Изучение восстановления нитрильной группы в 3-цианопиридин-2(1Н)-тионах и их алкилтиопроизводных

Зубарев, Андрей Александрович

Изучение восстановления нитрильной группы в 3-цианопиридин-2(1Н)-тионах и их алкилтиопроизводных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Зубарев, Андрей Александрович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2006 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Изучение восстановления нитрильной группы в 3-цианопиридин-2(1Н)-тионах и их алкилтиопроизводных»

Автореферат диссертации на тему "Изучение восстановления нитрильной группы в 3-цианопиридин-2(1Н)-тионах и их алкилтиопроизводных"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

ЗУБАРЕВ Андрей Александрович

ИЗУЧЕНИЕ ВОССТАНОВЛЕНИЯ НИТРИЛЬНОЙ ГРУППЫ В 3-ЦИАНОПИРИДИН-2(1Я)-ТИОНАХ И ИХ АЛКИЛТИОПРОИЗВОДНЫХ.

(02.00.03 - органическая химия)

)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2006 год

Работа выполнена в лаборатории химии гетерофункциональных соединений Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор ЛИТВИНОВ В.П.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор ГРАНИК В. Г. доктор химических наук, профессор КОБРАКОВ К. И.

Ведущая организация:

Защита состоится "10" марта 2006 года в 11— часов на заседании диссертационного совета (К 002.222.01) ИОХ РАН по адресу: 119991 Москва, Ленинский просп., 47, Институт Органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института Органической химии РАН.

Автореферат разослан " 9 " февраля 2006 года. Ученый секретарь

Химический факультет МГУ им. М. В. Ломоносова.

доктор химических наук

диссертационного совета,

Л. А. Родиновская.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность работы. Производные пиридина и его конденсированных аналогов постоянно находятся в центре внимания исследователей, что обусловлено их разнообразной практической полезностью, в первую очередь широким спектром биологической активности.

Особое место среди таких субстратов занимают функционально замещенные пиридинхалькогеноны - интенсивно исследуемая область гетероциклической химии, что обусловлено как теоретическим интересом, так и практическим применением их производных. В последние 15 -20 лет интенсивно развивается химия 3-цианопиридин-2(1#)-тионов, привлекающих внимание широкого круга исследователей вследствие их необычных свойств и широких возможностей использования в качестве строительных блоков в синтезе новых соединений. На их основе получены красители, пигменты, присадки к моторным топливам и смазочным материалам, а также другие ценные в практическом отношении вещества. Среди замещенных 3-цианопиридин-2(1#)-тионов и их производных обнаружены соединения, обладающие биологической активностью широкого спектра действия.

3-Цианопиридин-2(1#)-тионы и их алкилтиопроизводные изучены достаточно широко. Основным направлением в этой области является поиск новых методов синтеза 3-цианопиридин-2(1#)-тионов, содержащих различные заместители в пиридиновом ядре, которые используются для синтеза разнообразных конденсированных гетероциклических систем. Значительно меньше внимания уделялся изучению химических свойств 3-цианопиридин-2(1Я)-тионов и их алкилтиопроизводных, в том числе и реакциям модификации нитрильной группы. Развитие последнего направления может привести к созданию перспективных пиридин-2(1#)-тионов с новыми реакционноспособными группами, на основе которых возможно получение неописанных ранее конденсированных гетероциклических систем.

Цель работы. Данная работа посвящена изучению восстановления нитрильной группы в замещенных 3-цианопиридин-2(1//)-тионах и их алкилтиопроизводных в

присутствии различных восстанавливай

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые изучено восстановление нитрильной группы в 2-метилтио-З-цианопиридинах в условиях каталитического гидрирования в присутствии скелетного никеля. В случае 4,6-диметил-2-метилтио-З-цианопиридина основными продуктами реакции являлись 4,6-диметил-З-аминометил-2-метилтиопиридин и 4,6-диметил-З-цианопиридин, содержание которых в реакционной смеси составляло 50% и 40% соответственно.

Разработан одностадийный метод синтеза замещенных 3-аминометилпиридинов, заключающийся в действии скелетного никеля на 2-метилтио-3-цианопиридины в условиях реакции десульфуризации. В процессе реакции одновременно происходило как отщепление метилтиогруппы, так и восстановление нитрильной группы до аминометильной. В зависимости от используемого растворителя, были получены первичные, вторичные и третичные амины - продукты алкилирования аминогруппы спиртами.

Предложен способ получения 3-аминометилпиридин-2(1//)-тионов, основанный на действии литийалюминийгидрида или бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрида натрия (БМА) на 3-цианопиридин-2(1//)-тионы.

Исследовано восстановление 2-алкилтио-З-цианопиридинов в присутствии БМА и литийалюминийгидрида. Найдено, что в случае литийалюминийгидрида происходит восстановление нитрильной группы с образованием З-аминометил-2-алкилтиопиридинов с хорошими выходами. При действии БМА на 6-метил-2-метилтио-3-цианопиридин продуктом является азометин пиридинового ряда, а в случае 4,6-диметил-2-алкилтио-3-цианопиридинов в реакционной смеси, помимо азометина, присутствуют 3-аминометилпиридин и дипиридилметан.

Разработан препаративный метод синтеза альдегидов 2-алкилтиопиридинового ряда, заключающийся в действии комплекса бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия с пиперидином на З-карбалкокси-2-алкилтиопиридины, полученные из соответствующих 2-алкилтио-З-цианопиридинов.

Публикации и апробация работы. Материалы диссертации были представлены на I Молодежной конференции ИОХ РАН (2005 г., ИОХ РАН, Москва). По теме диссертации имеется 5 публикаций.

Обьем диссертации и ее структура. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы (173 ссылки) и оформлена на 104

страницах, включая 1 рисунок и 8 таблиц. В главе I приведены литературные данные по синтезу и химическим свойствам 3-цианопиридин-2(1#)-тионов и их алкилтиопроизводных. В главе II обсуждены результаты диссертационного исследования. В главе III представлено описание эксперимента.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

1. Каталитическое гидрирование.

Каталитическое гидрирование довольно часто применяется для восстановления нитрильной группы до аминометильной. В лабораторной практике эту реакцию, как правило, проводят в жидкой фазе в автоклаве, а в качестве катализаторов используют скелетный никель и палладий на угле. Сера, входящая в структуру 3-цианопиридин-2(1//)-тионов и их алкилтиопроизводных, является сильным каталитическим ядом. Это может представлять определенные трудности, однако в литературе описаны примеры, когда при использовании катализатора в количествах, сравнимых с количеством гидрируемого соединения, отравляющее действие серы снижалось.

Каталитическое гидрирование проводилось на примере 4,6-диметил-2-метилтио-3-цианопиридина (1а) в присутствии 0.7 г. никеля на 1 г. субстрата. Полученная реакционная смесь содержала, по данным ЯМР 'Н-спектра, амин 2а, как результат восстановления нитрильной группы, нитрил 3 - продукт отщепления БМе-группы, а также амин 4а - продукт как восстановления нитрильной, так и отщепления 8Ме- групп. Соотношение продуктов 2а, 3, 4а варьировалось в зависимости от условий реакции; при 130°С и 200 атм. оно составило 5:4:1.

Ме Ме Ме Ме

^ №-ск,Н7 (200атм^ ГУ4»» + [Т^ + ^У4»'

1» 2» з 4»

5 4 I

Таким образом, при каталитическом гидрировании в присутствии скелетного никеля происходило как восстановление нитрильной группы, так и отщепление метилтиогруппы. Основными продуктами являлись З-аминометил-2-метилтиопиридин 2а и 3-цианопирцдин 3.

2. Действие скелетного никеля.

Скелетный никель, являясь катализатором гидрирования, используется и как самостоятельный реагент, в частности в реакции десульфуризации. Вместе с удалением серы при этом может происходить и восстановление различных функциональных групп. Такое применение скелетного никеля в случае 2-метилтио-З-цианопиридинов приводит к синтезу 3-аминометилпиридинов, аналогичных амину 4а - продукту, полученному в незначительных количествах при каталитическом гидрировании 4,6-диметил-2-метилтио-3-цианопиридина (1а).

Реакцию проводили с суспензией скелетного никеля (в количестве 5-7 г. никеля на 1 г. субстрата) в органических растворителях при кипячении. Было показано, что действие скелетного никеля на замещенные 2-метилтио-З-цианопиридины 1а-е приводило к одновременному отщеплению SMe-группы и восстановлению нитрилыюй группы до аминометильной. Найдено, что на строение продуктов реакции существенное влияние оказывала природа используемого растворителя. Если реакция проводилась в среде метанола или тетрагидрофурана, то получались первичные амины 4a-d. При использовании в качестве растворителя этанола образовывались третичные амины 5а-с, а изопропилового спирта - вторичные амины 6а, Ь.

N&2

5а-с 55-80%

1 a R1 = R3 = Me, R2 - Н, b R1 = R3 = Ph, R2 = Н, cR' + R2 = (CH2)3,R3 = H, dR' + R2 = (CH2)4,R3 = H,

la-e Ме

NHPi*

eR1 + R2 = (CH2)j,R3 = H, 4 - 6 a R1 = R3 = Me, R2 = H, b R1 = R3 » Ph, R2 = H, 4 с R1 + R2 = (СН2)з, R3 = H, d R1 + R2 »(CH2)5, R3 = H, 5cR' + R2 = (CH2)4,R3 = H

fia, b

55-75%

Количество Ni, используемого в реакции составляло 1 25 кг/моль нитрила

Основываясь на литературных данных, нами предложен механизм образования вторичных 6а,Ь и третичных 5а-с аминов, сводящийся к алкилированию спиртами

первичных аминов 4, образующихся при действии скелетного никеля на нитрилы 1. В присутствии скелетного никеля спирт 7 претерпевает дегидрирование и превращается в карбонильное соединение 8 (альдегид или кетон, в зависимости от спирта). Полученное карбонильное соединение 8 конденсируется с амином 4 с образованием имина 9, который в дальнейшем восстанавливается скелетным никелем до вторичного амина 6. Последний может подвергаться повторной конденсации с карбонильным соединением, что и происходит в случае этанола. Образовавшийся при этом енамин 10 восстанавливается под действием скелетного никеля с образованием третичного амина 5. В случае изопропилового спирта повторного алкилирования не происходит, вероятно, вследствие стерических факторов, и реакция останавливается на стадии образования вторичного амина 6. -н2

1Г(Ме)СНОН 7

Г(Ме)С=0 8

Мьск

ЭМе

? а' ..

1 Ме 4

-н2о

К к

Амины 4-6 представляют собой бесцветные жидкости или легкоплавкие вещества, которые были охарактеризованы в виде твердых солей. 4,6-Дифенилзамещенные амины 4Ь, 5Ь, 6Ь были выделены в виде гидрохлоридов 11а-с действием насыщенного раствора НС1 в эфире.

я3 Я1 я'

80-95% 85-95%

И Я1 = Я3 = РЬ, Я2 « Я4 = Я5 = Н (а), Я1 = Я3 = РЬ, И2 = Н, Я4 = Я5 = Е1 (Ь),

Я1 = Я3 - РЬ, Я2 = Я4 - Н, Я5 = 1-Рг (е), 12 Я1 = Я3 = Ме, Я2 = Я4 = Я5 = Н (»), Я1 + Я2 = (СН,),, Я3 = Я4 = Я5 = Н (Ь), Я1 + Я2 = (СН2)5, Я3 = Я4 = Я5 = Н (с), Я1 = Я3 = Ме, Я2 = Я4 = Н, Я5 = 1-Рг ((I)

Амины 4а,с,(1 и 6а, гидрохлориды которых сильно гигроскопичны, были выделены в виде оксалатов \2a-d действием насыщенного раствора щавелевой кислоты в эфире.

3. Реакция с литийалюминийгидридом.

Другим часто применяемым реагентом для восстановления нитрильной группы в ароматических и гетероциклических соединениях до аминометильной является литийалюминийгидрид.

Реакцию с литийалюминийгидридом мы проводили в эфире при кипячении и мольном соотношении нитрил : гидрид 1 : 2. Было найдено, что в этих условиях 2-метилтио-3-цианопиридины 1а,Ь,Гд восстанавливаются до соответствующих 3-(аминометил)производных 2а-ё с выходами 60 - 80 %.

.сы

_ьмн,_^ ^мн2

ар

Я' 'Г ^БМе Д Я' "К' ^ЭМе

1а,Ь,Н

60-80%

1 а Я = Я1 = Ме, Ь Я = Я1 = Р11, Г Я = Ме, Я1 = Н,

g Я = Ме2С=СН-, Я1 = Н, И Я = Ме2СНСН2-, Я1 = Н, IЯ = Ме2СН-, Я1 = Н, ] Я = С5Н,,-, Я1 = Н

2 а Я = Я1 = Ме, Ь Я - Я1 РЬ, с Я = Ме, Я1 - Н,

<1Я = Ме2С=СН-, Я1 = Н, е Я = Ме2СНСНг, Я1 = Н, Г Я = Ме2СН-, Я1 = Н, % Я = С5Н1Г, Я1 = Н

Нитрильная группа в 3-цианопиридин-2(1//)-тионах 13 также может быть восстановлена литийалюминийгидридом до аминометильной, несмотря на гетерогенный характер этой реакции, поскольку пиридинтионы не растворимы в эфире.

Нами было показано, что на восстановление производных 3-цианопиридин-2( 1 #)-тионов 13а,Ь в эфире ЫА1Н4 существенно влияют условия проведения реакции. В случае прибавления тионов 13а,Ь даже к значительному избытку 1лА1Н4, реакция останавливалась на стадии образования З-цианопиридин-2-тиолатов лития 14а,Ь, которые при повторном введении в реакцию восстанавливались до соответствующих аминов 15а,Ь. Восстановление 3-цианопиридин-2(1 //)-тионов 13а,Ь удалось осуществить, прибавляя ЫА1Н4 к эфирной суспензии За,Ь. Выход аминов (в виде тиолатов лития 15а,Ь) 70 - 80 % достигался при использовании 2 молей 1лА1Н4 на 1 моль исходного нитрила.

13,14,15 а Я- Ме, Я1 = Н, Ь Я = Я1 ■= Ме 161* = Ме, Я1 = Н

Амины 15 могут быть выделены и охарактеризованы в виде хлоргидратов. Так, при подкислении амина 15а соляной кислотой с последующей очисткой перекристаллизацией был получен хлоргидрат 3-аминометил-6-метилпиридин-2(1Я)-тиона (16). Его структура доказана методами ИК и 'Н ЯМР спектроскопии.

Восстановление замещенных 3-цианопиридин-2(1#)тионов 13 и замещенных 2-метилтио-3-цианопиридинов 1 в среде тетрагидрофурана, также, как и в случае эфира, проходило гладко и выходы были сопоставимы с таковыми в среде диэтилового эфира. Исключение составил 4,6-диметил-2-метилтио-3-цианопиридин (1а) в случае которого продукт реакции выделялся в виде кристаллического вещества с температурой плавления выше температуры плавления полученных ранее аминов. Данные ИК и ЯМР 'Н спектроскопии, а также масс-спектрометрии подтверждают, что продуктом являлся 4,6-диметил-2-(метилтио)-3-циано-1,4,5,6-тетрагидропиридин (17).

ЦАМ.,

З-Аминометилпиридин-2-тиолаты лития 15а, Ь и З-аминометил-2-метилтиопиридины 2а^ ацилировались хлорангидридами кислот 18а-Ь в среде ацетонитрила в присутствии Е^Ы с образованием амидов 19а-<1, 20а-Н и сульфамида 21.

ин2

чм

15а,Ь

эи

18а, Ь«

N Н 19а-<1

55-75%

ЯМе

77%

2а-ё

N вМе 20а-И 45-75%

2 а Я = Я1 = Ме, Ь Я = Я1 = РИ, с Я = Ме, Я1 = Н, (1 Я = Ме2С=СН-, Я1 = Н, е Я = Ме2СНСН2-, Я1 = Н, Г Я = Ме2СН-, Я1 = Н, g Я = С5Н|,-, Я1 = Н

15 а Я = Ме, Я1 = Н, Ь Я = Я1 = Ме

18 а Я2 = РЬОСН(Ме>, Ь Я2 = Ме, с Я2 = 3,4,5-(МеО)3С6Нг, <1 Я2 = 2-Ме-3-Ы02С6Н3-, е Я2 = 4-1-ВиС6Н4-, Т Я2 = РЬСП(СН3)СНГ, Я2 = 4-С1С6Н4

19 а Я = Ме, Я1 = Н, Я2 = 4-С1С6Н4-, Ь Я = Ме, Я1 = Н, Я2 = РЬОСН(Ме)-, с Я = Я1 = Ме, Я2 = 4-С1С0Н4-, Л Я = Я1 = Я2 = Ме

20 а Я = Я1 = Ме, Я2 = 3,4,5-(МеО)3С6Нг, Ь Я = Я1 = Ме, Я2 = 2-Ме-3-Ы02С6Нг,

с Я = Я1 = РИ, Я2 = 3,4,5-(МеО)3С6Н2-, а Я = Ме2ОСН-, Я1 = Н, Я2 = 4-С1С6Н4-, е Я = Ме2СНСН2-, Я1 = Н, Я2 = 3,4,5-(МеО)3С(;Н2-, Г Я = Ме, Я1 = Н, Я2 = 4-1-ВиС6Н4-, g Я = Ме2СН-, Я1 = Н, Я2 = РЬСН(СН3)СН2-, Ь Я = С5Н,,-, Я1 - Н, Я2 = 4-С\С£14-

21 Я = Я1 = РЪ, Я2 = 4-С1С6Н4

Образование амидной связи в данном случае может представлять существенный интерес вследствие возможности присоединения различных вспомогательных группировок к фармакофорному пиридин-2( I Я)-тионовому фрагменту. Ранее такое присоединение ограничивалось в основном реакцией апкилирования по атому серы.

Амиды 20 также могут быть получены алкилированием тионамидов 19. Реакцию алкилирования проводили на примере тионамида 19с при действии метилйодида и гидроксида калия в этаноле. Выделенное соединение 22 являлось продуктом одновременного метилирования как по атому серы, так и по атому азота, что подтверждалось данными ИК и ЯМР 'Н спектроскопии.

62%

4. Реакция с бис(2-метоксиэтокси)алюмогидридом натрия.

Для восстановления нитрилов, помимо литийалюминийгидрида, применяются и другие комплексные гидриды металлов, такие как бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия (БМА). Этот реагент широко используется для восстановления ароматических нитрилов до аминов. БМА по своим свойствам во многом аналогичен литийалюминийгидриду и рекомендуется рядом авторов для замены последнего. Он восстанавливает кислоты, их эфиры, амиды и нитрилы до соответствующих спиртов и аминов с высокими, как правило свыше 90%, иногда с количественными выходами при использовании минимального избытка гидрида. БМА более удобен и безопасен в обращении, в отличие от литийалюминийгидрида не окисляется сухим воздухом, а контакт с водой не приводит к взрыву. Будучи частично гидролизованным, реагент не теряет способность к растворению в эфире, кроме этого выходы при использовании такого частично гидролизованного гидрида нередко повышаются.

БМА применяется для синтеза не только спиртов и аминов, но и альдегидов. Исходными соединениями при этом могут быть как нитрилы, так и сложные эфиры, а БМА используется индивидуально или в присутствии вторичных аминов, таких как пирролидин, морфолин, пиперидин.

4.1. Реакция бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия с нитрилами.

Введение 6-метил-3-цианопиридин-2(1Я)-тиона (13а) в реакцию с БМА показало, что как и в случае с 1ЛА1Н4, нитрильная группа восстанавливалась до аминометильной с образованием соединения 15а, которое было выделено в виде гидрохлорида 16 с выходом 90%.

Идентичность гидрохлорида 16 с образцом, полученным ранее, была установлена с помощью ИК-спектроскопии и ЯМР 'Н, а также по отсутствию депрессии температуры плавления смеси двух веществ.

Реакцию восстановления тиона 13а мы проводили прибавлением раствора гидрида в бензоле к кипящей суспензии тиона 13а в абсолютном эфире, при этом оптимальным было использование на 1 моль исходного нитрила 13а 3 молей БМА.

Взаимодействие замещенных 2-метилтио-З-цианопиридинов 1 с БМА протекало иначе, чем в случае использования LiAlH4, который восстанавливал их до соответствующих З-аминометил-2-метилтиопиридинов с хорошими выходами.

При действии БМА на 6-метил-2-метилтио-3-цианопиридин (lf) в соотношении 2 : 1 в кипящем эфире образовывался азометин 23а с выходом 90 %.

Образование азометина 23а может протекать по следующему механизму. Первоначально под действием БМА из нитрила lf генерируется альдиминий-анион 24. Нитрильная группа субстрата lf подвергается нуклеофильной атаке аниона 24, что приводит к образованию амидиний-аниона 25. Последний восстанавливается избытком БМА до насыщенного диамина 26 и при элиминировании аммиака превращается в азометин 23а. Данный механизм позволяет объяснить сохранение двойной связи в полученном соединении.

/Г

Ч Ме

ВгО

МеХ^^ ^С^Ме

Ме Ме 23а

90%

В отличие от нитрила при взаимодействии БМА с 4,6-диметил-2-алкилтио-3-цианопиридинами 1а,к в соотношении 2 : 1 в кипящем эфире образовывалась смесь, содержавшая по данным спектра ЯМР *Н, 65 % амина 2а,Ь, 5 % азометина 23Ь,с и 30 % дипиридилметана 27а,Ь.

Ме Ме Ме

Ме

КаАНгСОСгЦОСНзЬ

Ш2

СЫ

2а,Ь АПс

65%

Ме

1а,к АИс А1к = Ме, й

Ме N ^ 27а,Ь А1к 30%

Идентичность амина 2а с образцом, полученным ранее, была установлена с помощью ИК-спектроскопии и ЯМР *Н. Строение АЧ^б-диметил^-

метилтиопиридин-3-ил)метил(4,6-диметил-2-метилтиопиридин-3-ил)метиленамина (23Ь) подтверждено данными ИК-спектроскопии, ЯМР 'Н и масс-спектрометрии.

Механизм образования соединений 23 рассматривался выше. Что касается соединений 27а,Ь, то такое направление реакции, вероятно, обусловлено тем, что БМА, помимо восстановительных, обладает и сильно выраженными основными свойствами.

Возможность образования соединения 27 можно объяснить тем, что алкилтиогруппа в 2-алкилтио-З-цианопиридинах 1 способна замещаться различными нуклеофильными агентами. В связи с этим механизм образования дипиридилметана 27 может выглядеть как генерация аниона ЯСН2 (28) из исходного 4,6-диметил-2-алкилтио-3-цианопиридина 1а,к с участием метальной группы в положении 4. Последующая нуклеофильная атака аниона 28 во второе положение другой молекулы 1а,к с отщеплением алкилтиогруппы приводит к образованию дипиридилметана 27. Такое направление в принципе возможно, поскольку БМА является сильным основанием и способен генерировать анионы из различных соединений. Отличительной особенностью БМА среди других комплексных гидридов является то, что атомы кислорода в его заместителях способны к комплексообразованию с ионами щелочных металлов, подобно краун-эфирам, что в частности обусловливает высокую растворимость этого соединения в неполярных органических растворителях. Кроме того, при таком строении молекулы анионный центр не экранируется, что приводит к увеличению его реакционной способности. Этим же, вероятно, можно объяснить и

А1к = Ме (а), Ы (Ь,к)

Ме

Ме N | 27а,Ь А1к

•СЫ

повышенную реакционную способность аниона, образовавшегося при отщеплении протона от метальной группы.

В нашем случае, исходя из описанного выше механизма, теоретически возможно образование трех структур: 27,29,30.

Для образования соединения 27 анион генерируется из 4-СН3 группы, а в случае структур 29 и 30 - из 6-СН3 и Б-АИс групп соответственно, причем образование всех трех типов анионов описано в литературе. Исключить из рассмотрения структуру 30 позволяют данные ЯМР 'Н спектроскопии. Сделать же выбор между соединениями 27 и 29 было более сложно, поскольку и тому и другому не противоречат данные ИК-, ЯМР 'Н и |3С- спектроскопии, а также масс-спектрометрии. Для решения данного вопроса был записан двумерный *Н - 13С НМВС спекр, в котором наблюдается корреляция между сигналами протонов метиленовой группы и атомов С-3 и С-3' обоих пиридиновых колец, что подтверждает достоверность структуры 27.

При снижении температуры реакции 6-метил-2-метилтио-3-цианопиридина (11) с БМА ее направление менялось в сторону образования альдегида.

Оптимальными условиями при этом являлись соотношение БМА : нитрил 2 : 1 и температура реакционной смеси 0 °С. В этом случае содержание альдегида 31а (в смеси с исходным нитрилом и незначительным количеством побочных продуктов), по данным ЯМР 'Н, достигало 50 %. Увеличение количества БМА приводило к возрастанию побочных продуктов, а дальнейшее снижение температуры - к уменьшению скорости реакции и, как следствие, к уменьшению содержания альдегида в реакционной смеси.

Ме

Ме N ^ 27 АЕс

Я = Ме,Н

БМА, й20,

кип

60%

Применение более мягкого восстановителя - бис(2-метоксиэтокси)пиперидинилалюмогидрида натрия (БМАП), полученного из БМА действием пиперидина, не привело к существенному улучшению и содержание альдегида 31а (в смеси с исходным нитрилом) , по данным ЯМР 'Н, достигало 60 % при кипячении в эфире и соотношении нитрил : БМАП 1 : 3, а увеличение количества БМА также приводило к росту содержания побочных продуктов.

5.2. Реакция бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия со сложными эфирами.

Поскольку БМА восстанавливает не только нитрилы, но и сложные эфиры, последние были использованы нами для дальнейшего исследования. Эфиры 33а,b были получены гидролизом соответствующих нитрилов lf,k до кислот 32а,b с последующим действием спирта в присутствии минеральной кислоты. Гидролиз нитрильной группы 2-алкилтио-З-цианопиридинов 1 мы проводили в среде концентрированной НВг при нагревании. Полученную кислоту обрабатывали спиртом (метанолом или этанолом) в присутствии серной кислоты.

Эфир ЗЗЬ также был получен в одну операцию при действии на тион 13а этанола в присутствии серной кислоты. Выход при этом сравним с суммарным

выходом трехстадийного процесса. В случае применения в этой реакции метанола, основным продуктом являлась кислота 32а и было необходимо повторное ее введение в реакцию с метанолом и серной кислотой.

При действии БМА на сложный эфир 33а в эфире при 0° С восстановление проходило дальше, чем в случае нитрила и с выходом 99 % образовывался 6-метил-2-метилтио-3-оксиметилпиридин (34).

/^co2R /wCHO

XX XX ■ XX

Me^^N^SMe U C Me^^N^^SR Мег N SR

34 33a, b 3,a'b

99% 99%

31a, 33a R = Me, 31b, 33b R = Et

Строение соединения 34 было подтверждено данными ИК-спектроскопии, ЯМР 'Н и масс-спектрометрии.

В отличие от БМА действие БМАП на 6-метил-2-метилтио-3-карбометокси- и 6-метил-2-этилтио-3-карбэтоксипиридины (33а,Ь) в эфире при кипячении приводило к 6-метил-2-метилтио-3-формилпиридину (31а) и 6-метил-2-этилтио-3-формилпиридину (31Ь) с выходами до 99 %.

Таким образом, нами найдено что реакция исследуемых нитрилов 1, 13 и сложных эфиров 33 с БМА протекает в разных направлениях, в зависимости от условий ее проведения. 3-Цианопиридин-2(1//)-тионы восстанавливаются БМА до аминов, 2-алкилтио-З-цианопиридины при кипячении до азометинов, аминов, дипиридилметанов, а пи пониженной температуре до альдегида. Сложные эфиры восстанавливаются БМА до спиртов, а комплексом БМА с пиперидином - до альдегидов с высокими выходами. Последняя реакция может служить препаративным методом синтеза альдегидов.

Альдегиды 31а,b конденсируются с малононитрилом и метилцианацетатом с образованием соответствующих илиденовых производных 35а,Ь, 36.

CH2(CN>2 Ii 'I " CNCH2CQ2Me

lH2(lNfe | I CNCH2C02Me f|

ВзК.ЕЮН MeANAs вьчаон X „A. CN

Ме N ^ ме и а

35а,Ь ' 31"'Ь Я 3« ¿„

35-40% 69%

31а, 35а К - Ме, 31Ь, 35Ь. К = Е(

Реакция альдегида 31а с избытком гидразингидрата при нафевании приводила к соответствующему гидразону 37, содержание которого составляло 85 %. Кроме него

также образовывался альдазин 38. Последний был отделен от гидразона дробной кристаллизацией из горячего этанола.

(|1е

ЫгН^НгО

ВОН

1ЧГ

Ме

Ме N в

31а Ме

Ме N в

37 Ме

Ме N

85%

38 Ме

15%

Строение полученных соединений подтверждено данными ИК-, ЯМР 'Н-спектроскопии и масс-спектрометрии.

1. Впервые изучено восстановление нитрильной группы в 2-метилтио-З-цианопиридинах в условиях каталитического гидрирования в присутствии скелетного никеля. В случае 4,6-диметил-2-метилтио-3-цианопиридина основными продуктами реакции являлись 4,6-диметил-3-аминометил-2-метилтиопиридин и 4,6-диметил-З-цианопиридин, содержание которых в реакционной смеси составляло 50% и 40% соответственно.

2. Разработан одностадийный метод синтеза 3-аминометилпиридинов, заключающийся в действии скелетного никеля на 2-метилтио-З-цианопиридины. В процессе реакции одновременно происходило как отщепление метилтиогруппы, так и восстановление нитрильной группы до аминометильной. Использование определенного растворителя (тетрагидрофурана, первичного или вторичного спирта) позволило получить первичные, вторичные и третичные амины, причем последние два - продукты алкилирования аминогруппы спиртами.

3. Предложен способ получения 3-аминометилпиридин-2(1//)-тионов, основанный на действии литийалюминийгидрида или бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрида натрия (БМА) на 3-цианопиридин-2(1Я)-тионы.

ВЫВОДЫ.

метилтио-3-цианопиридин продуктом является азометин пиридинового ряда, а в случае 4,6-диметил-2-алкилтио-3-цианопиридинов в реакционной смеси, помимо азометина, присутствуют 3-аминометилпиридин и дипиридилметан.

5. Разработан препаративный метод синтеза альдегидов 2-алкилтиопиридинового ряда, заключающийся в действии комплекса бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия с пиперидином на З-карбалкокси-2-алкилтиопиридины, полученные из соответствующих 2-алкилтио-З-цианопиридинов.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ

ПУБЛИКАЦИЯХ:

1. А. А. Зубарев, В. К. Завьялова, В. П. Литвинов, "3-Цианопиридин-2(1//)-тионы в синтезе замещенных 3-(аминометил)пиридинов", Доклады АН, 2003, № 1, 61-63.

2. А. А. Зубарев, В. К. Завьялова, В. П. Литвинов, "3-Цианопиридин-2(1Я)-тионы и 2-(метилтио)-3-цианопиридины в синтезе замещенных 3-(аминометил)пиридинов", Изв АН, Сер хим, 2003,(4)926-31.

3. А. А. Зубарев, В. К. Завьялова, В. П. Литвинов, " Бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия в реакции с 6-метил-3-цианопиридин-2(1#)-тионом и 6-метил(4,6-диметил)-2-метилтио-3-цианопиридинами", Изв. АН, Сер. хим., 2004, (3) 597-601.

4. А. А. Зубарев, В. К. Завьялова, В. П. Литвинов, " Синтез 2-алкилтио-6-метилпиридин-3-карбальдегидов", Изв. АН, Сер. хим, 2005, (5), 1195-1198.

5. А. А. Зубарев, " Восстановление нитрильной группы в 3-цианопиридин-2( 1Н)-тионах и их алкилтиозамещенных", Тез. докл. I Молодежной конференции ИОХ РАН, Москва, 2005 с. 50-52.

6. А. А. Зубарев, В. К. Завьялова, В. П. Литвинов, " Восстановительная десульфуризация замещенных 2-метилтио-З-цианопиридинов под действием скелетного никеля", Изв АН, Сер. хим., 2005, (11), 2497-2500.

Для заметок

Заказ № 59/02/06 Подписано в печать 07.02 2006 Тираж 100 экз. уел п л. 0,71

ООО "Цифровичок", тел. (095) 797-75-76; (095) 778-22-20 www.cfr.ru; е-таИ: info@cfr.ru

»-295g

h <

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Зубарев, Андрей Александрович

Введение

Глава 1. Синтез и химические свойства 3-цианопиридин-2(1//)тионов (литературный обзор).

1.1. Синтез 3-цианопиридин-2(1//)-тионов.

1.2. Химические свойства 3-цианопиридин-2(1//)-тионов.

1.3. Химические свойства 2-алкил(аллил, арил)тио-3-цианопиридинов.

Глава 2. Восстановление нитрильной группы в 3-цианопиридин-2(1//)-тионах и 2-метилтио-З-цианопиридинах (обсуждение результатов).

2.1. Восстановление в присутствии скелетного никеля.

2.1.1. Каталитическое гидрирование.

2.1.2. Действие скелетного никеля.

2.1.3. Реакция со скелетным никелем в присутствии гидразина.

2.2. Реакции с комплексными гидридами металлов.

2.2.1. Реакция с литийалюминийгидридом.

2.2.2. Реакция с триэтоксилитийалюминийгидридом.

2.2.3. Реакция с бис(2-метоксиэтокси)алюмогидридом натрия.

2.2.3.1. Реакция бис(2-метоксиэтокси) -алюмогидрида натрия с нитрилами.

2.2.3.2. Реакция бис(2-метоксиэтокси) -алюмогидрида натрия со сложными эфирами.

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1. Методики физико-химических и спектральных измерений.

3.2. Экспериментальная часть к главе 2 п. 1.

3.3. Экспериментальная часть к главе 2 п. 2.1.

3.4. Экспериментальная часть к главе 2 п. 2.

3.5. Экспериментальная часть к главе 2 п. 2.3.2.

Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "Изучение восстановления нитрильной группы в 3-цианопиридин-2(1Н)-тионах и их алкилтиопроизводных"

В последнее время интенсивно развивается химия халькогенсодержащих пиридинов. Среди них особое внимание широкого круга исследователей привлекают 3-цианопиридин-2(1//)-тионы вследствие их необычных свойств и широких возможностей использования в синтезе новых соединений, что позволяет использовать их при получении красителей, пигментов, присадок к моторным топливам и смазочным материалам, а также других ценных в практическом отношении веществ [13].

Особо следует отметить, что среди замещенных 3-цианопиридин-2(1//)-тионов и их производных обнаружены соединения, обладающие фармацевтической активностью широкого спектра действия. Так, имеются данные по созданию на их основе антидиабетиков [4], антиаллергенов [5], антидепрессантов [6], антиспидовых [7 - 17] и кардиотонических препаратов [18 - 39]. Кроме того, большое количество соединений этого класса обладает гербицидной [40 - 43], фунгицидной [26] и другими видами пестицидной активности, что обусловливает их перспективность для применения в качестве химических средств защиты растений.

В настоящее время основными направлениями в этой области являются разработка новых методов получения 3-цианопиридин-2( 1Н)-тионов, содержащих в пиридиновом ядре различные заместители, и синтез конденсированных гетероциклических соединений, основанный на внутримолекулярной гетероциклизации. Последнему способствует наличие в структуре 3-цианопиридин-2(1#)-тионов двух высокореакционноспособных групп - сопряженной цианогруппы и тиоамидной группы с эндоциклическим атомом азота.

Для расширения возможностей гетероциклического синтеза перспективным является получение пиридин-2(1//)-тионов с другими реакционноспособными группами, что позволит получать новые классы гетероциклических систем. В литературе описан синтез 3-карбалкокси- и 3-карбамоилпиридинтионов, в том числе частично гидрированных и спиросочлененных производных, потенциально обладающих биологической активностью [44-50].

Интересным также представляется синтез аминометил- и формилзамещенных пиридин-2(1Я)-тионов - продуктов восстановления нитрильной группы в 3-цианопиридин-2(1//)-тионах. С одной стороны, эти классы соединений и продукты их модификации входят в структуру многих биологически активных соединений. С другой, они обладают высокой реакционной способностью и могут быть использованы в качестве строительных блоков для гетероциклического синтеза.

Настоящая работа посвящена изучению восстановления нитрильной группы в замещенных 3-цианопиридин-2(1/У)-тионах и их алкилтиопроизводных в присутствии различных восстанавливающих агентов.

В качестве исходных соединений были использованы замещенные 3-цианопиридин-2(1//)-тионы и их алкилтиопроизводные.

В результате исследования впервые систематически изучено восстановление нитрильной группы в 3-цианопиридин-2(1/У)-тионах и их алкилтиозамещенных с целью создания новых производных пиридинового ряда - перспективных строительных блоков для органического синтеза. Восстановление проводили в присутствии скелетного никеля в условиях, как каталитического гидрирования, так и реакции десульфуризации. Наравне с этим были использованы такие восстановители как литийалюминийгидрид, бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия (БМА) и продукты их модификации. Нами показано, что в условиях каталитического гидрирования получается смесь трех продуктов: амина, как результат восстановления нитрильной группы, нитрила - продукта отщепления БМе-группы, а также амина - продукта как восстановления нитрильной, так и отщепления БМе-групп.

Нами предложен метод синтеза 3-аминометилпиридинов, заключающийся в действии скелетного никеля на замещенные 2-метилтио-З-цианопиридины в условиях реакции десульфуризации. В этом случае одновременно происходит отщепление БМе-группы и восстановление нитрильной группы до аминометильной. В зависимости от природы используемого растворителя получаются первичные, вторичные или третичные амины.

Разработан способ получения 3-аминометилпиридин-2(1Я)-тионов, основанный на действии литийалюминийгидрида или бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрида натрия (БМА) на 3-цианопиридин-2(1//)-тионы.

Было найдено, что действие бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия при пониженной температуре и его комплекса с пиперидином на 6-метил-2-метилтио-З-цианопиридин в абсолютном эфире приводит к восстановлению нитрильной группы до альдегидной с выходом 50%.

Полученные в настоящей работе результаты были представлены на I Молодежной конференции ИОХ РАН (2005 г., ИОХ РАН, Москва).

По теме диссертации имеется 5 публикаций.

Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы (173 ссылки) и оформлена на 104 страницах, включая 1 рисунок и 8 таблиц.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Выводы.

1. Впервые изучено восстановление нитрильной группы в 2-метилтио-З-цианопиридинах в условиях каталитического гидрирования в присутствии скелетного никеля. В случае 4,6-диметил-2-метилтио-3-цианопиридина основными продуктами реакции являлись 4,6-диметил-З-аминометил-2-метилтиопиридин и 4,6-диметил-З-цианопиридин, содержание которых в реакционной смеси составляло 50% и 40% соответственно.

4. Исследовано восстановление 2-алкилтио-З-цианопиридинов в присутствии БМА и литийалюминийгидрида. Найдено, что в случае литийалюминийгидрида происходит восстановление нитрильной группы с образованием З-аминометил-2-метилтиопиридинов с хорошими выходами. При действии БМА на 6-метил-2-метилтио-3-цианопиридин продуктом является азометин пиридинового ряда, а в случае 4,6-диметил-2-алкилтио-3-цианопиридинов в реакционной смеси, помимо азометина, присутствуют 3-аминометилпиридин и дипиридилметан.

5. Разработан препаративный метод синтеза альдегидов 2-алкилтиопиридинового ряда, заключающийся в действии комплекса бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия с пиперидином на 3-карбалкокси-2-алкилтиопиридины, полученные из соответствующих 2-алкилтио-3-цианопиридинов.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Зубарев, Андрей Александрович, Москва

1. P. Herzig, A. Andreoli, Eur. Pat. Appl 580554 (1994), Chem. Abstr., 1994, 120, 247369a.

2. E. К. Микитенко, H. H. Романов, ЛГС, 1992, 9, 1280-1285.

3. V. P. Litvinov, L. A. Rodinovskaya, Yu. A. Sharanin, A. M. Shestopalov, Sulfur Reports, 1992,13 (1), pp. 1 155.

4. H. Hosono, T, Aotsuka, Y. Nakamura, T. Matsui, H. Ishikawa, PCT Int. Appl 9422875 (1994), Chem. Abstr., 1995,122, 214086u.

5. W. J. Coates. S. T. Flynn, T. Sean, Can. Pat. Appl 2027169 (1991), Chem. Abstr., 1991,115, 13593 It.

6. Z. Tadeusz, M. Wieslow, J. Tadeusz, Pol. Pharm., 1981, 38 (2), 145-151.

7. S. S. T. Chen, A. Hsu, G. A. Doss, M. E. Goldman, E. Mark, S. K. Balani, A. D. Theoharides, J. M. J. Hoffman, S. M. Pitzenberger, H. G. Ramjit, Eur. Pat. Appl, 481802 (1992), Chem. Abstr., 1992,117, 131074j.

8. E. De Clerco, J. Balzarini, Farmaco., 1995, 50, 735-740.

9. W. S. Saari, J. M. Hoffman, J. S. Wai, J. Med. Chem., 1991. 34 (9), 2922-2925.

10. S. K. Balani, L. R. Kauffman, A. D. Theoharides, U.S. Pat., 5364776 (1994), Chem. Abstr., 1995,122, 79224.

11. S. S. T. Chen, G. Doss, U.S. Pat., 5185251 (1993), Chem. Abstr., 1993, 119, 7307q.

12. S. K. Balani, U.S. Pat., 5202243 (1993), Chem. Abstr., 1993,119, 70543d.

13. J. M. Hoffman, J. S. Wai, С. M. Thomas, R. B. Levin, J. A. O'Brien, M. E. Goldman, J. Med. Chem., 1992, 35 (21), 3784-3791.

14. N. Houpis, A. Molina, J. Unch, R. A. Reamer, R. P. Volante, P. J. Reider, J.

15. Qrg. Chem., 1993, 58 (11), 3176-3178. 15. J. M. Hoffman, A. M. Smith, C. S. Rooney, Т. E. Fisher, E. Thorsten, J. S. Wai, С. M. Thomas, D. L. Bamberger, L. Dona, J. L Baznes, Т. M. Williams, J. Med. Chem., 1993, 36 (8), 953-966.

16. P. E. Sanderson, Т. E. Fisher, Brit UK Pat Apll., 2273928, (1994), Chem. Abstr., 1994,121,255655b.

17. V. Dolle, E. Fan, Ch. Nguyen, A. M. Aubertin, A. Kich, M. L. Andreola, G. Jamieson, L. Tazzagolitvak, E. Bisagni, J. Med. Chem., 1995, 38 (23), 46794686.

18. M. Yamanaka, K. Miyake, S. Suda, H. Ohhara, T. Ogawa, Chem. Pharm. Bull., 1991,39 (6), 1556-1564.

19. T. Kubota, R. Itaya, K. Todaka, M. Suginachi, K. Sunagawa, A. Takeshita, Arzneim. Forsch., 1991, 41 (12), 1211-1216.

20. H. Tanio, Jpn. Circ. J., 1991, 55 (11), 1068; Chem. Abstr., 1994,116, 120655.

21. E. R. Bacon, U.S. Pat., 5141931 (1992), Chem. Abstr., 1993,118, 38773x.

22. T. Kumakawa, M. Oba, T. Nukui, S. Uchida, Jpn. Pat. 03261765 (1991), Chem. Abstr., 1992,116., 151584h.

23. L. Mosty, G. Menozzi, P. Schenone, Farmaco., 1992, 47 (4), 427-433.

24. H. Fukatsu, Y. Kabo, S. Muzase, S. Nakagawa, Heterocycles, 1989, 29 (8), 1517-1522.

25. JI. А. Родиновская, В. К. Промоненков, Ю. А. Шаранин, В. П. Литвинов, JI. М. Шестопалов, "ß-Енаминокарбонидьные соединения в синтезе 3-циано-2(1/У)-пиридонов", Итоги науки и техники. Сер. "Органическая химия", ВИНИТИ, Москва, 1989,17, 3.

26. JI. А. Родиновская, Дисс. докт. хим. наук, Москва, ИОХ РАН, 1994.

27. В. Singh, Е. R. Bacon, S. Robinson, R. К. Fritz, G. Y. Lesher, J. Med. Chem., 1994, 37 (2), 248-254.

28. V. Hägen, A. Rumler, G. Rech, A. Hagen, D. Labes, S. Heer, Pharmazie, 1989, 44(12), 809-816.

29. V. Hagen, E. Klauschenz, A. Rumler, A. Hagen, S. Heer, Pharmazie, 1990, 45 (3), 189-195.

30. E. Narusevicius, V. Garaliene, A. Krauze, G. Duburs, Khim. Pharm. Zh., 1989, 23 (12), 1459-1464.

31. P. Dorigo, R. M. Gaion, P. Belluco, P. A. Borea, L. Guerra, L. Mosti, M. Floreani, F. Capenedo, Ger. Pharmacol, 1992, 23 (3), 535-542.

32. M. Yamahaka, S. Suda, N. Yoneda, H. Ohhara, Chem. Pharm. Bull, 1992, 40 (3), 666-672.

33. V. Hagen, E. Klauschenz, H. J. Jaensch, H. Niedrich, H. J. Heidrich, Ger. (East) Pat., 275047 (1990), Chem. Abstr., 1990,113, 115102d.

34. P. V. Gomer, G. G. M. Del, F. Sanchez, V. Stefani, Arch. Pharm., 1992, 325 (8), 483-489.

35. P. Dorigo, R. M. Gaion, P. Belluco, D. Fraccarllo, I. Maragno, J. Med. Chem., 1993,36(17), 2475-2484.

36. B. Singh, G. Y. Lesher, J. Heterocycl. Chem., 1990, 27 (7), 2085-2091.

37. Л. В. Ершов, А. В. Кадушкин, В. Г. Граник, О. В. Долгун, А. В. Денисов, Хим.-фарм. журн., 1992, 26 (9-10), 51-53.

38. С. И. Гризик, Н. П. Соловьева, В. Г. Граник, Д. С. Южанов, О. В. Долгун, Хим.-фарм. журн., 1995, 29 (9), 29-34.

39. А. Rumler, V. Hagen, A. Hagen, Pharmazie, 1990, 45 (9), 657-660.

40. M. P. Prisbylla, U.S. Pat., 5278133 (1994), Chem. Abstr., 1994,120, 270125b.

41. J. E. Drumm, R. M. Lett, D. R. Rayner, M. P. Rorer, C. P. Tseng, K. M. Patel et al., PCTInt. Appl. 9222203 (1992), Chem. Abstr., 1993,119, 8685y.

42. K. Sasse, R. Fischer, H. J. Santel, R. R. Schmidt, D.F.R. Pat., 3614846 (1987), Chem. Abstr., 1988,108, 94398j.

43. E. C. Taylor, С. Shih, G. P. Beardsley, S. R. Fletcher, Eur. Pat. Appl., 248573 (1987), Chem. Abstr., 1988,108, 94590r.

44. W. Schaper, Synthesis, 1985, 861-867.

45. Jl. A. Родиновская, A. M. Шестопалов, В. H. Нестеров, ХГС, 1996, 10, 1376-1382.

46. A. Краузе, Г. Дубур, ХГС, 1999, 4, 506-509.

47. А. Krause, J. Popelis, G. Duburs, Heterocycl. Commun., 1997, 3, 515-519.

48. A. A. Краузе, A. Румлер, Ф. Хаген, Х.-И. Енын, И. Г. Штурм, Г. Я. Дубур, ХГС, 1992,1, 75-79.

49. А. Д. Дяченко, С. М. Десенко, В. Д. Дяченко, ХГС, 2004, 1179.

50. А. Д. Дяченко, С. М. Десенко, В. Д. Дяченко, А. Н. Чернега, ХГС, 2004, 1171.

51. F. Guerrera, M. A. Siracusa, В. Tornetta, Farmaco Ed. Csi., 1976, 31, (1), 2130.

52. H. Jahine, H. A. Zäher, M. Seada, M. F. Ishak, Indian J. Chem., 1979, 17В, (1), 134-136.

53. Г. Мошер, "Гетероциклические соединения", под ред. Р. Эльдерфильда, М.,ИЛ, 1953, с. 311.

54. В. К. Промоненков, Ю. А. Шаранин, Всес. научи-исслед. ин-т хим. средств защиты растений, М.: 1985, 10 е., Библиограф.: 31 назв., Рус., Деп. в ОНИИТЭХИМ., Черкассы, 21. 10. 85., № 1020-хп.

55. А. А. Краузе, 3. А. Бомика, А. М. Шестопалов, JI. А. Родиновская, Ю. Э. Пелчер, Г. Я. Дубур, Ю. А. Шаранин, В. К. Промоненков, ХГС, 1981, 377382.

56. V. P. Litvinov, V. Yu. Mortikov, Yu. A. Sharanin, A. M. Shestopalov, Synthesis, 1985, (1), 98-99.

57. В. К. Промоненков, A. M. Шестопалов, Ю. А. Шаранин, В. П. Литвинов, JI. А. Родиновская, Б. М. Золотарев, В. Д. Соковых, Б. В. Розынов, Я. Я. Крымский, Журн. орган, химии, 1985, 22, (9), 1963-1968.

58. U. Schmidt, H. Kubitzek, Chem. Ber, 1960, 93, (8), 1559-1565.

59. К. Wallenfels, H. Schuly, Ann, 1959, 621, (1), 215-221.

60. A. M. Шестопалов, JI. A. Родиновская, Ю. A. Шаранин, В. П. Литвинов, Журн. общ. химии, 1988, 53, (4), 840-848.

61. В. П. Литвинов, Ю. А. Шаранин, Л. А. Родиновская, А. М. Шестопалов, В. Ю. Мортиков, В. К. Промоненков, Изв. АН СССР, Сер. хим., 1984, (12), 2760-2765.

62. V. Hanfeld, S. Leistner, G. Wagner, Z. Chem., 1988, 43, (11), 762-764.

63. Л. A. Родиновская, Ю. A. Шаранин, В. П. Литвинов, Журн. орган, химии, 1985,21,(11), 2439-2444.

64. К. Г. Никишин, Дисс. канд. хим. наук, Москва, ИОХ РАН, 2001.

65. А. В. Громова, Дисс. канд. хим. наук, Москва, ИОХ РАН, 2004.

66. Н. Г. Фролова, Дисс. канд. хим. наук, Москва, ИОХ РАН, 1997.

67. V. Р. Litvinov, Ye. A. Apyonova, Yu. A. Sharanin et al., Sulfur letters, 1985, (4), 107-116.

68. В. П. Литвинов, Е. Э. Апенова, Ю. А. Шаранин, А. М. Шестопалов, Журн. орган, химии, 1985, 21, (3), 669-670.

69. JI. А. Родиновская, Ю. А. Шаранин, А. М. Шестопалов, В. П. Литвинов, ХГС, 1988, (6), 805-812.

70. В. П. Литвинов, Е. Э. Апенова, Ю. А. Шаранин, В. Н. Нестеров, В. Е. Шкловер, Ю. Т. Стручков, Изв. АН СССР, Сер. хим., 1986, (1), 145-153.

71. Е. Э. Апенова, Ю. А. Шаранин, Б. М. Золотарев, В. П. Литвинов, Изв. АН СССР, Сер. хим., 1986, (2), 406-412.

72. Ю. А. Шаранин, А. М. Шестопалов, Л. А. Родиновская, В. Д. Дяченко, Всес. конф. хим. средств, защиты растений, Тез. докл., Уфа, 1982, 155157.

73. Н. Г. Фролова, В. К. Завьялова, В. П. Литвинов, Изв. АН, Сер. хим., 1995, (4), 727 732.

74. А. Е. Федоров, Дисс. канд. хим. наук, Москва, ИОХ РАН, 2004.

75. Г. В. Клокол, В. П. Литвинов, Ю. А. Шаранин, II Всес. совещ. по химии азинов, Тез. докл., Свердловск, 1985, 182.

76. Ю. А. Шаранин, В. П. Литвинов, Г. В. Клокол, В. С. Богданов, А. В. Камерницкий, Изв. АН СССР, Сер. хим., 1986, 7, 1655-1659.

77. J. L. Soto, С. Seane, М. J. Rubio, Organic preparation and procedures int., 1984,16,(1), 11-24.

78. А. А. Краузе, 3. А. Бомика, VI Конф. молодых ученых по синтезу и исследованию биологически активных соединений, Тез. докл., Рига, 1978, 12.

79. М. J. Rubio, С. Seoane, J. L. Soto, Heterocycles, 1983, 20, (5), 783-786.

80. Н. Г. Фролова, В. К. Завьялова, В. П. Литвинов, Журн. орган, химии, 1997, 33, (2), 291-294.

81. А. А. Краузе, 3. Н. Калме, Ю. Э. Пелчер, Э. Э. Лиепиныи, И. В. Дипан, Г. Я. Дубур, ХГС, 1983, 1515-1520.

82. А. А. Краузе, Э. Э. Лиепиныи, Ю. Э. Пелчер, 3. А. Калме, Г. Я. Дубур, ХГС, 1987, 75-80.

83. А. А. Краузе, Р. О. Витолиня, Г. В. Заринын, Ю. Э. Пелчер, 3. А. Калме, А. А. Кименис, Г. Я. Дубур, Хим.-фарм. журн., 1985,19, (5), 540-545.

84. М. J. Rubio, С. Seoane, J. L. Soto, A. Susacta, Liebigs. Апп. Chem., 1986, (1), 210-219.

85. А. А. Краузе, Э. Э. Лиепиныи, Ю. Э. Пелчер, Г. Я. Дубур, ХГС, 1987, 124128.

86. А. А. Краузе, Р. О. Витолиня, М. Р. Романова, Г. Я. Дубур, Хим.-фарм. журн., 1988, 22, (5), 548-553.

87. А. А. Краузе, Р. О. Витолиня, М. Р. Романова, Г. Я. Дубур, Хим.-фарм. журн., 1988, 22, (8), 855-859.

88. Ю. А. Шаранин, А. М. Шестопалов, В. К. Промоненков, IX Межд. симп. по химии орг. соедин. серы, Тез. докл., Рига, 1980, 139.

89. Ю. А. Шаранин, В. К. Промоненков, А. М. Шестопалов, Журн. орган, химии, 1982,18, (3), 630-640.

90. Ю. А. Шаранин, Л. А. Родиновская, А. М. Шестопалов, В. К. Промоненков, В. П. Литвинов, Журн. орган, химии, 1986, 22, (1), 223-334.

91. В. П. Литвинов, В. К. Промоненков, Ю. А. Шаранин, А. М. Шестопалов, " 3-Циано-2(1 Н)-пиридинтионы и -селеноны", Итоги науки и техники, Сер. "Органическая химия", ВИНИТИ, Москва, 1989,17, 72.

92. А. М. Шестопалов, Ю. А. Шаранин, В. П. Литвинов, В. Ю. Мортиков, В. Н. Нестеров, Журн. общ. химии, 1987, 57 (4), 959-961.

93. Ю. А. Шаранин, А. М. Шестопалов, В. П. Литвинов, Г. В. Клокол, В. Ю. Мортиков, А. С. Демерков, Журн. орг. химии, 1988, 24 (4), 854-861.

94. Ю. А. Шаранин, А. М. Шестопалов, В. Ю. Мортиков, С. Н. Меленчук, В. К. Промоненков, Б. М. Золотарев, В. П. Литвинов, Изв. АН СССР, Сер. хим., 1986,1, 153-159.

95. Ю. А. Шаранин, А. М. Шестопалов, В. П. Литвинов, В. Ю. Мортиков, Л. А. Родиновская, М. П. Гончаренко, В. К. Промоненков, Журн. орг. химии, 1986, 22 (9), 1962-1971.

96. Ю. А. Шаранин, В. Д. Дяченко, Журн. общ. химии, 1987, 57 (7), 16621663.

97. А. М. El-Torgoman, S. М. El-Kousy, К. El-Ehahat, Z. Naturforesh., 1987, В42 (1), 107-109.

98. F. А. М. Galil, М. М. Sallam, S. М. Sherif, М. Н. Elnagdi, Liebigs Ann. Chem., 1986, 9, 1639-1644.

99. G. E. H. Elgemeie, S. M. Sherif, F. А. А. E.-M. Abd. El, M. H. Elnagdi, Z Naturforsch., 1986, 416 (6), 781-784.

100. J. Prantz, U. Krasselt, S. Leistner, Pharmazie, 1991, 46 (6), 409-413.101. 0. H. Hishmat, F. M. Abdel-Galil, D. S. Farrag, Pharmazie, 1990, 45 (10), 793-798.

101. А. M. Шестопалов, Ю. А. Шаранин, Л. А. Родиновская, В. П. Литвинов, Журн. орган, химии, 1990, 26, (7), 1578-1588.

102. А. М. Шестопалов, Л. А. Родиновская, В. П. Литвинов, Ю. А. Шаранин, Доклады АН СССР, 1990, 314, (4), 870-875.

103. В. Д. Дяченко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов, ХГС, 1996, 9, 12321234.

104. А. А. Шестопалов, Дисс. канд. хим. наук, Москва, ИОХ РАН, 2004.

105. А. М. Шестопалов, Ю. А. Шаранин, Журн. орган, химии, 1986, 22, 12911297.

106. U. Schmidt, G. Giesselmann, Chem. Бег., 1960, 93, 1950-1957.

107. А. А. Краузе, 3. А. Бомика, Ю. Э. Пелчер, И. Б. Мажейка, Г. Я. Дубур, ХГС, 1982, 508-512.

108. Z. Tadeusz, М. Wieslow, J. Tadeusz, Pol. Pharm., 1981, 38, (2), 145 152.

109. В. Д. Жиряков, П. М. Абраменко, ХГС, 1965, 334-341.

110. J. L. Rainey, М. С. Seidel, U.S. Pat, 3965107 (1976), Chem. Abstr., 1976, 85, 160072h.

111. K. Gewald, H. Shafer, U. Schlegel, J. Prakt. Chem., 1976, 318, (5), 779-784.

112. K. Gewald, H. Shafer, U. Schlegel, J. Prakt. Chem., 1975, 317, (6), 959-964.

113. H. Г. Фролова, В. К. Завьялова, В. П. Литвинов, ХГС, 1996, 231-234.

114. Ю. А. Шаранин, В. К. Промоненков, А. М. Шестопалов, Журн. орган, химии, 1982,18, (9), 2003-2005.

115. Ю. А. Шаранин, А. М. Шестопалов, В. К. Промоненков, JI. А. Родиновская, Журн. орган, химии, 1984, 20, (7), 1539-1553.

116. Ю. А. Шаранин, В. К. Промоненков, А. М. Шестопалов, Журн. орган, химии, 1982,18, (8), 1782-1783.

117. Ф. С. Бабичев, Ю. А. Шаранин, В. П. Литвинов, В. К. Промоненков, Ю. М. Воловенко, "Внутримолекулярное взаимодействие нитрилъной и С-Н, О-Н и S-Hгрупп", Киев, Наукова думка, 1985, 200с.

118. A. A. Semioshkin, G. М. Ptashits, V. L. Ivanov, V. A. Artyomov, А. М. Shestopalov, V. I. Bregadze, V. P. Litvinov, Tetrahedron, 1997, 53, 7911-7915.

119. А. А. Семиошкин, В. А. Артемов, В. Л. Иванов, Г. М. Пташиц, П. В. Петровский, А. М. Шестопалов, В. И. Брегадзе, В. П. Литвинов, ХГС, 1998, 790-793.

120. В. Л. Иванов, Дисс. канд. хим. наук, Москва, ИОХ РАН, 1997.

121. В. А. Артемов, Дисс. канд. хим. наук, Москва, ИОХ РАН, 1995.

122. Negm, Abdalla М.; Abd El-Maksoud Abd El-Ala, Fatma; Hafez, Ebtisam A.; Elnagdi, Mohamed H.; Mostafa, Yasser M. N., Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem., 1995,106 (1), 1-7.

123. G. E. H. Elgemeie, A. M. E. Attia, A. M. Elzanate, A. K. Mansour, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1994, 67 (6), 1627-1630.

124. G. E. H. Elgemeie, A. M. E. Attia, N. M. Fathy, Liebigs Ann. Chem., 1994, (9), 955-957.

125. G. E. H. Elgemeie, A. M. E. Attia, H. A. Ali, A. K. M. Mansour, J. Chem. Res., Synop., 1994, (2), 78-83.

126. E. C. Taylor, G. S. Wong, S. R. Fletcher, P. J. Harrington, G. P. Breadsley, C. J. Shih, Pteridines and Folic Acid Deriv. proc. 8th Int. Symp., Montreal, Jan. 15-20, 1986.- Berlin, N.-Y., 1986.- P. 61-64.

127. Ю. A. Шаранин, A. M. Шестопалов, В. П. Литвинов, Г. В. Клокол, В. Ю. Мортиков, А. С. Демерков, Журн. орган, химии, 1988, 24, (4), 854-861.

128. В. Н. Нестеров, Л. А. Родиновская, В. П. Литвинов, Ю. А. Шаранин, А. М. Шестопалов, В. Ю. Мортиков, В. И. Шведов, В. Е. Шкловер, Ю. Т. Стручков, Изв. АН СССР. Сер. хим., 1987, (1), 140-145.

129. M. H. Mohamed, N. S. Ibrahim, M. H. Elnagdi, Heterocycles, 1987, 26, (4), 899-902.

130. A. D. Dunn, N. Norrie, J. Heterocycl. Chem. ,1987, 24, 85-89.

131. L. Bauer, S. Prachayasittikul, Heterocycles, 1986, 24, 161-179.

132. E. H. Зильберман, "Реакции нитриловМосква, Химия, 1972 г.

133. Г. Г. Скворцова, 3. В. Степанова, С. М. Тырина, Журн. орган, химии, 1966, 2, (9), 1656-1959.

134. А. А. Зубарев, В. К. Завьялова, В. П. Литвинов, Изв. АН, Сер. хим., 2005,(11), 2497-2500.

135. G. Pettit, Е. Tamelen, Organic Reactions, 1962,12, 356.

136. I. Yamamoto, Y. Soeda, H. Kamimuza, R. Yamamoto, Agr. Biol. Chem., 1968, 32, 1341; Chem. Abstr. 1969, 70, 19156x.

137. H. Adkins, I. Wolff, A. Pavlic, E. Hutchinson, J. Am. Chem. Soc., 1944, 66, 1293-1296.

138. R. G. Rice, E. J. Kohn, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 4052-4056.

139. R. G. Rice, E. J. Kohn, L. W. Daasch, J. Org. Chem., 1958, 23, (9), 13521354.

140. Л. И. Беленький, E. П. Захаров, M. А. Калик, В. П. Литвинов, Ф. М. Стоянович, С. 3. Тайц, Б. П. Фабричный, "Новые направления химии тиофена", Москва, Наука, 1976 г.

141. H. О. Пастушак, А. В. Домбровский, Журн. Орган, химии., 1965, 1, (2), 323-325.

142. В. Staskun, О. G. Backeberg, J. Chem. Soc., 1964, 5880-5883.

143. R. E. Banks, R. N. Hasseldine, I. M. Young, J. Chem. Soc., (C), 1967, 20892092.

144. S. Pietra, G. Trinchera, Gazz. chim. ital., 1955, 85, 1705-1709.

145. К. Бюлер, Д. Пирсон, "Органические синтезы, часть 1 ", Москва, Мир, 1973г., 620 с. С. Buehler, D. Pearson, Survey of Organic Syntheses, Wiley-Interscience, New York London - Sydney - Toronto, 1970.

146. В. Мичович, M. Михайлович, "Алюмогидрид лития и его применение в органической химии", Москва, ИЛ, 1957 г.

147. R. F. Nystrom, W. G. Brown, J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 3738-3740.

148. W. Herz, J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 483-486.

149. D. Beaumont, R. D. Waigh, M. Sunbhanich, M. W. Nott, J. Med. Chem., 1983,26 (4), 507-15.

150. A. Alberola, A. M. Gonzalez, M. A. Laguna, F. J. Pulido, J. Org. Chem., 1984, 49(18), 3423-4.

151. A. Picot, X. Lisinchi, Bull. Soc. Chim. Fr., 1972, (3), 1097-101.

152. А. А. Зубарев, В. К. Завьялова, В. П. Литвинов, Изе. АН, Сер. хим., 2003,(4) 926-31.

153. А. А. Зубарев, В. К. Завьялова, В. П. Литвинов, Доклады АН, 2003, (1), 61-63.

154. С. Н. Brown, С. P. Gard, J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 1085-1088.

155. M. Capka, V. Chvalovsky, Collect. Czech. Chem. Commun., 1969, 34, 27822786.

156. Л. Физер, M. Физер, Реагенты для орг. синтеза, 1975, Москва, Мир, том 6, стр. 189.

157. M. Cerny, J. Malek, M. Kapka, V. Chvalovsky, Collect. Czech. Chem. Commun., 1969,34,3110-3115.

158. M. Cerny, J. Malek, Collect. Czech. Chem. Commun., 1970, 35, 2030-2033.

159. I. Stibor, M. Janda, J. Srogl, Z. Chem., 1970,10, 342^344.

160. T. Abe, T. Haga, S. Negi, Y. Morita, K. Takayanagi, K. Hamamuza, Tetrahedron, 2001, 57, 2701-2705.

161. Пат. 23998, Венгрия, Chem. Abstr., 1983, 99, 53359z.

162. Y. Kobayashi, M. Takase, Y. Iso, S. Terashima, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1989, 62, 3038-3044.

163. А. А. Зубарев, Тез. докл. I Молодежной конференции ИОХ РАН, Москва, 2005, с. 50-52.

164. А. А. Зубарев, В. К. Завьялова, В. П. Литвинов, Изв. АН, Сер. хим.,2004, (3)597-601.

165. S. Е. Denmark, Т. К. Jones, J. Org. Chem., 1982, 47, (23), 4595-4597.

166. M. Cerny, J. Malek, Collect. Czech. Chem. Commun., 1974, 39, 842-847.

167. J. Vit, Org. Chem. Bull, 1970, 42 (3), 1-9; Chem. Abstr., 1971, 74 (19), 99073р.

168. В. И. Иванский, "Химия гетероциклических соединений", Москва, "Высшая школа", 1978, с. 253.170. "Общая органическая химия" под ред. Н. К. Кочеткова, Москва, "Химия", 1985,8, с. 83.

169. Н. Gilman, J. Morton, Organic reactions, 1954, 8, с. 258.

170. К. Shinya, U. Hiroshi, T. Yoshinori, Heterocycles, 1993, 36, 1497-1501.

171. А. А. Зубарев, В. К. Завьялова, В. П. Литвинов, Изв. АН, Сер. хим.,2005,(5), 1195-1198.