Арил(гетарил)метиленцианотиоацетамиды в синтезе функционально замещенных гидрированных 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Р Г Б ОД ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ химии ИМЕНИ Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН

1 г ИЮН 1397

На правах рукописи УДК 547.825

КРИВОКОЛЫСКО СЕРГЕЙ ГЕННАДИЕВИЧ

А1М Л (ГЕТАРИЛ)МЕТИЛЕНЦИАНОТИОАЦЕТАМИДЫ В СИНТЕЗЕ ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫХ ГИДРИРОВАННЫХ 3-ЦИАНОПИРИДИН-2(1Н)-ТИОНОВ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 1997

Работа выполнена в лаборатории гетерофункциональных соединений Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН и на кафедре химии Луганского государственного педагогического института им. Т. Г. Шевченко.

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

кандидат химических наук, доцент Дячеыко В. Д. доктор химических наук, профессор Литвинов В. П.

доктор химических наук, профессор Беленький Л. И. доктор химических наук, профессор Анисимов А. В.

Ведущая организация:

Московская государственная текстильная академия

Защита состоится 6 ЬС40К&. 1997 г. в ^ часов на заседание специализированного совета К.002.62.02. по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата химических наук в Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу: 117913, Москва, Ленинский проспект, 47, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

Автореферат разослан апреля 1997 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор химических наук

Томилов Ю. В.

Актуальность проблемы. Повышенное внимание к замещенным 3-ционониридан-'2(1Н)-халькогенонам в последние десятилетия обусловлено тем, что среди их производных обнаружено большое число соединений, обладающих широким спектром биологической активности. Особая ценность этого класса соединений определяется возможностью использования их в качестве фармацевтических препаратов, т. к. известна кардиотоническая, противовирусная, противомикробная, анзльгетическая, антигипертензивная, антиоксидантная, нейротроп-ная, диуретическая, натрийдиуретическая, антианафилактическая активность данных веществ. Определенные надежда вызывает тот факт, что среди них найдены специфические ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 и препараты, применяемые при лечении заболеваний, связанных с образованием Е-антител иммуноглобулина. Кроме того, возможность превращения цианогруппы в карбамоильную или карбоксильную позволяет вплотную приблизиться к группе ниацина, в которую входят никотиновая кислота и ее производные, содержащиеся в органах животных и являющихся простатическими группами ферментов, осуществляющих окислительно-восстановительные процессы. В сельском хозяйстве производные З-цианопиридин-2 (1Н)-халькогенонов используются в качестве пестицидов, фунгицидов и регуляторов роста растений.

Особое место в арсенале лекарственных средств занимают производные гидрированных пиридинов. На их основе создан новый класс антагонистов кальция и получены десятки препаратов с пролонгированным или специфическим действием. Вместе с тем, халькогенсодержащие аналоги указанных соединений остаются малочисленной и практически не исследованной группой органических веществ, что объясняется, прежде всего, недостаточным количеством

удобных методов их получения и в некоторых случаях неустойчивостью гидрированной пиридиновой структуры к процессам окисления.

Целью данной работы явилось изучение возможности синтеза ранее неизвестных функционально замещенных гидрированных з-циано-пиридан-2 (1Н)-тионов и их морфолиниэвых солей из арил(гетарил)-метиленцианотиоацетамидов и метиленактивных соединений - циано-ацетамида, цианотиоацетамида, цианоселеноацетамида, 2-амино-1-пропен-1,1, з-трикарбонитрила, ацетилаце танилидов, малонового эфира, кислоты Мелдрума по реакции Михаэля, а также строения и химических свойств полученных соединений.

Научная новизна и практическая ценность работы. Впервые проведено систематическое изучение взаимодействия арил(гетарил)-метиленцианотиоацетамидов с метиленактивными нитрилами - циано-ацетамидом, цианотиоацвтамидом, цианоселеноацетамидом и 2-амино-1 -пропен-1,1, з-трикарбонитрилом в присутствии и-метилморфолина или морфолина, приводящее к образованию замещенных 6-амино-з,5-дициано-т ,4-ди™дропиридин-2-олатов, -тиолатов, -дицианометшшдов и их дегидрированных аналогов. При этом установлено, что устойчивость 1,4-дигидропиридинового кольца к процессам дегидрирования в значительной степени зависит от строения его ароматического заместителя.

Определены особенности протекания реакции арил(гетарил)мети-ленцианотирацетамидов с ацетилацетанилидами в присутствии Н-метилморфолина. Показано, что в данном случав ароматический заместитель оказывает влияние не только на устойчивость ди-гидропиридиновой системы к окислению, но и на процесс ее соле-образования, результатом чего является получение при идентичных условиях реакции ы-метилморфолиний 4-арил(гетарил)-5-арилкарба-

моил-6-мотил-з-циано-1,4-дигидропиридин-2-тиолатов или 4-арил-5-арижарбамоил-б-ыетил-з-цианопиридин-г (1 н) -тионов.

Осуществлена гетероциклизация и-метилморфолиний 5-(1-арил-(гетарил)-2-тиокарбамоил-2-цианоэтил)-2,2-дим8тил-6-оксо-1,3-ди-окса-4-Цйклогексен-4-олатов в и-метилморфолиний 4-арил(гетарил)-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-те трагадропиридин-6-тиолаты.

Установлено, что взаимодействие арилметиленцианотиоацетами-дов и малонового эфира в присутствии и-ме ташорфолина при комнатной температуре приводит к образованию и-метилморфо линий 4-арил-2-оксо-5-Циано-3-этоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидропиридин-б-тиолатов. Кипячение исходной смеси ведет к изменению направления реакции и образованию л-мв тилморфо линий 6-амино-4-арил-з, 5-ди-циано-1,4-дигидротфидан-2-тиолатоБ.

Изучены строение и химические свойства ранее неизвестных функционально замещенных гидрированных з-цианопирэтдин-2 (1 н) -тио-нов, их морфолиниевых солей и дегидрированных аналогов.

На основании полученных результатов установлена взаимосвязь и последовательность образования синтезированных соединений, предложены другие независимые подходы к их получению.

Все предложенные методы синтеза функционально замещенных гидрированных з-цианопиридан-2(1Н)-тионов и их морфолиниевых солей основываются на простоте и доступности исходных реагентов и относительно мягких условиях проведения реакций.

Апробация работы. Материал диссертационной работы обсувдался на XVII Украинской конференции по органической химии (Харьков, 1995) и VI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 1996). Основное его содержание отражено в 9 публикациях.

Структура и объем работа. Диссертационная работа излск^на на 214 страницах машинописного текста и состоит из вьгдения, литературного обзора, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части и екеодов, содержит 47 таблиц, б рисунков, список цитируемой литературы из 224 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез гидрированных 6-амино-4-арил(гетарил)-3,5-дицианопиридин-2(1Н)-тионов и их солей

В результате систематических исследований установлено, что взаимодействие й-метиленцианотиоадетамидов (1} с метиленактив-ными нитрилами (2) - цианотиоацетамидом и цианоселеноацетаэдцом в присутствии избытка н-метилморфолина или морфоливд в абсолютном этаноле при комнатной температуре приводит к образованию замещенных Б-амщю-з,5-дициано-1, 4-дигидропиридин-2-тиолатов (7). Реакция, вероятно, протекает через стадию образования адцуктов Михаэля (4), внутримолекулярная циклокондэнсация которых приводит к гидрированным пиридинам (5). Элиминирование серо (селено )-водорода ведет к дигидропиридинам (6), стабилизирующихся в виде солей (7). Аналогичная реакция соединений (1) с цианоацетамидом или 2-амино-1-пропен-1,1,3-трикарбонитрилом идет с элиминированием сероводорода и образованием пиридин-2-олатов и дицианоме-тилидов (7).

В случае и = 2-фурил, 4-С1С6н4 или 4-Ш2с6н4 дагидропириди-новые соли типа (7) при указанных условиях выделить не удается. При этом получены их дегидрированные аналоги (8).

Й- см

ч

<

см

схннг. г

+ сбКНг

Й.£но + г с э

и

-Нг.Ь(5е) Н М А^Х

1 Н б

л

мсч^исм

НгК о КНг* "

'У* н

ант

И Л

н

8

3: Н = 2-С1С6Н4 (а), 2-1С6Н4 (0), 2-0^0 (В), 4-С1СбН4 (г). 2-СН3ОСбН4 (Д), 1-нафТИЛ (6), 4-П02С6Н4 (Ж), 2-СН3СбН4 (3).

2: X = О (а), Б (б), Ба (В),

с(сы)2 (Г).

7: И = 2-С1С6Н4> X = Б, Б = 11-ме тилморфо ЛИН (а); 2-1С6Н4> Б, и-метилморфолин (б); 2-сн^осбИ4, Б, л-метилморфолин (В);

1-нафтил, б, морфсшн (г); г-сн^с^н^, в, ы-метилморфолин (д); г-с1сбн4> о, и-мэтилморфолин (в); 2-1С6н4, с(сн)2, гьметилморфоЛИН (ж).

8: И = 2-С1С6Н4, X = Б, В = Н-метилморфолин (а); 2-1С&Н4, Б, и-мв тилморфо лин (б); 4-ИС6н4, Б, и-метилморфолин (в);

2-с4Н3<э, б, ы-метилморфолин (г); 4-ж>2обН4> Б, гт-метилмор-фолин (д).

Можно предположить, что в данном случав строение ароматического заместителя существенно влияет на устойчивость образующегося 1,4-дигидропиридинового кольца соединений (7) к процессам

окисления.

Синтез тиолатов (7), (8) может быть значительно упрощен в результате конденсации ароматических альдегидов (з) с двукрат-

1

ным количеством цианотиоацетамйда. При этом образование соединений (7), (8) происходит, вероятно, через стадию образования замещенных этиленов (1).

Строение соединений (7), (8) подтверздено также их независимым синтезом из тиошранов (9). Так, тиопираны (9) при нагревании претерпевают реакцию циклоэлиминирования с образованием и-мети-ленцианотиоацетамидов (1) и малононитрила, последующее взаимодействие которых приводит к аддуктам Михаэля (Ю). Дальнейшая внутримолекулярная циклизация аддуктов (Ю) под действием основания дает замещенные 1,4-дагидропиридин-2-тиолаты (7), а отмеченаоэ в предыдущих работах образование пириданов (8) является результатом дегидрирования последних.

"А"1

Л СН

Ч +

СМ

дн

40

И

в = морфолин, и-ме тилморфолин.

9: й = 2-С1С6Н4 (а), г-1С6Н4 (б), 1-нафТИЛ (В), 2-СН3ОС6Н4 (Г), 2-СН3С6Н4 СД), 4-К02С6Н4 (е).

Тиолата (7) при длительном кипячении в сшрте превращаются в пиридины (8), что также служит доказательством того, что процесс образования солей (8) во всех приведенных реакция включает ста-

дата образования 1,4-дигидропирвдиновой структуры .

К нео?жданным результатам привело изучение взаимодействия нитрила и эфира замещенной акриловой кислоты (11) о двукратным количеством цианотиоацетамида (26) в присутствии ы-метилмор-фолина. Данная реакция протекает при комнатной температуре в абсолютном этаноле и приводит к образованию 6-амино-з , 5-дациано-4-фенил-1,4-дигидропиридан-2-тиолата и-метилморфолиния (16) с хорошими выходами (73 и 76$ соответственно).

Цианотиоацетамид (26) в основной среде, по-видимому, присоединяется к активированной двойной связи соединения (11) о образованием аддуктов Михаэля (12), претерпевающих после дующий распад до соединений (13) и (14), известный как обмен мети-леновнмн котетонэнтами. Соединение (14) реагирует далее с непро-реагировавшим цианотиоацетамидом (26) также по Михаэлю, преобразуясь в адцукт (15), ' который в результате внутримолекулярной циклоконденсации дает 1,4-дигидропиридин-2-тиолат (16). Кипячением последнего в этаноле получена соль (17).

РК

РН.

+ г<

2 \LSNHi

11 и \Ь 1Ч

РЬ. СМ

2 б^МНг И:6ННГ

2£*

РН.

ке^с-к н^мф

15 -

-Нг.5

БН

Рк

НС^СН

н 16

* мсУг6м 11-

Р!и

в = ы-метилморфолин. 11: ъ = си (а), сооСрН. (б).

При подкислении ю#-ным водным раствором соляной кислота соединения (7) легко превращаются в замещенные 3,4-дигидро-пиридан-2(1Н)-тионы, существующие в растворах ДМСО в виде смеси таутомеров (16А) и (18Б).

Гидрированные пиридины (7), (18) превращаются при обработке кипящей уксусной кислотой в шридинтионы (19), полученные встречным методом при подкислении солей (8) юЯ5-ной соляной кислотой.

а к. к.

н н. , н

7 -г—-т--и»В

КС

н_

I

л, АеСИ

ней

18: н = г-с1сбы4 (а), 2-ю6н4 (б), 2-сн3ообн4 (В), 1-нафтИЛ (Г). 19: и = г-С1С6Н4 (а), 2-С4Н30 (б), 2-СН3ООбН4 (в).

2. Синтез И-иетшшорфолшшй 4-арил(гетарил)-5-арил-карбамоил-6-метил-3-циано-1,4~дигадропиридин-2-тио-латов и пиридантионов на их основе

Сведения по синтезу арилкарбамоилзамещенных з-циано-з, 4-дя-гидропиридин-2(1н)-тионов ограничиваются реакцией цианотиоацет-амида с аншшдом бензальацетоуксусной кислоты, при чем строение полученных соединений вызывает определенные сомнения.

Развивая исследования по синтезу пиридантионов, наш пока-

зано, что взаимодействие арил(гетарил)метленцианотиоацетамидов (1) с ацетилацетанилидами (20) в присутствии двукратного количества и-метилморфолина протекает через стадию образования аддуктов Михаэля (21), претерпевающих циклизацию в замещенные пиперидины (22). Последние в условиях реакции отщепляют молекулу вода и под действием основания превращаются в г^-метилморфолиний 4-арил (гетарил )-5-арилкарбамоил-б-метил-з-циано-1,4-дигидропири-дин-2-тиолаты (23), либо дегидрируются с образованием з-циано-пиридин-2(1Н)-тионов (24).

Й. СМ

ч +

С-бЯНг. 1<х.-к

ЦанО + ггЧ10

Ъ

О К-

н5с н 2.1

СОС-Нь

сомня.1

10 &

го

С-ОННЯ1

(I ни

25

Л'нЛу* НО. ¿нн^Ь™

К 23

ч

^ н 26А

и

СИ

14

гвБ

в = н-метилморфолин.

1, 3: И = 2-01СбН4 (3), 2-С4Н30 (в), (и), г-С^Б (К),

3,4-(CH30)2CgH3 (Л), 4-FC6H4 (M), 4-ВГС6Н4 (H), 4-C2H5OC6H4 (0), 4-CH30C6H4 (П), Ph (p).

20: R1 = Ph (a), 2-CH30CgH4 (C5).

23: R = 2-ClC6H4, R1 - Ph (a); Ph, Ph (6); 4-C^N, Ph (з); 2-C4H3S, 2-CH3OC6H4 (Г) ; 2-C4H3S, Ph (Д); 2-C^O, 2-CH30C6H4 (e); 2-C4H30, Ph (Ж). 24: R = 3,4-(CH30)2C6H3, R1 = 2-GH3OG&H4 (a); 4-PC^, Ph (6); 4-BrC6H4, Ph (Б) ; 4-C2H50C6H4, Ph (Г); 4-CH30CgH4, Ph (Д) ; 2-C4H3S, Ph (0); 2-ClCgH4, Ph (я); Ph, Ph (з); 4-C^N, Ph (И); 2-C4H3S, 2-CH30CgH4 (к). 26: R = 2-C4H3S, R1 = Ph (a); 2-C^O, Ph (0); 2-0^0, 2-CH3OC6H4 (B).

Для синтеза пиридинтионов (24) присутствие N-метилморфолина необходимо как для начального образования аддуктов (21) и соединений (22), так и, возможно, последующих процессов дегидрирования и дегидратации. Взаимодействие альдегидов (3), цианотиоацет-амида (26) и ашышдов ацетоуксусной кислоты (20) протекает на первой стадии как конденсация по Кневенагелю с образованием интермедиатов (1) или (25), которые присоединяют анилид (20) или соответственно цианотиоацетамид (26) с образованием соединений (21), дальнейшее превращение которых подчиняется тем же закономерностям.

Обработка пиридинов (23) разбавленным водным раствором соляной кислоты приводит к гидрированным тионам (26) и их дегидрированным аналогам (24). Превращение солей (23) в тионы (24) протекает через стадию образования тионов (26), что подтверждается окислением последних при хранении в кислых спиртовых растворах.

Тиснш (26) в растворах. ДМСО, по данным ПМР спектроЕ, существуют в виде смеси тиол-тионовых таутомеров (26А) и (26Б), при этом равновесие сдвинуто в сторону (26А). Ш спектры тионов (26) свидетельствуют о существовании данных таутомеров и в вазелиновом масле.

3. Синтез 4-арил(гетарил)-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-б-тиолатов и пиридинтионов на их основе

В синтезе серусодержащих тетрагидропиридин-2-онов кислота Мелдрума и ее производные до последнего времени не находила своего применения, хотя и известна подобная попытка, закончившаяся неудачей.

Мы изучили гетероциклизацию аддуктов Михаэля (28), полученных взаимодействием арил(гетарил)метиленцианотиоацэтамидов (1) с кислотой Мелдрума (27) или конденсацией ароматических альдегидов (3), цианотиоацетамида (26) и кислоты Мелдрума в присутствии и-метилморфолина. Установлено, что кипячение соединений (28) в спирте приводит к образованию и-метилморфолиний 4-арил(гетарил)-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тиолатов (29) о достаточно высокими выходами (73-93.?). Проведение указанной реакции в бензоле значительно снижает выход последних. Исходя из получении х результатов, синтез тиолатов (29) значительно упрощен использованием кипячения смесей соединений (1, 27) или (3, 26, 27) в спирте в присутствии к-метилморфэлина без выделения промежуточных аддуктов (28).

fi. см

Hshh, +

1

0

(V^r

HSC

2Ï

Ш0 + 2^ + 2? 3

Нз4о

НЪ1

И-

Анн

ек

кн? ьн+

и

л

ÀtN H

rVCM

H

HC.L

H

3ОБ ЗОА ¿3

28, 29: R = 2-ClC^ (a), 4-BrC^ (6), 2-C^S (в), 4-CH30C6H4 (Г).

30: R = 2-C4H3S (a), 1-нафтап (6).

Тетрагидропиридинтиолаты (29) при подкислении ю %-ным - водным раствором соляной кислоты превращаются в гидрированные пиридоны (30). Последние получены также при кипячении непредельных нитрилов (1) о дикетоном (27) в присутствии N-метилморфолина и последующим подкислении реакционной массы без выделения солей (29). Соединения (30) существуют в растворах ДМСО по данным ПМР спектров в тион-тиольном равновесии при соотношении таутомеров (301) и (ЗОБ) 1:1.

4. Синтез Ы-иетилиорфолиний 4-арил-2-оксо-5-циано-3-этоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тиолатов и замещенных гидрированных пиридантионов на их основе

Продолжая исследования по синтезу тетрагидропиридинов типа

(29. 30), мы разработали удобные метода получения их з-замещенных аналогов. Так, взаимодействием арилметиленцианотиоацетачидов (1) с малоновым эфиром (31) или трехкомпонентной конденсацией ароматических альдегидов (3), цианотиоацетамида (20) и малонового эфира (31) в абсолютном этаноле в присутствии избытка и-метилмор-фолина при комнатной температуре синтезированы н-?лбтилморфолигай 4-арил-2-оксо-5-циано-3-этоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тиолаты (34), а при кипячении - ранее описанные соли (7).

я ы сосс №

Ч + (

£5ННг СООСгН?

1

Ь

2Г

%СгоЛн'Н? 33

я.

мс^х.см Н^Аз'ВН"1"

а

я. соОС1Н5 ■ \={ +гг

СООСгН^

эг

3 ■ЫГ+Ы

%С.ООС^Л^СМ нсс адосГ СН

(А 5~6Н'

н

ъч

н

35"

1, 3: к = 2-С1СбН4 (а), 2-1С6Н4 (б), 2-Ж)2С6Н4 (с).

34: И = 2-С1С6Н4 (а), 2-1С6Н4 (б), 2-1ГО2СбН4 (В).

35: Н = 2-С1СбН4 (а), (б).

Данные превращения, вероятно, протекают через стадию образования аддуктов Михаэля (33), внутримолекулярная циклизация которых в кинетически контролируемых условиях приводит к тиолатам (34). Нагревание реакционной смеси способствует распаду аддуктов (33) по связям (а) или (б) до соединений (1, 20, 31, 32), что согласуется с литературными данными, а последующая реакция непре-

дельных нитрилов (1) и цианотиоацетамида (26) дает соли (7).

Тиолаты (34) при обработке разбавленным раствором соляной кислоты превращаются в тионы (35), существующие в растворах ДМСО в отличие от пиридинов (18, 26, зо) только в тионной форме, стабильные на воздухе в уксуснокислых и спиртовых растворах, что не характерно для указанных выше пиридинтионов (18) и (26). Указанные особенности тионов (35) определяются сильным элект-роноакцепторным влиянием этоксикарбонильной группы.

Интересно, что в случае реакции бензальмалонового эфира (36) с цианотиоацетамидом (26) даже при комнатной температуре образуется соль (16), что можно объяснить протеканием в реакционной среде процессов, подобных приведенным выше.

Рк

ЪЬ

-16

5. Химические свойства замещенных гидрированных пиридин-тиолатов, -тионов и их дегидрированных аналогов

5.1. Алкилирование

Аммониевые соли 6-ашшо-4-арил(ге?арил)-3,5-ДИЦиано-1,4-ди-гидропиридин-2-тиолатов (7) и соответствующие им пиридинтионы (18) региоселективно алкилируктся алкилгалогвнидами (37) исключи-

тельно по атому серы с образованием г-алкилтио-1,4-дигидропириди-ноп (30). Указанные реакции протекают в ДМФА или этаноле, а в случае соединений (18) - в присутствии эквимолярного количества КОН. При нагревании в ледяной уксусной кислоте дигидропиридины (38) дегидрируются с образованием пиридинов (39), синтезированных также независимыми методами из солей (8) шш тионов (19).

И И И

н с н к

Т- 33 12

А.ЛсОН

Й. И

н

» 39 19

37-39: И = Аг, Не-Ь; "и = АгСО, СН=СН2, СОШ2, СМ, АгННСО, Н, СООС2Н5.

Подобным образом из гидрированных тиолатов (23), пиридантио-нов (24, 26) и алкилгалогенидов (37) получены соответствующие г-алкилтио-4-арил (гетарил )-5-арилкарбамоил-6-метнл-з~циано-1,4-дигидропиридины (40-44) и их дегидрированные аналоги (45). В отличие от 1,4-дигидропиридинов (38) соединения (40-44) более устойчивы к окислению и их дегидрирование протекает в более жестких условиях при кипячении в ледяной уксусной кислоте в присутствии избытка нитрита натрия.

н*с Й 5&н+ н

Я

.ам

гъ

н

чо-чч

А, №ЛОг-АсОН

п3и н ¿6

О ^ 0 х

н

¿4 45

37, 40-45: И = Аг, Не1;; И1 = Аг; Ъ = Н, А1к, СН=СН2, СООН, СООА1к, С0Ш2, СИ, Аг, АгСО, HetCO, АгШСО. Взаимодействие солей (29, 34) и тионов (зо, 35) с галоге-нидами (37) первоначально протекает по атому серы с образованием 6-алкилтио-1,2,з,4-тетрагидропиридин-2-онов (46, 47); реакцией последних с метилиодидом получены продукты алкилирования по азоту

- (48).

(А 6НТ

Н

34

НоАА

Н

Ъ5

46-18: К = Аг, Не-Ь; И1 = Н, СООС^; Ъ = И, А1к, ССОА1к, СН=СН2, Аг, АгСО, HetCO, СОШ2, АгШСО.

5.2. Хишческие превращения гидрированных алкилтиопири-динов и их дегидрированных аналогов

Замещенные гидрированные 2-алкилтиопириданы (38) цкклизуют-ся в условиях реакции Торпа-Циглера под действием эквимолярного количества кон в соответствующие тиено[г,3-ъ]пиридиш (49), полученные также независимыми способами из соединений (39) или пиридинов (7, 8, 18, 19) и галогенидов (37). Попытки получения их гидрированных аналогов не увенчались успехом, поскольку параллельно с процессом циклизации в данных условиях происходит интенсивное окисление исходного соединения. Не нашел своего применения и известный метод синтеза 4,7-дигидротиено[2,з-ь]-пиридинов, основывающийся на взаимодействии 2-алкилтио-1,4-ди-гидропирвдинов с этилатом натрия в спирте. .

к- а

нс-А^н «о* наО^сы

32

я

мсО^м

33 й.

Н|Н и 56Н Н^нЧ^Ъ Н.М^Ч-ВИ^

* / 49 \ я

а

49: Н = Аг, Не^Ь; Ъ = АгСО, СИ.

В аналогичных реакциях пиридинов (40-44) или (23, 26) и галогенидов (37), наряду с соединениями (51), выделены замецешшо 4,7-ДИгидротиено[2,з-Ь]пиридины (50). Последние, в отличие от дигидропиридинов (40-44), довольно устойчивы к воздействию нитрита натрия в кипящей уксусной кислоте и не превращаются в соединения (51). Данный факт свидетельствует о том, что процессы дегидрирования в условиях реакции циклизации по Торпу-Циглеру, вероятно, протекают только на стадиях образования конденсированной структуры (51).

Д- о ^ и

Н.С^Н^бСНгг

° н ЧО'ЧН

50

П

аЛ/^н

Ч5~

0 ?■

кон —У

:—- «¿ЛМ^

НЛ-А^З

5 Н

ьгксн Я1нН

П л-

КН1 э?.,2.кон

23 Н О

54

14

ск

50, 51: й = Аг, ЕеЬ; И1 = Аг; Ъ = АгСО, Не«0, АгКНОО, СП, СОШ2> С00А1к.

Интересно, что при взаимодействии б-алкилтио-1,2,3,4-тетра-гидропиридан-2-онов (46 , 47) с кон окисление не наблюдалось вообще. При этом были получены гидрированные тиэно[2,з-ь]-пиридины (52) с достаточно высокими выходами. Использование этилата натрия при циклизации соединения (46: и = 2-1С6Нд,

и' - соос2н5, ъ = 4-вгс^НдО) и кипячение реакционной смеси приводят к гидролизу этоксикарбонильной группы с образованием конденсированного пиридина (53). Кроме того, синтез пиридинов (52) усовершенствован получением их из тионов (30) и алкилгалогенидов (37) при действии двукратного избытка кон.

. и

^л ^ зь гкоц

н

кои

И н

46,41 | Сг Н50Иа.,ни

зС

51

О

Л?

см н

нооа

н

30

52: Н = Аг, Не!;; й- = Н, СООС2Н5; % = АгСО, Яе1;СО.

За?дащенные гидрированные аллилтиопириданы (41, 44, 47) при кипячении в бензола претерпевают [з.ЗЬсигматропную перегруппировку с образованием пиридинтионов (54, 55).

ЯНН

оО Н

НЧЧ

ЧТ-

55

54: Н = РЬ (а); 2-ОН3ОС6Н4 (б).

Наш обнаружено ранее неизвестное нуклеофильное' замещение в ряду 2-алкилтио-1 ^-дин'здропириданов. Так, взаимодействие 6-амино-

3,5-дивдано-2-метилтио-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидропиридина (38) с гидрэзингидратом в кипящем этаноле приводит через интермедиат

(56) к образованию замещенного 4,7-ДИГидрошразоло[з,4-ь]пирид1ша

(57).

Ый^ДуОМ

Н^'Ц^ННЫН! н

56

5.3. Синтез замещенных бис(З-циано-1,4-дигидро-2-пири-дил)дисульфидов

Замещенные .1,4-дигидропиридин-2-тиолаты (7, 23) или гидрированные тионы (18, 26) в щелочной среде в присутствии иода легко преобразуются в дисульфиды (58), при этом может происходить окисление и самого 1,4-дигидропиридинового кольца с образованием соединения (59). Последний получен также независимым способом из пиридинтиона (19в).

Я.4

н

ъи

I_

н 2

5'8

Уг, пои

Н

а, г б

см

N 5

196

58: П1 = 2-С4Н30, И2 = РЫШСО, й3 = СН3 (а); 2-010^, РЫШСО, сн3 (б); 2-сю6я4, СИ, Шз (В).

ВЫВОДЫ.

1. Изучено взаимодействие арил(гетарил)метиленцианотиоацетамидов с метиленактивными нитрилами (цианоацетамид, цианотиоацет-амид, вданоселеноацетамид и 2-амино-1-пропен-1,1 ,з-трикарбо-нитрил) в присутствии органического основания (морфолин, и-метилморфолин), приводящее к образованию замещенных 6-амино-3,5-дициано-1,4-дкгадропиридин-2-олатов, -тиолатов, -дидиано-метилидов и их дегидрированных аналогов. Синтез тиолатов упрощается конденсацией ароматических альдегидов с двукратным количеством цианотиоацетамида или рециклизацией 4-арил-г,6-даа1лино-з,5-дициано-4Н-тиопиранов. В этих реакциях устойчивость образующегося дигидрошгридинового кольца к процессам дегидрирования в значительной степени зависит от строения его ароматического заместителя.

2. В реакции арил(гетарил)метиленцианотиоацетамидов с ацетил-ацетанилидами или конденсации ароматических альдегидов, циано-тиоацетамида и ацетилацетанилидов в присутствии н-метилморфо-лина ароматический заместитель оказывает влияние не только на устойчивость дигидропиридиновой системы к окислению, но и на возможность солеобразования.

3. Гетероциклизация гьметилморфолиний 5-(1-арил(гетарил)-2-тио-карбамоил-2-цианоэтил )-2,2-диметил-б-оксо-1, з-диокса-4-цикло-гексен-4-олатов приводит к образованию ы-метилморфолиний 4-арил (гетарил) -2-оксо-5-Циано-1,2, з, 4-тотрагидропиридин-ь-

тиолатов, полученных также независимым путем из арил(гетарил)-метдзнцнанотиоацетамидов и кислоты Мелдрума или ароматических альдегидов, цианотиоацетамида и кислоты Мелдрума при нагревании в спирте в присутствии и-метилморфолина. Использование в данных реакциях неполярного растворителя - бензола ведет к значительному уменьшению выхода конечных продуктов.

4. Взаимодействием арилметиленцианотиоацетамидов и малонового эфира в присутствии избытка и-метилморфолина при комнатной температуре получены ы-метилморфолиний 4-арил-2-оксо-5-вдано-З-этоксикарбонил-1,2,з,4-тетрагидропиридин-6-тиолаты. Кипячение исходной смеси приводит к изменению регионаправленности реакции и образованию и-метилморфолиний 6-амино-4-арил-з,5-дициано-1,4-дигидропириридин-2-тиолатов.

5. В реакциях цианотиоацетамида с бензальмалоновым эфиром, эфиром или нитрилом коричной кислоты в присутствии 11-метилморфо-лина наблюдается явление обмена метиленовыми компонентами и образование И-метилморфолший 6-амино-з, 5-дациано-4-фенил-1,4-дигидропиридин-2-тиолата.

6. При обработке полученных гидрированных солей разбавленным раствором соляной кислоты выделены замещенные з-циано-з,4-ди-гидропиридин-2(1Н)-тионы и соответствующие им дегидрированные аналоги.

7. Алкилирование алкилгалогенидами замещенных з-циано-з,4-дигид-ропиридин-2(1Н)-тионо"в и их солей протекает региоселективно по атому серы с образованием соответствующих гидрированных алкил-тиопиридинов, несмотря на наличие в молекулах синтезированных пиридинов нескольких нуклеофильных центров.

8. Разработаны удобные методы окисления гидрированных пиридинтио-

нов, их солей и соответствующих алкилтиопиридинов.

9. Обнаружено, что циклизация гидрированных алкилтиопиридинов в 4,7-дагидротиено [2, з-ь ]пиридина в присутствии кон часто сопровождается процессами окисления с образованием дегидрированных аналогов последних.

Ю- Замещенные гидрированные аллилтиошридины при кипячении в бензоле претерпевают [З.ЗЬсигкатропную перегруппировку с образованием соответствующих з-аллилпиридин-2-тионов.

11. Взаимодействием замещенного 6-амино-з,5-дициано-2-метилтио-1,4-дигидропиридина с гидразингидратом получен продукт нуклеофильного замещения метилтиогруппы - 4,7-дигидропиразо-ло[3,4-b1пиридин.

Основное содержание работы изложено в публикациях:

1. Шаранин Ю.А., Кривоколыско С.Г., Дяченко В.Д. Реакции циклизации нитрилов. Ы7. ■ Сштез и свойства \6-амино-4-арил-3,5-дицианопиридин-2 (1 н) ^онов, -тионов, -илиденмалононитрилов и их гидрированных аналогов // ЖОрХ. -1994. -Т. 30. -Вып. 4. -С. 581-587.

2. Кривоколыско С.Г., Шаранин Ю.А., Дяченко В.Д. Нуклеофильноэ замещение 2-алкшюкси(тио-, селено-)групп в ряду 1,4-дигидро-пиридинов // ЖОХ. -1995. -Т. 65. -Вып. 5- -С. 878.

3. Дяченко В.Д., Шаранин Ю.А., Кривоколыско С.Г. N-Метилморфоли-ний 4-арил-г (1Н)-оксо-5-циано-3-этоксикарбонил-3,4-дигидропи-ридин-6-тиоляты // ЖОрХ. -1995. -Т. 31. -Вып. 1. -С. 149-150.

4. Дяченко В.Д., Кривоколыско С.Г., Нестеров В.Н., Литвинов В.П. Сштез и свойства 4-арил-б-метил-5-фенилкарбамоил-3-Циано-

1,4-дигидропиридин-2-тиолатов N-метилморфолиния. Молекулярная

и кристаллическая структура а-аллилтио-б-метил-'З-фошшсарба-моил-4-(2-хлорфенил)-з-Циано-1,4-ДИГ-идрошфидина /V ХГС. -v». -й 9. -С. 1243-1251 •

5. Кривоколиско С.Г., Дячонко В.Д., ШаранЛн Ю.О. b-AMiito-4-арил-(гетарил)-3-Ц1аноп1ридин-2(1Н)-холькогенони, -1л1денмалонон1т-рили та Ix riipoßaHi аналоги // Тез. доп. на XVII Укра1нськ1й конференцИ з opraHi4Hoi xiMii. Ч. 1. -ларкГ». 1995. С. 151.

6. Алэкс1енко С.А., Кривоколиско С.Г., Дяченко В.Д., lilapaniH Ю.О. 4-Арил-5-Ц1ано-з,4-дап,1Дроп1ридин-2(1Н)-он-6-тЮли та ix coJii // Тез. доп. на xvil Укра£нськ1й конференцИ з opraHi4Hoi XiMii. Ч. 1. -XapKiB. 1995. С. 152.

7. Доценко В.В., Кривоколиско С.Г., Дяченко В.Д., UlapaHiH Ю.О. Взаимод1я арил(гетарил)метиленц1анот1о(селено)ацетзм1Д1В з анШдами ацетооцтово! кислоти // Тез. доп. на XVII Укра1нськ1й конференцИ з opraHi4Hoi xiMii. Ч. 1. -XapKiB. 1995- С. 1558. Кривоколиско С.Г., Дяченко В.Д., Литвинов В.П. 1,3-Дикарбо-

нильные соединения в синтезе гидрированных з-цианопиридин-

2 (1н)-халькогенонов и 1,6-нафтиридинов // Сб. мат-лов vi

Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в -синтезе

гетероциклов". -Саратов. 1996. С. 23.

9. Кривоколиско С.Г., Дяченко В.Д. Зфиры и нитрилы 3-фенил(фурил-2)акриловой кислоты в синтезе 6-амино-з,5-дициано-4-фенил(фу-

рил-2)пиридин-2(1Н)-тионов и -селенонов // Укр. хим. журн.

-1996. -Т. 62. -№11. -С. 61-66.