Новые регмоселективные методы синтеза функционально замещенных конденсированных пиридинов и пиримидинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

российская академия шк

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени К.Д. ЗЕЛИНСКОГО

новые региоселектибнне методы синтеза функционально замещенных конденсированных пирщшов и пиримидинов.

02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой отепени кандидата химических наук

На правах рукописи

УДК 647.722.6; Б47.859.2

АРТЁМОВ Василий Александрович

Москва 1995

РаОота наполнена в лаборатории гетерофункционалышх соединений Институте органической химии иы. Н.Д.Зелинского РАН

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор В.П.Литвинов

доктор химических наук, ведущий научный сотрудник А.М.Шестопалс

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Л.И.Беленький кандидат химических наук В.И.Шведов

Ведущая организация:

Московский государственный университет, химический факультет

Защита состоится 12 мая 1995 г. в ¿1 часов 1 заседании специализированного совета К.002.62.02. по ирисуидаш: степени кандидата химических наук в Институте органической химн им. Н.Д.Зелинского РАН, Москва, 117913, Ленинский проспект, 47

С диосертвцией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН. Автореферат разослан " 10 " апреля 1996 г.

Ученый секретарь специализированного совета.

ОЯЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проб ломи. Конденсированные пиридинн я пиримидина привлекают в последнее время все большее внимание в связи о их высокой биологической активностью. Так, среди 9тих соединений найдены препараты, проявляющие кврдиотоническоэ, внтидепрессивное, диуретическое, антивирусное (в том числе антиспадовое) действие. В связи о втим актуальной задачей является разработка новых простых региосе-лективных методов синтеза функционально замещенных конденсированных пиридинов и пиримидинов.

Несомненный интерес представляет разработка новых селективных методов синтеза конденсированных диаминопиримидинов, для которых до настоящего времени описано два основных способе получения. Первый из них базируется на конденсированных урацилах, которые превращают сявчвла в дихлорпиримидины, а затем последовательно замещают атомы хлора на аминогруппы. Второй способ основан на замыкании пиримиди-нового цикла в гетероциклических енаминонитрилах при реакции о хлорформамидгагом или цианамидом. К недостаткам этих методов относятся: труднодоступность многих исходных соединений, многостадий-ность и жесткость условий, что не позволяет во многих случаях полу-чвть функционально замещешше соединения етого класса.

Такне большой интерес представляет разработка новых региоселек-тивных методов синтеза замещенных имидазоИ,2-а1пиридинов. Основным методом синтезе этих соединений является взаимодействие галогенкар-Оонильных соединений с а-аминогаридииами, которнв в свою очередь получают аминированием пиридинов по ЧичиОвоину. Однако замещешше а-аминопиридины во многих случаях не удается получить прямым аминированием и они являются труднодоступными соединениями. Таким образом, актуальной задачей является разработка метода синтеза имидазо-пиридинов, позволяющего избежать предварительного получения амино-пиридинов.

Цель работы. Основная цель работы заключается в:

- разработке новых региоселективных методов синтеза конденсированных диаминопиримидинов на основе вициналышх мерквптонитрилов и Н-цианохлорацетамидина и изучение их строения.

- распостранении этих методов для синтеза широкого круга функционально замещэннных потенциально флзиологичвски-активннх соединений.

- Разработке метода синтеза конденсированных пиридинов на основе

З-цианопиридин-2 (1Н) -тионов и 2-0ром-1-феншттшшдвнмалононитрила и изучение их отроения.

- разработке методов синтеза имидазоИ ,2-а1пиридинов на основе шфидинов и Н-цианохлорацотамидина, фенацилбромид-оксима и О-метил-фонацилОромид-окскма.

Научная новизна и практическая ценность работы. Разработан новый региоселективный метод синтеза конденсированных диаминопирими-дшюв на основе вицшшлышх меркаггга (селеноло ) нитрилов и Ы-цианоиюрадетамидана. Показано, что реакция протекает как цепь последовательных стадий: алкилировашя по атому Б(3е), циклизация по Торпу-Циглеру и внутримолекулярного взаимодействия вмино- и нит-рилыюй групп. Найдены условия, позволяющие распространить данный катод синтеза на получение функционально замещенных тионо[3,2-й]пи-римидинов, тиазоло14,5-с1]пиршидгаюв, гшридо[31,2':4,Е]тиено(села-нофено) [3,2-й]пиримидгаюв, шримвдо[5',4 ■ :4,5]т'иено[3,2-б]пиримиди-нов, а такие ноогшеанних до настоящего времени гетероциклических систем, таких как хлнушшдшгаЕс'' ,3'' :5' ,6' ЬшрвдоСЗ' ,2' :4,5]тишю-[ 3,2-с1)ииртдани и тфишдои' ,5' :4,5]тиано(2,3-с]нафтиридшш-2,7. Впервые разработан мотод синтеза гидрированшх аналогов гшридотиа-попиримидишв, ршюе не описанных в литература.

В аналогичных превращениях использован 2-бром-1-фешиттилидон-малоноиитрил, что позволило предложить новый метод синтеза пиридо-[3' ,2' :4,5]тионо13,2-Ь]га1ридшюв.

Разработан новый рогиоселектишшП метод синтеза замощенных имидазоИ ,2-аЗпиридишв на основе ниридшшв и О-могилфанацилбромид-оксима. Синтез протекает через образование пиридиниьвой соли, генерирование шшда пиридиния и его циклизации с последующей ароматизацией. Установлено, что реакция протекает региосолективно по наиболее алектронодефицитному а-полошнию пиридина. Дашшй метод позволяет синтезировать имидазоИ ,2-а1пиридшш без предварительного получения а-аминопиридинов.

О целью построения новых ковдансированных гетероциклических систем изучено взаимодействие енамина циклопентапона с аршщдан-цивнотиоацетамидами и 1,2,5-триштил-3-формилшшеридона-4 о циано-тиоецетемидом. Впервые доказано, что образование замещенных пири-дин-2(1Н)-тионов из енамшюв и арилиденцианотиоацетамидов протекает через 4,б-дигидропиридин-2-тиолаты. Обнаружена новая рециклиза-ция 1,2,Б-триметил-3-(2-тиокарбамоил-2-циановинил)гшпоридона-4 в 1,2,3,5,6,7,8, еа-октагидро-1-окса-6,7,8а-триметил-4-циано-2,7-наф-

тиридин-3-тион.

С использованием современных методов физико-химического анализа, включая РСА, изучено строение полученных функционально замещенных конденсированных гетероциклических систем.

Публикации и апробация работы. Результаты диссертационного исследования представлены на 16-ом меадународном симпозиуме по органической химии серы (Морзебург, Германия, 1994). Основное содержание диссертации изложено в 5 статьях и тезисах конференции.

Объеи диссертации и ее структура. Диссэртвция излокена на страницах машинописного текста, содержит таблиц, .<2. рисунка и состоит из введения, трох глав, выводов, списка литературы и приложения. Первая глава представляет собой литературный обзор и посвящена методом синтеза тиоиопиримидинов. Во второй глозо обсуждаются результаты собствешгаго исследования. Третья глава содержит описание вкспэримента. Список литературы включает наименований.

I. йштез конденсированных диамшюпиримидинов

Нага! разработан повый региосолвктивпый мотод синтеза тиено(се-ленофэно)- к тиззолодиаминопиримидшгов на основе вицшшлышх гяер-капто(солонело)нитрмов (I) и Н-циаиохлорацотамидана (2), который впервые бил применен нами в реакциях подобного типа. Синтез целевых соединений осуществлен по следующей общей схеме:

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

ГСМ

кня

(1)

(2)

(3)

юм НС1/МеОН

ЕТОНа/ЕЮН или

/гня

ж,

нн3

(4)

(5)

Х= N. СЯ' ; у= в,

Первоначально протекает региоселективное алкилирование по атому S(Se) о образованном соединения (3), которое лабильно в условиях реакции и его ш всегда удается видалить. Далее протекает циклизация по ревкции Торпв-Циглера, которая катализируется каталитическими количествами основания и приводит к тиофену(селенофену) или тиа-аолу (4). При протекании реакции в ДМФА при комнатной температуре соединение (4) является конечным продуктом. Провести замыкание ди-амшюгшримидшювого цикла с образованием конденсированных шримида-нов (Б) удается двумя методами - нагреванием в етаноле в присутствие втилата натрия или обработкой HCl в метаноле. Второй метод позволяет избежать кестких условий и провести реакцию циклизации при комнатной температуре.

Мягкость условий и возможность варьирования pH среды на последней стадии позволили нам распространить вту общую схему на синтез разнообразных соединений.

1.1. Синтез тшно13,2-<1:1диеминошримидинав

Аддукты малоноштрила с изотиоцианатами (6) и сероуглеродом (7) реагируют о Н-цианохлорацетамидином (2) в ДМФА с образованием тио-фенов (8):

№ х

)==( + (2) NC SNa (6,7)

ДМФА

Б01 МеОН

(8)

X» NHR, S0H3

Ациклические соединения типа (3) выделить в этом случае не удалось, по-видимому, иа-аа их быстрой циклизации. Провести замыкание пири-мидинового цикла в условиях основного катализа не удалось из-за преобладания побочных реакций, однако в кислых условиях циклизация протекает гладко и приводит к соотвотствущим тиенопиримидинам (9) с выходами около 80».

Аналогичная реакция была проведена также о 2,2-дициано-1,1~ втилендитиолатом натрия (10). Эта реакция протекает последовательно через соединения (II),(12), п на последней стадии приводит и тетра-аннеллированному гетэроциклу (13):

N0 ЗДа

№4, КН,

(Ю) (2) (II)

ДМФА

М, NN

п01л1е0н

дам

даоо

(13)

1.2. Синтез тиЕ30Л0(4,5-(1)дягаотюготр1!?.ад1Ш0в

Аддукга циапЕгада с кзотиощганатвми (14) я сороуг.иродом (1Б) рооптрупт с Н-цпвиохяорвцотгидииом (2) в ДШ5Л о образованной ткя-оолов (16): . •

ян-

кс

С +,15)

С?1а

+ (2)

дал

1101

иеш"

лу

v

Г.ия

(16)

Х- И®, ВСНз

(1Т)

АцшишчоС1Ш9 соединения типа (3), как и в прододущея случае, выделить не удалось. Соединения (16) легко звжжаот пирлмидилошЯ цикл в условиях кислого катализа с образованием тяозэлоаирииядинов (17).

1.3. Синтез 2,4-диаминопиридо[3,,2,:4,51тиено(свленофено)[3,2-(1]-пиримидинов

З-Цианотридил-2 (Ш)-тионы (1В) и селеноны (19) реагируют о реагентом (2) в даФА в присутствии небольшого избытка КОН, образуя, оогласно общей схеме, тиано(селенофено)[2,3-Ь]шридины (20, 21). Мягкость уоловий 8той реакции позволила распространить ее на различным образом звшщошшэ соединения (например, содержащие гетероциклический заместитель, полиметиленовую цепь, трифторметильную группу).

(23,24) (20,21)

X-S.Se; 111,Н2,Н3« Н, ОНд, 0Р3, Аг, Нег; Й2Н3- (0Н2)П, п-3-5

При использовании недостатка КОН из реакционной среда можно выделить моноциклические соединения (22), которые легко подвергаются дальнейшей реакции Торпа-Циглера в присутствие каталитического количества КОН. Возможность выделения моноциклических соединений в втом случае можно объяснить пониженной електроймльностью атома углерода (Ш-группы по сраннонию о ранее описанными случаями. В случае пиридинтионов, содержащих основные заместители (З-шгридил), как и в случае селенонов (19) выделить моноциклические соединения не уда-лооь.

Тиено(селенофено)пиридины (20,21) замыкают диеминопиримидиновый цикл как в условиях основного, твк я в условиях кислого катализа. Так, при нагревании втих соединений в этаноле в присутствии втилата натрия гладко и о высоким (~85*) выходом образуются 2,4-диаминопиридоt3',2':4,5]тиено(селэнофено)[3,2-d]пиримидинц (23,24). Однако некоторые соединения (особенно 4-незамещешше) требуют продолжительного нагревания, что связано о их незначительной растворимостью в системе. Поскольку образование тиенопиридинов (20) и их циклизвция в соединения (23) протекают в сходных условиях, существует возможность проведения синтеза в одну стадию, что и было пока зано на примере диметилзвмещенного соединения.

Замыкание пиримидинового цикла в соединениях (20) можно провести также и в условиях кислого катализа, что особенно оказывается полезным в случае 4-незамещенных соединений.

Нами было получено также ди(трифторметил)звмещ8ннов соединение (20), причем из-за лабильности соответствующего пиридинтиона, его синтез проводили In situ. Это соединение замыкает дивмшгапиримиди-новый цикл в условиях кислого катализа, образуя пиридотиенопирими-дин (23).

И + -Vs

» XFr, NH,

1.E13N,E10H CFa'' ^CFa NHa 2.(2)

CF,

NH,

(20)

NH

2

(23)

Этим методом также наш впервые бкла получена новая гетероциклическая система - хинуклидино[2",3":5,,б']пиридо[3,,2,:4,5]ти-ено[3,2-й]пиримидин

Я А Я

(1 КОН.ДМФА,

ЕгШа/ЕЮН

—

н

мна

МНа

На осзново полученных соединений (20,23) были получены продукты, содержащие триааиновий, вышюпиримиданошй и пиримидшдионовый циклы.

1.4. Оюгтоа гидриронашшх 2,4-диамшюпиридо(3' ,2' :4,51тшзно[3,2-(11-пиримидинов

1,4-Дигадро-3-циано1шрид1Ш-2-тиолат (25) реагирует о И-цианохлорацэтемидином (2) в ДОВА при комнатной температура, образуя гидрированный тиенопиридин (26), который в условиях кислого катализа (Н01/МеОН) замыкает пиримидиновый цикл о образованием гидрированного пиридотиенопиримидина (27):

В= пиперидин

(26)

Мягкость условий на обеих стадиях позволяет сохранить незатронутой 1,4-дигидропиридиновуо систему и таким образом втот метод является единственным, позволяпцим получить трехавнеллированный гидрированный пиридин.

Однако не все гидрированные пиридины оказываются устойчивыми в условиях втого синтеза. Так, при обработке Ы-цианохлорацетамидином (2) 4,Б-дигидропиридин-2-тиолата (28), полученного нами при взаимодействии еяамина циклопентанона (29) р непредельными тиоамидами

(30), происходит полное окисление до ароматического соединения

(31):

Еще один тип гидрированных соединений, использованный наш в зтом синтезе, - гидрированные нвфтиридшш. При реакции натриевой соли 1,2,Б-триметил-3-форгя1лшгоеридона-4 (32) с цианотиоацетшидом в условиях, стандартных для получения пиридинтионов, образования соответствующего нвфтиридинтиона не происходит. Реакция протекает аномально и приводит к аддукту Кневенагелп (33). Соединение (33) существует в виде смеси четырех геометрических изомеров, в каждом из которых метшюнцианотиоацетамидная группа находится в аксиальном положении. Такая конформация препятствует конденсации тиоамидной и кето-групп и соответствующий нвфгиридинтион не образуется.

0 ОМо

+ ыо^у8

снасня

АсОН Егон

I ^¿л^

сн (33)

СНа

В= пшеридин

(38)

При нагревании соединения (33) в втаноле в присутствии пиперидине происходит рециклизвция и образуется гидрированный нафтиридан (34), что можно объяснить протеканием последовательных реакций кислотного расщепления по Кляйзену, внутримолекулярного присоединения по Ыихввлю, взаимодействия тиоамидной и сложноэфирюй групп и дегидрирования. Нафтиридинтион (34) бил введен в описываемое превращение, и, в соответствии с общей схемой получены соединения (35) и (36), которые являются новыми гетероциклическими системами.

В описываемую реакцию гетероаннвллирования нами также были успешно введены пиримидинтионы.

Для контроля за ходом реакции и установления структуры полученных продуктов особенно удобной оказалась ИК-спектроскогшя. Характе-ристичгшми для соединений типа (3) и (4) являются полосы поглощения

нитрильных груш в ИК-спектрах. Для юсопрякенной циенамидиновой групш в соединениях (3) характерна сильная полоса поглощения в районе 2192-2170 см-1, а для сопряженной - в соединениях (4) - две полосы поглощения при 2200-2180 и 2140-2160 см-1, что позволяет отличать сопряженные соединения от тсопряженных.

Интересные особенности проявляются в спектрах ПМР пиридотиено-пиримидинов (23). Так, в спектре соединения (23, И1 =Н3=СН3, Г12=Н) метильная группа в положении 9 выходит в более слабом поле (2.90 м.д.), чем 7-СИд группа (2.55 м.д.), что противоположно отнесению, принятому для дголетилпиридинтиона (18). Груша И1 вносит значительные стерические затруднения в молекулу, что также подтверждается рентгено-структурным анализом аналогично построенного соединения (см. раздел 2).

2. Синтез конденсированных 2 - ашшо -3 -ци анопиридинов на основе 2-бром-1-фенилэтилидешалононитрила и 3-цианопиридин-2(1Щ~тионов

Селективность протекания реакций и мягкость условий при синтезе конденсированных диаминошримидинов делает переспективным использование в аналогичных реакциях других реагентов схожего строения. Одним из таких реагентов является 2-брсм-1-фенилэтилиденмалононитрил

(37). Расположение функциональных группировок в И-цианохлорацетами-дине (2) и реагенте (37) очень похоже:

«'У**

ИМ, РЬ

(2) (37)

Оба они имеют подвижный атом галогена, способный к нуклеофшхьному замещению. Кислотность метиленового звена в них также близка, кроме того, оба реагента содержат подходящим образом расположенную нмт-рильную группу, способную к конденсациям.

При реакции 4,6-диметил-3-цианопиридин-2(1Н)-тиона (18) с реагентом (37) в этаноле в присутствие эквимолярных количеств пиперидина из реакционной смеси можно выделить моноциклическое соединение

(38), однако при небольшом нагревании протекает уже дальнейшая циклизация по Торпу-Циглеру. Реакция циклизации протекает легче, чем в случае Я-цианохлорацетамидина. и не требует избытка основания, что

говорит о большей кислотности метиленового звена в случае реагента (37). Однако выделить соответотвупцие тиеногафидины (39) не удается, по-видимому, из-за очень быстрой циклизации последних о образованием пиридо[3,,2':4,5]тиено[3,2-Ыпиридина (40). Такое различие в протекании реакций, проходящих по схожим механизмам, можно объяснить гораздо меньшей активностью нитрильной группы в цианамидиновом фрагменте к нуклвофильному присоединению по сравнению о метиленма-лононитрильным фрагментом.

(СМ)

РК

(37)

(38)

(СЮя

СНЯ

(сн)5

СНа'

(40)

(39)

При помощи методов ИК- и ЯМР-спектроскопии нам не удалось однозначно сделать выбор мвкду двумя возможными структурами (39) и (40) для полученного соединения и для однозначного доказательства структуры был осуществлен его рентгвноструктурный анализ.* Данные РСА приведены на рисунке I. у

Рис.1 Общий вид молекулы 2-вмгаю-7,9-диметил~4-фвнил-3-цианопиридо-

ЕЗ* .г'и^гиеноСЗ.г-Ыпиридина (40) *Рентгено-структурный анализ соединения (40) проведен к.х.н. В.Н.Нестеровым в центре РСИ ИНЭОС РАН.

Дашша РСА для соадшгашм (40) подтверадают ранее высказанное предположение о тон, что заместитель в положении Э в структурах такого типа вносит значительное стерическое напряжение в молекулу (расстояние между атомом углерода 9-0Н3 группы и Н(1) меньше суммы ван-дер-вавльсовых радиусов втих атомов на Q.IA).

3. Синтез имидазошгридинов и индолизинов

Илиды фосфора, серы и азота широко используются в органическом оинтрзе. Однако на основе реагентов, использованных нами для построения конденсированных гетероциклических систем, илиды до сих пар генерированы не были. Поэтому представляло интерес изучв1ше поведе-шш этих реагентов в илидном синтезе, в частности, в синтезе на основе илидов пиридшпш.

При реакции N-цианохларацетвмвдшш (2) или 2-бром-1-фенилатилиденчалононитрило (37) с пиридином в ацетоне при комнатная температуре образуются пиридопшевне соли (41) и (42) соответственно:

^ . (СН3>2С0 ^ ^ НоГ EtaN

О

ft гхсм неон

2,41,43 Hal=01 R=HHg X=N 37,42,44 Hál-Вг R=Ph X=0CN

(43,44)

В стандартных условиях генерирования илидов (Е^И/МеОН) эти соли претерпевают цшишаацшо с образованием имидвзопиридина (43) или ин-долизина (44). Механизм втих циклизаций может быть объяснен следующим образом: на первой стадии происходит депротонирование солей (41,42) с образованием илидов (46), отрицателышй заряд в которых распределен мевду илид1шм атомом 0 и группировкой X. Дальнейшая нуклеофильная атака группировки X по а-положенив пиридишевого

кольцв приводит к гидрированным имидвзопиридинвм (индолизинам) (46), которые ароматизувтоя путем отщепления НОН:

й.

«у*

I?

(41,42)

сн -Ша1

:хсм

(» (46)

-НСН

(46) (43,44)

Рассмотрение механизма втого превращения позволило нам предложить таккэ некоторые другие реагенты, вступающие в подобные превращения. Общими требованиями к ним являются:

1.Наличие подшшного атома галогена, связанного о кислой метилено-вой группой

2.Акцепторная группа, обуславливающая кислотность 01^-звена, должна нести уходящую группу.

3.1. Изомерия и превращения фэнвцилоксим-пириданиевых солей

Одним из реагентов, удовлетворящих етим требованиям, является фенацилбромид-оксим (47). 11ри нватернизации азшюв (48) втим реагентом образуются соответствующие пиридиниевые соли (49):

(48) (47) (49)

н1 ,н2,н3,н4,н5,пб= н, сн3, вг, соа, (-омш-)2

Спектры ЯМР полученных солей (49) показывают, что они существуют в виде снеси двух изомеров - син- и анти- по оксимиой группа, причем из анализа спектров ПМР следует, что между тс-орбиталями кольца и ноподелешшми электронными парами гетероатомов оксимной группы существует взаимодействие. На атом основании и на основании РСЛ модельных соединений син- и анти-изомерам солей (49) были приписаны формулы (50) и (51) соответственно:

/зл-Аг ^ />-Аг

(50) ¿н (51)

Соотношение изомеров (БО) и (51) зависит от нуклеофильности азила и условий проведения кватернизации. Для сильно нуклеофилышх азинов (пиколинн, хинолин, изохинолин) преобладает кинетически контролируемый син-изомер (50), а для слабо нуклеофильных (3-ацетилпиридин, никотинамид) - термодинамически контролируемый транс-изомер (51). Пиридин представляет собой промежуточный случай - ь полярном ацетона он образует смесь изомеров в соотношении примерно 1:1, а в слабополярном ефире, который препятствует образованию полярного переходного состояния, и тем самым подавляет нуклео-фильность пиридина, полностью преобладает изомер (51).

При депротонировании солей (49) в условиях .генерации илидов отрыв протона происходит на от СН2-группы, а от гидроксиле оксимной группировки, что приводит к образованию бетаина (52), при нагревании которого происходит 1,4-элиминирование пиридина и реакция замыкания имидазолыюго цикла в этом случае не идет:

Вг

Чч

-НВг

В1,4

о •

Дг'

ко

л

Аг

(49)

Получить имидазоазин удалось только в случае такого влектронодефи-ЦПТНОГО ядра, как И30ХИН0ЛИЙ, В СОЛИ которого КИСЛОТНОСТЬ М8ТШ1ЭН0-вого звена сильно повышена:

С

л

Вг

Е^Н.ЫеОН

по%

он

(49)

(53)

Эта рэакцкя протеквэт в соответствии с обвцой схешой и приводит к имидазо[г,1-п1изохтгалину (53). Небольшой выход соединения (53) (™30%) мокно объяитть двумя причинами:

I .Только дапротоняровошю по менее кислой С^-грутга надет к половому проду$сгу

й.В роагасш ияклнзвцкп вродаочтитвлыю вступает иапоршй внти-изоыор, ков&ггурация которого благоприятна для такого превращения. Таким образом, применение фонБцшйромэд-оксика в синтезе шлздо-зопириданов имеет сукрствегашв ограничения.

3.2. О-Метшфэиацилброкид-оксим в синтезе кшдазоП,2-а]пиридшюв

Обоих недостатков фзнацилброкид-онсима (47) лигой О-квтнхфэиа-цилбрсмид-оксиы (54), получвэшй ш следующей схеме:

о косна

Х^г

Вг

ГУ

Ч<<

СН3ОШ2'НЗг

ВеОН {^0

Вг'

<7

80Ж

Рвагент (54) реагирует о пиридинаки о образованием соответствующих пиридиниевых солей (Б5):

В результате физино-шмического исследования соединений (55) было установлено, что 01ш представляют собой исключительно внти-изомеры. Такое протекание реакции, по-видимому, объясняется тем, что син-изомэр в датой случае значительно дестабилизирован старичаскими препятствиями, создаваемыми СН^-группой.

Поскольку конфигурация солей (56) благоприятна для протекания циклизации и оксимная группа блокирована метальным заместителем (в этом случае силой кислой оказывается С^-группв, депротонирование по которой ведет к целевому продукту) из них легко должны образовываться имидазопиридины. Действительно, при нагревании соединений (55) в метаноле в присутствие Е^И гладко и о высоким выходом образуются имидазоП ,2-а)пиридины (Б6). Реакция циклизации протекает региоселективно по наиболее электронодефицнтному а-положению пири-дипиевого цикла. В случае р-пиколшшевой соли атака атома азота направлена в положение 2, а в случае 3-ацетилпиридиниевой соли - в положение 6, что согласуется с оценками электронной плотности в этих положениях. Столь высокая региоселективность может быть объяснена тем, что в исходных солях (55) уже имеется контакт атома азота оксимиой группы о местом наименьшей электронной плотности в пириди-ниевом кольце, по которому и происходит реакция.

а

а

-18-Вывода

1. Разработана новая стратегия региоселективного синтеза конденсированных гетероциклических систем, основанная на взаимодействии полифункциональшх о-галоген СН-кислот с вицинальными мер-капто(селеноло)нитрилами и азинами.

2. Разработан новый репгасолективный метод синтезе конденсированных диамишширищпянов но основе вицинальных мерквпто(селеноло)-нитрилов и Я-циэнохлорацвтамидина. Установлено, что региоселек-тивность процесса обусловлена цепью последовательных реакций вл-кшшрования по атому 5(йе) (5^2), циклизации по Торпу-Циглеру и внутримолекулярного т)заю>',одойствия а«о- и китрильной групп.

3. Найдены оптимальные условия получения как целевых диамшопири-мидшюв, так и промежуточных продуктов этой реакции. Данный метод позволяет получать функционально замещенные тионо13,2-с1]пи-римидиш, тиазолои.б-Ипиримидашы, пиридо13" ,2' :4,53тиено(сел0-пофено)[3,2-с13ггорлшдины, недоступные другими методами их гидря-роватше аналоги, г та;же неизвестные ранее гетероциклические системы, такие как хииуклидашо[2' ',3":5' ,6' )пиридо13' ,2' :4,51-тиено[3,2-й1гшримидины и пиримидо 14' ,5*:4,5]тионо[2,3-е 1 нафтири-диш-2,7.

4. Разработан новый метод синтеза труднодоступных шридо[3' ,2' :-4,5]тиено13,2-Ь]пириданов па осиово 3-цианагшридщ1-2(1Н)~тионов и 2-йром-1 -фо гаиэ ишэдонмз лоношприл а.

5. Установлено, что илиды, генерируемые из пиридишевых солей, полученных на основе Н-цианохлорацетамидша и 2-бром-1-феншютшш-денмалононитрила, претерпевают внутримолекулярную циклизацию с образованием имидазопиридинов и индолизинов.

6. Разработан новый региоселоктивннй метод синтеза имидязоИ,2-а]-пиридинов на основе пиридинов и О-метилфенацилбромид-оксима, не требующий предварительного синтеза а-аминопиридинов.

7. Впервые доказано, что образование замещенных пиридан-2(1Н)-тионов из енашшав и врялиденцивнотиовцетамидов протекает через 4,5-дигидропкридин-2-тиолаты.

В. Обнаружена новая рециклизация 1,2,5-триметил-3-(2-тиокарбамоил-2-циановинил)гашеридона-4 в 1,2,3,Б,6,7,8,8а-октагидро-1-оксв-6,7,8а-трнме тал-4-циано~2,7-нафгиридин-З-тион.

ichobhos содержание работи изложено в оледущих публикациях:

1.Artyomov V.A., RodlnoYBkaya L.A., Shestopalov A.M., Lltvlnov V.P. Synthesis of г^-МаМшруПсЫЗ'.г':-

4,5)thienoI3,2-dlpyrimldinea // Hendeleev Comraun., 1993, N 4, pp.149-161

2.Артемов . В.A., Родиновская Л.А., Шостопалов A.M., Литвинов В.П. Регаоселективный синтез замэщешшх ти8но(селенофоио)-

I2,3-ЪСпиридонов и шрвдоСЗ* ,2* :4,51тиеио(селенофено)СЗ,2-11-пиримидинов на основе 3-цнанопиридин-2(1Н)-тионов, -селенонов и И-циаиохлорацетамидина // ХГО, 1994, N I, 0. 122-132

3.Артемов В.А., Шостопалов A.M., Литвинов В.П. Н-Цианохлорацэта!шдин в синтезе замощенных Б,7-диэшшотивно-[3,2-(11пир:шид1Шов и 5,7-днониютнпзоло14,5-dl пиримидипов // КОрХ, 1995, в печати

4.Артомов В.А., Шостопалов A.M., Литвинов В.П. Синтез, изомерия и химические превращения фэпацндоксим-азипиопих солей // КОрХ, 1995, в печати

6.Lltvlnov V.P., Artyomov V.A., RodlnoYSkaya L.A., Shestopalov A.M. The regloaelectlve ayntheaya of fused S,Se-contalnlng hoterocycles // 16th International Symposium of Organic Chemlatry of Sulfur, Merzeburg, Germany, 1994, p.295 6. Artyomov V.A., Itodinovakaya L.A., Shestopalov A.M., Lltvlnov V.P. N-Cyanochloroacetamldlne - a convenient reagent for the regloaelectlve aynthesla of fused dlamlnopyrimldlnea it Tetrahedron, 1995, In ргеаз