3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Осипова Анжелика Автандиловна

3-АМИНОТИЕНО[2,3-Ь] пиридины и гетероциклические СИСТЕМЫ НА ИХ ОСНОВЕ: СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Краснодар - 2004

Работа выполнена в Кубанском государственном технологическом университете

Научный руководитель:

доктор химических наук,

профессор Крапивин Г. Д.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук,

профессор Косулина Т. П.

кандидат химических наук, доцент Андреев А. А.

Ведущая организация: Ставропольский государственный университет

Защита состоится 15 декабря 2004 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 212.100.01 в Кубанском государственном технологическом университете по адресу: г. Краснодар, ул. Красная 135, ауд. 174.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Кубанского государственного технологического университета по адресу 350072, г. Краснодар, ул. Московская, 2.

Автореферат разослан ноября 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

В настоящее время одним из перспективных направлений развития химической науки является химия гетероциклических соединений. Поиск новых методов конструирования гетероциклических систем, часто обладающих биологическим действием и привлекающих внимание ученых как объекты исследования взаимного влияния гетероциклов объединенных в единую ароматическую систему и являющихся составной частью многих природных соединений, позволяет осуществить направленный синтез новых полифункциональных гетероциклов, с заранее прогнозируемым физиологическим действием.

В этом плане интерес вызывают конденсированные гетероциклические соединения, широко распространенные в природе. Некоторые из них имеют первостепенную важность, так как являются ключевыми компонентами в биохимических процессах.

Не последнее место в этом ряду занимают конденсированные гетеро-циклы, содержащие 3-аминотиено[2,3-b]пиридиновый фрагмент.

Аннелированные пиридины уже сейчас широко используются как лекарственные препараты, средства защиты растений, красители, полупродукты для тонкого органического синтеза и являются объектами разносторонних исследований. Несмотря на большое количество работ в этой области, 3-аминотиено[2,3-b]пиридины, содержащие во втором положении различные функционализированные заместители, еще недостаточно изучены, что делает их привлекательными для углубленных исследований. Химическая доступность позволяет использовать их как стартовые реагенты для трансформации в более сложные гетероциклические системы.*

* Автор выражает глубокую признательность канд.хш.н., догрнту кафедры органической химии Кайгородовой Е.А.за помощь в проведении эксперимента и многочисленные предложения при выполнении диссерта

Таким образом, синтез поликонденсированных гетероциклических систем на основе 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридина, изучение их свойств и поиск путей возможного практического использования представляется актуальной задачей. Диссертационная работа выполнена при поддержке Российского Фонда фундаментальных исследований - грант 03-03-96636 и является составной частью НИР кафедры органической химии КубГТУ № 3.5.01 - 05 "Химический дизайн новых конденсированных гетероциклических систем с целью создания потенциальных физиологически активных веществ с направленным биологическим действием."

Цельработы: - Исследование реакций замещенных3-аминотиено[2,3-Ь]-пиридинов, содержащих различные заместители во втором положении тиофе-нового кольца, с альдегидами и 2,5-диметокситетрагидрофураном и разработка методов синтеза аннелированных гетероароматических систем, в том числе и ранее неизвестных.

- Разработка эффективных способов получения 1,2,3,4-тетрагидропиридо-[3',2':4,5]тиено[3,2 ё]пиримидин-4-онов.

- Синтез и изучение превращений 3-(1И-1-пирролил)тиено[2,3-Ь]пиридинов.

Научная новизна. Изучено влияние заместителей во втором положении 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридина на протекание химической реакции с альдегидами, в том числе с 2,5-диметокситетрагидрофураном.

На основе реакции 3-амино-2-бензимидазолилтиено[2,3-Ь]пиридина с альдегидами разработан синтез новой гетероциклической системы 5,6-дигидро-бензо[4,5]имидазо[1,2-с]пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-е]пиримидина.

Взаимодействием 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов с 2,5-диметокситегра-гидрофураном синтезирована большая серия новых 3-(1И-1-пирролил)тиено-[2,3-Ь] пиридинов с различными заместителями во втором положении тиофено -вого кольца.

Исследованы особенности пространственного строения и реакционная способность 3-(1#-1-пирролил)тиено[2,3-Ь] пиридинов, содержащих различные заместители во втором положении тиофенового цикла.

Обнаружена новая реакция образования 2-(4,4-дифенил-4Н-3,1-бензокса-зин-2-ил)тиено[2,3-Ь]пиридин-3-амина, как результат взаимодействия о-ами-нотрифенилкарбинола и (3-цианопиридин-2-ил)тиоуксусной кислоты.

На основе комплекса физико-химических методов анализа (ИК, УФ, ЯМР 1Н и 13С, масс-спектрометрия, элементный и рентгеноструктурный анализы) получены данные о стереоструктуре и спектральных характеристиках синтезированных соединений.

Получен один патент на изобретение и одно положительное решение о выдаче патента на изобретение.

Практическаязначимостьработы. Разработан ряд препаративных методов синтеза 3-(1#-1-пирролил)тиено[2,3-Ь]пиридинов, 4,5-тетрагидропиридо-[3,,2':4,5]тиено[2,3-е]пирроло[1,2-а]пиразин-4-онов,5,6-дигдробензо[4,5]ими-дазо[1,2-с]пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-е]пиримидинов, 1,2,374-тетращдропири-до[3',2':4,5]тиено[3,2-ё]пиримидин-4-онов, 2-(4,4-дифенил-4Н-3,1-бензокса-зин-2-ил)тиено[2,3-Ь]пиридин-3-аминов. Предлагаемые методы региоселек-тивны, просты по аппаратурному оформлению, обеспечивают высокий выход" продуктов.

Некоторые из синтезированных соединений могут быть использованы в сельском хозяйстве для защиты сельскохозяйственных культур от отрицательного действия гербицидов и в качестве активаторов роста зерновых культур (семян пшеницы).

Внедрено 6 лабораторных методик по научно-технической программе Министерства образования РФ «Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники», подпрограмма «Химия и химические продукты».

Апробацияработы. Отдельные материалы работыдокладывались на 3-ей

региональной научно-практической конференции студентов, аспирантов, докторов и молодых ученых "Наука XXI веку" (Майкоп, 2002); на 2-ом Евразийском симпозиуме по гетероциклам "Гетероцикы в органической и комбинаторной химии" (Новгород Великий, 2002); на 2-ой Международной конференции «Химия и биологическая активность кислород и серосодержащих гете-роциклов» (Москва, 2003).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в реферативных журналах, сделано 6 докладов на региональных и международных конференциях.

Объем и структура диссертации. Содержание диссертации изложено на 127 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы, 3 рисунка, состоит из введения, литературного обзора, обсуждения диссертационной работы, экспериментальной части, списка литературы и приложения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

2.1.Ситез новых представителей ряда 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов по реакции Торпа-Циглера.

Возможность получения по реакции Торпа-Циглера 3-аминотиено[2,3-b]-пиридинов, содержащих во втором положении различные функциональные группы, делает их удобными исходными соединениями для конструирования разнообразных конденсированных гетероциклических систем.

В качестве алкилирующих реагентов для получения целевых 3-амино-тиеноР^-Цпиридинов ^-щ выбраны галогенметиленактивные соединения типа На1-СН2-Я4 2, такие как хлорацетонитрил, 5-нитрофурил - и 5-нитробен-зилбромид, фенацилбромид, алифатические и ароматические эфиры монохло-руксусной кислоты, монойодуксусная кислота и ее первичный и вторичный амиды, 2-хлорметилбензимидазол и 2-хлорметил-4,4-дифенил-4Н-1,3-бенз-оксазин и др.

Взаимодействие 3-цианопиридин-2-(Ш)-тионов За-д с вышеназванными галогенпроизводными 2 протекает, как последовательность двух превращений - алкилирования по атому серы и последующей циклизации по Торпу-Циглеру. В результате получен ряд 3-амянотиено[2,3-b]пиридинов Ы-щ, имеющих разнообразные заместители во втором положении. Соединения 16, е-з, к-с, ф-щ получены впервые, синтез соединений 1а, в-д, и, л, т, у описан в литературе.

За-д ЗБ ЗА 1а-щ

R'CHzOMe, R2=H, R3=Me (За, la-e, и, н, р, т, у, ц,ч); R'=CH2OMe, R2=N02, R3=Me (36, 1к); R!=R3=Ph, r4í (2b, 1л); R'=R3=Me, R2=H (3r, 1ж, о, с, ф, ш); R'=R3=Me, R2=€I, (Зд, 1з, м, п, х, щ); R4=COOH (la - 65%); CN (16 -90%), COPh (1в - 90%); CONH2 (Ir - 96%); CONPh2 (1д - 93%); COOMe (le-з - 87,85,80%); COOEt (1и-м - 80,46,80,83%); COOPh (1н-п - 85,80,

84%); COOC6H4CI-P (lp, с - 87,85%); (Ir - 76%); p-NOaQa (ly-x - 90,93,92%); (1ц-90%), W (1ч-щ-73-78%)

Реакция образования тиенопиридинов la-щ гладко проходит в ДМ ФА в течение от 1 до 6 часов, мольное соотношение реагентов пиридинтион 3: алки-лирующий агент 2: КОН =1:1:2. Структура полученных соединений доказана комплексом физико-химических методов (УФ, ИК, ЯМР 'Н спектроскопии и масс-спектрометрии).

2.2. Синтез замещенных беюоксазиm-иено[2,3-b]пиридинов реакцией (3-цианопиридин-2-ил)тиоуксусных кислот или их амидов и 0-аминофенилдифенил карбинола

В ходе изучения возможностей получения 2-(4,4-дифенил-4H-3,1-бенз-оксазин-2-ил)тиено[2,3-b]пиридин-3-аминов1ч-щ установлено, что это соединение может быть получено не только описанным выше методом - взаимодей-

ствием 3-цианопиридин-2-(1Н)-тионов За, г, д с 2-хлорметил-4,4-дифенил-4Н-1,3-бензоксазином 4 (метод I), но и иными путями: взаимодействием о-ами-нофенилдифенилкарбинола (АФК) с (3-дианопиридин-2-ил)тиоуксусными кислотами (метод И) и даже из АФК и (3-цианопиридин-2-ил)ацетамидов (метод Ш).

Как сказано выше, взаимодействие 3-цианопиридинтионов За, г, д с 2-хлор-метилбензоксазином 4 легко происходит в среде диметилформамида в присутствии двукратного избытка гидроксида калия и дает целевые 3-аминобенз-оксазинтиено[2,3-Ь]пиридинь1 1ч-щ с выходом 73 - 78%. Реакция, очевидно, протекает через образование промежуточного продукта 4а:

За, г, д 4 4а 1ч-щ

К'=СН2ОМе, К2=Н, Я3=Ме (За - 78%); К'=К3=Ме, Я2=Н (Зг - 76%): Я^Я^Ме, Я2=С1 (Зд - 73%)

2-(4,4-дифенил-4Я-3,1-бензоксазин-2-ил)тиено[2,3-6]пиридин-3-амины 1ч-щ легко образуются и при взаимодействии (3-цианопиридин-2-ил)тиоуксус-ных кислот 5а-в с о-аминофенилдифенилкарбинолом (АФК) в нитрометане в присутствии полуторократного избытка 70% -ной НСЮ4 (выходы составляют соответственно 62,64 и 60%). При этом продукты из реакционной смеси выделяются в виде перхлоратов 7а-в, которые могут быть переведены в свободные основания 1ч-щ обработкой водным аммиаком.

В ходе исследований установлено (уравнение 3), что в реакции вместо кислот 5а-в можно с успехом вводить соответствующие им амиды 5г-е (выходы соответственно 67,65 и 66%) и в этом случае взаимодействие приводит к тем же продуктам 1ч-щ.

5г-е 1ч-щ

ЯЧЛе, Я2=Н, Я3=СН2ОМе (5а, 7а, 1ч); К'-Я^Ме, Я2=Н (56,76,1ш);

Я^Я^Ме, ЯЧЯ (5в, 7в, 1щ)

Исследование взаимодействия бициклических 3-аминотиено[2,3-&]пири-дин-2-карбоновых кислот с АФК в нитрометане в присутствии полуторо-кратного избытка НСЮ4 показало, что в отличие от производных тиоуксусной 5а-в (и других алифатических) и бензойной кислот, реакция 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбновых кислот с АФК не происходит, и соответствующие ок-сазины 1ш,ч не образуются.

Из этого факта можно сделать вывод, что первой стадией в реакции образования 2-(4,4-дифенил-4Я-3,1-бензоксазин-2-ил)тиено[2,3-й]пиридин-3-амина' (уравнение 3) является ацилирование аминогруппы АФК насыщенной карбо-новой кислотой 5а-в и то, что первым замыкается оксазинозый цикл и только потом происходит замыкание тиофенового кольца.

Возможно, на первом этапе происходит образование амида А (схема 1), который в присутствии должен легко превращаться в трифенилметильный катион В. Далее следует нуклеофильная атака кислородом карбонильной группы по электронодефипитному центру, приводящая к образованию оксазиново-го кольца, азот которого может легко протонироваться (структура Г). В структуре Г, протонированный оксазиновый фрагмент, должен оказывать значительно более сильное акцепторное действие на соседнее метиленовое звено,

усиливая его СН-кислотные свойства за счет лучшей делокализации возникающего заряда в структуре сопряженного основания Д. В последней бетаино-вой структуре уже имеются все необходимые предпосылки для протекания второй внутримолекулярной циклизации (по Торпу-Циглеру) в результате нук-леофильной атаки по углероду нитрильной группы.

Схема 1

РЬ Р(1 Р|1 РИ

Е Д 7а-в

1ч-щ

Анализ ИК спектров перхлоратов 7а-в - продуктов взаимодействия кислот 5а-в и АФК - исключает возможность образования тиофенового кольца в ходе обработки перхлората водным аммиаком. Отсутствие полос поглощения валентных колебаний нитрильной группы уС=И и наличие полосы поглощения уК-И связи - две широкие полосы в области 3500 - 3200 см"1 -свидетельствуют

[

и

об уже прошедшем замыкании тиофенового кольца, следовательно, выделенный после реакции перхлорат действительно имеет структуру 7а-в (схема 1) и не является перхлоратом структуры Г.

Как сказано выше, в реакции получения соединений 1ч-щ можно с успехом использовать более доступные и легко получаемые амиды карбоновых кислот 5г-е (уравнение 3) В этом случае первой стадией сложного процесса, очевидно, является переаминирование, приводящее к тому же промежуточному продукту Б и далее происходят все вышеописанные превращения.

Выход соединений 1ч-щ, полученных алкилированием 3-цианопиридин-тионов 2-хлорметил-4,4-дифенил-4Н-1,3-бензоксазином и последующей циклизацией по Торпу-Циглеру (метод I) немного выше, чем синтез из АФК и (3-цианопиридин-2-ил)тиоуксусных кислот (метод П) и синтез из АФК и (3-цианопиридин-2-ил)тиоацетамидов (метод ГО). Однако если учесть, что 2-хлорметил-4,4-дифенил-4Я-1,3-бензксазин получаюг из АФК с выходом 75%, то выход целевых продуктов в пересчете на исходный аминоспирт составит 48-59%, а по методам II и III в пересчете на исходные пиридинтионы оказывается выше и составляет 60-64% по методу II и 65-67% по методу III.

Таким образом, сравнивая выходы по каждому из методов, можно сделать вывод о том, что наиболее рациональным из трех методов является метод III -синтез из амидов 5г-е и АФК.

23. Исследование взаимодействия 3-аминотиено[2,3-£]пиридинов с карбонильными соединениями

2.3.1 Синтез 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-с1]пиримидин-4-онов и 5,6-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-с]пшридо[3',2':4,5]тиено[2,3-е]пи-

римидинов

Общеизвестно, что взаимодействие первичных ароматических аминов с карбонильными соединениями протекает через стадию образования полуами-

налей и приводит к основаниям Шиффа.

При изучении взаимодействия 3-аминотаено[2,3-b]пиридин-2-карбоксами-да 1г и 3-амино-2-(бензимидазолил-2)тиено[2,3-b]пиридина 1ц с алифатическими, ароматическими и гетероароматическими альдегидами оказалось, что во всех случаях вместо ожидаемых оснований Шиффа образуются продукты их внутримолекулярной циклизации - 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено-[3,2^]пиридин-4-оны 9а-г (77-83%) и 5,6-дигидробензо[4,53имидазо[1,2-с]пи-ридо[3',2':4,5]тиено[2,3-е]пиримидины 10а-з (49-91%):

1г 9а-;

Я5= Н-С7Н15 (9а); дшслогексил (96); 2-фурил (9в); 5-бром-2-фурил (1г)

1ц 10а-з

11б=метил (10а); циклогексил (106); и-метилфенил (10в); л-этоксифенил (Юг); п-бромфенил (Юд); о-нитрофенил (10е); 2-фурил (10ж); 5-бром-2-

фурил (10з)

Реакция протекает в абсолютном толуоле в присутствии каталитических количеств и-толуолсульфокислоты и кипячении с азеотропной отгонкой воды. Циклическая структура соединений 9 и 10 доказывается наличием в спектре ЯМР 'Н сигнала метанового СН протона, находящегося в спиновом взаимодействии с вицинальными NH протонами.

2.3.2. Реакция 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов с 2,5-диметокситетрагид-рофураном. Синтез 3-(1Н-1-пирролил)тиено[2,3-Ь]пиридинов

Привлекательной выглядела возможность использования производных 3-

аминотиено[2,3-Ь]пиридина в качестве исходных соединений для построения систем, содержащих в своей структуре одновременно пиррольное, тиофеновое и пиридиновое кольца.

В ходе наших исследований установлено, что в качестве азотной компоненты для построения пиррольного цикла можно использовать 3-аминотиено[2,3-6]пиридины имеющие во втором положении тиофенового кольца сложноэфир-ную группу, гетероароматический, ароматический и гетероциклический заместители, но не первичную или вторичную амидные группировки (в последних случаях в ходе реакции образуется сложная смесь продуктов реакции).

Реакция замыкания пиррольного кольца происходит при мольном соотношении реагентов 3-аминотиено[2,3-£]пиридин 1: 2,5-диметокситетрагидро-фуран 11 равном 1:1,20 в кипящей концентрированной уксусной кислоге за 2 -3 часа. В результате реакции с хорошими выходами впервые получены 3-(1Н-1-пирролил)тиено[2,3-Ь]пиридины 12а-т, содержащие во втором положении тиофенового кольца третичный амидный 12а, сложноэфирный 12б-н, гетероароматический (5-нитрофур-2-ильный) 12о, ароматический (4-нитробен-зильный) 12п-с, гетероциклический (бензоксазиновый) 12т фрагменты и другие заместители в пиридиновом кольце:

Я^СНгОМе, Я2=Н, Я3=Ме (1а-е, и, н, р, т, у, ч; 12а, б, д, е, и, м, о, п, т); Я'СНгОМе, К2=Ш2, Я3=Ме (1к; 12е); Я'=Я3=Р11, Я2=Н, (1л; 12ж); Я-Я3=Ме, Я-Н, (1ж, о, с, ф; 12в, к, н, р); Я'=Я3=Ме, Я2=С1, (1з, м, п, х; 14г, з, л, с);

114=СОШ12 (1д; 12а); СООМе (1е-з; 12б-г); ССХШ (1и-м; 12д-з); СООРЬ (1н-п; 12и-л); ООООМ-р (1р, с; 12м, н); (1т; 12о);^-ЮгСбН,

1а-х,ч

12а-т

Установлено, что использование эквимолярного соотношения реагентов снижает выход целевых 3-(1Я-1-пирролил)тиено[2,3-6]пиридинов даже при увеличении времени реакции до 12 ч, и только применение 20 % избытка 2,5-диметокситетрагидрофурана дает целевые 3-(1И-1 -пирролил)тиено[2,3-Ь]пи-ридины за 2-Зч с выходами от 68 до 94%.

Отмечено, что заместители во втором положении 3-аминотиено[2,3-Ь]пи-ридина оказывают существенное влияние не только на направленность, но и саму возможность протекания реакции. Сильные электроноакцепторные заместители (нитрильная и фенацильная группы), значительно понижая нуклео-фильность аминогруппы соединений 16, в, препятствуют протеканию реакции циклизации (образование пиррольного кольца).

Структура соединений 12 (уравнение 7) однозначно доказывается спектрами ЯМР'Н, в которых присутствуют сигналы а- и /?- протонов пиррольного кольца и отсутствуют сигналы протонов первичной аминогруппы.

2.3.3. Превращения 3-(1Н-1-пирралил)тиено[2,3-Ь]гшридинов

В виду того, что 3-(,1//-пирролил)тиено[2,3-Ъ]пири,дин-2-карбоновые кислоты 13а-г (уравнение 8) не могут быть получены непосредственно при действии 2,5-диметокситетрагидрофурана на 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоновые кислоты (возможно вследствие образования бидентного иона) для их синтеза использовали легко доступные эфиры 12б-г,ж.

Щелочной гидролиз эфиров 12б-г,ж и последующее подкисление реакционной смеси приводит к соответствующим 3-(1#-1-пирролил)тиено[2,3-Ь]-пиридин-2-карбоновым кислотам 13а-г с выходом близким к количественному (96%).

Одной из проблем использования многих органических соединений в качестве лекарственных препаратов является их низкая растворимость в воде. Калиевые соли легко получаются при кипячении карбоновых кислот 13а,в,г с

гидроксидом калия в этаноле в течение 30-40 мин. В результате образуются бесцветные кристаллические вещества 14а,в,г с выходами 80-83%, прекрасно растворимые в воде:

Как сказано выше, иирролилтиенопиридины 15 (уравнение 9), содержащие во втором положении первичную или вторичную амидную группировки также не могут быть получены по реакции (7) из соответствующих амидов 1.

Принимая во внимание тот факт, что наличие амидного или гидразидного фрагмента в ряде случаев обуславливает определенное биологическое действие вещества, нами разработана методика, позволяющая получать 3-(1Н-1-пир-' ролил)тиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамиды 15а-з переаминированием эфи-ров 12б,в алифатическими и алициклическим аминами 16 (уравнение 9). Взаимодействие эфиров 146, в с пятикратным избытком 85% гидразингидрата при кипячении в этаноле в течение 5 часов приводит к соответствующим гидрази-дам 17а, б с выходами 85 и 81% соответственно:

В отличие от гидразингадрата для проведения реакции с алифатическими (алициклическими) аминами требуются более жесткие условия: длительное кипячение в течение 6-8 ч и более чем десятикратный избыток амина. Выход соответствующих аминов 15а-з составляет 84-88%.

При взаимодействии 3-(1И-1-пирролил)тиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбокси-латов 126, в с бинуклеофильным моноэтаноламином арпоп можно предположить два направления протекания реакции: аминолиз за счет аминогруппы моноэтаноламина с образованием соответствующих 2-гидроксиэтил-3-(1И-1-пирролил)тиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамидов 18а, б или алкоголиз с участием гидроксилъной группы и образованием соответствующих 2-аминоэтил-3-(1Я-1-пирролил)тиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилатов19а,б:

18а, б 126, в 19а, б

Rl=CH2OMe (126,18а - 96%); R1=Me (12в, 186 - 90%)

Реакция 3-(1Я-1-пирролил)тиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилатов 12б,в с моноэтаноламином заканчивается за 1 -1,5 ч при кипячении в среде самого мо-ноэтаноламина и протекает региоселективно по аминогруппе этаноламина с образованием 2-гидроксиэтилкарбоксамидов 18а, б.

Все полученные 3-(1Н-1-пирролил)тиено[2,3-Ь]пиридины 12 -18, в отличие от окрашенных соответствующих исходных 3-аминотиено[2,3-Ь]пи-ридинов 1, представляют собой бесцветные кристаллы (исключение составляет 2-(5-нитрофурил)производное 12о, которое окрашено в желтый цвет).

Анализ структуры соединении 12 -18, показывает, что пиррольное кольцо не может располагаться в плоскости 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинового фрагмента, уже имеющего объемные заместители во 2 и 4 положениях. Очевидно, пиррольное кольцо должно находится в плоскости, перпендикулярной плос-

кости 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинового фрагмента, в результате чего должно нарушаться сопряжение между пиррольным и тиофеновым циклами, чем и объясняется исчезновение окраски.

Для подтверждения предположения о взаимно перпендикулярном расположении пиррольного и тиенопиридинового фрагментов в молекулах соединений 12-18 проведено рентгеноструктурное исследование одного из представителей этого ряда этил 6-метил-4-метоксиметил-3-(1Н-1-пирролил)тиено[2,3-Ь]пири-дин-2-карбоксилата 12д. Кристаллы для РСА получены многократной кристаллизацией соединения 12д из ацетона. Проекция пространственной модели соединения 12д представлена на рисунке 1.

В молекуле 12д межатомные расстояния и величины валентных углов соответствуют стандартным. Тиенопиридиновый фрагмент плоский, среднее от-

ляет 85,1° то есть, между ароматическим тиенопиридиновым и пиррольным фрагментами действительно отсутствует эффективное сопряжение, что и проявляется в электронных спектрах синтезированных соединений. Карбоксилат-ный фрагмент тоже плоский, все пять атомов этоксикарбонильной группы лежат в одной плоскости (среднее отклонение атомов от плоскости составляет 0.0084 А, плоскость 3). Плоская этоксикарбонильная группа вывернута вдоль

пространственноймо-дели этил 3-(1Н-1-пир-ролил)тиено[2,3-b]пи-ридин-2-карбоксилата (12д)

Рисунок 1. Проекция

клонение от плоскости 0.0117 А (плоскость 1). Пиррольный цикл также плоский в пределах 0.0017 Ä (плоскость 2). Угол между плоскостями 1 и 2 состав-

связи С(2) - С(15) относительно плоскости 1 на угол 7°, то есть между ароматическим тиенопиридиновым и этоксикарбонильными фрагментами сохраняется эффективное 7Г,7С-сопряжение.

Изучено поведение 3-(1Н-1-пирролил)тиено[2,3-6]пиридин-2-карбогид-разида 17а в реакциях с ароматическим и гетероароматическими альдегидами. В результате получены соответствующие арилиден 3-(1//-1-пирролил)тиено-[2,3-6]пиридин-2~карбогидразиды.

Реакция протекает достаточно гладко в кипящем этаноле при эквимоляр-ном соотношении реагентов и не требует присутствия катализатора.

Диазотированием Ъ-{\Н-\ -пиррол)тиено[2,3-6]пиридин-2-карбогидразидов 17а,б в уксусной кислоте в присутствии каталитических количеств ЦБС^ при температуре 0-5°С получены соответствующие ацилазиды 21а,б:

Термическое разложение ацилазидов 21 приводит к образованию тетрацик-лического продукта - 4,5-дигидропиридо[3',2',:4,5]тиено[2,3-е]пирроло[1,2-я]-пиразин-4-она 22, но не структуры 23. Реакция протекает через образование на промежуточной стадии карбека А, который успевает изомеризоваться в соот-

ветствующий изоцианат. Последний выступает в роли электрофила во внутримолекулярной циклизации, приводящей к конечному продукту 22:

Схема 2

22а,б

Главным доказательством структуры 22 является отсутствие кросс-пика, соответствующего спин-спиновому взаимодействию между 5-Ш и 3-СН протонами в двумерном гомоядерном эксперименте, что свидетельствует о достаточной удаленности этих протонов, как это имеет место в молекуле 22.

2.4. Электрофильное замещение в ряду 3-(1Я-1-пирролил)тиено [2,3-ЭДпиридинов

Для изучения реакций БЕ с участием пиррольного кольца, имеющего своеобразное расположение и окружение, в качестве объекта выбран этил 4-ме-токсиметил-6-метил-3-(1H-1-пирролэд)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат 12д, который вводили в реакции галогенирования, формулирования, нитрования, ацилирования.

Иодирование этил 4-метоксиметил-6-метил-3-(1Я-1-пирролил)тиено[2,3-Ь]-пиридин-2-карбоксилата 12д проведенное в стандартных условиях (этанол, перекись водорода, К1/АсОН) и бромирование в уксусной кислоте при нагревании в течение 3 ч не приводит к образованию каких либо продуктов замещения.

Формилирование этил 4-метоксиметил-6-метил-3-(1Н-1-пирролил)тиено-[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата 12д комплексом, образующимся при взаимодействии диметилформамида и хлорокиси фосфора (в условиях реакции Вильсмгйера - Хаака), также не увенчалось успехом.

Нитрование ацетилнитратом при 15-20°С и мольном соотношении реагентов 1:5,7 приводит к образованию смеси двух изомеров 24а и 246 с общим выходом 82%:

12д 24а 246

Данную смесь не удалось разделить хроматографическими методами. Строение изомеров и их соотношение в смеси доказано методом ЯМР Н. Процентное соотношение каждого из изомеров по данным ЯМР 'Н составляет 41%-24а и 59%-246.

Прямое ацилирование этил 4-метоксиметил-б-метил-3-(1Я-1-пирролил)ти-ено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата 12д уксусным ангидридом в уксусной кислоте в присутствии каталитических количеств также приводит к смеси соответствующих этил 4-метоксиметил-6-метил-3-(2-ацетил-1Н-1-пирро-лил)тиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата 25а и этил 4-метоксиметил-6-метил-3-(3-ацетил- 10-1 -пирролил)тиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата 256:

12д 25а 256

В данном случае нам удалось подобрать систему элюентов ацетон: гексан: толуол в соотношении 1:3:2, позволившую разделить эти изомеры методом

колоночной хроматографии и идентифицировать каждый из изомеров. Соотношение изомеров после разделения 27а - 43%, 276 - 56%.

В ряду синтезированных соединений проведен поиск веществ, обладающих биологическим действием.

Обнаружено, что некоторые замещенные 3-(1Н-1-пирролил)тиено[2,3-Ь]-пиридины (особенно 12з, 13в и 14в), являющиеся представителями новой сопряженной гетероциклической системы, проявляют свойство активировать прорастание семян пшеницы. В ряду 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]ти-ено[3,2^|пиримидин-4-онов соединения 9б-г в концентрациях 0,1-0,001 % ослабляют токсическое действие гербицида гормонального действия 2,4-ди-хлорфеноксиуксусной кислоты (2,4-Д) на проростках подсолнечника на 30-40%.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы направленного синтеза аннелированных и сопряженных гетероциклических систем на основе производных 3-аминотиено[2,3-Ь]-пиридина. Установлены закономерности особенностей течения реакций в зависимости от реагента и заместителя во втором положении тиенопиридиново-го кольца. Предложены обоснованные схемы протекания реакций.

2. Найдена новая реакция образования 2-(4,4-дифенил-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)тиено[2,3-Ь]пиридин-3-амина, протекающая при взаимодействии (3-циано-пиридин-2-ил)тиоуксусных кислот и о-аминотрифенилкарбинола в кислой среде. Предложен вероятный механизм и последовательность замыкания двух циклов в ходе реакции.

3. Впервые получены стерически перегруженные производные 3-(1Н-1-пир-ролил)тиено[2,3-Ь]пиридина. Установлено, что пиррольный цикл располагается практически перпендикулярно плоскости тиенопиридинового кольца, что

существенно влияет на реакционную способность пиррольного фрагмента в реакциях электрофильных реакциях.

4. Изучены реакции 3-(1Н- 1-пирролил)тиено[2,3-Ь]пиридинов за счет заместителя во втором положении тиенопиридинового кольца: получены соответствующие карбоновые кислоты, их водорастворимые соли, амиды, гидразиды, ацилгидразиды. Установлено, что последние в результате термического разложения образуют производные новой аннелированной тетрациклической системы 4,5-тетрагидропирчдо[3',2':4,5]тиено[2,3-е]пирроло[1,2-а]пиразин-4-она.

5. Получен ряд новых 1,2,3,4-тетрагидропиридо [3',2,:4,5]тиено[3,2-(^]пири1дин-4-онов, содержащих во втором положении различные по природе заместители (алифатические, ароматические и гетероциклические). В данном ряду найдены потенциальные антидоты к действию гормонального гербицида 2,4-Д.

6. В результате широкого скрининга на семенах и злачных растениях среди синтезированных соединений выявлены потенциальные стимуляторы роста зерновых культур.

Основное содержание работы изложено в следующих работах:

1. Кайгородова ЕА., Осипова АЛ., Василии В.К., Конюшкин Л.Д., Крапивин Г.Д. Новая сопряженная гетероциклическая система - 3-(1#-пирролил)тие-но[2,3-6]пиридин. //Химия гетероцикл. соединений. - 2003.- № З.-С. 444 - 445.

2. Кайгородова Е. А., Василии В.К., Осипова А.А., Липунов М.М., Крапивин Г.Д. Синтез пентациклических систем на основе 3-амино-2-(бензимидазолил-2)-тиено[2,3-6]пиридинов // Известия вузов. Химия и химическая технология. -2004. - Т.47. -Вып. 2. - С. 107 -114.

3. Кайгородова Е.А., Осипова А.А, Конюшкин Л.Д., Крапивин Г.Д. Синтез и превращения 3-(1#-1-пирролил)тиено[2,3-6]пиридинов //Изв. АН. Серия хи-мич.,-2004,-№4,-С. 817-823.

4. Кайгородова Е.А., Василии В.К., Осипова АА., Липунов М.М., Крапивин Г.Д. Синтез и превращения 3-аминотиеяо[2,3-Ь]пиридинов-2-карбоксамидов // Известия вузов. Химия и химическая технология. -2004. - Т. 47.- Вып. 4,-С. 144 -148.

5. Осипова А.А., Калачев И.Н., Коваленко И.Н. Синтез новых 3-(пиррол-1-ил)тиено[23-6]пиридинов // Третья региональной научно-практическая конф. студентов, аспирантов, докторов и молодых ученых "Наука XXI веку" Майкоп, -2002.-С. 188-189.

6. Е.А. Kaigorodova, A. A. Osipova, L.D.Konyushkin, V.K. Vasilin, V.E. Zavodnik, A.V. Butin, G.D. Krapivin. Intermolecular overcrowding 3-(pyroll-l-yl)thieno--[2,3-ft]pyridines: Molecular structure of 2-ethoxycarbonyl-4-methoxymethyl-3-(pyrrol-l-yl)-thienopyridine. // Second Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry Novgorod the Great, -2002. - P. 24.

7. Василии В.К., Кайгородова ЕА, Осипова АА, Конюшкин Л.Д., ЗаводникВ.Е., Крапивин Г.Д. // 2,5-Диметокгифуран в синтезе 4,5-дигидропиридо-[3',2':4,5]тиено[2,3-е]пирроло[1,2-а]пиразин-4-онов и 1,2,3,4-тетидропиридо-[3',2':4,5]тиено[3,2-лпиримимидин-4-онов. // Сб. трудов 2-ой Международной конф. «Химия и биологическая акт ивность - кислород и серосодержащих гете-роциклов: Москва. 2003, M.-.IBS PRESS. - 2003 - Т. 2. - С. 42.

8. Осипова А.А, Петрук М.А., Запорожец Т.В., Крапивин Г.Д. Синтез сопряженной гетероароматической системы - 3(1Я-1 -пирролил)тиено[23-6]пиридина// ХШ Всероссийская студенч. конф. «Проблемы теоретической и экспериментальной химии»: Тез. докл. - Екатеринбург,- 2001. - С. 159.

9. Рыкова И.С., Осипова АА, Кайгородова ЕА, Крапивин Г.Д. Молекулярная структура и некоторые превращения этил 4-метоксиметил-6-метил-3-(1Н-1-пирролил)тиено[2,3-л]пиридина// ХШ Всероссийская студенч. конф. «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» Тез. докл. - Екатеринбург. - 2002. -С. 169

24 »2385 6

10. Липунов ММ., Осипова АА., Крапивин Г.Д. Перегруппировка Курциуса в синтезе новой гетероциклической системы - дигидропиридотиенопирролопи-разинона // XIII Российская студенч. научн. конфер., поев. 90-летию со дня рожд. проф. А. А. Тагер 22-25 апреля 2003 г., «Проблемы теоретической и экспериментальной химии»: Тез. докл. - Екатеринбург. - 2003. - С. 347.

11. Патент 2231527 РФ, МПК7 C07D 495/04.:-Замещенные 3-(1Я-1-пирро-лил)тиено[2,3-Ь]пиридины, проявляющие рострегулирующую и антистрессовую активность / Кайгородова Е.А., ОсиповаА.А., Ненько Н.И., Конюшкин Л. Д., Крапивин Г.Д., Исакова Л.И., Стрелков В.Д. (РФ). - № 2003105091; заявлено 19.02.2003, Опубл. 27.06.2004, Бюл. № 18,5с

12. Положительное решение о выдаче патента 2117008 РФ, МПК 7 C07D 495/12 : - 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2ч/]пиримидин-4-оны-антидоты гербицида гормонального действия 2,4- дихлорфеноксиуксусной кислоты / Василии В.К., Кайгородова Е.А., Осипова А.А., Ненько Н.И., Конюшкин Л.Д., Крапивин Г.Д., Исакова Л.И., Стрелков В.Д. (РФ). (РФ). - № 2003123516/ 04 (024870); Заявлено 24.07.2003

Подписано в печать ZßOYt . Згк. № i'fV/ Тираж УоО.

Лиц. ПД№10-47020от 11.09.2000 Типография КубГТУ. 35СС58, Краснодар, ул. Старокубанская, 88/4

ВВЕДЕНИЕ.

1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР.

1.1. Реакции ароматических аминов с карбонильными и 1,3-дикарбо-нильными соединениями.

1.2. Взаимодействие 3-аминотиенопиридинов с альдегидами, кетонами, диацеталями альдегидов и реагентом Вильсмейера.

13. Реакции ароматических соединений в синтезе замещенных и аннелированных пирролов.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Синтез новых представителей ряда 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов по реакции Торпа-Циглера.

2.2. Синтез замещенных бензоксазитиено[2,3-Ь]пиридинов реакцией

Р-(3-цианопирид-2-ил)тиоуксусных кислот или их амидов и о-аминотрифенилкарбинола.

23. Исследование взаимодействия 3 -аминотиено[2,3 -Ь]пиридинов с карбонильными соединениями.

23.1. Синтез 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-(1]пирими-дин-4-онов и 5,6-дигдробензо[4,5]имидазо[1,2-с]пиридо [3',2':4,5]-тиено[2,3-е]пиримидинов.

0 23.2. Реакция 3-аминотиено [2,3 -Ь]пиридинов с 2,5-диметокситетрагид-ро-фураном. Синтез 3-(1 Н-пирролил)тиено[2,3-Ь]пиридинов.

233. Превращения 3-( 1 Н-пирролил)тиено[2,3-Ь]пиридинов.

2.4. Электрофильное замещение в ряду 3-(1Н-пирролил)тцено[2,3-Ь]пиридинов.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

3.1. Исследование биологической активности в ряду 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-(1]пиримидин-4онов.

3.2. Исследование биологической активности в ряду З-(Ш-пирролил) тиено[2,3-Ь]пиридинов.

4. ЭКСПЕРИМЕЕГГАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

4.1. Методы синтеза и очистки исходных соединений.

4.2. Методы анализа.

4.2.1. Спектральные методы.

4.2.2. Тонкослойная хроматография.

4.23. Рентгеноструктурное исследование.

43. Методы синтеза.

ВЫВОДЫ.

Развитие новых методов формирования полифункциональных гетероцик-лов открывает широкие возможности для создания систем, с заданными свойствами. В этом плане интерес вызывают конденсированные гетероциклические соединения, широко распространенные в природе. Некоторые из них имеют первостепенную важность, так как являются ключевыми компонентами в биохимических процессах.

Не последнее место в этом ряду занимают конденсированные гетероциклы, содержащие 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридиновый фрагмент.

Интерес к аннелированным пиридинам обусловлен широким спектром их распространения и практического использования: лекарственные вещества, средства защиты растений, красители, полупродукты для тонкого органического синтеза. Несмотря на большое количество работ в этой области, 3-аминотие-но[2,3-Ь]пиридины, содержащие во втором положении различные функциона-лизиро ванные заместители, еще недостаточно изучены, что делает их привлекательными объектами для исследования. Химическая доступность позволяет использовать их как стартовые реагенты для трансформации в более сложные гетероциклические системы. Таким образом, синтез поликонденсированных гетероциклических систем на основе 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридина, изучение их свойств и поиск путей возможного практического использования представляется актуальной задачей.

Диссертационная работа выполнена при поддержке Российского Фонда фундаментальных исследований - грант 03-03-96636 и является составной частью НИР кафедры органической химии КубГТУ № 3.5.01 - 05 "Химический дизайн новых конденсированных гетероциклических систем с целью создания потенциальных физиологических веществ с направленным биологическим действием."

Цель работы: - Исследование реакций замещенных 3-аминотиено[2,3-Ь]-пиридинов, содержащих различные заместители во втором положении тиофе-нового кольца, с альдегидами и 2,5-диметокситетрагидрофураном и разработка методов синтеза аннелированных гетероароматических систем, в том числе и ранее неизвестных.

- Разработка эффективных способов получения 1,2,3,4~тетрагидропиридо-[3',2':4,5]тиено[3,2чЦпиримвдин-4-онов.

- Синтез и изучение превращений 3-(1Н-1-пирролил)тиено[2,3-Ь]пиридинов.

Научная новизна. Изучено влияние заместителей во втором положении 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридина на протекание химической реакции с альдегидами, в том числе с 2,5-диметокситетрагидрофураном.

На основе реакции 3-амино-2-бензимидазолилтиено[2,3-Ь]пиридина с альдегидами разработан синтез новой гетероциклической системы 5,6-дигидробен-зо[4,5]имидазо[ 1,2-с]пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-е]пиримидина.

Взаимодействием 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов с 2,5-диметокситетрагидрофураном синтезирована большая серия новых 3-(1Н-1-пирролил)тиено[2,3-Ь]-пиридинов с различными заместителями во втором положении тиофенового кольца.

Исследованы особенности пространственного строения и реакционная способность 3 -(1Н-1 -пирролил)тиено[2,3-Ь]пиридинов, содержащих различные заместители во втором положении тиофенового цикла.

Обнаружена новая реакция образования 2-(4,4-дифенил~4Н-3,1 -бензокса-зин-2-ил)тиено[2,3-Ь]пиридин-3-амина, как результат взаимодействия о-амино-трифенилкарбинола и (3-цианопиридин-2-ил)тиоуксусной кислоты.

На основе комплекса физико-химических методов анализа (ИК, УФ, ЯМР

1 1 ^

Н и С-спектроскопия, элементный и рентгеноструктурный анализы) получены данные о стереоструктуре и спектральных характеристиках синтезированных соединений.

Получен один патент на изобретение и одно положительное решение о выдаче патента на изобретение.

Практическая значимость работы. Разработан ряд препаративных методов синтеза 3-{ 1Н-1 -пирролил)тиено[2,3-Ь]пиридинов, 4,5-тетрагидропиридо-[3',2':4,5]тиено[2,3-е]пирроло[ 1,2-а]пиразин-4-онов, 5,6-дигдробензо[4,5]имида-зо[1,2-с]пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-е]пиримидинов, 1,2,3,4-тетрагидропиридо-[3',2':4,5]тиено[3,2-<!]пиримидин-4-онов, 2-(4,4-дифенил-4Н-3,1 -бензоксазин-2-ил)тиено[2,3-Ь]пиридин-3~аминов. Предлагаемые методы региоселективны, просты по аппаратурному оформлению, обеспечивают высокий выход продуктов.

Некоторые из синтезированных соединений могут быть использованы в сельском хозяйстве для защиты сельскохозяйственных культур от отрицательного действия гербицидов и в качестве активаторов роста зерновых культур (семян пшеницы).

Внедрено 6 лабораторных методик по научно-технической программе Министерства образования РФ «Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники», подпрограмма «Химия и химические продукты».

Апробация работы. Отдельные материалы работы докладывались на 3-ей региональной научно-практической конференции студентов, аспирантов, докторов и молодых ученых "Наука XXI веку" (Майкоп, 2002); на 2-ом Евразийском симпозиуме по гетероциклам "Гетероцикы в органической и комбинаторной химии" (Новгород Великий, 2002); на 2-ой Международной конференции «Химия и биологическая активность кислород и серосодержащих гетероцик-лов» (Москва, 2003).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в реферативных журналах, сделано 6 докладов на региональных и международных конференциях.

Объем и структура диссертации. Содержание диссертации изложено на 127 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы, 3 рисунка, состоит из введения, литературного обзора, обсуждения диссертационной работы, экспериментальной части, из 105 источников цитируемой литературы и приложения.

109 ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы направленного синтеза аннелированных и сопряженных гетероциклических систем на основе производных 3-аминотиено[2,3-Ь]-пиридина. Установлены закономерности особенностей течения реакций в зависимости от реагента и заместителя во втором положении тиенопиридинового кольца. Предложены обоснованные схемы протекания реакций.

2. Найдена новая реакция образования 2-(4,4-дифенил-4Н-3,1 -бензоксазин-2-ил)тиено[2,3-Ь]пиридин-3-амина, протекающая при взаимодействии (3-циано-пирид-2-ил)тиоуксусных кислот и о-аминотрифенилкарбинола в кислой среде. Предложен вероятный механизм и последовательность замыкания двух циклов в ходе реакции.

3. Впервые получены стерически перегруженные производные 3-(1Н-1-пирро-лил)гиено[2,3-Ь]пиридина. Установлено, что пиррольный цикл располагается практически перпендикулярно плоскости тиенопиридинового кольца, что существенно влияет на реакционную способность пиррольного фрагмента в реакциях электроф ильных реакциях.

4. Изучены реакции 3-( 1Н-1 -пирролил )тиено[2,3-Ь]пиридинов за счет заместителя во втором положении тиенопиридинового кольца: получены соответствующие карбоновые кислоты, их водорастворимые соли, амиды, гидразиды, ацилгидразиды. Установлено, что последние в результате термического разложения образуют производные новой аннелированной тетрациклической системы 4,5-тетрагидфопиридо[3',2,:4,5]тиено[2,3-е]пирроло[1,2-а]пиразин-4-она.

5. Получен ряд новых 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-ё]пири-мидин-4-онов, содержащих во втором положении различные по природе заместители (алифатические, ароматические и гетероциклические). В данном ряду найдены потенциальные антидоты к действию гормонального гербицида 2,4-Д.

6. В результате широкого скрининга на семенах и злаковых растениях среди синтезированных соединений выявлены потенциальные стимуляторы рос^а зерновых культур.

1. M.M Sprung. A summary of the reaction of aldehydes with amines // Chem, Rev. 1940. - V. 26 - P 297 - 307.

2. Общая органическая химия. / Под ред. Д. Бартона и У. Д. Оллиса. Т. 3. Азотсодержащие соединения. / Под ред. И. О. Сазерленда. Пер. с англУ Под ред. Н. К. Кочеткова и Л. В. Бакиновского - М.: химия, 1982. -Т. 3. -211с.

3. Иванский В. И. Химия гетероциклических соединений М.: Высшая школа, 1978.-272с.

4. Общая органическая химия. / Под ред. Д. Бартона и У. Д. Оллиса. Т. 3. Азотсодержащие соединения./ Под ред. И. О. Сазерленда. Пер. С англ./ Под ред. Н. К. Кочеткова и Л. В. Бакиновского — М.: химия, 1982. -Т. 3. -212с.

5. Именные реакции в органической химии / Вацуро К. В., Мищенко Г. Л. // М., химия, 1976. 58с.

6. Кадушкин А. В. Диэтилацеталь ДМФА одноуглеродный компонент в синтезе изомерных пиридотиеноипридинов. / А. В. Кадушкин, Н. П. Соловьева, В.Г. Граник // Хим.- фарм. журн. - 1993. - Т. 27. - № 3. - С. 40-43.

7. Яковлев М. Ю. Синтезы новых производных пирроло и тиено2,3-Ь.пи-ридинов по реакции Торпа-Циглера / А. В. Кадушкин, В. Г. Граник // Хим.-фарм. журн. - 1996.- Т.30. - № 2. - С. 36-38.

8. Peinador С. A convenient synthesis of some new pyrido3',2\'4,5.thieno[2,3-d] pyrimidine derivatives with potential biological activity / C. Peinador, V Ojea, J. M. Quíntela // J. Heterocycl. Chem. 1992 - V. 29 - № 7 - P. 1693-1702.

9. Яковлев M. Ю. Производные З-цианопиридонов-2 в синтезе конденсированных гетероциклических соединений: Автореф. дис. канд. химич. наук Москва, 2001. - 25с.

10. М. Carmen Veiga A synthesis for some new thieno2,3-b:4,5-b.dipyridines / M. Carmen Veiga, Jose M. Quíntela, С. Peinador // Heterocycles. 1996. - V. 43. - № 1 - P. 91-100.

11. Фишер Г. Синтезы органических препаратов, сб. 2, ИЛ, М., 1949 - с. 209.

12. Crook P. J., Jackson А. Н., Kenner G. W. Pyrrole und verwandte Verbindungen. XVIII. Synthese von a-Oxy-mesoporphyrin-IX. // J. Liebigs Ann. Chem. 1971-V. 748-P 26-37.

13. Roomi M. W., MacDonald S. F., The Hantzsch pyrrole synthesis. // Cañad. J. Chem. 1970 - V. 48.-№ 11 - P. 1689-1697.

14. Bullock E., Johnson A. W., Markham E., Shaw К. B. A synthesis of copropor-phyrin. Ш. // J. Chem. Soc., 1958 - Apr. - P. 1430 -1440.

15. Основы химии гетероциклических соединений химии. Джоуль Дж., Смит Г./ Под ред. В. Г. Янушского. Пер. с англ./ Под ред. Е.С Головчинской -Москва: Изд-во МИР, 1975. - 239-240с

16. Kleinspehn G. G. and Corwin А. Н. Cyclization leading to 2-acylpyrroles and 2-pyiTolecarboxylic ester//J. Org. Chem., 1960 - V. 25 - P. 1048 - 1050.

17. Plieninger H., Hess P., Ruppert J. Eine neue Synthese wichtiger Pyrrolderivate // Chem. Ber. -1968 V. 101 - № 1 - P. 240-243.

18. Treibs A., Schmidt R., Zinsmeister R. Über die Knorrsche Pyrrolsynthese. // Chem. Ber., 1957 - 90 - № 1 - P. - 79 - 84.

19. Elghamry I. Synthesis of ethyl pyrrole-2-carboxylates: a regioselective cyclization of enaminones under Knorr-type conditions. // Synth. Commun. 2002. -V. 32. - № 6 - P. 897-902.

20. Ferreira Paula M. Т., Maia Hernani L. S., Monteiro Luis S. Synthesis of 2,3,5-substituted pyrrole derivatives. // Tetrahedron Lett. 2002 - V - 43 - № 25 - P. 4491-4493.

21. Jacobson Madeleine A., Williard Paul G. Synthesis of 2,3-disubstituted pyrroles from 3,N-dilithio-N-(tert-butyldimethylsilyl)-2-buten-l-amin. // J. Org. Chem. 2002 - V. - 67 - № 1 - P. 32-37.

22. Samajdar Susanta, Becker Frederick F., Banik Bimal K. Montmorillonite KSF-mediated facile synthesis of pyrroles. // Heterocycles. 2001. - V. 55 - № 6 - P. 1019-1022.

23. Klappa Jamie J., Rich Autumn E., McNeill Kristopher. One-step synthesis of 3,5-disubstituted-2-pyridylpyrroles from the condesation of 1,3-diones and 2-(aminomethyl)pyridine. // Org. Lett. 2002 - V. 4 - № 3 - P. 435-437.

24. В. В. Багуцкий, О.Г. Кулинкович. Синтез замещенных 5Я-1,2,3,4,6,7,8,9-октагидродипиридо4,3-Ь; 3 ',4'^.пирролов конденсацией Пикте — Шпенглера. // Химия гетероцикл. соединений. 2000. - № 5. - С. 617-622.

25. Singh Vandana, Baqi Abdul. Elegant synthesis of novel pyrroles and dipyrryl-methane of biosynthetic importance. // J. Indian Chem. Soc. 2002 - V. 79 - № 8 - P. 701-702.

26. О. В. Гулякевич, В. JI. Широкий, А. В. Бажанов, A. JI. Михальчук. Симметричные 3,4-диацетил-2,5-диметилпирролы. Гетероциклизация 3,4-ди-ацетилгексан-2,5-диоиа с первичными аминами. // Журнал общей химии. -2001-Т. 71.-Вып.9.

27. Т. Н. Chan, and S. D. Lee. l,4-dichloro-l,4-dimethoxybutane as a mild reagent for the conversion of primary amines to pyrroles. Synthesis of a pyrrole compound from tobacco. // J. Org. Chem. 1983 -V. 48 - P. 3059-3061.

28. Niels Elming and Niels Clauson-Kaas. The preparation of pyrroles from furans // Acta Chem. Scand. 1952 - № 6 - P 867-874.

29. Charles W. Jefford, Fabienne de Villedon de Naide and Krzysztof Sienkiewicz. The synthesis of chiral l-(lH-pyrrole) derivatives. // Tetrahedron: Asymmetry, 1996 - V. 7 - № 4 - P 1069-1076.

30. Bakhite E. A., Geies A. A., El-Kashef H. S. Synthesis of novel pyrrylthieno-2,3-d.pyrimidines and related pyrrolo[lff,2":l',6']pyrazino[2',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidines. И Phosph., Sufur and Silicon and Relat. Elem. 2002. - V. 177 - № 2 - P. 303-323.

31. Rault S., Lancelot J. C., Effi Y., Robba M. Thienopyrrolizines: new condensed tryheterocyclic systems. // Heterocycles. 1993 - V. 20 - № 3 - P. 477-480.

32. Rault S., Serricourt M. C., Robba M. Neue kondenserte tryheterocyclishe systems. Pyrrolothienopyrazin. // Heterocycles. 1980 - V. 14 - № 5 - P. 651-652.

33. Silvio Massa, Antonello Mai and Mario Artico. Heterocyclic System. XI. Synthesis of l#,4#-pyrazolo4,3-b.pyrrolizine and 2#,4#-pyrazolo[4,3-b]pyrroli-zine derivatives. // J Heterocyclic Chem. 1990. - V. 27 - P. 1805 - 1808.

34. Михайличенко С. H. Синтез и исследование свойств новых серу содержащих аналогов пиридоксина: Автореф. дис. канд. химия, наук Краснодар, 1996.-22с.

35. Краузе А. А, Бомика 3. А., Шестопалов А. М., Родиновская JL А., Пелчер Ю. Э., Дубур Г. Я., Шаранин Ю. А., Промоненков В. К. Синтез и некоторые реакции З-цианопирид-2-тионов // Химия гетероцикл. соединений. -1981. -№3.- С. 377-382.

36. Guerrerea F., Siracusa М. A., Tornetta В. Sintesi di derivati delta 3-aminote-ino2,3-b.piridina. Nota 2. // Farmaco Ed. sci. 1976 - V. 31 - № 1 - P. 21-30.

37. Василии В. К. Синтез новых гетероциклических систем на основе 3-аминотиено2,3-Ь.пиридинов: Автореф. дис. канд. химия, наук Краснодар, 2001.-22с.

38. Е. В. Громачевская, Т. П. Косулина, В. Г. Кульневич. Исследования в области 4Н-3,1 -бензоксазинов. 8. Синтез и свойства хлоридов 4Н-3,1-бенз-оксазиния. // Химия гетероцикл. соединений. -1993. № 4. - С. 537-541.

39. Е. В. Громачевская, Т. П. Косулина, АЛ. Чехун, В.Г. Кульневич. Исследования в области 4Н-3,1-бензоксазинов. 9. Перхлораты 2-алкил(арил-, фурил)-4Н-3,1 -бензоксазиния и их преврвщения. // Химия гетероцикл. соединений. 1993. - № 4. - С. 542-546.

40. Кайгородова Е. А., Василии В. К., Осипова А. А., Липунов М. М., Крапивин Г. Д. Синтез и превращения 3-аминотиено2,3-Ь.пиридин-2-карбокс-амидов // Известия вузов. Химия и химическая технология. 2004. — Т. -47.-Вып. 4.-С. 144-148.

41. Кайгородова Е. А., Василии В. К., Осипова А. А., Липунов М. М., Крапивин Г. Д. Синтез пентациклических систем на основе 3-амино-2-(бензт

42. Quíntela J.M. Synthesis, antihistaminic and cytotoxic activity of pyridothieno-and pyridodithienotriazines / J.M Quíntela, С. Peinador, MC.Veiga, L.M. Botana, A. Alfonso, R. Riguera // Eur. J. Med. Chim. Ther. 1998. - V. 33. -№11. -P. 887-898.

43. Badr M.Z.A. Synthesis and reactions of some new thieno2,3-b.pyridines and the antimicrobial effects / M. Z. A. Badr, S. A. Mahgoub, F. F. Abdel-Latif, A. A. A. Abd El-Hafez // Phosphorus, Sulfur and Silicon. 1991 - V. 55 № 1-4. P. 175-183.

44. Abdel-Rahman A. E. Synthesis and Antimicrobi Activity of New Pyridothie-nopyrimidines and Pyridothienotriazines // A.E. Abdel-Rahman, E. A. Bakhite, E.A. Al-Taifi // J. Chin. Chem. Soc. 2002. - V. 49. - № 2 - P. 223-231.

45. El-Emary T.I. Synthesis and biological screening of new 1,3-diphenylpyrazoles with different heterocyclic moieties at position 4 / El-Emaiy T.I., Bakhite Etify A. // Pharmazie. 1999. - B.54. - № 2 - S. 106 - 111.

46. Wagner G. Synthesis of some new pyrido(3,,2,:4,5)thieno(3,2-d)l,2,3-triazines with antiaphilactic activity / G. Wagner, S. Liestner, H. Vieweg, U. Kraselt, J. Prantz // Pharmazie. 1993. - V.48. - № 7 - P. 514 - 518.

47. Quintela J.M. Synthesis and Antiallergic Activity of Pyridothienopyrimidines / J.M. Quintela, C. Peinador, M.C. Veiga, L. Gonzales, L.M. Botana et al. // Bio-org. Med. Chem. 1998. - V. 6 - №10. - P. 1911-1926.

48. Erian Ayman Wahba An Easy Direct Conversion of Pyridine- and Pyrimidine-Thiones into Multi-Fused Heterocyclic Compounds / Erian Ayman Wahba, Abu-Shanab Fathi Ali // Bull. Chem. Soc. Jap. 1998. - V. 71. - № 10 - P. 2387-2391.

49. Hassan K.M. Synthesis and reactions of some thienopyridine derivatives / K.M. Hassan, El-Dean A.M. Kamal, M.S.K. Youssef, F.M. Atta M.S. Abbady // Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem. 1990 -V. 47 - № 1-2. - P. 181189.

50. Abdel-Fattan Azza M. A novel synthesis of thieno2,3-b.pyridine, pyridothie-notriazine and pyridothienopyrimidine derivatives // Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem. 2000 - V. 156 - № P. 53-68.

51. Attaby Fawzy A. Reactions with cyanothioacetamide derivatives: Synthesis and reactions of some pyridines and thieno2,3-b.pyridine derivatives / Attaby Fawzy A., Eldin S.M., Razik M.A.// Phosph., Sulfur and Relat. Elem. 1995. V. 106-Xo 1-4. P. 21-28.

52. Яковлев М.Ю. Синтезы новых производных пирроло- и тиено2,3-Ь.пири-динов по реакции Торпа-Циглера / А.В. Кадуппсин, В.Г. Граник // Хим.-фарм. журн. 1996.- Т.30. - № 2. - С. 36-38.

53. Yakovlev M.Yu. The investigation of pyrrolo-, thieno- and furo2,3-b.pyridine synthesis based on Thorpe-Ziegler reaction / M.Yu. Yakovlev, A.V. Kadushkin, N.P. Solov'eva, V.G. Granik // Heterocyclic Communications. 1998. V. 4 -№3 -P. 245-252.

54. El-Dean Adel M. Kamal. Reactions of 3-Aminothieno2,3-b.pyridine-2-car-boxamides // J. Chem. Res. Miniprmt. -1996. V.6. - P. 1401-1415.

55. Иванов B.JI. Новые подходы к синтезу функционально замещенных пири-до3',2':4,5.тиено[3,2^]пиридинов и строение полученных продуктов /ф В.Л. Иванов, В.А. Артемов, JI.A. Родиновская, А.М. Шестопалов, В.Н.

56. Нестеров, Ю.Т. Стручков, В.П. Литвинов // Химия гетероцикл. соединений. 1996. - №1. - С. 115-122.

57. Porphyrins and metalloporphyrins, eq. К. Smith, Elsevier, Amsterdam, 1975.

58. Кайгородова E. А., Осипова А. А., Конюшкин Л. Д., Крапивин Г. Д. Син-^ тез и превращения 3-(1Н-1-пирролил)тиено2,3-Ь.пиридинов // Известия

59. РАН. Серия химическая. 2004. - № 4- С. 817-823.

60. H. S. El-Kashef, A. M. Kamal El-Dean and A. A. Geies. J. C. Lancelot, P. Dal-lemagne and S. Rault New Fuesed Pyrazin. Synthesis of Pyrido-3',2':4,5.thieno[2,3-e] pyrrolo[ 1,2-a]pyrazin Derivatives. // J. Heterocyclic Chem., 2000. V. 37 - P. 1521-1525.

61. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений./ Под ред. М. А Юровской / Пер. с англ. М.: Изд-во «МИР», 1996. - 236с.

62. Dunlop А. P., Peters F. N., The Furans, Reinhold, New York, 1953, p. 72

63. Синтезы органических препаратов. Джонсон Дж., Мэй Дж.: сб. 2, ИЛ, М.: 1949. - 76с.

64. Химия гетероциклических соединений. А. Катрицкий, Дж. Лаговская./ Под ред. А. Н. Коста. Пер. с англ./ Под ред. В. С. Володиной - Москва: Изд-во Иностр. литературы, 1963. - 166-171с.

65. Основы современной химии гетероциклических соединений. Л Пакет / Под ред. В. Г. Яшунского, Пер. с англ./ Под ред. Р. Г. Глушкова и В. Г. Граника - Москва: Изд-во МИР, 1971. - 244с.

66. Основы химии гетероциклических соединений химии. Джоуль Дж., Смит Г./ Под ред. В. Г. Янушского. Пер. с англ./ Под ред. Е.С Головчинской -Москва: Изд-во МИР, 1975. - 220с.

67. Органические растворители. Физические свойства и методы очистки / А. Вайсбергер, Э. Проскауэр, Дж. Риддик, Э. Тупс // М.: Изд-во иностр. лит., 1958.-518с.

68. Общий практикум по органической химии / Под ред. А. Н. Коста. Москва: Изд-во «МИР», 1965.