензойных кислот 57, синтезированных восстановлением соответствующих фталидов 56 цинком в водном аммиаке: при кипячении 57 с 30% НС1 в этаноле также образуются изокумарины 58 (Таблица 15).
Таблица 15. Синтез изокумаринов 58 о о,
-он
I ГЛ-*
57, 58
Выход,'
Я1 II2 Я3 57 58
Ме Н Н Ме Н С1 Ме МеО МеО Г-Ви Н Н г-Ви Н С1
51 46 58 55 48
70 72 75 65 68
ЕЮН „г' А, 5 г™п
Обработкой 2-(дифурилметил)бензойкых кислот 47 смесью уксусного ангидрида и уксусной кислоты в присутствии 2пСЬ были получены 4-ацетокси-9-фурил-нафто[2,3-6]фураны 59, когорые при кипячении с этанольным раствором НС1 превращаются в нафто[1,2-й:3,4-6']дифураны 60 (Таблица 16).
Мы полагаем, что превращение 59 в 60 протекает через образование 4-гидр-окси-9-фурилнафто[2,3-6]фуранов 61, которые в результате протонирования по атому С2, приводящему к раскрытию фуранового цикла, изомеризуются в ангуляр-ные 4-гидрокси-5-фурилнафто[1,2-6]фураны 62, а далее - в нафтодифураны 60 (схема 21).
Таблица 16. Получение 4-ацетокси-9-фурилнафго[2,3-6]фуранов 59 и их кислотно-катализируемая рециклизация с образованием нафто[ 1,2-6:3,4-6']дифуранов 60.
47 Я1 Я2 Я3 59, 60 Выход 59, % Выход 60, %
а Н Н Ме а 31 40
Ь С1 Н Ме Ь 31 42
с Вг Н Ме с 33 42
Ь Вг 11 Е1 а 28 37
е Н С1 Ме е ■ 31 41
1 МеО н Ме I 40 48
1 МеО МеО Ме а 37 55
Схема 21
Предложенный механизм поддерживают результаты квантово-химических расчётов методом ВЗЬУР/б-31Ю**, согласно которым нафто[2,3-6]фуран 61а (Я1 = Я2 = Я3 = Н) на 24.3 кДж/моль менее стабилен, чем изомерный нафто[ 1,2-6]фуран 62а. В свою очередь 62а на 9.1 кДж/моль менее стабилен, чем нафтодифуран 60Ь.
Поскольку основная цель данной работы состояла в разработке методов синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений, мы решили изучить возможность рециклизации 4-амино-9-фурилнафто[2,3-6]фуранов 63 (аналогов фенолов 60) в 4-гидрокси-5-фурилбензо[£]индолы 64 и далее в бензо[§]фуро[2,3-е]индолы 65 (Схема 22).
мня4
н*
я3
Для этого мы синтезировали серию Л^-диацетилариламинов 70 из бензойных кислот 47 через превращение их в соответствующие бензальдегиды 67 с последующей циклизацией в нафтофураны 72, нитрование и восстановление цинком в уксусном ангидриде (Таблица 17).
Таблица 17. Синтез 4-(диацетиламино)-9-фурилнафто[2,3-6]фуранов 70
47 Я1 Я2 66-70 66 Выход, % 67 68 69 70
а н н а 92 70 59 30 67
Ь С1 н Ь 98 68 63 33 72
с Вт н с 93 66 60 32 71
,1 МеО МеО <1 90 65 55 24 60
Структура соединения 70Ь была установлена методом РСА (Рис. 4).
Полученные диацетилариламины 70 были превращены в моноацетильные производные 63а-(1 и (через Л^-ацетил-АГ-тозиланилин 71) в А'-тозильный аналог 63е (Схема 23). При кипячении соединений
Рис. 4. Структура 70Ь
63 с этанольным раствором хлороводорода или при действии соляной кислоты в уксусной кислоте полная конверсия наблюдалась примерно через 45 минут, однако значительное осмоление реакционной смеси препятствует выделению и идентификации целевых продуктов 64 или 65.
Схема 23
Ме Ме
63е, 87% 71. 69%
Для объяснения полученных результатов мы провели квангово-химические расчеты методом ВЗЬУР/6-31Ш** возможных продуктов протонирования 4-гидрокси- и 4-амино-9-фурилнафто[2,3-6]фурана (61а и 72, соответственно; Рис. 5).
81а-А 61а-В б1а-С 61а-0
Еотн = 0 Еоп, = 15.9 кДж/моль Ео™ ~ 20.1 кДж/моль Е„„ = 23.1 кДж/моль
72-А 72-В 72-С 72-Э 72-Е
Еотн = 0 Ео™= 13.3 КДж/моль Ерун = 20.5 кДж/моль Е„>, ■ 27.8 кДж/моль Е01и = 21.7 кДж/моль
Рис. 5. Относительные энергии возможных продуктов протонирования 61а и 72.
Полученные результаты качественно подобны и не позволяют объяснить различие в поведении соединений 59 и 63. Нужно отметить, что протонирование по 9-фурильной группе (катионы 61а-А и 72-А) не должно вести к значительному раз-
ложеншо соединения, так как известно, что 2-арил-5-алкилфураны довольно стабильны к действию кислот. Вероятно, указанное различие связано с тем, что катион 72-В, особенно если атом азота связан с электроноакцепторной группой, может в условиях реакции образовывать относительно стабильные полуаминали 73 (схема 24). Их время жизни достаточно для протека- Схема 24
ния побочных реакций, связанных с прото-нированием фуранового цикла, что ведёт к осмолению смеси. Напротив, полуацетали, образующиеся из 61а-В, слишком нестабильны, и побочные реакции протекают лишь в незначительной степени. 72"8' 73
Таким образом, из 2-(2-карбоксибензил)фуранов 57 мы получили изокумари-ны 58. Соответствующие (2-карбоксифенил)дифурилметаны 47 были превращены в 4-фурилизокумарины 52 и фуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-с]изокумарины 54, при действии на которые гидразина были получены пиридазино[1,6-6]изохинолоны 51 (53) и фуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-с]изохинолоны 55. Обработкой соединений 47 уксусным ангиридом в уксусной кислоте были синтезированы 4-ацетокси-9-фурилнафто[2,3-6]фураны 59, кислотно-катализируемая рециклизация которых приводит' к нафто[ 1,2-6:3,4-й']дифуранам 60. В то же время все попытки осуществить аналогичную рециклизацию для 4-аминонафто[2,3-Ь]фуранов 63 оказались безуспешными.
2.3. Получение 5-алкил-2-(аминометил)пирролов рециклизацией 5-алкилфурфуриламинов
2-(Аминометил)пирролы - важные интермедиаты в синтезе физиологически активных соединений, однако имеющиеся методы их синтеза не очень эффективны. Мы решили разработать метод синтеза 5-алкил-2-(аминометил)пирролов из 5-алкилфурфуриламинов 74, для чего защитили аминогруппу в 74 реакцией с фталевым ангидридом; полученные Л'-фурфурилфталимиды 75 превращали в 1,4-дикетоны 76 обработкой НС1/АсОН при комнатной температуре (Таблица 18).
Таблица 18. Синтез 1,4-дикетонов 76
И \
чо
74
О
АсОН, Д Я
ЫН,
Л \ -О'
Выход,1
_НС1 АсОН
74-76 Я1 75 76
а Н 79 0
Ь Ме 74 92
с Е1 72 88
(1 /-Ви 71 90
е 4-С1С6Н4 65 15
Мы нашли, что 76 не образуется в случае 5-незамещенного фурфуриламина, что объясняется известной нестабильностью а-незамещенных фуранов в присутствии кислот. Кроме того, реакция протекает слишком медленно для 5-арилзаме-щснного фурана 75е. При нагревании 75е медленно превращался в 76е, тем не менее выход 1,4-дикетона был низким даже после 24 ч кипячения.
Кипячением смеси дикетонов 76 с аминами в уксусной кислоте получены Л/-[(пиррол-2-ил)метил]фталимиды 77а-г. Фталимиды 77а^ при действии гидразина превращали в целевые 5-алкил-2-(аминометил)гшрролы, которые выделяли после превращения в иретя-бутилкарбаматы 78 (Таблица 19).
Таблица 19. Синтез 5-алкил-2-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]пирролов 78
76 к1 Я2 77,78 Выход 77, % Выход 78, %
Ь Ме 5-метилфурфурил а 85 82
ь Ме РИСНг Ь 90 89
ь Ме 4-РзССвШ с 83 72
ь Ме п-С4Н9 (1 78 63
ь Ме изобензофуран-1(3//)-оп-6-ил е 80 67
ь Ме РЬС(0)ЫН { 90 76
ь Ме 4-С1С6Н4 й 85 88
ь Ме НО2ССН2СН2 Ь 55
ь Ме 2-РзССьШ 1 83
ь Ме 4-02КСбН4 1 68
ъ Ме 4-МеОСбН4 к 84
ь Ме 3-МеОСбН4 1 71
ь Ме 2,4-(МеО)гСбНз ш 80
ь Ме 2-(5-метил-2-фурил)фенил п 73
ь Ме ТбЫН 0 82
ь Ме 2-(5-метил-2-фурил)этил р 65
с 4-С1СбН4 а 78
(1 г-Ви 4-С1СбН4 г 85
2.4. Получение пирроло[1,2-а][1,4]диазепинов
Разработанный метод синтеза 2-(аминометил)пирролов был использован для получения пирроло[1,2-а][1,4]диазепинов. Для этого соединение 76Ь обрабатывали этиловым эфиром Р-аланина. При снятии фталимидной защиты в образующемся продукте 79 был получен тетрагидропирроло[1,2-я][1,4]диазепинон 80 (Схема 25).
Я С1
н,м
ме-
Ас0№, Д. ЕЮН
Аналогично, реакцией 76Ь с 2-ациланилинами 81 были получены Д'-арил-2-(фталимидометил)пирролы 82, которые при удалении защитной группы циклизу-ются с образованием пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепинов 83 (Схема 26).
Схема 26
МесА^
81а-с о
С13СС02Н, РЬН, д
МеО
ОМе 82а, И = Ме 52% 82Ь, Г! = РИ 63% 82с, И = 4-То! 80%
ОМе
83а, Я = Ме 50% 83Ь, Р = Рп 46% 83с, Я = 4-То! 30%
При указанной последовательности реакций «введение защитной группы -раскрытие фурана - реакция Пааля-Кнорра - снятие защиты - ацилирование» соединение 80 было получено из 5-метилфурфуриламина (74Ь) с суммарным выходом 21%. Мы предположили, что выход 80 может быть увеличен при использовании конвергентного подхода и изменении последовательности сгадий. Для этого мы использовали реакцию 74Ь с пропионилхлоридом 84 с последующей заменой фталимидной защиты в 85 на /ире/и-бутоксикарбонильную и обработкой продукта 86 системой НС1/АсОН (Схема 27). В результате 5-метилфурфуриламин был превращен в тетрагидропирроло[1,2-а][1,4]диазепинон 80 с суммарным выходом 29%.
Схема 27
о
Ме-
Ж2
74Ь
86, 76%
ШВос
Полученные результаты позволили предположить, что аналогичная последовательность превращений может быть высокоэффективной при замене 84 на производные антраниловой кислоты, т.к. продуктами рециклизации в этом случае должны быть более стабильные по отношению к кислотам пирроло[ 1,2-а][ 1,4]бензоди-азепиноны. Для изучения этого превращения мы синтезировали серию замещенных уУ-фурфурилантраниламидов 87. Антраниламиды 87а,Ь получали ацилированием 5-метилфурфуриламина 74Ь 2-(фталимидо)бензоилхлоридами 88а,Ь с последующим снятием фталимидной защиты с образующихся амидов 89а,Ь (Схема 28).
Схема 28
74Ь 88а,Ь 89а, И = Н 66% 87а, Р = Н 90%
89Ь, Я = Вг 90% 87Ь, Г? = Вг 92%
Антраниламид 87а, а также серия его производных 87с-1 были получены реакцией фурфуриламинов 74 с о-нитробензоилхлоридами 90 с последующим восстановлением нитрогруппы в 91 обработкой гидразином в присутствии никеля Ренея (Таблица 20).
Таблица 20. Синтез Лг-фурфурилантраниламидов 87а,с-1
Л3
74 Я1 Я2 90 Я3 Я4 Я5 Я6 91,87 Выход 91 Выход 87
Ь Ме Н а н Н Н Н а 94 95
Ь Ме Н Ь н Н С1 Н с 91 89
ь Ме Н с н МеО МеО Н а 84 89
ь Ме Н (1 Ме Н Н Н е 73 75
ь Ме Н е МеО Н Н МеО Г 68 89
с Е1 Н а Н Н Н Н е 82 94
(1 Г-Ви Н а Н Н Н Н 11 86 92
а Н Н а Н Н Н Н 1 92 90
с 4-С1СбН4 Н а Н Н II Н 1 82 93
Г Ме Ме а Н Н Н Н к 63 96
й Ме РИ а Н Н Н Н 1 90 91
Действительно, мы нашли, что модельный Л'-фурфурилантрапиламид 87а при действии кислот превращается в пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепинон 92а, структура которого была доказана методом РСА (Рис. 6), причем максимальный выход получается при действии соляной кислоты в уксусной кислоте при комнатной температуре. Полная конверсия 87а достигается в этих условиях только через 24 ч; повышение температуры ускоряет реакцию, но приводит к понижению выхода продукта. рис> ^ Струкгура 92а
В оптимизированных условиях мы изучили превращения синтезированной серии соединений 87. Результаты исследований представлены в таблице 21.
Таблица 21. Кислотно-катализируемые превращения уУ-фурфурилантраниламидов
87 92 93
87 Я1 И2 я3 Я4 Я5 Я6 92 Выход 92, % 93 Выход 93, %
а Ме Н н н Н н а 72 а -
Ь Ме Н н н Вг Н Ь 65 Ь -
с Ме II н н С1 н с 75 с -
а Ме н н МеО МеО II (1 78 (1 -
е Ме н Ме н Н н е 11 е 20
Г Мс н МеО н Н МеО { следы f 32
Ш н н Н Н Н К 70 % -
Ь г-Ви н н Н Н Н 11 - Ь 57
Мы нашли, что соединения 87а-с1^ превращаются в пирролобензодиазепины 92 с хорошими выходами, однако в случае субстрата 87с, содержащего метальную группу при СЗ атоме фрагмента антраниловой кислоты, выход целевого продукта 92е составил только 11%, а преобладающим продуктом оказался промежуточный дикетон 93. В случае 87 соответствующие дикетоны 93 были единственными выделенными продуктами. Этот результат можно объяснить на основе механизма реакции, представленного на схеме 29. На первой стадии наблюдается протолитичес-кое раскрытие фуранового цикла в 87 с образованием дикетона 93, одна карбонильная группа которого взаимодействует с орто-аминогруппой с образованием имина 94. Реакция завершается атакой аминогруппы таутомерного енамина на вторую карбонильную группу и дегидратацией 95, давая пирролобензодиазепин 92. При
наличии в положении 3 антраниламида заместителя циклизация 94 -» 95 затруднена (87е,Г). Аналогично, стерические затруднения препятствуют такой циклизации для 87Ь (И1 = /-Ви).
Схема 29
94 95 92
Образование 93 в качестве интермедиата этой домино-реакции было нами доказано выделением 93с при неполной конвераш 87с и превращением этого дикето-на в 92с в условиях реакции. Используя 93с в качестве стандарта, мы показали, что реакционные смеси для всех использованных субстратов содержали соответствующие дикегоны.
Напротив, мы не смогли выделить из реакционных смесей имины 94. Мы полагаем, что в условиях реакции они либо подвергаются быстрой циклизации в 92, либо распадаются с образованием 93, если имеются препятствия для циклизации. Мы провели квантово-химические расчеты иминов 94, продуктов 92 и тетраэдри-ческих интермедиатов 95 методом МР2/6-31Ю**. Выбор данного метода был обусловлен тем, что его использование позволило с хорошей точностью воспроизвести длины и углы связей в 92а, полученные методом РСА. Мы нашли, что циклизация 94а в 95а является слабо экзотермической (ДЕ = -2.8 кДж/моль), в то время как циклизации 94е и 94Ь - слабо эндотермические (+5.5 и +0.4 кДж/моль). Напротив, дегидратация 95 с образованием 92 - экзотермический процесс для всех субстратов (-17.5, -17.8 и-9.7 кДж/моль, соответственно). То есть стерические эффекты могут замедлять образование 95, но процесс образования 92 в целом является термодинамически разрешённым.
На основании этих данных мы предположили, что в отсутствие соляной кислоты гидролиз имина 94 не будет конкурировать с процессом циклизации. Действительно, обработка выделенных дикетонов 93е,Г ледяной уксусной кислотой привела к образованию 92е,Гс хорошим выходом (Схема 30).
При использовании //-фурфурилантраниламидов 87М не удалось выделить ни соответствующих пирролобензодиазепинов 92, ни дикетонов 93; реакционная
смесь содержала только смолу и продукты деструкции исходных субстратов. Этот результат можно объяснить ацидофобиостью фуранов, не содержащих заместителя в а-положении (871) и повышенной лёгкостью элиминирования фурфурильного катиона 96
N142 Н N
О
93е^
Ме
АсОН
О
92е, 75% 921, 62%
для 87j-l (Рис. 7). Такое элиминирование является причиной низких выходов продуктов также в реакциях 87е,Г Для этих субстратов из-за низкой скорости циклизации 94 становится важным гидролиз имина с образованием аминодикетона 93, который постепенно подвергается разложению в результате протонирования по амидному атому кислорода и отщеплению антраниламидов, которые действительно были выделены из реакционной смеси.
СНз
О
96а 96Ь 96с 96с1
Рис. 7. Фурфурильные катионы, образующиеся из 87а-Г (96а), 87^1 (96Ь-11).
Для дальнейшего изучения сферы применимости открытой домино-реакции мы получили серию Л^-алкил-Л^-фурфуриланграниламидов 87т-о алкилированием 91а алкилгалогенидами при действии ИаН и восстановлением образующихся при этом нитроамидов 97 гвдразином в присутствии никеля Ренея (Схема 31).
Схема 31
Ме
/ %
N1 Яапеу ЕЮН, д
97а, Р. = Ме, 86% 97Ь, Я = Е1. 83% 97с, Я = Вп, 62%
87т, Я = Ме, 32% 87п, Я = Е1, 76% 87о, Я = Вп. 85%
Кроме того, ^-арил-Л^-фурфурилантраниламид 87р был получен из 5-метилфурфу-рола (8е) в результате последовательности превращений, приведенной на схеме 32.
Мы обработали субстраты 87ш-р конц. НС1 в АсОН аналогично субстратам 87а-Ь, но нам не удалось выделить ни соответствующих пирролобензодиазепинов 92, ни дикетонов 93. Тщательное изучение реакционной смеси, полученной в реакции 87п, позволило выделить только ДГ-этилантраниламид. Это также вызвано лёгким элиминированием фурфурильного катиона, поскольку протонированные амиды 87а-Ь содержат протон у атома азота, отщепление которого дает гидроксиимин, таутомеризующийся назад в 87, но 87т-р не имеют такого протона, и основным направлением их превращения становится отщепление фурфурильного катиона.
. Ме'
С1
17
ТэОН, РЖ, д
Ме"
Р|1Н,П
! " "
г\
О'
98а
Ме
\\
ЫаВН4
1>с.
Ме'
N1 Яапеу ЕЮ И, Д
ОС Хг4
л \
иг*
99а, 55% Ме
\\
т. вб%
87р, 72%
Проблема синтеза Л^алкилированных пирролобензодиазепинонов 100 была решена наиболее простым способом: мы показали, что депротонирование Л77-аналогов 92 гидридом натрия с последующим добавлением алкилирующего агента приводит к целевым ТУ-алкильным производным с выходом 67-95% (Таблица 22).
,4]бензодиазегшнов 100
Таблица 22. Синтез Лг-алкилпирроло[1,2-а] Ме
1) №Н. ТНР
2) ЯХ ""
ЮС /,ч 100 Выход 100, %
Мс1 6 а 95
Е1Вг 6 Ь 93
ВпС1 48 с 85
1СН2С02Е1 24 <1 67
Выше отмечалось, что низкая эффективность рециклизации субстратов 87е,Г,Ь-1 связана с протонированием атома кислорода амидной группы. Мы смогли подавить это протонирование, осуществляя гидролиз фуранового цикла у нитро-бензамидов 91. Полученные при этом нитродикетоны 101 при действии Ре/АсОН превращаются в целевые пирроло[1,2-я][1,4]бензодиазепиноны 92 (Таблица 23).
Данная последовательность превращений позволяет получить стерически затруднённые пирроло-бензодиазепины 92е,Ь, а также содержащие заместитель в положении 4 или 5 92к,1,п,р, не образующиеся из антраниламидов 87. Структура соединения 92Ь была доказана методом РСА (Рис. 8). Нужно отметить, что наличие /иретл-бутилыгой группы вызывает значительное удлинение некоторых связей в 9211 по сравнению с 92а. Наиболее ярко это проявляется при сравнении длин связей С-СНз в 92а (1.486 А) и С-СМез в 92Ь (1.528 А).
Рис. 8. Структура 92Ь
Таблица 23. Синтез пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепинов 92 из ЛГ-фурфурил-2-нит-робензамидов 91 и 97.
91,97 101 92
91/97 R1 R2 R3 R4 101 Выход 101, % 92 Выход 92, %
91а Me H H H a 75 a 81
91f Me H H Me b 79 e 80
91d /-Bu H H H с 43 h 19
91k Me Me H H d 42 k 81
911 Me Ph H H e 40 1 67
97а Me H Me H f 70 n 63
97d Me H 4-С1С6Ш H g 80 P 77
Мы показали также, что предложенный метод может быть применён для синтеза пирролодиазепинов, аннелированных к гетероциклам. Для этого из 5-метил-фурфуриламина (74Ь) и 4-шпропиразол-5-карбонилхлоридов 102 мы получили соответствующие амиды 103, которые восстанавливали в 4-аминопиразол-5-карбокс-амиды 104. Обработка последних соляной кислотой в уксусной кислоте позволила нам с хорошими выходами получигь 5,6-дигидропиразоло[3,4-/]пирроло[1,2-о]ди-азепин-4(ЗЯ)-оны 105 (Схема 33).
Схема 33
R N02
CI + H2N jr\
о
PhH
Me °
102а,Ь 74Ь 103а. R = Н, 63%
103b, R = f-Bu, 88%
Mev
NH2h (р^ме R^
N2H4H2O HC1
//
Яапеу N1 ^ п Ас0Н
ЕЮН, Д Мв « Мё ¿'
104а, Я - Н, 79% 105а, Я = Н, 83%
104Ь, Я = (-Ви, 87% 105Ь, R = (Ви, 76%
2.5. Синтез тетрагидропирроло11,2-а]пиразинов
Далее мы показали, что при обработке системой НС1/АсОН /У-фурфурилами-дов защищенных а-аминокислот образуются производные пирроло[1,2-а]пиразина. Для получения исходных амидов мы проацилировали соединения 74а-Ь 2-(фтали-
мидо)ацилхлоридами 106 и получили серию амидов 107. Кроме того, используя ранее описанный метод (Схема 30), мы получили /V-фурфуриланилины 99a-g, которые также превратили в амиды действием 106а. Обработка синтезированных амидов 107 в условиях, использованных для синтеза пирроло[ 1,2-а] диазепинов, инициирует домино-реакцию, в результате которой амиды 107 превращаются в 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-3-оны 108 (Таблица 24).
Таблица 24. Синтез 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-3-онов 108 о о
yKJ1 R3 о О ]Г\ R2
R2 ios о íT\/n4 Nr^i HCI R'N^Y
74,99 107a-p 0 108a-p °
74/99 R1 R2 R3 106 R4 107, 108 Выход 107, % Выход 108, %
74а H H H а Н а 79 0 (смола)
74Ь Me H H а Н b 82 67
74с Et H H а Н с 90 65
74d /-Bu H H а Н d 88 73
74f Me Me H а Н е 82 32
74g Me Ph H а Н f 80 15
74h Me 3,4-(МеО)2СбН3 H а Н g 88 0 (смола)
99a Me H 4-CIC6H4 а Н h 91 69
99b Me H 2-РСбШ а Н i 81 74
99c Me H 4-MeC6H4 а Н i 79 69
99d Me H 4-МеОСбШ а н k 84 62
99e Me H 4-FC6H4 а н 1 95 67
99f Me H 4-F3CC6H4 а н m 76 70
99S Me H 3-F3CC6H4 а н n 85 59
74b Me H Н b Ме 0 82 65
74b Me H Н с /- Рг P 84 57
Реакция образования пирроло[1,2-я]пиразинов 108 протекает с хорошими выходами, за исключением реакций 5-незамещенного фурана 93а, что согласуется с общей тенденцией осмоления 5-незамещенных фуранов в кислотных условиях, и амидов 107е^, полученных из вторичных фурфуриламинов 74Г-Ь. Аналогичная тенденция наблюдалась для превращения соответствующих амидов 87 в пирроло-диазепины. Нужно отметить, что амиды 107е,1", полученные из 74^, всё-таки образуют с невысокими выходами целевые пирролопиразины 108, но увеличение стабилизации фурфурильного катиона введением в фенильное кольцо метоксигрупп приводит к полному осмолению реакционной смеси в случае 107д.
2.6. Рециклнзация 2-(2-аминофенил)фуранов в 2-(2-оксоалкил)индолы
В обсуждавшихся реакциях в качестве электрофилыюго центра выступал а-атом фурана (путь а на схеме 10). Мы показали, что фураны могут также вступать в реакцию с нуклеофилами по р-положению (путь Ь), выступая таким образом в качестве синтетического эквивалента 1,3-дикетона. При обработке 2-(2-аминофенил)-фуранов 1 сульфонилгалогенидами были получены сульфамиды 109, которые под действием кислот превращались в 2-(2-оксоалкил)индолы 110 (Таблица 25).
Таблица 25. Синтез сульфамидов 109 и 2-(2-оксоалкнл)индолов 110
1 R1 R2 R3 109,110 Выход, % 109 110
а Me H Ts a 65 83
Ь Et H Ts b 68 80
с Me Me Ts С 65 75
d Me CI Ts d 69 85
е Me MeO Ts e 57 64
f Et CI Ts f 73 73
й Bn H Ts R 72 56
h 4-МеСбШСНг H Ts h 78 60
i CO2C2H5 H Ts i 80 -
j H H Ts i 70 -
k СНгСНгСОгСНз CI Ts k 62 45*
1 CH2CH2CO2CH3 Me Ts 1 64 43*
m Me Me Ms m 55 68
n Me Me Ac D 52 -
0 Me Me Bz 0 68
•Продукты были выделены в виде соответствующих 5-индолил-4-оксокислот.
Структура 110а была доказана методом РСА (Рис. 9). Механизм реакции включает про-тонирование фурана по атому С2 с последующей нуклеофильной атакой орто-аминогруппы в катионе L по атому СЗ фурана. Параллельно протекает прогонирование фурана по атому С5 с образованием катиона N и далее 1,4-дикето-нов 111, которые были выделены при использовании насыщегаюго раствора НС1 в этаноле.
Рис. 9. Структура 110а
Образование 111 является обратимым процессом; при обработке 111с-с 70% HCIO4 в АсОН с высоким выходом образуются индолы 110с-е (Схема 34).
Схема 34 о
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, в данной работе разработаны и оптимизированы методы превращения простых производных фурана, легко получаемых при переработке биомассы, в различные азагетероциклы: полизамещённые индолы и хинолины, замещённые 5Я- и 11Я-индоло[3,2-с]хинолины, пирроло[1,2-я]пиразины, пирроло-[1,2-я][1,4]диазепины, их бензо- и гетарен-аннелированные производные, ЮЯ-пи-ридазино[1,6-6]изохинолины, 2-(аминометил)пирролы, фуро[2',3':3,4]циклогепта-[],2-6]индолы и фуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-с]изохинолины, а также в 3-(3-оксо-алкил)изокумарины и нафто[1,2-6:3,4-6']дифураны.
Разработанные методы можно разделить на две большие группы. В первой фурановый цикл выступает в роли нуклеофила, а электрофилом является либо аминоалкильный катион, получаемый в условиях реакций Пикте-Шпенглера или Бишлера-Напиральского, либо нитрениевый ион (схема 35).
Схема 35
R'CHO, Н* или
R1 1) R3COCI; 2) POCI3
Вторую группу образуют превращения, в которых протонирование фурано-вого цикла превращает его в электрофил, взаимодействующий с нуклеофилыюй аминогруппой, соединённой с а-атомом углерода фурана линкером. Линкер может содержать два, три или четыре атома, причём в первом случае фуран выступает в необычной роли синтетического эквивалента 1,3-дикетона; в остальных реакциях фуран реагирует как синтетический эквивалент 1,4-дикетона (схема 36). Если линкер образован исключительно атомами углерода, образующийся азагетероцикл содержит только один гетероатом; при использовании линкеров, содержащих не только углеродные атомы, можно получать гетероциклы, содержащие более одного гетероатома.
Схема 36 2
\\
н О
Аг
О О
-N4
А
о
г I
а а
I \
о
В ходе исследования определены факторы, влияющие на направление протекания изученных процессов, найдены условия, позволяющие селективно получать один из возможных продуктов соответствующей реакции; выявлены сферы применимости разработанных подходов, найдены ограничения для их использования. Кроме того, продемонстрирована возможность использования разработанных методов в полном синтезе природных соединений, а также их синтетических аналогов.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
1. Разработка эффективных методов переработки биомассы в продукты тонкого химического синтеза является одной из глобальных тенденций развития химии и технологии последних лет. В данной работе показано, что производные фура-
на, легко получаемые из фурфурола или 5-(гидроксиметил)фурфурола, первичных продуктов переработки биомассы («молекулярных синтетических платформ»), могут быть превращены в разнообразные азагетероциклы (пирролы, индолы, хинолины, диазепины, их бензо- и гетарен-аннелированные производные). При этом фурановый цикл предоставляет от одного до четырёх атомов углерода для образования новой циклической системы.
2. Открыта новая реакция синтеза индолов, основанная на катализируемом кислотой взаимодействии 2-(2-аминофенил)фуранов с альдегидами и приводящая к образованию 2-арил-3-(2-ацилвинил)индолов, представляющих интерес в качестве физиологически активных соединений, а также в качестве интермедиатов для дальнейших превращений благодаря наличию в молекуле легко функцио-нализируемых групп. Определена сфера применимости открытой реакции, показаны её возможные ограничения. На основе этой реакции разработан новый простой и эффективный метод синтеза индоло[3,2-с]хкнолинов, алкалоида изо-криптолепина, проявляющего противомалярийные свойства, а также его производных.
3. Обнаружена необычная реакция деацилалкенилирования 2-арил-3-(2-ацилви-нил)индолов при действии гидрохлорида фенилгидразина. В сочетании с открытой реакцией синтеза этих индолов этот процесс можно рассматривать как метод получения 6-замещённых-2-арилиндолов, трудно доступных иными методами.
4. Открыта новая реакция синтеза полифункционализированных хинолинов, основанная на катализируемой кислотой перегруппировке 2-[(2-ациламино)бензил]-фуранов. Определена сфера применимости этой реакции. Показано, что диасте-реоселективность реакции определяется заместителем при атоме С(4) образующегося хинолинового ядра: в случае (гетеро)ароматического заместителя фрагмент а,р-ненасыщенного кетона в хинолине имеет ^-конфигурацию, а при отсутствии заместителя (атом водорода) - ¿^-конфигурацию.
5. Показано, что реакция восстановительной рециклизации 2-(2-нитробензил)фу-ранов в 2-(3-оксоалкил)-3-фурилиндолы при действии 8пСЬ. протекает через катализируемую кислотой Льюиса (Брёнстеда) электрофильную атаку промежуточно образующегося нитрозосоединения на а атом углерода фурана. Установлено влияние заместителей в субстрате на хемоселективность процесса.
6. Определено влияние заместителей как в ароматическом, так и в фурановом цикле, а также условий проведения реакции на направление кислотно-катализируемой рециклизации (2-аминофенил)дифурилметанов. Выявлены сходство и различие в поведении (2-аминофенил)дифурилметанов, 2-гидроксифенильных аналогов и других (2-аминофенил)ди(гетарил)метанов. Определены условия селек-
тивного образования 2-(3-оксоалкил)-3-фурилиндолов, 2-(3-оксоалкил)-3-(1,4-диоксоалкил)индолов, фуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-6]индолов.
7. Показано, что кислотно-катализируемая рециклизация 2-фурфурилбензойных кислот приводит к образованию 3-(3-оксоалкил)изокумаринов; в случае 2-(ди-фурилметил)бензойных кислот первоначально образующийся продукт вступает во вторичную реакцию циклизации с образованием фуро[2',3':3,4]циклогепта-[1,2-с]изокумаринов. Реакцией 3-(3-оксоалкил)изокумаринов с гидразином впервые получена новая гетероциклическая система пиридазино[1,6-6]изохино-лина. Взаимодействием гидразина с фуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-с]изокумари-нами были получены ранее неизвестные тетрациклические производные фуро-[2',3 ' :3,4]циклогепта[ 1,2-с]изохинолина.
8. Разработан простой и эффективный метод синтеза труднодоступных производных 2-(аминометил)пиррола, основанный на рециклизации соответствующих фурфуриламинов через последовательность превращений «защита аминогруппы - гидролиз фурана в 1,4-дикетон - реакция Пааля-Кнорра - снятие защитной группы».
9. Предложен общий подход к синтезу производных пиррола, аннелированных к азагетероциклическим системам - частично гидрированным пирроло[1,2-«][1,4]-диазепинам, их бензо- и гетероарен-аннелированным производным, а также тетрагидропирроло[1,2-а]пиразинам. Предложен и успешно реализован способ решения проблемы низкой эффективности процесса при наличии стерических препятствий циклизации с образованием азепинового цикла, основанный на изучении механизма этих реакций, в том числе с использованием неэмпирических квантово-химических расчётов высокого уровня.
10.Разработан метод получения из производных 2-(2-аминофенил)фурана соответствующих 2-(2-оксоалкил)индолов, основанный на использовании необычной реакционной способности фуранов как синтетических эквивалентов 1,3-дикетонов.
Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих публикациях
1. Butin Л. V. Synthesis of the 4,10-Dihydro-3H-pyridazino[l,6-b]isoquinolin-10-one System by a Furan Recyclization Reaction / A. V. Butin, A. S. Dmitriev, O. N. Kostyukova, V. T. Abaev, I. V. Trushkov // Synthesis - 2007. - № 14. - P. 22082214.
2. Butin A. V. The effect of ^-substituent on recyclization of (2-aminoaryl)bis(5-ter/-butyl-2-furyl)methanes: synthesis of 3-furylindoles and triketoindoles / A. V. Butin, S. К. Smirnov, I. V. Trushkov // Tetrahedron Lett - 2008. - V. 49. - № 1. - P. 20-24.
3. Butin A. V. Simple and Convenient Synthesis of 4-Unsubstituted-3-(3-oxoalkyl)-isocoumarins / A. V. Butin, A. S. Dmitriev, M. G. Uchushkin, V. T. Abaev, I. V. Trushkov II Synth. Commun. - 2008. - V. 38.10.-P. 1569-1578.
4. Butin A. V. Recyclization of (2-Aminophenyl)bis(5-terf-butyl-2-furyl)methanes into Indole Derivatives: Unusual Dependence on Substituent at Nitrogen Atom / A. V. Butin, S. К. Stnirnov, F. A. Tsiunchik, M. G. Uchushkin, I. V. Trushkov // Synthesis -2008. - № 18. - P. 2943-2952.
5. Бутин А. В. Первый пример синтеза тетрациклической 2,4-ди(/ирт-бутил)-6,7-дигидрофуро[2',3':3,4]циклопента[1,2-6]индола / А. В. Бутин, Н. О. Костюкова, Ф. А. Циунчик, С. А. Лысенко, И. В. Трушков 11ХГС-2010. № 1. - с. 137-139.
6. Butin А. V. Furan Ring-Opening/Indole Ring-Closure: Pictet-Spengler-Like Reaction of 2-(o-Aminophenyl)furans with Aldehydes / A. V. Butin, M. G. Uchuskin, A. S. Pilipenko, F. A. Tsiunchik, D. A. Cheshkov, I. V. Trushkov // Eur. J. Org. Chem. -2010.5.-P. 920-926.
7. Butin A. V. Furan ring opening - pyrrole ring closure: a new synthetic route to aryl(heteroaryl)-annulated pyrrolo[l,2-a][l,4]diazepines / A. V. Butin, T. A. Nevolina, V. A. Shcherbinin, I. V. Trushkov, D. A. Cheshkov, G. D. Krapivin // Org. Biomol. Chem. - 2010. - V. 8. - № 14. - P. 3316-3327.
8. Butin A. V. Furan Ring Opening - Pyrrole Ring Closure: Simple Route to 5-Alkyl-2-(aminomethyl)pyrroles / A. V. Butin, T. A. Nevolina, V. A. Shcherbinin, M. G. Uchuskin, О. V. Serdyuk, I. V. Trushkov // Synthesis - 2010. - № 17. - P. 2969-2978.
9. Бутин А. В. Новый путь к хинолинам через рециклизацию фуранов / А. В. Бутин, Ф. А. Циунчик, О. Н.Костюкова, И. В. Трушков IIХГС- 2010. -№ 12. -Р. 1900-1903.
10.Butin А. V. Synthesis of Tetracyclic System of 2,4-Di(ieri-Butyl)-6,7-Dihydro-furo[2',3':3,4]cyclohepta[ 1,2-b]indole / A. V. Butin, О. N. Kostyukova, F. A. Tsiunchik, M. G. Uchuskin, О. V. Serdyuk, I. V. Trushkov //./. Heterocycl. Chem. -2011. - V. 48. - № 3. _ p. 684-690.
11.Butin A. V. Furan Ring Opening - Pyridine Ring Closure: New Route to Quinolines under the Bischler-Napieralski Reaction Conditions / A. V. Butin, F. A. Tsiunchik, O. N. Kostyukova, M. G. Uchuskin, I. V. Trushkov И Synthesis - 2011. - № 16. - P. 2629-2638.
12.Butin A. V. Unusual Reactivity of P-(3-indolyl)-a,p-unsaturated ketones. 2-Acylvinyl group removal by phenylhydrazine hydrochloride / A. V. Butin, M. G. Uchuskin, A. S. Pilipenko, О. V. Serdyuk, I. V. Trushkov // Tetrahedron Lett. -2011. - V. 52. - № 41.-P. 5255-5258.
13.Pilipenko A. S. Furan Ring Opening - Indole Ring Closure: Recyclization of 2-(2-aminophenyl)furans into 2-(2-oxoalkyl)indoles / A. S. Pilipenko, V. M. Mel'chin, I.
V. Trushkov, D. A. Cheshkov, A. V. Butin II Tetrahedron - 2012. - V. 68. - № 2. -P. 619-627.
14.Uchuskin M. G. Furan ring opening - indole ring closure: SnCh-induced reductive transformation of difuryl(2-nitroaryl)methanes into 2-(2-acylvinyl)indoles / M. G. Uchuskin, N. V. Molodtsova, V. T. Abaev, I. V. Trushkov, A. V. Butin // Tetrahedron - 2012. - V. 68. - № 22. - P. 4252-4258.
15.Uchuskin M. G. From Biomass to Medicines. Л Simple Synthesis of indolo[3,2-c]quinolines, antimalarial alkaloid isocryptolepine, and its derivatives / M. G. Uchuskin, A. S. Pilipenko, О. V. Serdyuk, I. V. Trushkov, A. V. Butin // Org. Biomol. Chem. - 2012. - V. 10. - № 36. - P. 7262-7265.
16.Trushkov I. V. Furan ring opening - pyrrole ring closure. A simple route to 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[ 1,2-a]pyrazin-3-ones / I. V. Trushkov, T. A. Nevolina, V. A. Shcherbinin, L. N. Sorotskaya, A. V. Butin // Tetrahedron Lett. - 2013. - V. 54. -№30.-P. 3974-3976.
17.Fin'ko A. V. Acid-catalyzed cascade rearrangement of 4-acetoxy-9-furylnaphtho[2,3-6]furans / A. V. Fin'ko, V. O. Babikov, A. S. Pilipenko, V. T. Abaev, I. V. Trushkov, A. V. Butin/'/Monatsh. Chem. -2013.-V. 144.-№ 11.-P. 1711-1723.
18.Butin A. V. Fluorinated Furans and Benzofurans / A. V. Butin, I. V. Trushkov, О. V. Serdyuk, V. T. Abaev // Fluorine in Heterocyclic Chemistry (ed. by V. Nenajdenko) -Springer: Heidelberg. - 2014. - V. 1: 5-Membered Heterocycles and Macrocycles. -P. 181-231.
19. Трушков И. В. 7-Бензош1-2,4-ди(т^>ет-бутал)-6,7-дип1дрофуро[2',3':3,4]цик-логепта[1,2-й]индол / И. В. Трушков, А. В. Бутин // Химия гетероциклических соединений. Современные аспекты (под ред. В. Г. Карцева). - М.: МБФНП. -2014.-т. 2.-с. 528-529.
20.Трушков И. В. 1-[2-(4,4-Диметил-3-оксопентил)-5,6-диметокси-1Я-индол-3-ил]-5,5-диметилгексан-1,4-дион / И. В. Трушков, А. В. Бутин // Химия гетероциклических соединений. Современные аспекты (под ред. В. Г. Карцева). -М.: МБФНП.-2014.-т.2.-с. 530-531.
21.Трушков И.В. (1£)- 1-(6,7-Диметокси-2-фенилхинолин-3-ил)-4,4-димет1Шпент-1 -ен-3-он / И. В. Трушков, А. В. Бутин // Химия гетероциклических соединений. Современные аспекты (под ред. В. Г. Карцева). - М.: МБФНП. - 2014. -т. 2. - с.
532.
22.Трушков И. В. 1 -{6-Хлор-1 -[(4-метилфенил)сульфонил]-1 Я-индол-2-ил}ацетон / И. В. Трушков, А. В. Бутин // Химия гетероциклических соединений. Современные аспекты (под ред. В. Г. Карцева). - М.: МБФНП. - 2014. - т. 2. - с.
533.
23.Костюкова О. Н. Способ получения производных (£)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она / О. Н. Костюкова, Ф. А. Циунчик, С. А. Лысенко, И.
В. Трушков, А. В. Бутин // Патент РФ 2425034 per. в Госреестре 27.07.2011. по заявке N2010100048 от 11.01.2010 г.
24.Бутин А. В. Способ получения производных 5,6-дигидро-4//-бензо[Ппирро-ло[ 1,2-а][ 1,4]диазепин-6-она / А. В., Т. А. Неволина, В. А. Щербинин, И. В. Трушков, Г. Д. Крапивин // Патент РФ 2425037 per. В Госреестре 27.07.2011. по заявке N2010100309 от 11.01.2010 г.
25.Учускин М. Г. Способ получения производных 4-{1-[(4-метилфенил)сульфо-нил]-1Н-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она / М. Г. Учускин, С. А. Лысенко, Н. В. Молодцова, И. В. Трушков, А. В. Бутин // Патент РФ 2488581 per. в Госреестре 27.07.2013. по заявке N 20121119343 от 11.05.2012 г.
26.Butin А. V. Recyclization of ortho-Substituted Benzylfurans and Arylfurans. Furan as 1,4- and 1,3-Diketone Equivalent / A. V. Butin, V. T. Abaev, I. V. Trushkov // 23rd European Colloquium on Heterocyclic Chemistry, Abstracts of papers. Antwerp, Belgium, 2008, p. 66.
27.Butin A. V. Unusual Transformation of 2-(2-Acylaminobenzyl)furans into Quinolines Under the Bischlcr-Napieralski Conditions / A. V. Butin, O. N. Kostyukova, F. A. Tsiunchik, S. A. Lysenko, I. V. Trushkov // 13th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry. Abstracts of papers Bled, Slovenia, 2009, p. 71.
28.Костюкова О. H. Необычная трансформация 2-(2-ациламинобензил)фуранов в хинолины в условиях реакции Бишлера-Напиральского / О. Н. Костюкова, А. В. Бутин, Ф. А. Циунчик, С. А. Лысенко, И. В. Трушков // Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН. Сборник тезисов докладов. Москва, 2009, с. 232.
29.Butin А. V. New route to 5H-indolo[3,2-c]quinolines / A. V. Butin, A. S. Pilipenko, M. G. Uchuskin, I. V. Trushkov // XXIVth European Colloquium on Heterocyclic Chemistry, Abstracts of papers. Vienna, Austria, 2010, РО-ЮЗ.
30.Трушков И. В. Индолы из фуранов / И. В. Трушков, А. В. Бутин // Всероссийская конференция «Органический синтез: химия и технология» Сборник тезисов. 2012, Екатеринбург, П-4.
31.Учускин М. Г. Реакция псевдоокислительного раскрытия фурана в синтезе функционализированных индолов / М. Г. Учускин, Н. В. Молодцова, С. А. Лысенко, И. В. Трушков, А. В. Бутин // Всероссийская конференция «Органический синтез: химия и технология» Сборник тезисов. 2012, Екатеринбург, С-109.
32.Trushkov I. V. Furans as synthons of 1,3-diketones. Recyclization of 2-furylanilines into 2-(2-oxoalkyl)indoles / I. V. Trushkov, A. S. Pilipenko, A. V. Butin // XXVth European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Book of Abstracts. Reading, United Kingdom. 2012, PP-8.
33.Uchuskin M. G. Furan ring opening - indole ring closure: SnCh-induced reductive transformation of difuryl(2-nitroaryl)methanes into 2-(2-acylvinyl)indoles / M. G. Uchuskin, N. V. Molodtsova, V. T. Abaev, I. V. Trushkov, A. V. Butin // XXVth European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Book of Abstracts. Reading, United Kingdom. 2012, PO-9.
34.Fin'ko A. V. 4-Acetoxy-9-furylnaphtho[2,3-b]furans into naphthodifurans recyclization: scope of applicability / A. V. Fin'ko, A. Yu. Semka, V. O. Babikov, I. V. Trushkov, A. V. Butin // XXVth European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Book of Abstracts. Reading, United Kingdom. 2012, Book of Abstracts, PO-13.
35.Бутин А. В. Фуран как эквивалент 1,4- или 1,3-дикетона в реакциях рециклизации в производные индола / А. В. Бутин, И. В. Трушков // III Международная конференция «Техническая химия от теории к практике», г. Пермь, 2012.-Сборник статей.-Том 1.-С. 15.
36.Trushkov I. Furan Recyclizations as a Route to Nitrogen Heterocycles / I. Trushkov, A. Butin // XVй1 International Conference "Heterocycles in Bio-organic Chemistry" Program and Abstract Book, Riga, Latvia, 2013, p. 40.
37.Uchuskin M. Unusual Furan Recyclization in the Indole Synthesis / M. Uchuskin, N. Molodtsova, I. Trushkov, A. Butin // XVth International Conference "Heterocycles in Bio-organic Chemistry" Program and Abstract Book, Riga, Latvia, 2013, p. 122.
38.Бутин А. В. Производные фурана в синтезе азагетероциклов / А. В. Бутин, И. В. Трушков // Новые направления в химии гетероциклических соединений. Третья Международная конференция. Сборник тезисов докладов Пятигорск, Россия, 2013, с. 63.
Отпечатано в копицентре « СТ ПРИНТ » Москва, Ленинские горы, МГУ, 1 Гуманитарный корпус, e-mail: globus9393338@yandex.ru тел.: 8 (495) 939-33-38 Тираж 150 экз. Подписано в печать 16.06.2015 г.
