Синтез, реакции и биологическое действие 2-алкилтионикотинонитрилов, ди- и тетрагидропиридо[3`,2`:4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-онов и 2-гетарилтиено[2,3-b]пиридинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

СИНТЕЗ, РЕАКЦИИ И БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 2-АЛКИЛТИОНИКОТИНОНИТРИЛОВ, ДИ- И ТЕТРА-ГИДРОПИРИДО!3',2':4,5]ТИЕНО[3,2-*/]ПИРИМИДИН-4-ОНОВ И 2-ГЕТАРИЛТИЕНО [2,3-Ь] ПИРИД ИНОВ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

о П ст.*?1

о и I! ¡; J £., _J

Краснодар - 2008

003460480

Работа выполнена в Кубанском государственном технологическом университете

Научный руководитель: доктор химических наук, старший научный

сотрудник Кайгородова Елена Алексеевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук

Стрелков Владимир Денисович

кандидат химических наук, доцент Пушкарева Кира Степановна

Ведущая организация: Ставропольский государственный университет

Защита состоится 17 февраля 2009г. в 14:30 на заседании диссертационного совета Д 212.100.01 в Кубанском государственном технологическом университете по адресу: 350072, г. Краснодар, ул. Красная, 135, ауд. 174.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кубанского государственного технологического университета по адресу: г. Краснодар, ул. Московская, 2, корпус А.

Автореферат разослан «_» января 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета, к.х.н., доцент

Кожина Н.Д.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Среди аннелированных пиридинов в последние годы широкое распространение получили тиенопиридины. Наиболее известными из них являются производные тиено[2,3-£]-пиридинов, проявляющие иммуномоделирующее, противовоспалительное, противовирусное, нейротропное, анальгетическое, антиаллергическое, противоопухолевое, противомикробное, антибактериальное, рострегу-лирующее действия. Доступность исходного сырья, большой синтетический потенциал тиено [2,3-6] пиридинов, делает их привлекательными объектами для тонкого органического синтеза. Особый интерес представляют мало изученные реакции замещенных тиено[2,3-6]пириди-нов и полученных на их основе дигидропиридотиенопиримидинонов с никелем Ренея, которые открывают путь к различным гетероциклическим системам. Последние могут являться перспективными БАВ. В этой связи разработка методов синтеза новых замещенных и аннелированных пиридинов, изучение их химических свойств является актуальной задачей.

Работа является частью плановых исследований кафедры органической химии КубГТУ 04.39.1 «Химический дизайн новых конденсированных гетероциклических систем с целью создания физиологически активных веществ с направленным биологическим действием» (номер госрегистрации 01200509784).

Цель работы заключалась в оптимизации методов синтеза новых 2-алкилтионикотинонитрилов, ди- и тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено-[3,2-й(]пиримидин-4-онов и 2-гетарилтиено[2,3-Ь]пиридинов; исследовании трансформаций 3-амино-3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-</]пирими-дин-4-онов и 2-гетарилтиено[2,3-6]пиридинов под действием никеля Ренея в замещенные и аннелированные пиридины; систематическом изучении реакционной способности 3-амино-3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено-[3,2-£/]пиримидин-4-онов и 2-гетарилтиено[2,3-А]пиридинов при взаимо-

действии их с электрофильными реагентами (уксусным ангидридом, галогенангидридами карбоновых кислот, 2,5-диметокситетрагидрофуран-ом), а для 3-амино-3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-£Апиримидин-4-онов ещё и с формамидом; поиске путей практического использования синтезированных веществ.

Научная новизна. Синтезирован широкий ряд новых 2-алкил(арил, гетарил)-3-амино(алкил)-3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-с/]пирими-дин-4-онов. На основе реакций 3-амино-3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено-[3,2-^]пиримидин-4-онов с электрофильными реагентами: альдегидами, 2,5-диметокситетрагидрофураном, уксусным ангидридом синтезированы соответственно арилметилиден-, 3-(1-пирролил)-, диацетилпроизводные, с формамидом получены пиридо[3',2' :4,5]тиено[2,3-е][ 1,2,4]триазоло[ 1,5-с]-пиримидин и 3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-(/]пиримидин-4-оны.

Впервые исследована реакция 3-амино-3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]-тиено[3,2-а[]пиримидин-4-онов с никелем Ренея, в ходе которой наблюдалась восстановительная десульфуризация тиофенового цикла и расщепление >1-М-связи. Впервые получены 4-(3-пиридил)-1,6-дигидро-6-пири-мидиноны и 3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-й(]-пиримидин-4-оны.

Осуществлен синтез новой гетероциклической системы - 6,8,12Ь,13-тетрагидропиридо[3",2":4',5']тиено[3',2':4,5]пиримидо[2,1-а]изоиндол-6,8-диона путем взаимодействия 3-аминотиено[2,3-£>]пиридин-2-карбоксамида с о-формилбензойной кислотой за одну синтетическую стадию.

Обнаружено, что реакция 3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2-карбокс-амида с 3-формил-1Я-2-индолкарбоновыми кислотами в спирте заканчивается образованием 2-(4-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо [3',2':4',5 ']тиено-[3,2-с/]пиримидин-2-ил)-Ш-3-индолкарбоновых кислот.

Найдены условия (кипячение в АсОН) получения 2-(4-оксо-3,4-ди-гидропиридо[3',2':4',5']тиено[3,2-(/|пиримидин-2-ил)бензойных кислот при

взаимодействии (1#-бензимидазол-2-ил)тиено[2,3-й]пиридин-3-аминов с о-формилбензойными кислотами.

Впервые осуществлен синтез новых 3-амино-2-гетарилтиено[2,3-Ь]-пиридинов, содержащих изоксазольный, оксадиазольный, пиридиновый, три-азиновый, хиназолиноновый фрагменты. На их основе получены моно-и ди-ацилпроизводные, а также 3-(1-пирролил)-2-гетарштгиено[2,3-й]-пиридины.

В результате изучения реакции 2-гетарилтиено[2,3-й]пиридин-3-аминов с никелем Ренея разработаны методы направленного синтеза новых гетероциклических соединений: 4-аминотиено[2,3-6;4,5-6]дипири-дина и 5-(4-аминопиридин-2-ил)пиридина при введении в реакцию 2-(3-изоксазолил)тиено[2,3-6]пиридин-3-амина; 3-(3-пиридил)-3-(1-пир-ролил)пропанамида при использовании в качестве исходного соединения 5-(3-( 1 -пирролил)тиено[2,3 -6] пиридин-2-ил)-2,3 -дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-тиона.

Оптимизированы методики синтеза 2-(2-пропинилсульфанил)нико-тинонитрилов, что дало возможность повысить их выход.

Практическая значимость. В результате проведенных исследований на основе доступных 2-алкилтионикотинонитрилов разработаны препаративные методы синтеза производных 2-алкилтионикотинонитрилов, ди- и тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-£/]пиримидин-4-онов, 2-гетарилтиено[2,3-£]пиридинов и 3-замещенных пиридинов.

Проведённые биологические испытания позволили выявить ряд соединений, обладающих рострегулирующей и антибактериальной активностью.

Апробация работы. Отдельные результаты работы докладывались и обсуждались на Всероссийской научно-технической конференции «Коршуновские чтения» (Тольятти, 2005), Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов»

(Черноголовка, 2006), Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006), Четвертой Евразийской конференции по гетероциклической химии (Салоники, Греция, 2006), Восьмой региональной научно-практической конференции молодых ученых «Научное обеспечение агропромышленного комплекса» (Краснодар, КубГАУ, 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объём и структура. Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста, содержит 28 таблиц, 6 рисунков и состоит из введения, литературного обзора, 4 глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы из 114 наименований и 3 приложений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В качестве исходных соединений были выбраны доступные 2-тиок-со-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрилы 1, реакционная способность которых позволяет осуществлять синтез ценных 2-алкштгионикотинонитри-лов, продуктов их изомеризации по Торпу-Циглеру 3-аминотиено[2,3-Ь]-пиридинов, а также три- и полициклических систем.

1. Синтез и реакции 2-алкилтионикотинонитрилов Наиболее приемлемый метод синтеза 2-алкилтионикотинонитрилов -алкилирование 2-тиоксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрилов а-галоген-алканами в присутствии эквивалентных количеств щелочи. Так, реакция 6-метил-4-метоксиметил-2-тиоксо-1,2-дигидро-З -пиридинкарбонитрила 1 а с гидрохлоридом 2-хлорэтил(диметил)амина 2 в этаноле в присутствии гидроксида калия при комнатной температуре приводит к образованию 2-(2-диметиламиноэтилсульфанил)метилникотинонитрила 3 (выход 50%).

Растворимость химических соединений в воде является важной характеристикой и облегчает их дальнейшее использование в качестве потенциальных биологических активных веществ. Наличие в молекуле соединения 3 фрагмента третичного амина позволило осуществить синтез солей аммония 4а-з, которые могли оказаться водорастворимыми. Соли 4а-з получены взаимодействием толуольного раствора соединения 3 с газообразным бромоводородом (соединение 5а) или а-галогеналканами (соединения 5б-з). Выход солей 4а-з - 48-66%.

3 5а-з 4а-з

5а-д На1=Вг; 5е-з На1=С1; 4а, 5а Я=Н; 46,56 11=СН2СН=СН2; 4в, 5в К=СН2С6Н4(4); 4г, 5г Я=СН2С(0)С6Н5; 4д, 5д К=СН2С(0)С6Н4Вг(4);

4е, 5е К=СН2С(0)ШС6Н5; 4ж, 5ж Я=СН2С(0)ЫНС6Н4СН3(2);

4з, 5з Я= СН2С(0)ЫНС6Н4СРз(2) Растворимость соединений 4 в воде резко падает при увеличении молекулярной массы радикала Я. Хорошо растворяются в воде соединения 4а,б. Вещества 4е-з практически не растворяются в воде.

Оптимизирована методика синтеза 2-(2-пропинилсульфанил)-никотинонитрилов 6. Алкилированием 3-цианопиридин-2(1//)-тионов 1а,б с З-бром-1-пропином 7 в присутствии 1 моль КОН в этаноле при температуре 0-5 °С синтезированы 2-(2-пропинилсульфанил)никотинонитрилы 6а,б с выходом 85-87%. Понижение температуры на 15-20 °С позволило повысить выход продуктов соответственно на 12% и 23% по сравнению с описанными в литературе методиками их синтеза.

Н 1а,б 7 6а,6

1а, 6а Я'=СН2ОСНз, 16, 66 Я^СНз

Соединения 6а,б являются перспективными полупродуктами для тонкого органического синтеза.

2. Синтез и реакции 3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено-[3,2-</]пиримидин-4-онов Широкий ряд новых 2-алкил(арил, гетарил)-3-амино-3,4-дигидро-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-г/]пиримидин-4-онов 10, перспективных БАВ и прекурсоров для тонкого органического синтеза, получен двустадийным синтезом. Реакцией этил 3-аминотиенопиридинкарбоксилата 8 с хлор-ангидридами карбоновых кислот в толуоле получают амиды 9а-з (выход 56-94%). Кипячение последних в спирте с пятикратным избытком гидразингидрата приводит к замыканию пиримидинового цикла и образованию соединений 10а-з (выход 42-84%). Такой подход позволяет варьировать заместители в положении 2 путем использования различных галогенангидридов карбоновых кислот на первой стадии. Применение в качестве растворителя одного из спиртов (ЕЮН,

/-РЮН, ВиОН) обусловлено различной растворимостью исходных амидов

9а, 10а Я1 = Е^ 96,106 Я1 = и-Ви, 9в, 10в Л1 = /-Ви, 9г, Юг Я1 = Риг, 9д, 10д Я1 = РЬ, 9е, 10е Я1 = С6Н4-ОСН3(4), 9ж, 10ж Я1 = С6Н4-Ы02(2), 9з, Юз Я1 = С6Н4-Ы02(4), А1к = Е1, г-Рг, и-Ви

Соединения 10 использованы в качестве объектов для изучения биологической активности и исследования их реакционной способности.

Азометины 11а-к синтезируют реакцией 3-аминопиримидинона 106 с ароматическими альдегидами в толуоле в присутствии р-ТвОН (азеотропная отгонка воды). Выход соединений 11а-к составляет 66-98%.

„(К

10Ь, 11а-к R -п-Bu, 11а R = С6Н4Ме(4), 116 Rz = С6Н4-ОСНз(4), 11в R2 = С6Н4-ОС2Н5(4), Иг R2 = C6H4-N02(4), 11д R2 = C6H4-NHCOCH3(4), lie R2 = C6H4-N(CH3)2(4), 11ж R2 = С6Н3-С12(3,4), Из R2 = С6Н4-Вг(4),

BrrY°>

11и R2 = С6Н3-ОН(2)Вг(5), 11к R2 =

Установлено, что 3-аминопиримидиноны 10в,д,е реагируют с

2,5-диметокситетрагидрофураном при кипячении в ледяной уксусной

кислоте или смеси AcOH-DMF (синтез соединения 12в) при соотношении

реагентов 3-аминопиримидинон : ДМТГФ - 1 : 1,2. В результате получены

новые 3-(1-пирролил)-3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-й/]пиримидин-

4-оны 12а-в с высоким выходом (75-86%).

/R1 /О-

] /==1

ч n-nh2 \-q-0< ~s" О AcOH

10и,д,е

10в, 12a R1 = ;-Bu; 10д, 126 R1 = Ph, Юе, 12b R1 = C6H4-OCH3(4) Кипячением соединения 10в в уксусном ангидриде в течение 6 ч получают продукт диацилирования 13 с выходом 80%.

10в

13

10в, 13 R1 = /-Bu

Литературные данные свидетельствуют о том, что 3-аминопиридо-тиенопиримидиноны взаимодействуют с формамидом с образованием пиридотиенотриазолопиримидинов. Установлено, что реакция 3-амино-пиридотиенопиримидинонов 10 с формамидом протекает неоднозначно.

106,14 R1=«-Bu, 10д, 15а R'=Ph, 10е, 156 R=C6H4-OCH3(4) Так, при кипячении пиримидинона 96, содержащего в качестве заместителя в положении 2 и-бутильный фрагмент, в формамиде в течение 30 мин образуется пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-е][1,2,4]триазоло[1,5-с]-пиримидин 14 с выходом 57%. В то же время, кипячение пиримидинонов 10д,е в формамиде в течение 1,5-2 ч сопровождается расщеплением связи N-N, что приводит к образованию незамещенных в положении 3 пиримидинонов 15а,б (выход 53, 62%).

В литературе [A.B. Кадушкин, и др. // Хим.-фарм. журн. 1993. Т. 27. № 3. С. 40.] имеется единственный пример реакции восстановительной десульфуризации пиридотиенопиримидина, 3-аминопроизводные в этой реакции не изучались. Установлено, что введение в реакцию 3-амино-3,4-дигидропиридотиенопиримидинона 106 с никелем Ренея по методике,

15а,б

описанной в литературе (кипячение в этаноле, 10-кратный избыток Ní/Ra) с выходом 50% выделен единственный продукт 15в, которому на основании данных ИК и ЯМР *Н и масс-спектров была приписана структура 2-бутил-7-метил-9-метоксиметил-3,4-дигидропиридо[3',2'-.4,5]-тиено[3,2-d] пиримидин-4-она.

EtOH+DMF

10а-в,е,з 16а-г

10а, 16а R1 = Et, 106,15в R1 = w-Bu, 10в, 166 R1 = /-Ви, 10е, 16в R1 = СбН4-ОСНз(4),10з R1 = C6H4-N02(4), 16г R1 = C6H4-NH2(4) В отличие от 3-аминопиримидинона 106 низкая растворимость соединений 10а,в,е^ в спирте не позволяет осуществить реакцию с Ni/Ra в указанных условиях. Для увеличения растворимости исходных веществ и повышения температуры при проведении реакции в качестве растворителя используют смесь этанола и диметилформамида (объемное соотношение 1:1). Реакцию продолжают до тех пор, пока все исходное вещество израсходуется и в реакционной смеси образуется единственный продукт. Данные элементного анализа, масс-спектрометрии, ИК и ЯМР 'Н спектров свидетельствуют о расщеплении связи N-N исходных веществ и протекании реакции восстановительной десульфуризации, с образованием 4-(3-пиридил)-1,6-дигидро-6-пиримидинонов 16а-г с выходом 25-68%.

При использовании в качестве исходного 3-амино-2-(4-нитрофенил)-3,4-дигидропиридотиенопиримидинона Юз, помимо расщепления связи N-N, десульфуризации тиофенового цикла происходит, как мы и ожидали, восстановление нитрогруппы до аминогруппы.

В спектрах ЯМР 'Н соединений 16а-г характерный синглетный сигнал протона пиримидинового цикла в положении 5 прописывается в области 6,32-6,50 м. д. Сигнал при 8,50-8,60 м. д. отнесен к протону пириди-

нового кольца в положении 2, а уширенный сигнал с интегральной интенсивностью 1Н при 12,35-12,71 м. д. - протону группы ЫН пиримидинона. 3. Синтез новых 3-алкил-3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]-

3,4-Дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-^]пиримидин-4-оны обладают иммуномоделирующим, противовоспалительным, противовирусным, анальгетическим, антиаллергическим, противомикробным видами активности. С целью расширения ряда перспективных биологически активных веществ синтезированы новые 3-алкил-3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено-[3,2-^пиримидин-4-оны 17а-щ.

9а, 17а-д Я-Е1; 96,17с-и Я1=и-Ви; 9в, 17к-м яЧ-Ви; 9г, 17н,о Я-Риг; 9д, 17п-с, 19а,б Я'=РИ; 9е, 17т,у К1=С6Н4-ОСН3(4); 9ж, 17ф-ц Я'=С6Н4-М02(2);

9з, 17ч-щ Я1=С6Н4-Ы02(4); 17а,е,к,н,п,т,ф,ч 18а Я2=«-Ви; 17б,ж,л,о,р,у,х,ш, 186 Я2=С2Н4ОН; 17в,з,м,с,ц,щ, 18в Я2=(СН2)зМ(С2Н5)2;

17г,и, 18г, 19а Я^С^Ас^; 17д, 18д, 196 яЦСН^ОАс!1 Соединения 17а-щ получали при кипячении (10-15 ч) амидов 9 с алифатическими аминами 18 в бутаноле. Варьирование заместителя Я1 в амидах 9а-з и заместителя Я2 в аминах 18а-д позволяет вводить различные группировки соответственно во 2-е и 3-е положения пиримидинового кольца пиридотиенопиримидинонов 17а-щ. Выход продуктов - 25-88%.

Обнаружено, что при проведении реакции между амидом 10д и 1-адамантилметиламином 18г или 2-(1-адамантилокси)этиламином 18д

тиено [3,2-</| пиримидин-4-онов

19а,6

вместо ожидаемых пиридотиенопиримидинонов образовывались К1-{ 1 -адамантилметил)- и №-[2-(1-адамантилокси)этил]-3-фенилкарбокс-амидотиено[2,3-6]пиридин-2-карбоксамиды 19а,б (выход 47 и 59%), что объясняется, по-видимому, стерическими факторами, затрудняющими реакцию гетероциклизации.

4. Синтез замещенных и аннелированных тетрагидропиридотиенопиримидинов Расширены рамки реакции 3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2-карбокс-амида 20 с альдегидами за счет вовлечения в неё альдегидов пиррольного, пиразольного, фуранового рядов.

Соединение Не! Соединение Не! Соединение На

2.21а, 2.22а У-Г3 2.21в, 2.22а 2.21д, 2.22д о-сн, /Ч )> N

2.216, 2.226 N0, 2.21 г, 2.22г \\ N 2.21е, 2.22 е о °

Реакцию проводят при кипячении исходных соединений в абсолютном этаноле в присутствии каталитических количеств н-ТбОН и соотношении реагентов амид 20 : альдегид 21а-е - 1:1,05 (толуол непригоден из-за низкой растворимости в нем альдегидов). Выход продуктов 22а-е - 59-79%.

Впервые изучены реакции 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбокс-амидов с альдегидокислотами. Исходя из структуры 3-аминотиено[2,3-6]-пиридин-2-карбоксамида 20 и о-формилбензойной кислоты (о-ФБК) 23а

можно ожидать образования пяти различных продуктов (А-Д) или их смесей.

Установлено, что при длительном (около 30 ч) кипячении реагирующих веществ в толуоле при азеотропной отгонке воды с выходом 64% образуется единственный продукт - 6,8,12Ь,13-тетрагидропиридо-[3",2":4',5']тиено[3',2':4,5]пиримидо[2,1-а]изоиндол-6,8-дион 24.

С4

ск^он Н_<

П I Т.ПН I / \

Из + I

20 23а

Структура соединения 24 установлена на основании данных ИК, ЯМР'Н и масс-спектров. Однозначно структура соединения была доказана с помощью двумерного гомоядерного спектра 'Н-'Н ЫОЕБУ, в котором присутствует кросс-пик, соответствующий спин-спиновому взаимодействию протонов ОСН2 и N11 групп (рисунок 1).

Анализ структуры соединения 24 позволяет заключить, что на первом этапе реакции 3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2-карбоксамида20 с о-ФБК образуется дигидропиримидинон Б, который в дальнейшем подвергается реакции внутримолекулярной гетероциклизации, приводящей к конечному соединении Д.

-...............L_ ,11 J

}

• Ml м?ш*1

_ 1

♦

CftK, и-£г:м4:>

• ОШ. S* ** t* * * « 4* *Ш « #

--Ш S» Я 4 ♦ ♦ • * ц. ш- ей ф- * М4 ч «-» SM --------г--------5—'—. -«как, * % Ж «4; » * а*. *■»» ' ж*»

Рисунок 1,- Спектр 'H-'HNOESY соединения 24.

В отличие от реакции с о-ФБК взаимодействие 3-аминотиено[2,3-£]-пиридин-2-карбоксамида 20 с З-формил-Ш-2-индолкарбоновыми кислотами 25а-в в этаноле в присутствии p-TsOH протекает только по альдегидной группе. При этом получают 3-(4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-1^]пиримидин-2-ил)-1Я-2-индолкарбоновые кислоты 26а-в. Соединения 26 выпадают в осадок после кипячения реакционной массы в течение 10-12 ч. Выход продуктов 26а-в - 47-56%.

20а, 26а-в Я^СНгОСНз; 25а, 26а Я2=Я3=Н;

256,266 Я2=ОСН3, Я3=Н; 25в, 26в Я2=ОСН3, Я3=ОСН3 При изучении реакции 2-(1//-бензо[</]имидазо-2-ил)тиено[2,3-й]-пиридин-3-амина 27 с о-формилбензойными кислотами 23а-в было найдено, что при использовании в качестве растворителя уксусной кислоты (кипячение в течение 15-40 мин) протекает не только замыкание дигидропиримидинового кольца, но и окисление связи С-Ы, что приводит к 2-бензо[4,5]имидазо[1,2-с]пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-е]пиримидин-6-илбензойным кислотам 28а-в (выход 73-84%).

Структура соединений 28 однозначно подтверждена данными ИК, ЯМР *Н и масс-спектров.

5. Синтез и реакции 3-амино-2-гетарилтиено[2,3-£>]пиридинов Синтез новых 2-гетарилтиено[2,3-6]пиридин-3-аминов осуществлен 3-циано-2(1Н)пиридинтионов 1а-в с а-галогенметилпроизводными ЗОа-ш, содержащими в своем составе изоксазольный, оксадиазольный, пиридиновый, триазиновый, хиназолиноновый фрагменты, в присутствии двукратного количество гидроксида калия (реакция алкилирования и последующая изомеризация по Торпу-Циглеру продукта алкилирования).

23а, 28а Я'=Н; 236,286 Я'=С1; 23а, 28а Я'=Вг

В результате соединения 30 получают быстро (5 мин. - 1ч) и с хорошими выходами (62-98%).

1а-в 29а-л ЗОа-ш

29а-л На1 = С1,1а, 30а,г,е,и,к,н,п,с,у,х,ч,щ Я1 = СН2ОСН3, Я2 = Н; 16,30б,д,ж,л,о,р,т,ф,ц,ш,э Я1 = СН3, Я2 = Н;1в, 30в,з,м Я1 = СН3, Я2 = С1

Соеди-не1ше Не! Соединение Нй Соединение Не1

30а, 31а-в ЗОд, 31к-м -ф-о ЗОп, 31у,ф X)

306, 31г,д ЗОе, 31 н,о ЗОк, 31х,ц -Г? ин,

301!, 31е-з >-' СН1 ЗОж, 31п,р ^го -V

ЗОг, 31п ы-ы ^О^сн, 301, 31с,т 30л, 31ч,ш Хо

Исследование свойств 3-амино-2-гетарилтиено[2,3-6]пиридинов 30 направлено на изучение реакционной способности как аминогруппы, так и самого структурного каркаса 2-гетарилтиенопиридинов.

3-Амино-2-гетарилтиено[2,3-6]пиридины легко ацилируются как уксусным ангидридом с образованием диацилпроизводных 31а-в (выход 62-76%), так и хлорангидридами карбоновых кислот с образованием амидов 32а-к (выход 60-92%).

Ас,0

-ни "*

к3

К1 N11, О И'

/ а ^О^ Л °

}—Не! --

^ У- N -в N »8

31а-в 30а,б,е,ж,1ц 32а-к

30а,щ, 31а, 32а-д,ж,и,к Я-СН2ОСН3, Я2=Н; 306,316,в, 32е,з Я-СН3, Я2=Н, 32а Я4-Ви, 32б,е,з,и Я3=РЬ; 32в Я3=СбН4Ме(2), 32г,к

-О

Я =СбН4ОМе(4), 32д,ж Я3=С6Н4Ы02(4), 30а,б, 31а,б 32а-е Не1= ""

30е,ж, 31в, 32ж,з Не1= с\30щ,31кНе1=

Установлено, что соединения 30а-в,г,е,ж,и-л,н-с,у,ф вступают в

реакцию с 2,5-диметокситетрагидрофураном при кипячении в уксусной

кислоте, образуя соответствующие 3-(1-пирролил)-2-гетарилтиено[2,3-6]-

пиридины ЗЗа-р (выход 68-97 %).

■нл

30а,г,е,и,к,н,п,с,у, ЗЗа,г,д,ж,з,к,м,о,п Я =СН2ОСН3, Я =Н, 30б,ж,л,о,р,ф,

33б,е,и,л,н,р Я1=СНз, Я2=Н, ЗОв, ЗЗв Я-СНз, Я2=С1

Соединение Не! Соединение Не! Соединение на

ЗОа-в, ЗЗа-в -О ЗОи, ЗЗж м-ы ^■о^-сн, 30п,р, 33м, н

30 г, ЗЗг 30к,л, 33), н ы-ы 30с, ЗЗо р

30е,;к, 33д,е О 30н,о, ЗЗку! г & 30у,ф, 33п,р X?

Впервые исследована возможность осуществления реакции восстановительной десульфуризации соединений ряда 2-гетарилтиено[2,3-6]-пиридинов под действием никеля Ренея. Обнаружено, что при кипячении 2-(3-изоксазолил)тиено[2,3-6]пиридин-3-амина30а с 10-кратным избытком никеля Ренея в смеси этанол-ДМФА при соотношением растворителей 5:1 в течение 10ч. образуется пиридо[2',3':4,5]тиено[2,3-Ь]пиридин-4-амин 34 с выходом 62%. Вероятно, под действием водорода, адсорбированного на никеле происходит гидрогенолиз связи N-0 изоксазольного цикла с

образованием р-енаминоальдегида 35, который при дальнейшем нагревании подвергается реакции внутримолекулярной циклизации, приводящей к конечному пиридотиенопиридину 34.

Дальнейшие исследования показали, что при увеличении времени реакции до 25-30 ч и проведении реакции в этаноле с 15-кратным избытком никеля Ренея продуктом реакции является 2-(3-пиридил)-4-пиридинамин 36. Согласно данным ТСХ в ходе реакции первоначально образуется пиридотиенопиридиамин 34, который расходуется вступая в реакцию десульфуризации, и дает конечный продукт 36 (выход 48%).

Изучено взаимодействие 5-[3-(1-пирролил)тиено[2,3-£]пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-тиона 33с с никелем Ренея (кипячение соединения 33с в этаноле с 10-кратным избытом Ni/Ra).

В ходе реакции помимо десульфуризации и восстановления двойной связи происходит деструкция оксадиазольного цикла, приводящая к формированию амидной группы, что позволяет получить 3-(3-пиридил)-3-(1-пирролил)пропанамид 37 с выходом 51%.

6. Биологическая активность синтезированных соединений

Синтезированные нами 2-алкилтионикотинонитрилы, дигидро-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-й(]пиримидин-4-оны и 2-гетарнлтиено[2,3-6]пиридин ы были подвергнуты скринингу на рострегулирующее действие на кафедре физиологии и биохимии растений Кубанского государственного аграрного университета.*

Установлено, что 3-амино-3,4-дигидропиридотиенопиримидин-4-он 10д, содержащий в положении 2 пиримидиного цикла н-бутильный заместитель, а также ранее полученные 3-амино-2-гетарилтиено[2,3-й]-пи-ридины 30щ,ю,я, имеющие в положении 2 тиофенового кольца изохино-линовый фрагмент, повышают показатели продуктивности растений риса (озерненность - 78 шт., 127 шт., 106 шт., 76 шт, в контроле - 67 шт.; масса зерна с растения - 2,28 г, 2,74 г, 2,36 г, 2,25 г, в контроле - 1,12 г) и качество зерна (масса 1000 зерен - 36,4 г, 28,2 г, 27,0г, 36,8 г, в контроле -24,6 г; стекловидность - 97,0%, 100%, 98,5%, 98,5%, в контроле - 92,5%).

Скриниг обширной серии синтезированных ди- и тетрагидропиридо-[3',2':4,5]тиено[3,2-й^пиримидин-4-онов, 3-амино(ацил-, пирролил)-2-гет-арилтиено[2,3-6]пиридинов на наличие антибактериальной активности проведен на кафедре эпизоотологии и вирусологии Кубанского государственного аграрного университета.*

Исследование антибактериальной активности синтезированных соединений проводилось на двух тест-культурах -Staphylococcus aureus 209Р и Echerihia colli. Контрольный препарат - бензилпенициллин.

Выявлено, что 2-гетарил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено-

* Автор выражает глубокую признательность доц. каф. физиологии и биохимии растений КГАУ Барчуковой А.Я. и её сотрудникам за проведение испытаний синтезированных соединений на рострегулирующее действие, зав. каф. физиологии и биохимии растений КГАУ Терехову В.И. и ассистенту Сердюченко И.В. за проведение испытаний синтезированных соединений на анти-бактериальную активность.

[3,2-£/]пиримидин-4-оны 2.21а-в,д,е и 3-пирролил-2-гетарилтиено[2,3-Ь]-пиридины 2.33а,г обладают подавляющим действием в отношении культуры Echerihia colli. Наибольшую антибактериальную активность проявляют 2-гетарил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-£/]пири-мидин-4-оны 226 и 22е, содержащие в качестве заместителя положении 2 пиримидинового цикла З-нитрофенил-Ш-З-пирролил и 4-(2,4,5-трихлор-фенил)-3-фурил соответственно (зона задержки роста (ЗЗР) составляет 20мм и 27 мм соответственно, контроль - 28 мм).

При проведении скрининга на культуре Staphylococcus aureus 209Р выявлено, что антибактериальной активностью обладают: 3-амино-3,4-дигидропиридотиенопиримидинон 10д (ЗЗР 12мм), 3-алкил-3,4-дигидро-пиридотиенопиримидиноны 17м,р,с,ч,щ (ЗЗР 13-24мм), 2-гетарил-1,2,3,4-тетрагидропиридотиенопиримидин-4-оны 22а-в,д,е,(ЗЗР 12-30 мм), 3-ами-но-2-гетарил-тиенопиридины ЗОа-врк (ЗЗР 10-21). Контроль - 26 мм.

Для пиридотиенопиримидинонов 17м,р,с,ч,щ, обладающих высокой растворимостью в смеси вода-диметилсульфоксид, методом серийных разведений установлена минимальная подавляющая концентрация. Наилучшие результаты показали соединения 2.17м (МПК - 31,25 мкг/мл) и 2.17с (МПК - 62,5 мкг/мл).

ВЫВОДЫ

1. Проведено систематическое исследование химических свойств 3-ами-но(алкил)-3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-£(|пиримидин-4-онов в реакциях в электрофильными реагентами: альдегидами, 2,5-диметокси-тетрагидрофураном, уксусным ангидридом и формамидом. Найдено, что взаимодействие 3-амино-3,4-дигидропиридотиенопиримидинонов с формамидом протекает неоднозначно: образуются пиридотиенотри-азолопиримидины или незамещенные в положении 3 пиридотиено-пиримидиноны.

2. На основе исследования взаимодействия 3-амино-3,4-дигидропиридо-[3',2':4,5]тиено[3,2-(/]пиримидин-4-онов с никелем Ренея разработаны методы синтеза 3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-с/]-пиримидин-4-онов и 4-(3-пиридил)-1,6-дигидро-6-пиримидинонов.

3. Впервые изучена реакция 3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2-карбоксамида с о-ФБК в присутствии катализатора и-толуолсульфокислоты. Установлено, что в толуоле о-ФБК первоначально реагирует как ароматический альдегид, образуя тетрагидропиримидиновый цикл, а затем протекает реакция гетероциклизации, приводящая к новой гетероциклической системе - 6,8,12Ь,13-тетрагидропиридо[3",2":4',5']-тиено[3',2':4,5]пиримидо[2,1-я]изоиндол-6,8-диону.

4. Показано, что в отличие от о-ФБК 3-формил-1Я-2индолкарбоновые кислоты реагируют с 3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2-карбоксамидом только по альдегидной группе с образованием 3-(4-оксо-1,2,3,4-тетра-гидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-£/]пиримидин-2-ил)-1#-2-индолкарбо-новых кислот.

5. Найдена и изучена новая реакция образования 2-пиридо[3",2":4',5']-тиено[3',2':4,5]пиримидо[1,6-а]бензимидазоло-6-илбензойных кислот при взаимодействии (1#-бензимидазол-2-ил)тиено[2,3-й]-пиридин-3-аминов с о-формилбензойными кислотами в уксусной кислоте. Установлено, что замыкание частично гидрированного пиримидинового цикла сопровождается окислением связи С-Ы.

6. Установлено, что деградация изоксазольного цикла 2-(3-изоксазолил)-тиено[2,3-й]пиридин-3-амина при взаимодействии с никеля Ренея проходит быстрее, чем тиофенового. На основе данной реакции выполнен синтез 4-аминотиено[2,3-6;4,5-6]дипиридина и 5-(4-амино-пиридин-2-ил)пиридина.

7. Обнаружено, что действие никеля Ренея в этаноле на 5-[3-(1-пирро-лил)тиено[2,3-6]пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-тион

сопровождается восстановительной десульфуризацией и расщеплением оксадиазольного цикла, в результате чего получен 3-(3-пиридил)-3-(1-пирролил)пропанамид.

8. Среди синтезированных веществ выявлены соединения, обладающие рострегулирующей и антибактериальной активностью.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Костенко Е.С. Синтез и реакционная способность 3-амино-7-метил-9-метоксиметил-3,4-дигидропиридо[3',2' :4,5]тиено [3,2-^пиримидин-4-онов / Костенко Е.С., Липунов М.М., Кайгородова Е.А., Конюш-

кин Л.Д. // Химия гетероциклических соединений. - 2007. - № 11.-С. 1720-1732.

2. Костенко Е.С., Кайгородова Е.А., Конюшкин Л.Д. Взаимодействие 2-(3-изоксазолил)-6-метил-4-метоксиметилтиено[2,3-£]пиридин-3-амина с никелем Ренея // Известия Академии наук. Серия химическая. -2008.-№3,-С. 669-670.

3. Костенко Е.С. Синтез и антибактериальная активность 3,4-дигидро-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-й(]пиримидин-4-онов / Костенко Е.С., Сер-дюченко И. В., Терехов В.И., Кайгородова Е.А. // Профилактика и лечение болезней животных: Сб. научн. трудов Кубан. гос. аграр. ун-т. Краснодар. - 2007. - С. 111-118.

4. Костенко Е.С., Кайгородова Е.А., Крапивин Г.Д. 2-Изобутил-4-(4-ме-токсиметил-6-метил-3-пиридил)-1,6-дигидро-6-пиримидинон // Труды Третьей Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащие гетероциклов» (том 2). Черноголовка. -2006. С. 354.

5. Костенко Е.С. Синтез и антибактериальная активность пиридотиено-пиримидинов / Костенко Е.С., Кайгородова Е.А., Сердюченко И. В., Терехов В.И. // Научное обеспечение агропромышленного комплекса:

материалы 8-й регион, науч.-практ. конф. молод, ученых. - Краснодар: КубГАУ. - 2006. - С. 85-86.

6. Kostenko E.S. Synthesis and reactions of 3-amino-2-hetarylthieno[2,3-6]-pyridines / Kostenko E.S., Fin'ko A.V., Dolya O.A., Kaigorodova Ye.A. // 4th Eurasian meeting on heterocyclic chemistry. Thessaloniki, Greece. August 27-31,2006. - P. 222-223.

7. Костенко E.C. 3-Амино-2-гетарилтиено[2,3-6]пиридины: синтез и превращения / Костенко Е.С., Финько A.B., Доля O.A., Кайгородова Е.А. // Сб. трудов Всероссийской конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых», Астрахань, АГУ. - 2006. - С. 85-89.

8. Костенко Е.С., Кайгородова Е.А., Крапивин Г.Д. Синтез 4-(3-пиридил)-1,6-дигидро-6-пиримидинонов // Труды Третьей Между-народной конференции «Химия и биологическая активность азот-содержащие гетероциклов» (том 2). Черноголовка. - 2006. С. 149-150.

9. Костенко Е.С., Финько A.B. Синтез и реакции 3-амино-3,4-дигидро-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-й0пиримидин-4-онов // Всероссийская научно-техническая конференция «Коршуновские чтения». Тез. докл., Тольятти. - 2005. - С. 47.

На правах рукописи Костенко Екатерина Сергеевна

СИНТЕЗ, РЕАКЦИИ И БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 2-АЛКИЛТИОНИКОТИНОНИТРИЛОВ, ДИ- И ТЕТРА-ГИДРОПИРИДО[3',2':4,5]ТИЕ1 Ю[3,2-</]ПИРИМИДИ[ I-4-OHOB И 2-ГЕТАРИЛТИЕНО[2,3-6]ПИРИДИНОВ

Автореферат

Подписано в печать 29.12.2008 г. Тираж 100 Отпечатано в типографии «Жираф» 350044, г. Краснодар, ул. Калинина, 126/1

Введение.

1 Литературный обзор. Синтез и реакции пиридо[3',2':4,5]тиено-[3,2-яГ]пиримидинов и 2-гетарилтиено[2,3-6]пиридинов.

1.1 Синтез и реакции пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-йГ]пиримидинов.

1.1.1 Синтез пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-й(]пиримидинов.

1.1.2 Реакционная способность пиридор'ДМ^тиенорД-^пиримидинов.

1.2 Синтез и реакции 2-гетарилтиено[2,3-&]пиридинов.

2 Обсуждение результатов.

2.1 Синтез и реакции 2-алкилтионикотинонитрилов.

2.2 Синтез и реакции ди- и тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-й?]-пиримидин-4-онов.

2.2.1 Синтез и реакции 3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-б(]пиримидин-4-онов.

2.2.1.1 Синтез новых 3-амино-3,4-дигидропиридо[3',2,:4,5]тиено[3,2-^-пиримидин-4-онов.

2.2.1.2 Реакции 3-амино-3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-й(]-пиримидин-4-онов с карбонилсодержащими соединениями.

2.2.1.2.1 Взаимодействие 3-амино-3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-б(]-пиримидин-4-онов с альдегидами.

2.2.1.2.2 Взаимодействие 3-амино-3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-й(]-пиримидин-4-онов с 2,5-диметокситетрагидрофураном.

2.2.1.2.3 Взаимодействие 3-амино-3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-й(]-пиримидин-4-онов с уксусным ангидридом.

2.2.1.3 Взаимодействие 3-амино-3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-йГ]-пиримидин-4-онов с формамидом.

2.2.1.4 Взаимодействие 3-амино-3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]-тиено[3,2-й(]пиримидин-4-онов с никелем Ренея.

2.2.1.5 Синтез 3-алкил-3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-<^пиримидин-4-онов.

2.2.2 Синтез замещенных и аннелированных тетрагидропиридотиенопиримидинов.

2.3 Синтез и реакции 2-гетарилтиено[2,3-6]пиридинов.

2.3.1 Синтез 3-амино-2-гетарилтиено[2,3-6]пиридинов.

2.3.2Химические свойства 3-амино-2-гетарилтиено[2,3-&]пиридинов.

2.3.2.1 Взаимодействие 3-амино-2-гетарилтиено[2,3-6]пиридинов с ангидридами карбоновых кислот.

2.3.2.2 Синтез 3-пирролил-2-гетарилтиено[2,3-6]пиридинов.

2.3.2.3 Реакции 2-гетарилтиено[2,3-6]пиридинов с никелем Ренея.

2.4 Биологическая активность синтезированных соединений.

2.4.1 Рострегулирующее действие синтезированных соединений.

2.4.2 Антибактериальная активность синтезированных соединений.

3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Актуальность проблемы. Среди аннелированных пиридинов в последние годы широкое распространение получили тиенопиридины. Наиболее известными из них являются производные тиено[2,3-6]пиридинов, проявляющие иммуномоделирующее, противовоспалительное, противовирусное, нейротропное, анальгетическое, антиаллергическое, противоопухолевое, противомикробное, антибактериальное, рострегулирующее I действия. Доступность исходного сырья, большой синтетический потенциал тиено[2,3-6]пиридинов, делает их привлекательными объектами для тонкого органического синтеза. Особый интерес представляют мало изученные реакции замещенных тиено[2,3-6]пиридинов и полученных на их основе дигидропиридотиенопиримидинонов с никелем Ренея, которые открывают путь к различным гетероциклическим системам. Последние могут являться перспективными биологически активными веществами. В этой связи разработка методов синтеза новых замещенных и аннелированных пиридинов, изучение их химических свойств является актуальной задачей.

Работа является частью плановых исследований кафедры органической химии КубГТУ 04.39.1 «Химический дизайн новых конденсированных гетероциклических систем с целью создания физиологически активных веществ с направленным биологическим действием» (номер госрегистрации 01200509784).

Цель работы заключалась в оптимизации методов синтеза новых 2-алкилтионикотинонитрилов, ди- и тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-</]-пиримидин-4-онов и 2-гетарилтиено[2,3-£]пиридинов; исследовании трансформаций 3-амино-3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-й(]пиримидин-4-онов и 2-гетарилтиено[2,3-&]пиридинов под действием никеля Ренея в замещенные и аннелированные пиридины; систематическом изучении реакционной способности 3-амино-3,4-дигидропиридо[3,,2,:4,5]тиено[3,2-<^]-пиримидин-4-онов и 2-гетарилтиено[2,3-6]пиридинов при взаимодействии их с электрофильными реагентами (уксусным ангидридом, галогенангидридами карбоновых кислот, 2,5-диметокситетрагидрофураном), а для 3-амино-3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-й(]пиримидин-4-онов ещё и с формамидом; поиске путей практического использования синтезированных веществ.

Научная новизна. Синтезирован широкий ряд новых 2-алкил(арил, гетарил)-3-амино(алкил)-3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-б/]пиримидин-4-онов. На основе реакций 3-амино-3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-яГ1-пиримидин-4-онов с электрофильными реагентами: альдегидами, 2,5-диметокситетрагидрофураном, уксусным ангидридом синтезированы соответственно арилметилиден-, 3-(1-пирролил)-, диацетилпроизводные, с формамидом получены пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-е][1,2,4]триазоло[1,5-с]пири-мидин и 3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-<^]пиримидин-4-оны.

Впервые исследована реакция З-амино-З^-дигидропиридоР'^'^б]-тиено[3,2-йГ]пиримидин-4-онов с никелем Ренея, в ходе которой наблюдалась восстановительная десульфуризация тиофенового цикла и расщепление М-№-связи. Впервые получены 4-(3-пиридил)-1,6-дигидро-6-пиримидино-ны и 3,4-дигидропиридо[3,,2':4,5]тиено[3,2-а?]-пиримидин-4-оны.

Осуществлен синтез новой гетероциклической системы - 6,8,12Ь,13-тетрагидропиридо[3",2":4',5']тиено[3',2':4,5]пиримидо[2Д-а]изоиндол-6,8-диона путем взаимодействия 3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2-карбоксамида с о-формилбензойной кислотой за одну синтетическую стадию.

Обнаружено, что реакция 3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2-карбокс-амида с 3-формил-1#-2-индолкарбоновыми кислотами в спирте заканчивается образованием 2-(4-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4',5']тиено-[3,2-<^]пиримидин-2-ил)-1//-3-индолкарбоновых кислот.

Найдены условия (кипячение в АсОН) получения 2-(4-оксо-3,4-ди-гидропиридо[3',2,:4',5,]тиено[3,2-б/]пиримидин-2-ил)бензойных кислот при взаимодействии (1/7-бензимидазол-2-ил)тиено [2,3-6]пиридин-3-аминов с оформилбензойными кислотами.

Впервые осуществлен синтез новых 3-амино-2-гетарилтиено[2,3-6]-пиридинов, содержащих изоксазольный, оксадиазольный, пиридиновый, три-азиновый, хиназолиноновый фрагменты. На их основе получены моно- и ди-ацилпроизводные, а также 3-(1-пирролил)-2-гетарилтиено[2,3-6]-пиридины.

В результате изучения реакции 2-гетарилтиено[2,3-6]пиридин-3-аминов с никелем Ренея разработаны методы направленного синтеза новых гетероциклических соединений: 4-аминотиено[2,3-6;4,5-6]дипиридина и 5-(4-ами-нопиридин-2-ил)пиридина при введении в реакцию 2-(3-изокса-золил)тиено [2,3 -6]пиридин-3 -амина; 3 -(3 -пиридил)-3 -(1 -пирролил)пропан-амида при использовании в качестве исходного соединения 5-(3-(1-пиррол-ил)тиено[2,3-^]пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-тиона.

Оптимизированы методики синтеза 2-(2-пропинилсульфанил)никоти-нонитрилов, что дало возможность значительно (на 12, 23%) повысить их выход.

Практическая значимость. В результате проведенных исследований на основе доступных 2-алкилтионикотинонитрилов разработаны препаративные методы синтеза производных 2-алкилтионикотинонитрилов, ди- и тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-й(]пиримидин-4-онов, 2-гетарилтиено-[2,3-6]пиридинов и 3-замещенных пиридинов.

Проведённые биологические испытания позволили выявить ряд соединений, обладающих рострегулирующей и антибактериальной активностью.

Апробация работы. Отдельные результаты работы докладывались и обсуждались на Всероссийской научно-технической конференции «Коршуновские чтения» (Тольятти, 2005), Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, 2006), Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006), Четвертой Евразийской конферанции по гетероциклической химии (Салоники, Греция, 2006), Восьмой региональной научно-практической конференции молодых ученых «Научное обеспечение агропромышленного комплекса» (Краснодар, КубГАУ, 2006).

122 Выводы

1. Проведено систематическое исследование химических свойств 3-амино-(алкил)-3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-й(|пиримидин-4-онов в реакциях с электрофильными реагентами: альдегидами, 2,5-диметокситетра-гидрофураном, уксусным ангидридом и формамидом. Найдено, что взаимодействие 3-амино-3,4-дигидропиридотиенопиримидинонов с формамидом протекает неоднозначно: образуются пиридотиенотриазолопири-мидины или незамещенные в положении 3 пиридотиенопиримидиноны.

2. На основе исследования взаимодействия 3-амино-3,4-дигидропиридо-[3',2':4,5]тиено[3,2-й(]пиримидин-4-онов с никелем Ренея разработаны методы синтеза 3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-б/]-пиримидин-4-онов и 4-(3-пиридил)-1,6-дигидро-6-пиримидинонов.

3. Впервые изучена реакция 3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2-карбоксамида с о-ФБК в присутствии катализатора я-толуолсульфокислоты. Установлено, что в толуоле о-ФБК первоначально реагирует как ароматический альдегид, образуя тетрагидропиримидиновый цикл, а затем протекает реакция гетероциклизации, приводящая к новой гетероциклической системе -6,8,12Ь,13-тетрагидропиридо[3",2":4,,5,]тиено[3,,2|:4,5]пиримидо[2,1-а]-изоиндол-6,8-диону.

4. Показано, что в отличие от о-ФБК 3-формил-1//-2индолкарбоновые кислоты реагируют с 3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2-карбоксамидом только по альдегидной группе с образованием 3-(4-оксо-1,2,3,4-тетра-гидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-б/]пиримидин-2-ил)-1//-2-индолкарбоно-вых кислот.

5. Найдена и изучена новая реакция образования 2-пиридо[3",2":4',5']-тиено[3',2':4,5]пиримидо[1,6-а]бензимидазоло-6-илбензойных кислот при взаимодействии (1#-бензимидазол-2-ил)тиено[2,3-£]пиридин-3-аминов с о-формилбензойными кислотами в уксусной кислоте. Установлено, что замыкание частично гидрированного пиримидинового цикла сопровождается окислением связи С-1Ч.

6. Установлено, что деградация изоксазольного цикла 2-(3-изоксазолил)-тиено[2,3-6]пиридин-3-амина при взаимодействии с никелем Ренея проходит быстрее, чем тиофенового. На основе данной реакции выполнен синтез 4-аминотиено[2,3-6;4,5-6]дипиридина и 5-(4-аминопиридин-2-ил)пиридина.

7. Обнаружено, что действие никеля Ренея в этаноле на 5-[3-(1-пирролил)-тиено[2,3-6]пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-тион сопровождается восстановительной десульфуризацией и расщеплением оксадиазольного цикла, в результате чего получен 3-(3-пиридил)-3-(1-пирролил)пропанамид.

8. Среди синтезированных веществ выявлены соединения, обладающие рострегулирующей и антибактериальной активностью.

1. Литвинов В.П., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. Химия тиенопиридинов и родственных систем. М.: Наука, 2006. - 407 с.

2. Пат. 293826 ГДР, МКИ5 С 07 D 495/14. Способ получения 5'-пиридо3',2':4,5.тиено[3,2-б/]пиримидин-4(ЗН)-он-3-ил(алкил)изо-тиуронийгалогенидов. / Leistner S., Veivweg S., Faust G. № 3400442; Заявл. 24.04.90; Опубл. 12.09.91. РЖХим. 1992 15 О 89 П.

3. Пат. 293827 ГДР, МКИ5 С 07 D 495/14. Способ получения 3-(ю-мер-каптоалкил)пиридо3',2':4,5.тиено[3,2-с(]пиримидин-4(ЗН)-онов. / Leistner S., Veivweg S., Drößler К., Laban G. № 3400450; Заявл. 24.04.90; Опубл. 12.09.91. РЖХим. 1992 15 О 89 П.

4. Dave C.G. Synthesis and biological activity of pyrido3,,2l:4,5.thieno-[3,2-öÖpyrimidines / Dave C.G., Shah P.R., Shah A.B. // J. Indian Chem. Soc. -1989. V. 66. - P. 48-50.

5. Bousquet Е. Sintesis ed attivita analgesia di derivati pirido3,,2':4,5.thieno[3,2-i/]pyrimidin-4(3H)-oni 3-sostituiti / Bousquet E., Romeo G., Guerrera F., Caruso A., Amico-Roxas M. //Farmaco. 1985. - V. 40. -N. 11. — P. 869-874.

6. Quintela J.M. Synthesis and antiallergic activity of pyridothienopyrimi-dines / Quintela J.M., Peinador C., Veiga C., Gonzalez L., Botana L.M., Alfonso A., Riguera R. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 1998. -N. 6.-P. 1911-2925.

7. Badr M.Z.A. Synthesis and reactions of some new thieno2,3-6.pyridines and the antimicrobial effects / Badr M.Z.A., Mahgoub S.A., Abdel-Latif F.F., El-Hafez A.A.A. // Phosphour, Sulfur and Silicon and the Related Elements. 1991. - V. 55. - P. 175-183.

8. Abdel-Rahman A.E. Synthesis and antimicrobial activity of new pyridothienopyrimidines and pyridothienotriazines / Abdel-Rahman A.E., Bakhite E.A., Al-Taifi E.A. // Journal of the Chinese Chemical Society. 2002. - V. 49. - P. 223-231.

9. Abdel-Rahman, A. E. Synthesis and antimicrobial testing of some new

10. S-substitutedthiopyridines, thienopyridines, pyridothienopyrimidines and pyridothienotriazines. / Abdel-Rahman, A. E.; Bakhite, E. A.; Al-Taifi, E. A. // Pharmazie. 2003. - V. 58. - N. 6. - P. 372-377.

11. El-Emary T.I. Synthesis and biological screening of new 1,3-diphenylpyrazoles with different heterocyclic moieties at position 4 / El-Emary T.I., Bakhite Etify A. // Pharmazie. 1999. - B. 54. - № 2. -S. 106-111.

12. Кайгородова E.A. Антибактериальная активность З-амино-2фурил(бензил)тиено2,3-6.пиридинов / Е. А. Кайгородова, В.К.

13. Василии, В.И. Терехов, Л. В. Муртазаева, Г.Д. Крапивин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Приложение 3. Труды Краснодарского научного центра РАМН и Администрации Краснодарского края. 2002. - С. 62-63.

14. Дабаева В.В. Синтез дигидро-10Н-пирано3',4':5,6.пиридо[3,2:4",5"]-тиено[3",2"-йГ]оксазинов и пиримидинов / Дабаева В.В., Норавян А.С., Енокян БД. // Химия гетероцикл. соединений. 1995. - № 2. - С. 250253.

15. Dave C.G. Synthesis and »S-methylation of 2-thioxopyrido3',2':4,5.-thieno[3,2-^pyrimidin-4(3//)-ones with and without a phase transfer catalyst / Dave C.G., Shah A.B., Shah H.C. // J. Heterocyclic Chem.1997.-V. 34.-P. 937-940.

16. Peinador С. A Convenient synthesis of some new рупёо3',2':4,5.-thieno[3,2-<f]pyrimidme derivatives with potential biological activity / Peinador C., Ojea V., Quintela J.M. // J. Heterocyclic Chem. 1992. -V. 29.-P. 1693-1702.

17. Кадушкин А. В. Диэтилацеталь ДМФА одноуглеродный компонент в синтезе изомерных пиридитиенопиримидинов / Кадушкин А.В., Соловьева Н.П., Граник В.Г. // Хим.-фарм. журн. -1993. - Т. 27. - № 3. - С. 40-43.

18. Litvinov V.P. Advances in the chemistry of 3-cyanopyridin-2(l//)-ones, -thiones, and -selenones / Litvinov V.P., Rodinovskaya L.A., Sha-ranin Yu.A., Shestopalov A.M. // Sulfur Reports. 1992. - V. 13 (1). -P. 1-155.

19. Литвинов В.П. 3-Циано-2(1#)-пиридинтионы и -селеноны / Литвинов В.П., Проморенков В.К. Шаранин Ю.А., Шесто-палов A.M. // Итоги науки и техники. Органическая химия. М.: ВИНИТИ. 1989. - Т. 17. - С. 72-157.

20. Artyomov V.A. Synthesis of 2,4-diaminopyrido3,,2,:4,5.thieno[3,2-aT|-pyrimidines / Artyomov V.A., Rodinovskaya L.A., Shestopalov A.M., Litvinov V.P. // Mendeleev Commun. 1993. - № 4. - P. 149-151.

21. Литвинов В.П. Синтез и свойства 3-цианопиридин-2-(1Н)-халькогенов / Литвинов В.П., Кривоколыско С.Г., Дяченко В.Д. // Химия гетероцикл. соединений. 1995. - № 5. - С. 579-609.

22. Иванов В.Л. N-Ацетилхлорацетамид в синтезе функционально замещенных пиридо3',2':4,5.тиено[3,2-£/]пиримидин-4(ЗН)-онов / Иванов В.Л., Артемов В.А., Шестопалов A.M., Литвинов В.П. // Химия гетероцикл. соединений. 1997. - № 6. - С. 837-840.

23. Дабаева B.B. Синтез новых конденсированных тиено2,3-6.-пиридинов, содержащих пиримидиновое и имидазольное кольца / Дабаева В.В., Норавян А.С., Мадакян В.Н., Енокян Б.Д. // Химия гетероцикл. соединений. 1997. - № 6. - С. 847-850.

24. Hafez А.А.А. Synthesis of some pyrimido4',5':4,5.thieno[2,3-6]quinolines and related heterocycles / Hafez A.A.A., Kamal El-Dean A., Hassan A.A., El-ICashef H.S., Rault S., Robba M. // J. Heterocyclic Chem. -1996.-V. 33.-P. 431-438.

25. Шведов В.И. Исследования в ряду тиенопиридинов и пиридотиенопиримидинов / Шведов В.И., Сычева Т.П., Сакович Т.В. // Химия гетероцикл. соединений. 1979. - № 10. - С. 1336-1339.

26. Шестопалов A.M. Синтез и некоторые производных 2-оксо- и 2-тиоксо-2,5,6,7-тетрагидро-Ш-пиридинов / Шестопалов A.M., Шаранин Ю.А. // Журнал органической химии. 1986. - Т. XXII. -Вып. 6.-С. 1291-1297.

27. Шестопалов A.M. Синтез и реакции 3-амино-карбокситиено2,3-¿>.пиридинов / Шестопалов A.M., Шаранин Ю.А. // Журнал органической химии. 1984. - Т. XX. - Вып. 9. - С. 1991-2002.

28. Никишин К.Г. Синтез, строение и свойства вицинальных меркаптонитрилов гетероциклического ряда : Автореф. дис. канд. химич. наук Москва, 2001. - 22с.

29. Кайгородова E.A. Производные новой гетероароматической системы 11-тиа-4&,6,10,12-тетраазаиндено2,1-а.флоурена / Кайгородова Е.А., Конюшкин Л.Д., Камбулов Е.Ю., Крапивин Г.Д. // Химия гетероцикл. соединений. - 1997. - № 6. - С. 856.

30. Усова Е.Б. // Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии. Тез. докл. 10-й Всерос. конф. по хим. реактивам «Реактив 97». - Уфа. - 1997. - С. 71.

31. Доценко B.B. Синтез гекса- и октагидропиридо3',2':4,5.тиено[3,2-й(]-пиримидинов / Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. //

32. Химия гетероцикл. соединений. 2003. - № 1. - С. 117-119.

33. Яковлев М.Ю. Синтез производных пиридо3',2':4,5.пирроло- и пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-йГ]пиримидина с использованием циклизации по Торпу-Циглеру / Яковлев М.Ю., Кадушкин А.В., Граник В.Г. // Хим.-Фарм. Журнал. 1997. - Т. 31. - №7. - С. 18-20.

34. Яковлев М.Ю., Романова О.Б., Гризик С.И. // Хим.-фарм. журнал. -1997. — Т. 31. — №1. С. 44.

35. Мохамед Абдель-Монейм Махмуд. Синтез и свойства аннелированных и сопряженных азагетероциклов на основе вицинальных бензимидазолил(карбамоил-, циано-)тиениламинов: Автореф. дис. канд. химич. наук Краснодар, 2006. - 24 с.

36. Peinador C. An efficient iminophoshoranemediated synthesis for pyrido-3',2':4,5.thieno[3,2-d]pyrimidine derivatives / Peinador C., Morreira M.J., Quintela J.M. // Tetrahedron. 1994 - V. 50. - N. 22. - P. 6705-6714.

37. Родиновская JI.А. Синтез 6-метил-3-циано-5-этилпиридин-2(1Н)-тиона и конденсированных гетероциклов на его основе / Родиновская Л.А., Шестопалов A.M., Белухина Е.В., Литвинов В.П. // Химия гетероцикл. соединений. 1995. - № 6. - С. 851-857.

38. Родиновская Л.А. Реакции циклизации нитрилов. 29. Региоселек-тивный синтез 6-арил-3-циано-2(1Н)-пиридинтионов и селенонов / Родиновская Л.А., Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Литвинов В.П. // Химия гетероцикл. соединений. 1988. - № 6. - С. 805-812.

39. Краузе А.А. Синтез и некоторые реакции З-цианопиридин-2-тионов / Краузе А.А., Бомика З.А., Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Пелчер Ю.Э., Дубур Г.Я., Шаранин Ю.А., Проморенков В.К. // Химия гетероцикл. соединений. 1981. - № 3. - С. 377-382.

40. Химия органических соединений серы. Общие вопросы / Беленький Л.И., Бжезовский В.М., Власова Н.Н. и др. Под ред. Беленького Л.И. М.: Химия, 1988.-320 с.

41. Wynberg Н. Studies in the synthesis of long-chain compounds / Wynberg H., Logothetis A. // J. Am. Chem. Soc. 1956. - V. 78. - P. 1958-1961.

42. Gol'dfarb Ya.L. Thiohene and its homologues as staring compounds for the preparation of aliphatic amino acids / Gol'dfarb Ya.L., Fabrichnyi B.P., Shalavina I.F. // Tetrahedron. 1962. - Vol. 18. - P. 21-36.

43. Gol'dfarb Ya.L. Syntesis of higher alicyclic compounds from thiophene derivatives / Gol'dfarb Ya.L., Taits S. Z., Belen'kii L.I. // Tetrahedron.1963.-V. 19.-P. 1851-1866.

44. Гольдфарб Я.JI. Синтез макроциклических соединений, конденсированных с пиразольным циклом / Гольдфарб Я.Л., Тайц С.З., Крас-нянская Э.А. // Химия гетероцикл. соединений. 1980. - № 7. - С. 920-923.

45. Гольдфарб Я.Л. Трансформация производных тиофена в соединения других рядов / Гольдфарб Я.Л., Беленький Л.И. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1984. - № 1. - С. 199-217.

46. Получение и свойства органическихсоединений серы / Альфонсов В.А., Беленький Л.И., Власова Н.Н. и др. Под ред. Беленького Л.И. М.: Химия, 1998. - 560 с.

47. Biheterocyclic agrochemical fungicidal compounds. Mellor M., Riordan P. D. (Schering Agrochemicals Ltd., UK). PCT Int. Appl. 1993.

48. P. 62. CODEN: PIXXD2 WO 9313664 A2 19930722.

49. Kaigorodova Ye.A. Synthesis and reactions of substituted 3-amino-2-furyl(aryl)thieno2,3-b.pyridines / Kaigorodova Ye.A., Vasilin V.K., Usova Ye.B., Krapivin G.D. // Molecules. 2000. - V. 5. - N. 10. -P. 1085-1093.

50. Кайгородова E.A. Синтез и превращения 3-( 1//-пиррол-1-й л )тиено-2,3-6.пиридинов / Кайгородова Е.А., Осипова А.А., Конюш-кин Л.Д., Крапивин Г.Д. // Известия Академии наук. Серия химическая. 2004. - № 4. - С. 817-823.

51. Михайловский А.Г. Синтез, антиагрегатная и гипотензивная активность конденсированных производных изохинолина / Михайловский А.Г., Сыропятов Б.Я., Шкляев B.C., Тимофеева Ю.П., Должен-ко A.B. // Хим.-фарм. журнал. 1998. - Т. 32. - №5. - С. 21-23.

52. Кайгородова E.A. Электрохимический синтез и исследование замещенных 2-тиопиридинов / Кайгородова Е.А., Конюшкин Л.Д., Ниязымбетов М.Е., Квак С.Н., Заплишный В.Н., Литвинов В.П. // Известия Академии наук. Серия химическая. 1994. - № 12. -С. 2215-2219.

53. Дяченко В.Д. Синтез и алкилирование 6-метил-5-фенилкарбамоил-3-циано-4-этилпиридин-2(1//)-тиона / Дяченко В.Д., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. // Химия гетероцикл. соединений. 1996. - № 9. -С. 1232-1234.

54. Кайгородова Е.А. Синтез замещенных 2-алкил(арил)тио-3-циано-пиридинов и 3-аминотиено2,3-6.пиридинов / Кайгородова Е.А., Конюшкин Л.Д., Михайличенко С.Н., Василии В.К., Кульневич В.Г. // Химия гетероцикл. соединений. 1996. - № 10. - С. 1432-1437.

55. Кайгородова Е.А. Синтез и превращения 4-метил-6-метоксиметил-3циано-2(1#)-пиридинтиона / Кайгородова Е.А., Конюшкин Л.Д., Михайличенко С.Н., Василии В.К., Сазонов А.В., Кульневич В.Г. // Химия гетероцикл. соединений. 1999. - № 3. - С. 337-341.

56. Якунин Я.Ю. Синтез, структура и реакции алкилирования 5-теноил-и 5-бензоил-6-трифторметил-3-цианопиридин-2-тиолатов N-метил-морфолиния / Якунин Я.Ю., Дяченко В.Д., Литвинов В.П. // Химия гетероцикл. соединений. 2000. - № 12. - С. 1667-1673.

57. Якунин Я.Ю. Новый метод синтеза 5-ацетил-6-метил-3-циано-пиридин-2(1Н)-тиона и его свойства / Якунин Я.Ю., Дяченко В.Д., Литвинов В.П. // Химия гетероцикл. соединений. 2001. - № 5. -С. 633-639.

58. Hanfeld V., Leistner S., Wagner G., Lohmann D., Poppe H., Heer S., // Pharmazie.- 1989.-V. 44.-N. l.P. 12-15.

59. Dunn A. D., Norrie R. // J. Prakt. Chem. 1992. - N. 6. - P. 483-486.

60. Беккер Г. Введение в электронную теорию органических реакций. Пер. с нем. М.: Мир, 1977. - 664 с.

61. Кери Ф., Сандберг Р. Углубленный курс органической химии: Пер. с англ. / Под ред. Потапова В.М. Книга вторая. Реакции и синтезы. -М.: Химия, 1981.-456 с.

62. McLeod М. Synthetic application of monoprotected hydrazines toward the synthesis of 1-aminopyrroles / McLeod M.,Boudreault N., Leblanc Y. //J. Org. Chem. 1996.-N. 61.-P. 1180- 1183.

63. Jefford C.W. An enantiospecific entry to indolizidines by intramolecular acylation of N-pyrrole esters / Jefford C.W., Tornton S.R., Siekiewicz K.

64. Tetrahtdron Lett. 1994. -V. 35. - N. 23. - P. 3905- 3908.

65. Fang V. A facile synthesis of TV-substituted pyrroles / Fang V., Levsend D., Ottenhejm H.C. J. Synth. Commun. 1995. - V. 25 - N. 12. -P. 1857-1861.

66. Джоуль Дж., Миллс К. Химия гетероциклических соединений. / Пер. с англ. Зайцевой Ф.В., Карчава A.B. М.: Мир, 2004. - 728 с.

67. Преч Э., Бюльманн Ф., Аффольтер К. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных / Пер. с анг. М.: Мир; БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. - 438 с.

68. Кайгородова Е.А. Синтез и превращения 3-аминотиено2,3-&.-пиридин-2-карбоксамидов / Е.А. Кайгородова, В.К. Василии, A.A. Осипова, М.М. Липунов, Г.Д. Крапивин // Известия вузов. Химия и химическая технология. 2004. - Т. 47. - Вып. 4. - С. 144-148.

69. Джилкрист Т. Химия гетероцикличеких соединений. Пер. с англ. -М.: Мир., 1996.-464 с.

70. Baraldi P.G. 3,5-Disubstituted isoxazoles as synthons for (+)-pyreno-phorin and (+)-vermiculine synthesis / Baraldi P.G., Barco A., Benetti S., Moroder F., Pollini G., Simoni D. // J. Org. Chem. 1983. - N. 48. -P. 1297-1302.

71. Shaw G. The hydrogénation of 5-aminoisooxazoles. A new synthesis of pyrimidines I Shaw G., Sugowdz G. // J. Chem. Soc. 1954. - P. 665668.

72. Oster Т.A. Generation and reactions of the dianion of 3-hydroxy-5-methylisoxazoles, a convenient |3-ketoamide synthon. Total synthesus of Muscimol // Oster T.A., Harris T.M. // J. Org. Chem. 1983. - N. 48. -P. 4307-4311.

73. Иванов В.JI. 4-Бромэтилкарбонат в синтезе пиридо3',2':4,5.тиено-[3,2-с(|пиридин-2(1Н)-онов / Иванов В.Л., Артемов В.А., Шесто-палов A.M., Литвинов В.П. // Химия гетероцикл. соединений. 1998. -№.2-С.263-266.

74. Klemm L.H. A comparison of crystallographic and NMR data for thieno- . 2,3-6:4,5-6 .dipyridine and its monohydroperclorate salt / Klemm L.H., Weakley, T.J. R., Myungok Yoon, Clegg R.S. // J. Heterocycl. Chem. -2000.-N. 37.-P. 763-766.

75. Coppo F.T. Substituted ethil 2-acyl-3-amino-6-methylthieno2,3-6.-pyridine-4-carboxylates as synthons for novel heterocycles / Coppo F.T., Fawzi M.M. // J. Heterocycl. Chem. 1997. - N. 34. - P. 729-732.

76. Erian A.W. Studies on azinethiones: a novel synthesis of bis(azinyl) trithiocarbonates and multi-fused thienoazines / Erian A.W., Sherif S.M. // Heterocycles. 1995. - V. 41. -N. 10. - P. 2195-2202.

77. Органикум: В 2-х т. Т. 2: Пер. с нем. М.: Мир, 1992. - 474 с.