Полианнелированные гетероциклические системы, содержащие тиенопиридиновый фрагмент тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Косулина, Дарья Юрьевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Краснодар
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2009
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
□0340В583
На правах рукописи
Косулина Дарья Юрьевна ^
ПОЛИАННЕЛИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ТИЕНОПИРИДИНОВЫЙ ФРАГМЕНТ: СИНТЕЗ, СТЕРЕОСТРОЕНИЕ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ
Специальность: 02.С0.03 - органическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
-3 ДЕК 2009
Краснодар - 2009
003486583
Работа выполнена в Кубанском государственном технологическом
университете
доктор химических наук, профессор Крапивин Геннадий Дмитриевич
доктор химических наук, профессор Кайгородова Елена Алексеевна кандидат химических наук, доцент Андреев Алексей Алексеевич
Научно-исследовательский институт физической и органической химии Южного федерального университета
Защита состоится «ЯЛъ декабря 2009 г. в /^-^Дчасов на заседании диссертационного совета Д 212.100.01 Кубанского государственного технологического университета по адресу: г. Краснодар, ул. Красная, 135, КубГТУ, ауд. 94. (Адрес для переписки: 350072, г. Краснодар, ул. Московская, 2, КубГТУ)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кубанского государственного технологического университета по адресу: 350072, г.Краснодар, ул. Московская, 2
Автореферат разослан «Л?» ноября 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
канд. хим. наук, доцент Кожина Н.Д.
Научный руководитель:
Официальные оппоненты:
Ведущая организация:
Введение
Актуальность темы. Гетероциклические соединения, молекулы которых имеют в своем составе тиенопиридш ювый фрагмент, вызывают большой интерес как известные биологически активные вещества, проявляющие в фармакологии кардиотоническую, нейротропную, фунгицид-ную, бактерицидную, антивирусную (в том числе, антиСПИДовую), про-тивосудорожную и многие другие виды активности. На появление новых свойств производных тиенопиридина оказывает влияние его аннелирова-ние с другими гетероциклами. До сих пор остается практически неизученной конденсированная система тиенопиридодиазепин-2-она и 2,5-диона, аналоги которой - 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазегшн-2-оны - применяются как транквилизаторы, обладающие ярко выраженными анксиолитическими (успокаивающими), седативно-гипнотическими свойствами. 3-Ам и нотиено [2,3 -Ь]пиридины так же интересны тем, что на их основе возможно создание полициклических систем с изоиндольным фрагментом, который встречается в природных алкалоидах, обладающих широким спектром биологического действия. Такого рода полиядерные конденсированные гетероциклические соединения являются потенциальными электролюминофорами и перспективны для использования в OLED технологиях при создании новых источников света. Получение новых полианнели-рованных гетероциклических соединений из доступных 2-замещенных 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов за счет двух ор/яо-расположенных нуклео-фильных центров в каскадных реакциях с электрофильными реагентами изучено недостаточно, поэтому разработка новых подходов к их синтезу является актуальной задачей.
Диссертационная работа является составной частью НИР НИИ ХГС КубГТУ, проводимой по тематическому плану Министерства науки и образования РФ: "Создание теории и разработка новых методов направленного синтеза O-, N-, S-содержащих полифункциональных соединений,
перспективных для химии биологически активных веществ с избирательными свойствами", а также по теме кафедры органической химии КубГТУ 01.2007 09409 (Код ВНТИЦ 02 0302 2810302) «Химический дизайн новых конденсированных гетероциклических систем с целью создания потенциальных физиологически, активных веществ с направленным биологическим действием». . _
Цель и задачи работы. Целью, настоящей работы явилась разработка методов синтеза поликонденсированных соединений с частично или полностью ароматической системой на основе производных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридина, изучение их свойств и стереостроения.
Исходя из этого, были сформулированы следующие задачи:
- разработка методов синтеза линеарных и ангулярных орто-конденсированных пиридотиенопиримидоизоиндолонов, изучение, их свойств и стереостроения;
- разработка методов синтеза новых производных диазепинона на основе тиено[2,3-6]пиридина;
- разработка последовательного синтеза производных пиридотиено-пирролов через промежуточные гетарилметановые структуры с использованием реакции рециклизации фуранового цикла для аннелирования пир-рольного кольца;
- установление структуры вновь полученных соединений спектральными методами и изучение их физико-химических характеристик;
- поиск среди синтезированных соединений веществ с полезными свойствами и определение пути их использования.
Научная новизна. Установлено, что изоиндоло[1',2':2,3]пиридо-[3",2":4',5']тиено[3',2,:4,5]пиримидо[1,6-а]бензимидазол-6(10ЬН)-оны получаются в две стадии через образование ключевых ароматических аминокислот - 2-(5,6-дигидро1тиридо[3",2":4,,5']тиено[3',2':4,5]пиримидо[ 1,6-а]-бензимидазол-6-ил)бензойных кислот, тогда как дигидропиридо-
[3",2":4',5']тиенопиримидо[2,1-а]изоиндолдионы образуются в одну стадию без выделения соответствующих промежуточных ароматических кислот. Установлено, что полученные бензойные кислоты легко подвергаются дегидрированию за счет пиримидинового цикла, что приводит к образованию полностью ароматической структуры.
Однозначно установлена линеарная структура 12Ь,13-дигидропиридо[3",2":4',5']тиено[3',2':4,5]пиримидо[2,1-а]изоиндол-6,8-ди-онов и ангулярное строение 7,7а-дигидропиридо[3",2":4',5']тиено[2',3':5,6]-пиримидо[2,1 -а]изоиндол-6,12-дионов.
Разработаны методики последовательного получения новых производных 1,3-дигидро-2Н-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-е] [ 1,4]диазепин-2-онов и 3,4-дигидро-1Н-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-е][1,4]диазепин-2,5-дионов через промежуточные Ы-(2-бензоилтиено[2,3-й]пиридин-3-ил)-2-хлорацетамиды и 3-[(хлорацетил)амино]-К-замещенныхтиено[2,3-6]пиридин-2-карбокса-миды.
Предложена последовательная серия методик синтеза N-{4,6-дизамещенных-2-[(5-метил-2-фурил)(фенил)метил]тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил}амидов, являющихся ключевыми полупродуктами в реакции рецикли-зации фуранового цикла в пиррольный, в синтезе трициклической гетероа-роматической системы гшрролотиенопиридина. Установлена способность А^-{2-[(5-метил-2-фурил)(фенил)метил]тиено[2,3-6]пиридин-3-ил}ацет-амидов к рециклизации в целевые продукты - 4-(3-фенил-1#-пирроло-[2',3':4,5]тиено[2,3-6]пиридин-2-ил)бутан-2-оны.
Практическая значимость. Получены ряды новых орто-конденсированных полициклиг1еских соединений - изоиндо-ло[Г,2':2,3]пиридо[3",2":4',5,]тиено[3',2':4,5]пиримидо[1,6-а]бензимидазол-б(10ЬН)онов и дигидропиридо[3",2":4',5']тненопиримидо[2,1-а]изоиндол-дионов, представляющих собой перспективные объекты для поиска биологически активных соединений.
Разработаны новые препаративные методы синтеза дигидропири-до[3',2':4,5]тиено[3,2-е][1,4]диазепин-2-онов и -2,5-дионов - аналогов биологически активных бензодиазепинонов.
Разработан синтетический путь получения ранее неизвестных (тие-нопиридин-2-ил)(фенил)(5-метилфур-2-ил)метанов и осуществлена их ре-циклизация с образованием новых соединений - пирролотиенопиридинов.
Предложена новая жидкофазная трехкомпонентная каталитическая система для алкилирования фурановых соединений, позволяющая избежать осмоления и раскрытия фуранового кольца в условиях кислотного катализа.
Установлена высокая рострегулирующая активность синтезированных нами фурштгетарилметановых структур на рисе и некоторых амидов и пирролов тиенопиридиного ряда на семенах озимой пшеницы.
Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на IX Научной школе по органической химии (Звенигород,
2006 г), XVII Российской Молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2007 г), IV Всероссийской научной конференции молодых ученых и студентов (Анапа, 2007 г), X Молодежной конференции по органической химии (Уфа,
2007 г), II Международной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии" (Астрахань, 2008 г), Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов,
2008 г), Международной научно-практической конференции "Актуальные проблемы химической науки, практики и образования" (Курск, 2009 г), 1-ой Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Кисловодск, 2009 г).
Структура и объем работы;. Диссертация изложена на 212 стр. и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов исследований, экспериментальной части, выводов и 6 приложений на 88 стр. Список
литературы включает 160 наименований работ отечественных и зарубежных авторов. Работа включает 28 рисунков и 88 таблиц, в том числе 54 в приложении.
Основное содержание работы 1 Синтез и свойства производных новой гетероциклической системы - пиридо[3",2":4',5,]тиено[2\3":5,6]пиримидо[2,1-я] изоиндола
Несмотря на определенную изученность взаимодействия производных 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов с карбонильными соединениями, эта реакция, по-прежнему, вызывает интерес как способ синтеза производных дигидропиримидинов, аннелированных с тиенопиридиновым кольцом. Весьма привлекательным является использование в этой реакции орто-формилбензойной (о-ФБК) кислоты, которая благодаря наличию в ее молекуле двух электрофильных групп с разной электрофильностью, представляет собой подходящий реагент для проведения каскадных циклизаций.
1.1 Синтез, свойства и стереостроение изоиндоло[Г,2':2,31пиридо [3",2":4',5']тиено[3',2':4,5]пиримндо[1,6-а]бензимидазол-6 (ЮЬН)онов
Для синтеза производных гептациклической системы -изоиндолопиридотиенопиримидобензимидазолона - нами использована последовательность двух реакций: взаимодействия З-амино-2-бензимидазолитиенопиридинов 1 с сртго-формилбензойной кислотой и замыкания изоиндольного кольца. Аннелирование дигидропиримидинового кольца и формирование промежуточных кислот 2 протекает при кипячении эквимольных количеств реагентов в толуоле (схема 1). Выходы 2-(2,4-дизамещенных-5,6-дигидропиридо[3",2":4',5']тиено[3',2':4,5]пиримидо[1,6-а]бензимидазол-6-ил) бензойных кислот (2а-е) составляют 64 - 90 % .
Схема 1
1,2а R = Н, R' = СНз, X = Н, b СН2ОСН3, R' = СН3, X = Н, с R = СН2ОСН3, R' = СН3, X = I; d R = 2-фурил, R' = Ph, X = Н, е R = п-С6Н4СНз, R' = Ph, X = Н.
Образующиеся бензойные кислоты 2а-е представляют собой ярко-желтые или оранжевые кристаллы. В ИК спектрах соединений 2а-е присутствуют характеристичные сигналы NH и С=0 групп в областях 3394 -3260 и 1684 - 1633 см"1, соответственно. В спектрах ЯМР *Н соединений 2 имеются два однопротонных дублета, соответствующие резонансу протонов группировки CH-NH, в областях 5.9 - 6.1 и 7.5 - 7.7 м.д., соответственно. Уширенный синглет, отвечающий резонансу протона карбоксильной группы, находится в слабом поле при 10.17 -14.6 м.д.
В масс-спектрах кислот 2а-е присутствуют пики молекулярных ионов слабой интенсивности (0.3 - 14 %). Наличие интенсивного пика [М-2] (до 70%) свидетельствует о легкости отщепления молекулы водорода, что приводит, к более устойчивым структурам с ароматическим я-электронным контуром.
Легкость дегидрирования CH-NH-группировки проявляется и при обычном нагревании соединений 2а-е до высоких температур, например, в ДМСО или ДМФА. Оказалось, что для дегидрирования кислот 2b,d достаточно ее кратковременного кипячения в ДМФА. Ароматические кислоты также 3b,d получены: а) при пропускании воздуха через кипящий раствор соединений 2b,dl в ДМФА и б) в результате кратковременного нагревания в смеси муравьиная кислота - 30 % -ная HiOj.
Кислоты 3b,d бесцветны, имеют более высокие температуры плавления и лучше растворяются в органических растворителях, чем вещества 2.
Схема 2
6' С1
т
2 Ь,(1
л Д' "ГТ ®
зад
2,3 Ь Я = СН2ОСН3, И' = СНз, с1К = 2-фурил, Я' = РЬ
В результате окислительного дегидрирования две сопряженные 10л:-электронные системы тиенопиридина и бензимидазола легко образуют единую 22л-электронную гегероароматическую систему пири-до[3",2":4',5']тиено[3',2':4,5]пириш[дино[1,6-а]бензимидазолов, что проявляется в смещении сигналов ароматических протонов кора в слабое поле по сравнению со спектрами ЯМР 'Н исходных веществ и исчезновению полос ЫН-групп в ИК-спектрах.
Рисунок 1 - Проекция пространственной модели молекулы ЗЬ По данным РСА гетероаромэтический кор молекулы ЗЬ практически плоский (рис. 1). Фенильный заместитель повернут к гетероароматическо-му остову на 86.5°, что практически исключает взаимодействие его п-злектронов с 22тс-электронной ароматической системой гетероцикла.
БП)
Внутримолекулярная дегидратация, приводящая к гептациклической системе 4а-с (выход 40 - 70 %), происходит при нагревании кислот 2а-с в ПФК при 110-120 °С в течение 2-4 часов (схема 4).
Схема 4
2,4 а Я = Н, II' = СН3, X = Н; Ь Я = СН2ОСН3, Я' = СН3, X = Н; с II = СН2ОСН3, Л' = СН3, X = I
В ИК спектрах соединений 4а-с присутствуют характеристичные полосы поглощения валентных колебаний С=0 группы в области 1728 - 1736 см"1. Сигнал метанового протона 10Ь в лактамном цикле смещается в аномально слабые для алифатических протонов поля - в область 7.4 - 7.5 м.д., тогда как у исходных веществ 2 соответствующий метановый протон резонирует в области 5.8 - 6.2 м.д.
Согласно данным РСА молекула 4с имеет "двускладчатую" структуру (рис. 2): две линии перегиба - по оси атомов азота N(3).. .N(4) дигидро-пиримидинового кольца и общей связи пиримидинового и изоиндольного фрагментов М(4)-С(9). Центральный гидропиримидиновый цикл имеет конформацию слегка искаженной софы (полукресла). Метановый атом углерода С(9) выходит из плоскости основания софы на 0.5396 А и вместе с атомами N(3) и N(4) образует плоскость "спинки" софы.
Угол между этими плоскостями равен 141.9° (первая складка). Плоский изоиндольный фрагмент располагается под углом 116.7" к плоскости "спинки" софы (вторая складка). В результате • метановый эр3-гибридизованный атом углерода 10Ь практически не имеет каких-либо напряжений по валентным углам.
Рисунок 2 - Проекция пространственной модели молекулы 4с
1.2 Синтез, ствойства и стереостроение 7,7а-дигидропиридо(3",2": 4',5']тиено[2',3':5,6]пиримидо[2,1-я]гаоиндол-6,12-дионов
Аминоамиды 5 - аналоги 3-аминобензимидазолилпроизводных 1 - в реакции с формилбензойной кислотой могут, в принципе, давать продукты линеарного или ангулярного строения. Собственно реакция о-ФБК с ами-ноамидами 5 протекает несколько иначе, чем с соединениями 1. В большинстве случаях две последовательные циклизации происходят в режиме one-pot, так что даже выделять кислоты 6 не всегда удается.
Первичные амиды 5а-е в результате реакции образуют исключительно продукты линеарной циклизации 7а-е.
N-Фурфурил 5f и N-бензил и этилфенилпроиводные 5к,1 в ходе реакции теряют заместитель у амидного азота, но образуют разные продукты: соединение 5f даёт продукт линеарной циклизации 7f, а соединения 5к,1 продукты ангулярного строения 11. Очевидно, в случае фурфурилпроиз-водного 5f "потеря" заместителя происходит до замыкания второго гетеро-
цикла, а в случае бензилпроиз водных - уже после завершения каскада ге-тероциклизаций.
Схема 5
Я'" = СН3, X = Н; с II = Н, II' = СН2ОСН3, Я" = Н, Я'" = СН3, X = I; а К = Н, Я' = Я'" = РЬ, Я" = Н, X = Н; е Я = Н, Я' = 5-метилфурил-2, Я" = Н, Я'" = РЬ, X = Н, Г Я = 5-метилфурил-2, Я' = СН2ОСН3, Я" = Вг, К'" = СН3, X = Н; ^ Я = и-С6НД Я' = Я'" = СН3, Я" = Н; Ь Я = Л-С6Н4, Я-СН2ОСН3, Я" = Н, Я'" = СН3,1 Я = С6Н5, Я = СН2ОСН3, Я" = Н, Я'" = СН3, ] Я = П-С6Н4СН2СН1, Я' = СН2ОСНз, Я" = Н, Я'" = СН3, X = Н; к Я = СН2С6Н5, Я' = СН2ОСН3, Я" = Вг, Я'" = СН3, X = Н; 1 Я = л-С6Н4СН2СН3, Я' = 5-метилфурйл-2, Я" = II, Я'" = РЬ, X = Н
Другие вторичные Ы-апкил и Ы-арил амиды 5g-j дают ожидаемые продукты ангулярной циклизации 10. Соединения линеарного строения 7 окрашены в ярко-желтый цвет, в то время как все ангулярные соединения 10,11 бесцветны.
Соединения 5 имеют в спектрах ЯМР 'Н характеристичный сигнал ЫН аминогруппы в области 6.9 - 7.1 м.д;., в то время как сигнал N14 амид-ного протона у продуктов 7 и 11 находится в области 8.1 -9.5 м.д.
Линеарное и ангулярное строения соединений 7 и 10 подтверждено данными РСА (рис. 3,4).
Рисунок 3 - Проекция пространственной модели молекулы 7е
Рисунок 4 - Проекция пространственной модели молекулы 10а
Пентацйклические соединения 7 и 10 имеют такую же "двускладча-тую" структуру, как и гептациклические структуры 4, немного отличающиеся величиной углов "складок". В кристалле соединения 10а фенильный заместитель располагается практически перпендикулярно плоскости "основания софы". В растворах при комнатной температуре согласно ЯМР 'Н (отнесение сигналов в спектрах сделано с помощью COSY и NOESY техники эксперимента) наблюдается только осцилляция фенильного заместителя относительно перпендикулярного положения и только с повышением температуры начинается его относительно свободное вращение.
Рисунок 5 - Эволюция спектра ЯМР *Н соединения ИМ при изменении температуры от 25 до 170 °С
По эволюции сигналов протонов фенильного фрагмента определены константы скорости вращения и-этилфенильного заместителя (рис. 5) и рассчитаны термодинамические параметры активационного барьера ДО* = 65.8 ± 5 кДж/ моль, ДН*24.з = 62,0 ± 5 кДж/моль, ДБ55 = -16.3 ± 5 Дж/моль*К.
Только в нескольких случаях ярко-окрашенные промежуточные продукты (л,к, 1 удалось выделить из реакционной смеси. В ЯМР 'Н спектрах которых присутствуют сигналы протонов СН - 1МН группы в области 6.5 -7.2 и 7.5 - 7.7 м.д. соответственно. Более того, наличие хирального центра в молекуле соединения 6к приводит к диастереотопности протонов прохи-ральной -СН2ОСНз группы, в результат«; чего протон 6' метиленовой группы резонируют в виде пары дублетов с геминальной константой г3= 14 Гц.
2 Синтез и свойства производных тиенопиридодиазепин-2-онов и 2,5-дионов
Задачей данной части исследования явилась разработка способов синтеза новых производных 1,4-диазепина, которые перспективны в поис-
,ке биологически активных соединений. Получение тиенопиридодиазепин-2-онов 14 и 2,5-дионов 16 проводится в две стадии (схема 6). Первая стадия - ацилирование 3-аминотиенопиридинов 12ам хлорацетилхлоридом до соответствующих амидокетонов 12>а^ (выходы 54 - 74 %) или диамидов 13е-1 (выходы 76 - 88 %).
Схема 6
12 - 14,16 a R = R' = СН3, R" = Ph; b R = СН2ОСН3, R' = СН3, R" = Ph; с R = R' = R" = Ph, d R = 2-фурил, R' = Ph, R" = Ph; e R = H, R' = CH3, R" = ЫНСН2СН2СбНз(ОС2Н5)2) f R = H, R' = CH3, R" = NHCH2CH2C6H5; h R =CH2OCH3,R' = CH3, R" = NHCH2C6H5, i R = CH2OCH3, R' = CH3, R" = NHCH2CH2C6H3(OC2Hs)2
Хлорацетамиды 13 представляют собой бесцветные вещества, в ЯМР 'Н спектрах которых имеются характеристичные сигналы протонов мети-ленового звена хлорацетильной группы в области 3.1-3.8 м.д. (соединения 13a-d) и 4.3 - 4.8 м.д. (соединения 13e-i), однопротонный синглет резонанса амидного протона в слабом поле - 9.6-10.3 м.д. (13a-d) и сигналы двух NH групп у соединений 13 e-i в областях 7.6 - 8.6 м.д. и 10.2 - 10.7 м.д.
Масс-спектры соединений 13a-i имеют достаточно интенсивные кластеры молекулярных ионов с типичным для хлорпроизводных дублетом М и М+2 с соотношением интенсивностей пиков ~ 3 : 1.
Условия замыкания диазепинового цикла, естественно, зависят от характера заместителя R". Так, нагревание раствора амидокетонов 13a-d в ДМФА в токе аммиака в течение 4-5 часов приводит к соответствующим
диазепинам 14a-d, которые представляют собой желтые кристаллы (выход 40-75%).
В случае диамидов 13 e-i гетероциклизация происходит только под действием такого сильного основания как трет-бутилат натрия (экви-мольные количества) при кипячении в диоксане в течение 3-5 часов. Диа-зепины 16e-i, в отличие от 14 a-d, представляют собой бесцветные кристаллические вещества (выход 75 - 89 %).
В спектрах ЯМР 'Н соединений 14 и 16 присутствуют сигнал протонов метиленового звена с химическим сдвигом при 4.6 - 5.0 м.д. Масс-спектры диазепиндионов 16 не всегда имеют пик молекулярного иона, особенно спектры соединений с арилэтильными заместителями R" у атома азота 4-N. В тех случаях, когда молекулярный ион имеется (соединения 16f,g), характеристичным является: процесс [М - Н]+, при этом образующиеся катионы имеют максимальную интенсивность в спектрах.
3 Синтез производных (3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2-ил)(фе-нил)(5-метнл-2-фурил)метана
Производные 3-амино-2-бензоилтиено[2,3-6]пиридина 12 являются удобными исходными соединениями для получения неописанной ранее гетероциклической системы - пиридотиенопиррола, для синтеза которой использована последовательность реакций: защиты аминогруппы, восстановления карбонильной группы до спиртовой и замещение ОН группы на фу-рановый цикл (схема 7).
Фурилгетарилметаны 19а-п получены (выходы 65 - 95%) алкилиро-ванием 2-метилфурана спиртами 18а-п при кипячении эквимолярных количеств реагентов в абсолютном диоксане (3-12 ч) в присутствии специально подобранного катализатора, представляющего собой смесь 70 %-ной хлорной кислоты, уксусного ангидрида и ледяной уксусной кислоты (0,056 : 0,033 : 0,052 моль).
В спектрах ЯМР 'Н соединений 19 присутствуют сигналы двух ß-протонов фуранового кольца в виде двух дублетов в области 6.0-6.1 м. д. и синглетный сигнал протонов метальной группы в положении 5 фуранового кольца.
Схема 7
JU
'О' t' 5 /Лш "СЮ, 2Vq
1 диокса
18 а-п 19a-n
12 a R = R' = CH3; b R = CH2OCH3, R' = CH3; с R = R' = Ph, d R = 5-метилфурил-2, R' = Ph; e R = /i-C6H4Br, R' = Ph; f R = CH3, R' = H; g R = 2-фурил, R' = Ph; 17 -19 a R = R' = CH3, R" = Ph; b R = CH2OCH3, R' = CH3, R" = Рл; с R = R* = R" = Ph; d R = 5-метилфурил-2, R' = Ph, R" = Ph; e R = л-СбВДг, R' = Ph, R" = Ph; f R = CH3, R' = H, R" = CH3; g R = R' = Ph, R" = CH3; h R = 2-фурил, R' = Ph, R" = CH3; i R = R' = R" = CH3, j R = CH2OCH3, R' = R" = CH3, k R - R' = CH3> R" = (CH2)3CH3; 1 R = R' = CH3, R" = 2-фурил; m R = CH2OCH3, R' = CH3, R" = 2-фурил, n R = CH2OCH3, R' = CH3, R" = 2-тиенил.
Метановый протон у центрального зр3-гибридизованного атома углерода резонирует как синглет при 5 = 5.8 - 6.0 м.д. Диастсреотопные прд-тоны метиленового звена группы СН2ОСН3 соединений 19b,j,n,о также как и в спектрах соответствующих спиртов 18b,j,n,o, резонируют как пара од-нопротонных дублетов с 2J= 14.0 Гц.
Молекулярные ионы метанов 19 малоинтенсивны. Типичная последовательность реакций фрагментации молекулярного иона (или иона [М -СН3ОН]+) - отщепление радикала R"CO и последующая перегруппировка с экструзией молекулы кетена. Отметим присутствие во всех масс-спектрах этого ряда соединений пика характеристического (фенил)(5-метил-2-фурил)метильного катиона с m/z 171.
3.1 Превращения (3-аминотиено[2,3-6|пиридин-2-ил)(фенил)(5-метил-2-фурил) метанов в кислой среде
Исследование поведения фурилметанов 19 в кислой среде (уксусная кислота с добавлением соляной кислоты или этанол, насыщенный сухим HCl) показало, что характер протекающих превращений зависит от типа
ацильной защиты у атома азота и, в ряде случаев, от типа заместителя в положении 4 пиридинового кольца.
Нами обнаружено, что длительное кипячение (до 8 ч) соединений 19b-d,k,n,m, имеющих ароильную (бензоильную, фуроильную и тиенил-карбонильную) и бутаноильную защиту, приводит только к продуктам гидролитического раскрытия фуранового кольца 20b-d,k,m,n, без образования целевой системы пиридотиенопиррола 22 (схема 8). В ходе реакции устанавливается равновесие между исходными фуроилметанами 19 и ди-кетонами 20 (2 : 3), что видно по данным ТСХ и ЯМР 'Н. Причем равновесие достигается в уксусной кислоте замегно быстрее, чем в этаноле.
Дикетоны 20 представляют собой бесцветные кристаллические вещества. В спектрах ЯМР 'Н имеются два. триплетных сигнала метиленовых протонов в области 2.6-2.9 м.д. и синглетный сигнал протонов ацетильной группы при 2.0-2.. 1 м.д. Формально диасгереотопные протоны метиленово-го звена метоксиметильной группы соединений 20b,m,n резонируют как гомотопные сигналом в виде синглета при 4.74-4.76 м.д. Возможно, это следствие быстропрогекающей инверсии асимметрического центра в результате кето-енольной таутомерии с участием атома водорода метанового звена и соседней с ним карбонильной группы.
В отличие от соединений 19b-d,m,n, содержащих ароильную защитную группу, ацетиламинопроизводное 191 в кислой среде гладко превращается в целевой продукт - производное пирролотиенопиридина 22i, причем трансформации сопровождаются снятием ацетильной защитной группы (схема 8).
Отметим, что превращение 191 —> 22i происходит в этаноле, насыщенным сухим HCl, за более короткое время и с более высоким выходом, чем в смеси уксусной и соляной кислот. Рециклизация фуранового кольца и формирование пирролотиенопиридина 22j протекает уже на стадии синтеза соответствующего фурилметана 19jj.
При алкилировании сильвана спиртом Щ в диоксане в присутствии НСЮ4 наблюдается накопление соединения 19], которое по мере образования сразу же превращается в продукт рециклизации - соединение 22}. В связи с этим выделить фурилметан 19] из реакционной смеси не удалось.
Схема 8
20 Ь Я = СН2ОСН3, II' = СН3, Я" = РЬ; с И = 11' = II" = РЬ; (111 = 5-метилфурил-2. Я' = РЬ, Я" = РЬ; % Я = Я' = РЬ, Я" = СН3; Ь Я = 2-фурил, Я' = РЬ, Я" = СН3; к Я = Я' = СН3, Я" = (СН2)зСНз; т Я = СН2ОСН3, Я' = СН3, Я" = 2-фурил, п Я = СН2ОСН3, Я' = СН3, Я" = 2-тиенил; 22 g Я = 2-фурил, Я' = РЬ; ГЯ = СН3, Я' = Н; 1Я = Я' = СН3, ] Я = СН2ОСН3, Я' = СН3.
В отличие от рассмотренных выше тиенопиридинов 191,], соединение 19g, содержащее в положении 4 пиридинового кольца фенильный заместитель, в ходе реакции дает смесь двух продуктов: пирролотиенопири-дина 22g и продукта протолитического раскрытия фуранового кольца - ди-кетона 20g, а метан 19Ь с фурильным заместителем в пиридиновом цикле превращается только в соответствующий дикетон 20Ь (схема 8).
Пирролотиенопиридины 22 - бледно-желтые кристаллические вещества. Метиленовые протоны 3-оксобутильного заместителя резонируют в виде двух триплетов с химическим сдвигом 5 = 2.9 - 3.1 м.д., а протоны концевой метильной группы - в виде синглета с 8 = 2.1 м.д. Пиррольный протон группы ЫН резонирует в слабом поле (11.3 - 11.5 м.д.).
Молекулярные ионы соединений 22 достаточно устойчивы. Характерный процесс их фрагментации - простой разрыв (3-углерод-углеродной
связи в 3-оксобутильном заместителе, который приводит к катиону "бен-зильного" типа [М - 57]+.
Весьма необычным оказалось поведение в кислой среде 4 незамещенного 2-фурфурилтиено[2,3-Ь]пиридина 19Г В этом случае из реакционной смеси методом колоночной хроматографии удалось выделить два вещества, одним из которых по совокупности спектральных данных является ожидаемое соединение 2Н, а вторым - 9-этокси-3,9-диметил-6-фенил-8,9-дигидро-7#-пиридо[3',2': 4,5]тиено[2,3-6]пирролизин (23) (схема 8).
Рисунок 6 - Проекция пространственной модели молекулы 23 На наш взгляд, соединение 23 образуется как продукт параллельной реакции внутримолекулярной циклизации с участием карбонильной группы, атома азота пиррольного фрагмента и молекулы спирта. Образующийся на первой стадии гетероциклический аналог полуаминаля далее взаимодействует с молекулой спирта.
В ЯМР спектре соединения 23 имеются сигналы, соответствующие атомам водорода этоксигруппы: триплет протонов СНз группы, с химическим сдвигом 8 = 1.05 м.д. и квартет метиленового звена'8 = 3.35 м.д. с ви-цинальной КССВ 6.6 Гц.
Структура 23 однозначно доказана методом РСА (рис. 6).
Тетрациклический кор молекулы плоский (среднее отклонение атомов от плоскости не превышает 0.0430 А), причем все атомы неароматического пирролидинового кольца принадлежат этой плоскости. Более того, фенильный заместитель рактически "лежит" в плоскости кора - угол между их плоскостями составляет только 5.7°.
Таким образом, рассмотренные в данном разделе превращения фу-рилметанов тиено[2,3-6]пиридинового ряда 19 в кислой среде свидетельствуют о том, что тип ацильной защиты аминогруппы определяет возможность протекания циклизации, следующей за протолитическим раскрытием фуранового кольца. В данном случае проявляется различие в основности бензоил- и'ацётйламидов, а так же в легкости снятия защиты с аминогруппы (ацетильная защита снимается, бензоильная нет), что в итоге приводит к разному результату реакций.
3.2 Необычная трансформация №[2-(2,5-дноксо-1-фенилгексил) тиено[2,3-6]ниридин-3-ил]амидов в щелочной среде
Известно, что 1,4-дикетоны являются удобными исходными реагентами для синтеза производных циклопентенонов. Предполагалось, что в щелочной среде соединения 20 Ь,с дадут производные циклопентенона 24 (схема 9).
25 Ь.с
\UONa
II "Г ^ " ЕЮН
ч
N о 20 Ь,с
20,25 Ь Я = СН2ОСН3, Я' = СН.-,; с Я = Я' = РЬ Однако вместо ожидаемых соединений 24 получены вещества, которые по данным элементного анализа, ЯМР 'Н и масс-спектров являются 2-бензилтиенопиридинами 25 Ь,с (схема 9). Превращение 20 —» 25 в щелочной среде, видимо, протекает как своеобразное "кислотное" расщепление по связи метановый центр - карбонильная группа. Такого рода 2-
бензилтиенопиридины практически невозможно получить из соответствующих 2-8-алкил-3-цианопиридинов по реакции Торпа-Циглера.
3.4. Исследование рострегулирующей активности
Исследование рост регулирующей активности на семенах пшеницы и рисе позволило выявить ряд соединений перспективных для дальнейших полевых испытаний в качестве стимуляторов роста растений: таковыми оказались спирты 18f,m, метаны 19b,d,l,tn,n, дикетон 20т и пирролотие-нопиридин 22f.
Выводы
1. Предложены новые подходы и разработаны методы синтеза новых полиядерных аннелированных гетероциклических систем - изоиндоло-пиридотиенопиримидобензимидазолов и родственных пиридотиенопири-ми- доизоиндолов, пиридотиенодиазепин-2-онов и 2,5-дионов, пирроло-тиено- пиридинов - исходя из доступных производных З-амино-2-аминокарбонил- (бензимидазолил)тиенопиридинов.
2. Показано, что переход от З-амино-2-бензимидазолилтиено-пиридинов к изоиндоло[Г,2':2,3]пиридо[3",2":4',5']тиено[3',2':4,5]пирими-до[1,6-а]бензимидазол-6(10ЬН)-онам требует выделения промежуточных 2-(5,6-дигидропиридо[3",2":4',5']тиено[3',2':4,5]пиримидо[1,6-а]бензимида-зол-6-ил)бензойных кислот, которые превращаются в целевые продукты в полифосфорной кислоте. Установлено, что промежуточные дигидропири-мидилбензойные кислоты исключительно легко окисляются в 2-(пиридо[3",2":4',5']тиено[3',2'-.4,5]пиримидино[1,6-а]бензимидазол-6-ил)-бензойные кислоты с 22л-электронным гетероароматическим контуром.
3. Установлено, что З-амино-2-аминокарбонилтиенопиридины реагируют с ор/ио-формилбензойными кислотами в one-pot режиме без выделения промежуточных 2-гетарилзамещенных бензойных кислот. Доказано, что N-незамещенные и N-фурфуриламиды образуют линеарные структуры -12Ь, 13-дигидропиридо[3",2":4',5']тиено[3',2':4,5]пиримидо[2,1-а]изоиндол-6,8-дионы, а N-арилзамещенные аминоамиды - ангулярные структуры-7,7а-дигидропиридо[3",2":4',5']тиено[2'13':5,6]пиримидо[2,1-а]изоиндол-6,12-дионы.
4. Предложены два подхода к синтезу пиридотиенодиазепинонов из З-амино-2-бензоил- и 2-карбамоилтиенопиридинов через соответствующие 3-хлорацетиламинотиенопиридины, что позволяет замыкать диазепиновый цикл в достаточно мягких условиях и с высоким выходом.
5. Осуществлен четырех стадийный синтез новой гетероароматиче-ской системы - пирроло[2',3':4,5]тиено[2,3-Ь]пиридинам - из З-амино-2-беюоилтиенопиридинов как последовательность реакций введения ациль-ной защиты аминогруппы, восстановления кетонной группы, алкилирова-ния полученными спиртами 2-метилфурана и рециклизации фуранового цикла в пиррольный с одновременным снятием ацетильной защиты. Для стадии алкилирования предложена (патент РФ № 2346947) новая жидко-фазная трехкомпонентная каталитическая система, позволяющая свести к минимуму процессы осмоления и раскрытия фуранового кольца.
6. Среди синтезированных 3-аминотиено[2,3-£]пиридин-2-ил)(фе-нил)(5-метил-2-фурил)метанов найдены вещества с рострегулирующими свойствами и улучшающие качество семян пшеницы и риса.
Основные результаты исследований отражены в работах:
1. Косулина Д.Ю., Василии В.К., Строганова Т.А., Сбитнева Е.А., Бутин A.B., Крапивин Г.Д. Фенилфурилтиено[2,3-Ь]пиридинилметаны: синтез и реакции трансформации фуранового цикла / Химия гетероциклических соединений, 2009. - № 9. - С. ] 480 -1494.
2. Косулина Д.Ю., Василии Е5.К., Милич Е.А., Сбитнева Е.А., Крапивин Г. Д Синтез поликонденсированных гетероциклических систем на основе бензимидазолилтиенопиридинов // IX Научная школа по органической химии, Звенигород: Тез. докл. - М., 2006. - С. 211.
3. Косулина Д.Ю., Василии В.К., Гнездилов Е.Ю., Крапивин Г. Д. Некоторые особенности реакции производных тиено[2,3-6]пиридина с формилбензойными кислотами // Материалы Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов". - Саратов: "На-уч.Книга", 2008. - С.143 - 145.
4. Косулина Д.Ю., Василии В.К., Крапивин Г.Д. Исследование реакции аминотиено[2,3-6]пиридинов с формилбензойными кислотами // X молодежная конференция по органической химии: Тез. докл. - Уфа, 2007. -С.59.
5. Косулина Д.Ю., Василии В.К., Крапивин Г.Д. Синтез и изучение стереостроения 12Ь,13-дигидропиридо [3",2":4',5'] тиено [3',2':4,5]пиримидо [2,1-«]изоиндол-6,8-дионов // "Актуальные проблемы химической науки,
практики и образования": Тез. докл. Международной научно-практической конференции. - Курск, 2009. - С. 65
6. Крапивин Г.Д., Василии В.К., Косулина Д.Ю. Молекулярная и кристаллическая структура 1,3-диметил-7-фенил-7,7А-дигидропиридо [3",2":4",5"]тиено[2',3':5)6]пиримидо[2,1-а]изоиндол-6,12-диона // Материалы Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов". - Саратов: "Науч.Книга", 2008. - С.151 - 153.
7. Косулина Д.Ю., Василии В.К., Крапивин Г.Д.! Синтез производных пиридотиенодиазепинов // Материалы 1-ой международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений". - Кисловодск, 2009. - С. 117.
8. Косулина Д.Ю., Сбитнева Е.А., Васйлин В.К., Строганова Т.А. Крапивин Г. Д Синтез 2-фурилтиено[2,3-6]пиридинов // «Проблемы теоретической и экспериментальной химии»: Тез. докл. XVII Российской молодежной науч. конф. - Екатеринбург, 2007. - С. 261 - 262.
9. Косулина Д.Ю., Сбитнева Е.А., Крапивин Г.Д. Синтез и реакции метановых структур ряда тиено[2,3-й]пиридина // Сборник студенческих научных работ, отмеченных наградами на конкурсах. - Краснодар: Изд. КубГТУ.-Вып.8,2007 - С. 43-44.
10. Косулина Д.Ю., Сбитнева Е.А., Крапивин Г.Д. Синтез и реакции 2-фурилтиено[2,3-6]пиридинов // «Современное состояние и приоритеты развития фундаментальных наук в регионах»: Труды IV Всероссийской науч. конф. молодых ученых и студентов, Анапа, 1- 4 октября 2007г. -Краснодар: "Просвещение-Юг", 2007. - Т.1. - С. 120 - 121.
11. Косулина Д.Ю., Василии В.К., Строганова Т.А., Крапивин Г.Д. 2-фурфурилтиено[2,3-/>]пиридины:синтез и превращения под действием кислот // Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии: Материалы II Международной конференции, 15-17 апреля, 2008 г. - Астрахань. - С. 54 - 55.
12. Косулина Д.Ю., Василии В.К, Строганова Т.А., Крапивин Г.Д. Кетоны ряда [2,3-6]пиридина в синтезе конденсированных пирролов // Материалы Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов". - Саратов: "Науч.Книга", 2008. - С. 146- 147.
13. Патент РФ 2346947, МПК C07D 495/04. Способ получения фу-рилгетарилметанов, содержащих тиено[2,3-6]пиридиновый фрагмент / Косулина Д-Ю., Василии В.К., Строганова Т.А., Сбитнева Е.А., Крапивин Г.Д. - 2007130827/04; Приоритет 13.08.07; Опуб.: 20.02.2009, Бюл. №5
Подписано в печать М.оЗ . Объем 1,5 печ. л. Зак.^дЗ. Тираж 100 экз. Типография КубГТУ. 350058. Краснодар, Старокубанская 88/4
Введение
1 Использование производных 3-аминотиено[2,3-6]пиридина в 9 синтезе конденсированных систем, содержащих пяти-, шести- и семичленные азотистые гетероциклы (литературный обзор)
1.1 Аннелирование шестичленных гетероциклов
1.2 Аннелирование пятичленных циклов
1.3 Аннелирование семичленного кольца
2 Обсуждение результатов
2.1 Синтез и свойства производных новой гетероциклической 25 системы - пиридо[3",2":4',5']тиено[2',3':5,6]пиримидо[2,1-а]изоиндола
2.1.1 Синтез, свойства и стереостроение изоиндоло- 26 [Г,2':2,3]пиридо[3",2":4',5']тиено[3|,2':4,5]пиримидо[1,6-а]бенз-имидазол-6( 10ЬН)-онов
2.1.1.1 Внутримолекулярная циклизация 2-(5,6-дигидропиридо[3",2":4',5']тиено[3,,2':4,5]пиримидо[1,6-а] бензимидазол-6-ил)бензойных кислот
2.1.2 Синтез, ствойства и стереостроение 7,7а-дигидропири- 41 до[3",2":4',5']тиено[2',3':5,6]пиримидо[2,1-а]изоиндол-6,12-дионов
2.1.2.1 Взаимодействие первичных 3-аминотиено[2,3-6] 43 пиридин-2-карбоксамидов с ортоформилбензойными кислотами
2.1.2.2 Взаимодействие вторичных 3-аминотиено[2,3-6] 48 пиридин-2-карбоксамидов с орто-формилбензойной кислотой
2.1.2.3 Реакция М-бензил(и-этилфенил-, 5- метилфурфу- 57 рил)-3 -аминотиено [2,3-6] пиридинкарбоксамидов с формилбензойной кислотой
2.2 Пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-е] 1,4-диазепин-2-оны и 2,5-ди- 61 оны: синтез и свойства
2.2.1 Синтез и свойства производных тиенопиридодиазепин 64 -2-онов и 2,5-дионов
2.3 Синтез производных пирроло[2',3':4,5]тиено[3,2-6]пири- 74 дина из (3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2-ил)фенил)(5-метил-2-фурил)метанов
2.3.1 Синтез производных (3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2- 76 ил)(фенил)(5-метил-2-фурил)метана
2.3.1.1 Синтез М-{2-гидрокси(фенил)метил]тиено[2,3-&] 77 пири дин-3 -ил} ацил амидов
2.3.1.2 Синтез >Т-{2-[(5-метил-2-фурил)(фенил)метил] 86 тиено [2,3 -£]пиридин-3 -ил} амидов
2.3.2 Превращения (3-аминотиено[2,3-&]пиридин-2-ил) 89 (фенил)(5-метил-2-фурил)метанов в кислой среде
2.3.3 Необычная трансформация 1ч[-[2-(2,5-диоксо-1-фенил 102 гексил)тиено[2,3-&]пиридин-3-ил]амидов в щелочной среде
2.4 Практическое использование полученных соединений
2.4.1 Новые химические реактивы
2.4.2 Исследование рострегулирующей активности синтези- 106 рованных соединений
3 Экспериментальная часть
3.1 Методы синтеза и очистки исходных соединений
3.2 Методы анализа
3.2.1 Спектральные методы
3.2.2 Тонкослойная хроматография
3.3 Методы синтеза
Выводы
Актуальность темы. Гетероциклические соединения, молекулы которых имеют в своем составе тиенопиридиновый фрагмент, вызывают большой интерес как известные биологически активные вещества, проявляющие в фармакологии кардиотоническую, нейротропную, фунгицидную, бактерицидную, антивирусную (в том числе, антиСПИДовую), противосудорожную и многие другие виды активности. На появление новых свойств производных тиенопиридина оказывает влияние его аннелирование с другими гетероцик-лами. До сих пор остается практически неизученной конденсированная система тиенопиридодиазепин-2-она и 2,5-диона, аналоги которой - 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепин-2-оны - применяются как транквилизаторы, обладающие ярко выраженными анксиолитическими (успокаивающими), седативно-гипнотическими свойствами. 3-Аминотиено[2,3-6]пиридины так же интересны тем, что на их основе возможно создание полициклических систем с изо-индольным фрагментом, который встречается в природных алкалоидах, обладающих широким спектром биологического действия. Такого рода полиядерные конденсированные гетероциклические соединения являются потенциальными электролюминофорами и перспективны для использования в OLED технологиях при создании новых источников света. Получение новых полианнелированных гетероциклических соединений из доступных 2-замещенных 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов за счет двух орто-расположенных нуклеофильных центров в каскадных реакциях с электро-фильными реагентами изучено недостаточно, поэтому разработка новых подходов к их синтезу является актуальной задачей.
Диссертационная работа является составной частью НИР НИИ ХГС КубГТУ, проводимой по тематическому плану Министерства науки и образования РФ: "Создание теории и разработка новых методов направленного синтеза О-, N-, S-содержащих полифункциональных соединений, перспективных для химии биологически активных веществ с избирательными свойствами", а также по теме кафедры органической химии КубГТУ 01.2007
09409 (Код ВНТИЦ 02 0302 2810302) «Химический дизайн новых конденсированных гетероциклических систем с целью создания потенциальных физиологически активных веществ с направленным биологическим действием».
Цель и задачи работы. Целью настоящей работы явилась разработка методов синтеза поликонденсированных соединений с частично или полностью ароматической системой на основе производных 3-аминотиено[2,3-6]пиридина, изучение их свойств и стереостроения.
Исходя из этого, были сформулированы следующие задачи:
- разработка методов синтеза линеарных и ангулярных орто-конденсированных пиридотиенопиримидоизоиндолонов, изучение их свойств и стереостроения;
- разработка методов синтеза новых производных диазепинона на основе тиено[2,3-6]пиридина;
- разработка последовательного синтеза производных пиридотиено-пирролов через промежуточные гетарилметановые структуры с использованием реакции рециклизации фуранового цикла для аннелирования пирроль-ного кольца;
- установление структуры вновь полученных соединений спектральными методами и изучение их физико-химических характеристик;
- поиск среди синтезированных соединений веществ с полезными свойствами и определение пути их использования.
Научная новизна. Установлено, что изоиндоло[1',2':2,3]пири-до[3",2":4',5']тиено[3,,2':4,5]пиримидо[1,6-а]бензимидазол-6(10ЬН)-оны получаются в две стадии через образование ключевых ароматических аминокислот - 2-(5,6-дигидропиридо[3",2":4',5,]тиено[3',2':4,5]пиримидо[1,6-а]-бенз-имидазол-6-ил)бензойных кислот, тогда как дигидропиридо[3",2":4',5']-тиенопиримидо[2,1-а]изоиндолдионы образуются в одну стадию без выделения соответствующих промежуточных ароматических кислот. Установлено, что полученные бензойные кислоты легко подвергаются дегидрированию за счет пиримидинового цикла, что приводит к образованию полностью ароматической структуры.
Однозначно установлена линеарная структура 12Ь,13-дигидропири-до[3",2":4!,5']тиено[3',2':4,5]пиримидо[2,1-а]изоиндол-6,8-дионов и ангуляр-ное строение 7,7а-дигидропиридо[3",2,,:4',5,]тиено[2',3,:5,6]пиримидо[2,1-а]-изоиндол-6,12-дионов.
Разработаны последовательные методики получения новых производных 1,3-дигидро-2Н-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-е][1,4]диазепин-2-онов и 3,4-дигидро-1Н-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-е][1,4]диазепин-2,5-дионов через промежуточные Ы-(2-бензоилтиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2-хлорацетамиды и 3-[(хлорацетил)амино]-М-замещенные тиено[2,3-6]пиридин-2-карбоксамиды.
Предложена последовательная серия методик синтеза N-{4,6-дизамещенных-2-[(5-метил-2-фурил)(фенил)метил]тиено[2,3-6]пиридин-3-ил} амидов, являющихся ключевыми полупродуктами в реакции рециклиза-ции фуранового цикла в пиррольный, в синтезе трициклической гетероаро-матической системы пирролотиенопиридина. Установлена способность N-{2-[(5-метил-2-фурил)(фенил)метил]тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил}ацетамидов к рециклизации в целевые продукты - 4-(3-фенил-1 Я-пирроло- [2',3':4,5]тиено-[2,3-Ь] пиридин-2-и л)бутан-2-оны.
Практическая значимость. Получены ряды новых орто-конденсированных полициклических соединений - изоиндоло[1',2':2,3]пири-до[3",2":4,,5']тиено[3,,2':4,5]пиримидо[1,6-а]бензимидазол-6(10ЬН)-онов и ди-гидропиридо[3",2":4',5']тиенопиримидо[2,1-«]изоиндолдионов, представляющих собой перспективные объекты для поиска биологически активных соединений. Синтезировано и охарактеризовано 124 новых химических соединения.
Разработаны новые препаративные методы синтеза дигидропири-до[3',2':4,5]тиено[3,2-е][1,4]диазепин-2-он'ов и -2,5-дионов - аналогов биологически активных бензодиазепинонов.
Разработан и запатентован синтетический путь (патент РФ №2346947) получения ранее неизвестных (тиенопиридин-2-ил)(фенил)(5-метилфур-2-ил)метанов и осуществлена их рециклизация с образованием новых соединений - пирролотиенопиридинов.
Предложена новая жидкофазная трехкомпонентная каталитическая система для алкилирования фурановых соединений, позволяющая избежать осмоления и раскрытия фуранового кольца в условиях кислотного катализа.
В НИИ малотоннажных химических продуктов и реактивов (г.Уфа) внедрены методики синтеза новых 1Ч-{4-(5-метил-2-фурил)-2-[(5-метил-2-фурил)(фенил)метил]-6-фенилтиено[2,3-6]пиридин-3-ил}бензамида и N-[2-гидроксаи(фенил)метил]-4-(5-метил-2-фурил)-6-фенилтиено[2,3-6]пиридин-3-ил]бензамида.
Выявлена высокая рострегулирукяцая активность синтезированных нами фурилгетарилметановых структур на рисе и некоторых амидов и пир-ролов тиенопиридиного ряда на семенах озимой пшеницы.
Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на IX Научной школе по органической химии (Звенигород, 2006 г), XVII Российской Молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2007 г), IV Всероссийской научной конференции молодых ученых и студентов (Анапа, 2007 г), X Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007 г), II Международной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии" (Астрахань, 2008 г), Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 2008 г), Международной научно-практической конференции "Актуальные проблемы химической науки, практики и образования" (Курск, 2009 г), 1-ой Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Кисловодск, 2009 г).
ВЫВОДЫ
1. Предложены новые подходы и разработаны методы синтеза новых полиядерных аннелированных гетероциклических систем — изоиндоло-пиридотиенопиримидобензимидазолов и родственных пиридотиенопирими-доизоиндолов, пиридотиенодиазепин-2-онов и 2,5-дионов, пирролотиено-пиридинов - исходя из доступных производных З-амино-2-аминокарбонйл-(бензимидазолил)тиенопиридинов.
2. Показано, что переход от З-амино-2-бензимидазолилтиенопиридинов к изоиндоло[Г,2':2,3]пиридо[3",2":4',5,]тиено[3',2':4,5]пиримидо[1,6-а]бенз-имидазол-6(10ЬН)-онам требует выделения промежуточных 2-(5,6-дигидропиридо[3",2":4',5|]тиено[3',2':4,5]пиримидо[1,6-а]бензимидазол-6-ил)-бензойных кислот, которые превращаются в целевые продукты в полифосфорной кислоте. Установлено, что промежуточные дигидропиримидилбензойные кислоты исключительно легко окисляются в 2-(пиридо[3",2":4,,5']тиено[3|,2':4,5]пиримидино[1,6-а]бензимидазол-6-ил)бен-зойные кислоты с 22л;-электронным гетероароматическим контуром.
3. Установлено, что З-амино-2-аминокарбонилтиенопиридины реагируют с cpwo-формилбензойными кислотами в one-pot режиме без выделения промежуточных 2-гетарилзамещенных бензойных кислот. Доказано, что N-незамещенные и N-фурфуриламиды образуют линеарные структуры - 12Ь,13-дигидропиридо[3",2":4',5']тиено[3',2!:4,5]пиримидо[2,1-а]изоиндол-6,8-дионы, а N-арилзамещенные аминоамиды - ангулярные структуры - 7,7а-дигидропиридо[3",2":4',5']тиено[2,,3,:5,6]пиримидо[2,1-а] изоиндол-6,12-дионы.
4. Предложены два подхода к синтезу пиридотиенодиазепинонов из 3-амино-2-бензоил- и 2-карбамоилтиенопиридинов через соответствующие 3-хлорацетиламинотиенопиридины, что позволяет замыкать диазепиновый цикл в достаточно мягких условиях и с высоким выходом.
5. Осуществлен четырех стадийный синтез новой гетероароматической системы — пирроло[2',3':4,5]тиено[2,3-£]пиридинам - из З-амино-2бензоилтиенопиридинов как последовательность реакций введения ацильной защиты аминогруппы, восстановления кетонной группы, алкилирования полученными спиртами 2-метилфурана и рециклизации фуранового цикла в пиррольный с одновременным снятием ацетильной защиты. Для стадии алкилирования предложена (патент РФ № 2346947) новая жидкофазная трехкомпонентная каталитическая система, позволяющая свести к минимуму процессы осмоления и раскрытия фуранового кольца.
6. Среди синтезированных 3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2-ил)(фенил)(5-метил-2-фурил)метанов найдены вещества с рострегулирующими свойствами и улучшающие качество семян пшеницы и риса.
1. Литвинов В. П., Доценко В. В., Кривоколыско С. Г. Химия тиенопи-ридинов и родственных систем. М.: Наука, 2006. - 407 с.
2. Wagner G., Vieweg Н., Leistner S., Boehm N., Krasselt U., Hanfeld Vera, Prantz J., Renate G. Synthesis of neuer prim., sek. and tert. 3-amino-thieno2,3-6.pyridine-2-carbonsaureamide auf verschiedenen wegen // Pharmazie. — 1990. -45 (2). P. 102-109.
3. Zhu Gui-Dong, Schaefer Verlyn, Boyd Steven A., Okasinski Gregory F. Synthesis and mode of action of 125I- and 3H-labeled thieno2,3-6.pyridine antagonists of cell adhesion molecule expression // J. Org. Chem. 2002. - 67 (3). - P. 943-948.
4. Litvinov V. P., Rodinovskaya L. A., Sharanin Yu. A., Shestopalov A. M., Senning A. Advances in the chemistry of 3-cyanopyridin-2(l//)-ones, -thiones, and -selenones // Sulfur Reeports. 1992. - 13(1). - P. 1 - 155.i
5. Литвинов В. П., Криволыско С. Г., Дьяченко В. Д. Синтез и свойства 3-циано-пиридин-2(1Д)-халькогенонов // Химия гетероцикл. соединений. 1999. -№ 5. - С. 579 - 609.
6. Attaby Fawzy A., El-Neairy М. A. A., Elsayed М. S. Synthesis and antimicrobial evaluation of several new pyridine, thienopyridine and pyridothieno-pyrazole derivatives // Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem. 1999. - 149. p. 49 64.
7. Bakhite E. A-G. Recent Trends in the Chemistry of Thienopyridines // Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem. 2003 - 178 (5) - pp. 929 - 992.
8. Кайгородова E. А., Василии В. К., Крапивин Г. Д. Аминотиено2,3-6.пиридины в синтезе конденсированных гетероциклов (монография). 2001. - Деп. ВИНИТИ 28.08.2001, -№1901.
9. Василии В. К. Синтез новых гетероциклических систем на основе 3-аминотиено2,3-6.пиридинов и их свойства. Автореферат диссертации на соискание ученой степени канд. химич. наук. - Краснодар, 2000.
10. Осипова А.А. 3-Аминотиено2,3-£.пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие. Автореферат диссертации на соискание ученой степени канд. химич. наук. - Краснодар, 2004.
11. Липунов М.М. 3-аминотиено2,3-6.пиридин-2-иларил(ал-кил)метаноны в синтезе аннелировнных азолов, азинов, оксазинов и родственных им соединений. Диссер. на соискание ученой степени канд. хим. наук. - Краснодар, 2006. — 155 с.
12. Abdel-Monem М. I., Mohamed О. S, Bakhite Е. A. Fluorine-containing heterocycles: Synthesis and some reactions of new 3-amino-2-functionalized-6-(2'thienyl)-4-trifluoromethylthieno2,3-6.pyridines // Pharmazie. 2001. - B.56.- № 1.-P.41 -44.
13. Bakhite E. A., Abdel Rahman A. E., Mohamed O. S., Thabet E.A. Synthesis and Reaction of New Thienopyridines, Pyridothienopyrimidines and Pyri-dothienotriazines// Bull. Korean Chem. Soc. 2002. - V.23. - № 12. - P. 1709 -1714.
14. Guo Zhu Zheng, Bhatia P., Daanen J., Kolasa T. et al Structure Activity Relationship of Triazafluorenone derivatives as potent and selective mGluRl Antagonists // J. Med. Chem. 2005. - 48 (23). - P. 7374 -7388.
15. Кайгородова E. А., Василии В. К., Осипова А. А., Липунов М. М., Крапивин Г. Д. Синтез и превращения 3-аминотиено2,3-6.пиридин-2-карбоксамидов // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. — 2004. №4. - С. 144-148.
16. Yousselfyeh R. D., Brown R. Е., Wilson J. Pyrido3',2':4,5.thieno[3,2-d]-N-triazines: a new series of orally active antiallergic agents// J. Med. Chem. -1984. 27 (12). - P. 1639 - 1643.
17. Wagner G., Leistner S., Vieweg H., Krasselt U., Prantz J. Synthesis of new pyrido(3',2':4,5)thieno3,2-<i.-l,2,3-triazine derivatives as antianaphylactics // Pharmazie. 1993. - 48(7). - P.514 - 518.
18. Яковлев M. Ю., Романова О. Б., Гризик С. И., Кадушкин А. В., Гра-ник В. Г. Синтез конденсированных гетероциклов на основе производных 2-хлоро-3-цианопиридина // Хим.-фарм. журн. 1997. - 31 (11). - С. 44 - 48.
19. Яковлев M. Ю., Кадушкин А. В., Граник В. Г. Синтез производных пиридо3',2':4,5.пирроло- и пиридо[3,2-^пиримидина с использованием циклизации по Торпу-Циглеру // Хим.-фар. журн. 1997. - 28 (7). - С. 18 -20.
20. Abdel-Rahman А. Е., Bakhite Е. A., Al-Taifi Е. A. Synthesis and An-timicrobi Activity of New Pyridothienopyrimidines and pyridothienotriazines // J. Chin. Chem.Soc. 2002. - V.49. - №2 - P. 223 - 231.
21. El-Emary T.I., Bakhite Etify A. Synthesis and biological screening of new 1,3-diphenylpyrazoles with different heterocyclic moieties at position 4 // Pharmazie. 1999. - B.54. - №2. - S. 106 - 111.
22. Fathi A. Abu-Shanab, Hessen A. M., Mousa S. A. S. Dimethylforma-mide Dimethyl Acetal in Heterocyclic Synthesis: Synthesis of Polyfiinctionally Substituted Pyridine Derivatives as Precursors to Bicycles and Poly cycles // JHC. -2007. -V. 44. P. 787-791.
23. Bakhite E. A., Al-Sehemi A. G., Yamada Y. Synthesis of Novel Pyrido3\2':4,5.thieno[3,2-J]pyrimidmes, Pyrido [3",2":4',5']thieno[3',2':4,5]pyrimi do[l,6-a]benzimidazoles and Related Fused Systems // JHC. 2005. - V. 42. - P. 1069 - 1077.
24. Яковлев М.Ю. Производные З-цианопиридонов-2 в синтезе конденсированных гетероциклических соединений. Автореф. дис. канд. химич. наук. - М., 2001. - 25 с.
25. Peinador С., Moreira М. J., Quintela J. М. An efficient iminophos-phorane — mediated synthesis for pyrido3',2':4,5.thieno[3,2-^/]pyrimidine derivatives // Tetrahedron. 1994. - 50 (22). - P. 6705 - 6714
26. Chaitanya G. Dave, Shah А. В., Shah H. C. Synthesis and S-Methyiation of 2-Thioxopyrido3',2l:4,5.thieno[3,2-£/|pyrimidin-4(3//)-ones With and Without a Phase Transfer Catalyst // JHC. 1997. - № 34. - P. 937 - 940.
27. Bakhite E. A., Abdel-Rahman A. E., Mohamed O. S., Thabet E. A. Synthesis, reactions and antimicrobial activity of new cyclopentae.thieno[2,3-6]pyridines and related heterocyclic systems // Pharmazie. 2000. - 55 (8). — P. 577-583.
28. Bakhite Etify, Abdel-Rahman Abdu, Al-Taifi Elham. Synthesis and Antimicrobial Activity of some new pyrido3,2:4,5.thieno[3,2-c/|pyrimidine derivatives // Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem. 2004. - 179 (3). - P. 513 - 520(8).
29. Bakhite E. A., Al-Sehemi A. G., Yamada Y. Synthesis of Novel Pyrido3\2':4,5.thieno[3,2-^pyrimidines, Pyrido ^''^''^'^^thienop'^'^^] pyrimido[l,6-a]benzimidazoles and Related Fused Systems // J. Heterocycl. Chem. 2005. - V. 42. - P. 1069 - 1077.
30. Dotsenko V. V., Krivokolysko S. G., Litvinov V. P. Synthesis of Hexa-and Octahydropyrido3',2':4,5.thieno[3,2-(7]pyrimidines // Chem. Heterocycl. Compd.-2003.-39(1).-P. 110-112.
31. Кайгородова E. А., Квак С. H., Василии В. К., Кульневич В. Г. Синтез и реакции 3-амино-2-карбокситиено2,3-£.пиридинов // Восьмая Международная конференция по химическим реактивам "Реактив-95": Тез. докл. -Уфа, 1995.-С. 83.
32. Кайгородова Е. А., Конюшкин JI. Д., Михайличенко С. Н., Василии В. К., Кульневич В. Г. Синтез и превращения 4-метил-6-метоксиметил-3-циано-2(1Н)-пиридинтиона // Химия гетероциклич. соединений. 1999. - № 3.-С. 337-341.
33. Quintela J. М., Peinador С., Veiga М. С., Gonzales L., Botana L. М. Synthesis and Antiallergic Activity of Pyridothienopyrimidines // Bioorg. Med. Chem. 1998. - 6(10). - P. 1911 - 1926.
34. Peinador Carlos, Ojea Vicente, Quintela Jose M. A Convenient Synthesis for Some New Pyrido3',2':4,5.thieno[3,2-i/]pyrimidine Derivatives with Potential Biological Activity. J. Heterocycl. Chem., 1992, 29, pp. 1693-1702.
35. Quintela, J. M.; Veiga, M. C.; Alvarez-Sarandes, R.; Peinador, C.; Monatsh. Chem.; 127; 5; 1996; 537-548
36. Камбулов E. Ю. Производные бензимидазола в синтезе бензимида-золилтиазолов и конденсированных гетероциклов. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химич. наук. - Краснодар, 1998. -24 с.
37. Кайгородова Е. А. , Конюшкин JL Д., Камбулов Е. Ю., Крапивин Г. Д. Производные новой гетероциклической системы 11-тиа-4Ь,6,10,12-тетра-азаиндено2,1-(з.флуорена // Химия гетероциклич. соединений. — 1997. - № 6. -С. 1024- 1025.
38. Крапивин Г. Д., Василии В. К., Камбулов Е. Ю., Кайгородова Е. А. 3-Циано-2(1Н)-пиридоны в синтезе конденсированных гетероциклов // 1-ая всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста: Тез. докл. Суздаль, 2000. - С. 51.
39. Кайгородова Е. А., Василии В. К., Осипова А. А., Липунов М. М., Крапивин Г. Д. Синтез и превращения 3-аминотиено2,3-6.пиридин-2-карбоксамидов // Известия вузов. Химия и химическая технология. 2004. -47 (4).-С. 144-148.
40. Василии В. К., Кайгородова Е. А., Липунов М. М., Крапивин Г. Д. Новая гетероароматическая система бензо4,5.имидазо[1,2c.пиридо3',2':4,5]тиено[2,3-£][1,2,3]триазин // Химия гетероциклич. соединений. 2002. - № 5. - С. 713 - 714.
41. Крапивин Г. Д., Василии В. К., Кайгородова Е. А., Липунов М. М. Полный синтез пиридотиенотриазинов и триазинонов. Азотсодержащие ге-тероциклы: синтез, свойства и применение // Сб. науч. трудов / Изд-во Астраханского педагогич. ун-та. 2000. - С. 15.
42. Bakhite Etify, Abdel-Ghafar // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. -EN. 2000. - 159. - P. 171 - 194.
43. Essam Kh. A. Synthesis of some new pyrido4',3':4,5.thieno[2,3d.pyrimidines and related fused heterocycles// Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. EN. - 2003. - 178 (1). - P. 1 - 16.
44. Abdel-Rahmann A. E., Bakhite E. A., Al-Taifi E. A. Synthesis and antimicrobial testing of some new ^-substituted-thiopyridines, thienopyridines, pyridothienopyrimidines and pyridothienotriazine // Pharmazie. — 2003. — № 6. — P. 372-377.
45. Shishoo С. J., Devani M. В., Bhadti V. S.: Indian Patent 151.456, 1983. 66. Arya V. P. Caforanide // Drugs Future. -.1985. 10. - P. 123.
46. C. G. Dave et al.: J. Indian Chem. Soc. 66, 48, 1989
47. Bousquet E., Romeo G., Guerrera F., Caruso A., Amico-Roxas M. Synthesis and analgesic activity of 3-substituted derivatives of pyrido3',2':4,5.thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-ones // Farmaco. 1985. - 40 (11). -P. 869-874.
48. Bousquet E.,Guerrera F., Siracusa M.A., Caruso A., Amico-Roxas M. // Farmaco. 1984. - 39 (2). - P. 110 - 119.
49. Vieweg H., Leistner S., Wagner G. et al.: Patent DD 257830, 1988 Chem.Abstr.: 110, 95262p, 1989.
50. Vieweg H., Leistner S., Wagner G. et al.: East German Patent DD 258234, 1988.
51. E. F. Elslager, Jacob P., Werbel L.M. Folate Antagonists. 6. Synthesis and Antimalarial Effects of Fused 2,4-Diaminothieno2,3-d.pyrimidines // J. Heterocyclic Chem. 1972. V.9 - P. 775 - 782.
52. Radinovskaya L. A., Sharanin A. // Khim. Geterotsikl. Soedin. 1988.805.
53. Leistner S. et al. // Pharmazie. 1986. - № 41. - P. 54.
54. Madding G. D., Thompson M. D. Regioselective Syntheses of 2-Amino-4,5-dialkylthiophene-3-carboxylates and Their Conversion to 3,4-Dihydro-4-oxothieno2,3-^pyrimidine-2-carboxylates // J. Heterocyclic Chem. 1987. - V. 24.-P. 581.
55. Cheng С. C. Structural Aspects of Antineoplastic Agents A New Approach // Progress in Medicinal Chemistry. - 1988. - V.25, P. 35-83.
56. Hassan К. M., El-Dean F. M. Kamal, Youssef M. S. К., Atta F. M., Ab-bady M. S. Synthesis and reactions of some thienopyridine derivatives // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 1990. - 47 (1-2). - P. 181 - 189.
57. Дабаева К. В., Моравян А. С., Мадакян В. Н., Енокян Б. Д. Синтез новых конденсированных тиено2,3-6.пиридинов, содержащих пиримидино-вое и имидазольное кольца // ХГС. 1997. - № 6. - С. 847 - 850.
58. Липунов М. М., Бронникова Т. И., Кайгородова Е. А. Реакции тие-но2,3-6.пиридин-2,3-диамина // Международная конференция по достижениям органической химии: Тез. докл. Крым, Судак. - 2006. — С. 163.
59. Attaby Fawzy A., El-Neairy М. A. A., Elsayed М. S. Synthesis and antimicrobial evaluation of several new pyridine, thienopyridine and pyridothieno-pyrazole derivatives // Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem. 1999. -V.149. - P. 49- 64.
60. Peinador C., Veiga C., Vilar, J., Quintela, J. M. A Synthesis of Heterocyclic Ring Systems. Pyrido3',2':4,5.thieno[2,3-6]pyrrolizine and Pyrido[6',5':4,5][3',2':4,5]dithieno[2,3-6':2,3-6]dipyrrolizine // Heterocycles. -1994.-38 (6).-P. 299-305.
61. Василии В. К., Кайгородова Е. А., Крапивин Г. Д. Новая гетероаро-матическая система- изоксазоло3,4:4,5.тиено[2,3-6]пиридин // Химия гетероциклических соединений. 2000. - № 4. - С. 565 — 566.
62. Василии В. К., Кайгородова Е. А., Фирганг С. И., Крапивин Г. Д. Синтез и свойства замещенных изоксазоло3',4':4,5.тиено[2,3-£]пиридинов // Химия гетероцикл. соединений. 2004. - №3. - С. 462 - 473.
63. Bouhlal D., God<j P., Goethals G., Massoui M., Villa P., Martin P. Gly-cosylpyrrolo2,l-c.[l,4]benzodiazepine-5,ll-diones. Synthesis, tensioactivity and antibacterial activity// Heterocycles. -2001.-55 (2). P. 303 - 312.
64. Jenkins Т. C., Hurtley L. H., Neidle S., Thurston D. E. Structure of a Covalent DNA Minor Groove Adduct with a Pyrrolobenzodiazepine Dimer: Evidence for Sequence-Specific Interstrand Crosslinking // J. Med. Chem. — 1994. -37(26).-P. 4529-4537.
65. Thurston D. E., Morris S. J., Hartley J. A. Synthesis of a novel GC-specific covalent-binding DNA affinity-cleavage agent based on pyrrolobenzodi-azepines (PBDs) // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1996. - P. 563 - 565.
66. Thurston D. E, Neidle S., Waring M. J. Advances in the Study of Pyr-rolo2,l-c.[l,4]benzodiazepine (PBD) Antitumor Antibiotics in Molecular Aspects of Anticancer Drug-DNA Interactions // the Macmillan Press Ltd. — 1993. V.l. -P. 54-88.
67. Patent 706305 Japan, МКИ С 07D Therapeutic agent for osteoporosis and diazepine compound / Tahara Т., Minoru Moriwaki, Kenji Chiba, Shunichi
68. Manabe, Masanori Shindo, Takashi Nakagawa, Takeshi Nakamura; Заявлено 30.08.1996; Опубл. 19.05.1998.
69. Daly J. W., Hide I., Bridson P. K. Imidazodiazepinediones: A New Class of Adenosine Receptor Antagonists // J. Med. Chem. 1990. - № 33. - P. 2818 -2821.
70. Головенко M. Я., Павловський В. I., Преподобна К. В., Ларюнов В. Б., Семешшина К. О. Синтез 14С-гщазепаму та його потенцшных метаболтв // Ukrainica Bioorganica Acta. 2007. - №1. - С. 20 - 23.
71. Lin J. H., Ramjit H. G., Pitzenberger S. M., Ulm E. H. US 4939139, 1990; Chem. Abstr. 1990, 113, 191344.
72. Нага, Т.; Shikayama, Y.; Tto, K.; Mori, Т.; Fujimori, H.; Sunami, Т.; Hashimoto, Y.; Ishimoto, Y. JP 61001433, 1986; Chem. Abstr. 1986, 104, 186459.
73. Saito, Sh.; Umemiya, H.; Suga, Y.; Sato, M.; Kawashima, N. WO 2003095427, 2003; Chem. Abstr. 2003,139, 395821
74. Косулина Д. Ю., Василии В. К., Милич Е. А., Сбитнева Е. А., Крапивин Г. Д Синтез поликонденсированных гетероциклических систем на основе бензимидазолилтиенопиридинов // IX Научная школа по органической химии: Тез. докл. М., 2006. - С. 211.
75. Косулина Д. Ю., Василии В. К., Крапивин Г. Д. Исследование реакции аминотиено2,3-Ь.пиридинов с формилбензойными кислотами // X молодежная конференция по органической химии: Тез. докл. Уфа, 2007. -С.59.
76. Машковский М. Д. Лекарственные средства. В 2 т. Харьков: Тор-синг, 1998.-Т.1.-560 с.
77. Жунглету Г. И., Граник В. Г. Основные принципы конструирования лекарств. Монография. Кишинев: Издательско-полиграфический комплекс Государственного университета Молдовы, 2000. — 352 с.
78. Богатский А. В., Андронати С. А., Головенко Н. Я. Транквилизаторы (1,4-бенздиазепины и родственные структуры). Киев: Наук. Думка, 1980.-280 с.
79. Ivanov EH. I., Bogamskij A. V., Zaxarov K. S. Synthese und eigen-schaften von l,4,7-trimetyl-l,4,5,6,7,8-hexahydroim idazo4,5-C.[l,4]diazepin-5,8-dion-derivaten // Docl. AN СССР. 1980. - 255. - № 3. - P. 591 - 593.
80. Ashby J., Ramage E. M. Synthese einiger benzo4,5.furo[3,2-E][l,4]diazepin -2-one // J. Heterocycl. chem. 1979. - 16(1). - P. 189 - 190.
81. Anette Witt Annika Gustavsson and Jan Bergman Studies towards the synthesis of the benzodiazepine alkaloid auranthine. Synthesis of an acetylated derivative // J .Heterocyclic Chem. 2003. - № 40 - P.29.
82. Bell S., Sulkowski Т., Gochman C., Childress S. // J. Med.Pharm. Chem. 1962.-5.-P. 63.
83. Walker G. // J.Org. Chem. 1962. - № 27. - P. 1929.
84. Андронати С. А., Богатский А. В., Гордайчук Г. И., Жилина 3. И., Ягупольский JI. М. 1,4-Бенздиазепины, их циклические гомологи и аналоги // Химия гетероциклических соединений. — 1975. № 2. - С. 268 - 272.
85. Stempel A., Landgraf F. Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines. IX. 2-Carbobenzoxyglucylamidobenzophenones and Their conversion to 1,4-Benzodiazepinones// J.Org.Chem. 1962. - 27(12). - P. 4675 - 4677.
86. Богатский А. В., Андронати С. А., Жилина 3. И., Исаев С. Д., Юр-ченко Л. Г. // Химия гетероцикл. соед. 1977. - № 6. - С. 848.
87. Nedenskov P., Alster К. Пат. 1313642 (Великобритания). РЖ Химия, 1973, 22Н393П
88. Shindo М., Мого К., Shinozaki Т. Пат. 3692776 (США). РЖ Химия, 1973, 14Н411П
89. Косулина Д. Ю., Василии В. К., Крапивин Г. Д. Синтез производных пиридотиенодиазепинов // Материалы 1-ой международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений". Кисловодск, 2009.-С. 117.
90. Косулина Д. Ю., Василии В. К., Строганова Т. А., Сбитнева Е. А., Бутин А. В., Крапивин Г. Д. Фенилфурилтиено2,3-6.пиридинилметаны: синтез и реакции трансформации фуранового цикла / Химия гетероциклических соединений. 2009. - №9. - С. 1480 - 1494
91. Smith S. М., Uslaner J. М., Yao L., Mullins С. M., Surles N. О., Huszar S. L., McNaughton С. H., Pascarella D. M., Kandebo M., Hinchliffe R. M.,
92. Savina Malancona, Jose I. Martin Hernando, Barbara Attenni, Jesus M. Ontoria, Frank Narjes. Improved modular synthesis of thieno3,2-6.pyrroles and thieno[2,3-6]pyrroles // Tetrahedron Letters. 2009. - V. 50. - № 14. - P. 1625 -1628.
93. Whittamore Paul R.O., Addie Matthew S., Bennett Stuart N.L., Birch Alan M., Butters Michael, Godfrey Linda, Kenny Peter W., Morley Andrew D., Murray Paul M., Oikonomakos Nikos G., Otterbein Ludovic R., Pannifer Andrew
94. Krayushkin Mikhail M., Stoyanovich Felix M., Shorunov Sergei V. A novel approach to 4H-thieno3,2-6.pyrroles // Mendeleev Communications. -2004.-V. 14, № 1. P. 29.
95. Brugier D., Outurquin F., Paulmier C., Perkin J. C. S. Trans Synthesis of Thieno3, 2-Z>.pyrrole Derivatives and N-(Thien-3-yl) oxazolidinones from N-(Thien-3-yl) carbamates // JHC. 2001. - V. 1. - P. 37 - 43.
96. Michel Farnier, Michele Brost, Bernard Hanquet, Roger Guilard Etude de la decomposition thermique d'azido dithienyl-1,2 ethenes et ethanes // JHC. — 1986.-V. 23.-P. 513-516.
97. Galvez C., Garcia F. Synthesis of Isomeric Haloethylthienopyrroles // JHC. 1984. - V. 21, P. 393 - 395.
98. Dong Joon Lee, Kyongtae Kim, and Yung Ja Park Novel Synthesis of 5,6-Dihydro-4//- thieno3,2-6.pyrrol-5-ones via the Rhodium(II)-Mediated Wolff Rearrangement of 3-(Thieno-2-yl)-3-oxo-2-diazopropanoates // Org. Lett. -2002. -4 (6).-P. 873-876.
99. Butin A. V., Stroganova T. A., Lodina I.V., Krapivin G. D. Furan ring opening indole ring closure: a new modification of the Reissert reaction for indole synthesis // Tetrahedron lett. - 2001. - 42. - P. 2031 - 2033.
100. Butin A. V., Smirnov S. K., Stroganova T. A., Bender W., Krapivin G. D. Simple route to 3-(2-indolyl)-l-propanones via a furan recyclization reaction // Tetrahedron lett. 2007. - 63. - P. 474 - 491.
101. Butin A. V., Smirnov S. K., Trushkov I. V. The effect of an N-substituent on the recyclization of (2-aminoaryl)bis(5-tert-2-fiiryl)methanes: synthesis of 3-furylindoles and triketoindoles // Tetrahedron lett. 2008. - 49. - P. 20 -24.
102. Smirnov S. K., Butin A. V., Stroganova T. A., Didenko A. V. Novel approach to synthesis of dimethyl-l-oxa-azulenio7,8-b.indole salts // Chemistry of heterocyclic compounds. 2005. - 41. - № 7. - P. 929 - 931.
103. ButinA. V. , Smirnov,S. K., Stroganova T. A. Furan Ring Opening -Indole Ring Closure: Synthesis of Furo2',3':3,4.-cyclohepta[l,2-6]indolium Chlorides // J. Heterocycl. Chem. 2006. - 43. - P. 623 - 628.
104. Василии В. К., Липунов М. М., Конюшкин Л. Д., Кайгородова Е. А., Крапивин. Г. Д. Образование пиридинового цикла в синтезе дипири-до3',2':4,5.тиено[3,2-6:3,2-</]пиридинов // Химия гетероцил. соединений. -2006. № 10. Р. 1582 - 1583.
105. Косулина Д.Ю., Сбитнева Е.А., Крапивин Т.Д. Синтез и реакции метановых структур ряда тиено2,3-6.пиридина // Сборник студенческих научных работ, отмеченных наградами на конкурсах. Краснодар: Изд. Куб-ГТУ.-Вып.8, 2007 - С. 43-44
106. Патент РФ 2346947, МПК C07D 495/04. Способ получения фурил-гетарилметанов, содержащих тиено2,3-6.пиридиновый фрагмент / Косулина
107. Д.Ю., Василии В.К., Строганова Т.А., Сбитнева Е.А., Крапивин Г.Д. -2007130827/04; Приоритет 13.08.07; Опуб.: 20.02.2009, Бюл. №5
108. Марч Дж. Органическая химия. Реакции, механизмы и структура. Углубленный курс для университетов и химических вузов: Пер. с англ. М.: Мир, 1987.-Т.3.-464 с.
109. Органикум: В 2 т.: Пер. с нем. М.: Мир, 1992. - Т.2. - 474 с.
110. Беллами JI. Инфракрасные спектры сложных молекул. М.: Изд-во иностр. лит-ры, 1963. - 590 с.
111. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир, 1976. - 540 с.
112. Sheldrick G. М. Computational crystallography. New York: Oxford University Press, 1982. - 506 p.
113. Ершов Б. А., Ионин Б. И. ЯМР спектроскопия в органической химии. М.: Химия, 1967. - 328 с.
114. Лебедев А. Т. Масс-спектрометрия в органической химии. -М: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. 493 с.
