Каскадные реакции в синтезе конденсированных пиридинов и пиримидинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н.Д.ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

ИВАНОВ Владиийф Леонардович

КАСКАДНЫЕ РЕАКЦИИ В СИНТЕЗЕ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПИРИДИНОВ И ПИРИМЙДИНОВ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 1997

Работа выполнена в лаборатории химии гетерофункциональных соединений Института органической химии Н.Д.Зелинского РАН

Научные руководители: доктор химических наук, профессор В.ПЛнтвиноа кандидат химических наук ВААртемов

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор МАЮровская доктор химических наук, профессор С А Шевелев

Ведущая организация: Институт элементорганических соединений им. АН. Несмеянова РАН

Защита состоится 17 октября 1997 г. в Ю часов на заседании специализированного совета К.002.62.02. по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Институте органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН

Ваш отзыв в двух экземплярах,, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 117913, Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН: Автореферат разослан_сентября 1997 года.

Ученый секретарь специализированного сонета

ИОХ РАН,

доктор химических наук

Ю.В.Томилов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблгии. Конлексирокжныс пириди.чы и

пиримидины привлекают и последнее время г*ге большее внимание я связи с их высокой биологической активностью, Так, среди этих соединений найлены препараты, проявляющие карлиотоннческое, пнтнлепросснвнос, диуретическое, антивирусное (в гон числе пнтисншювос) действие. В связи с этим актуальной задачей я&ляетсн разработка новых п;>остых рггиосслектнг.ных методов синтеза функционально заметенных коютнсирояэнных пнршошов и ииримидинов.

Несомненный интерес представляет разработка новых методой синтеза функционально -«мешенных тиено(тиазоло)пирндинов, а также их конденсированных аналогов. В частности актуальным является созланнс мсгодоп, шигалягаших вводить в пириликоггее кольцо функциональные группы (такие как аминогруппа, гкдрлкси-,пиано- и лр.) уже на сгалин синтеза самой гетероциклической системы, что могло бы позволить значительно упростить синтез ряла малодоступных ранее практически важных соединений.

Также большой интерес представляет разработка новых рсгноселсктнвшцх меголов синтеза пирилопнрммндикоз, потенциально обладающих широким спектром практически полезны« свойств.

Цель работы. Основная цель работы заключается в:

- разработке новых региоселеетивнмх методов синтеза функционально заметенных конденсированных пирилинов на основе ентиолатонитрнлов и производных 4-галогснкротоновых кислот.

- распространении этих методов для синтеза широкого круга функционально замешенных потенциально физиологачески-актнвных соединений.

- исследовании в ной связи синтетического потемиала 2,М-линнаноаистамилина в синтезе соединений азнноюго ряда.

Научв&я дошка в сржкгечгшш ценность работы. Разработаны новые методы синтеза конденсированных пиридинов, включающие цепь последовательных реакций: олкилирозшше по агому серы, циклизацию по Торпу-Циглеру и образование шесткчленмого азотсодержащего цикла. Найдены условия, позволяющие распространить донные ыеголы синтеза на получение функционально замешенных тнено|3,2-Ь)ииридинов, тиазоло|4,5-Ь)нкрндкноп, ниридо(3',2':4,5]1иено[3,2-Ь|пирнлинов, 6,9-дигцдропнридо{3',2':4,51тисно|3,2-Ь1пиридинов, нир«до|3',2':4,5)-

тксно(3,2-<31тфимид1Шов, пиридо|3',2':4,5]т«ено|3,2-Ь|ш1ридин-2,4-

дионов, тиено13,2-Ь]ниридин-5,7-дионов, 'тивзоло[4,5-Ь}пирнлин-5,7-дионоя, пиридо}2,',3":4',5'|тиено[3',2,:4,5|тисно(3,2-Ь||111р|1Лип-2>4,7,9-тетраонов, пиридо[3',2':4,5|гиено|3,2-Ь|пиридин-2(1Н)-онои. пнридо-(3\2*:4,5)тиено[3,2-<1|пирнмилнн-3(4Н)-онои. Также был получен ряд промежуточных продуктов, нредстанлкнмцих самостоятельный интерес.

Проведены исследовании синтетических возможностей 2,Ы-днцнапоацетоамидина, что позволило разработать новые региоселективные методы синтеза функционально замещенных пиримидиноо, 1шридин-2()Н)-иианиминов, а также пиридо|2,3-с1]-пиримидинов.

С использованием современных методов физико-химического анализа, включая РСА,-. изучено строение полученных функционально замешенных конденсированных гетероциклических систем.

Публикации и апробация работы. Основное содержание диссертации изложено в 7 статьях, 3 тезисах зарубежной (Брно, Чехии) конференции и 3 тезисах российских конференций.

Объем диссертации и ее структура. Диссертация изложена на

страницах машинописного текста, содержит ____таблиц, _ рисунки и

состоит нз введения, ч рех глав, выводов, списка литературы и приложения. Первая глаги представляет собой литературный обзор и посвящена применению производных 4-галогенкротоновых кислот и синтезе гетероциклическиV соединений. Во второй главе обсуждаются результаты собственного исследования. Третья глава содержит описание эксперимента. Список литературы включает наименований.

г

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. С[!!1тез коядгпскромттт пкрядлпоз с исшмьзоаякпгм производных 4-галогенхротомоеыя кпслот.

Нпмн разработан новый реглоселективный метол синтеза тнено-(тна1оло)пиридиноп на основе ентиолатоннтрилов и производных 4-гплогемкротономых кислот по следующей общей схеме:

1. алкплированис по атому 5

2. замыкание тиофенопого или тназолового цикла

3. последующее замыкание щестнчленного азотсодержащего цикла

Z- электроноакцепторная группа (CN, COOR, COR), Y - группа, образующаяся при конденсации групп Z к NH2

Такая последовательность стадий отвечает методу каскадной гетероииклнзации, сущность которого заключается в том, что в результате одной стадии возникает функпинальная группа, которая способна вступать во вторую внутримолекулярную реакцию и так далее.

Условия проведения каждой стадии в значительной степени зависят от природы как реагента, так и субстрата. В зависимости от этого могут выделяться различные промежуточные продукты. Однако, как правило, можно добиться проведения синтеза конечной гетероциклической системы в одну технологическую стадию.

2-Б1Юм-1-арлпэтилидснмалоцоиигрнлы (1а,б) реагируют снткстатннтрзшши по следующей облюй схеме:

с

(1)

(2)

СЫ

В. ЕЮН

V

Д ■

В, ЕЮН X

Л

СМ

Аг

Аг

(3)

(4)

В " пиперидин (здесь и далее)

Мягкость условий проведения реакций по методу каскадной гетсроциклизаиии позволяет получать широкий круч недоступных ранее соединений, содержащих аннелированную тисно|3,2-Ь||шрилинону1о систему.

¡.1.1. Синтез функционально замещенных тиеш>\3,2~Ь/- и тиазаю/4,5- Ь]пир иди нов

Аддукты малоионнфила (цианамида) с икяиоцишкиами или сероуглеродом (5) реагирует с 2-броиЧ-фснил:тш(лс|1мали|(о||'1|фнлом (1а) с образованием 5-имино-2-(К)0,6-;шинино-7-фс11нли1сно|3,2-. Ь]пиридиноа (ба-в). Обязующиеся, но-ьилимому, в м> а- реакции промежуточные продукты типа (2 и 3) - 4-амнно-2-(К)-3-ннано-5-(2,2-диииано-1-фенилшш11л)т|!офены выделить не' удалось, вершто, щ-и

быстро протекающей нкклмташш »т?»я соглппеппй, лргиюляшей к функционально замешенным тненопнрилниам.

VN рггч «ч^ч^

X * Gr^f^CN 1 il J

Ph

(5) (fa) (6)

5.6 я: R « PhNH, 6: R - EtNH, к R « CH2=CHCif2NH. n R - SMe

В случае пнялепгпюй реакции с использование?«! ппяеридкннгьих солей N-íRbNMiiKíWojTHOMcwstmbi (7) удалось эыяеянт», промежуточные пролеты . - 4-амк?«>-2-(К)-5-(2,2-д!Шнаио-!-феп|!лвпнил)тиаза,ш (Я),

. » »y™ ^ ДЛ/

R^S-OH* М I, --п-^-уЧм-

(7) ' (!я) РЬ (3)

7.9 a: R = NHPh, б: R ~ NHEt, a: R - NHCH2CH-CHj; г. R = SCK,

Большая устойчивость тшзолоз (3) но сравнению е соответствующими тиофенами объясняется, «о-пкдкмому, понижением нуклсофпяьности амииогруппы с введением в гтьао атома азота яместо фрагмента C-CN. При мзгрсплшгн соединений (8а-а) и спиртек»«» растворе в присутствии каталитических количестэ осио&шня происходит дальнейшая их циклизация с образованием 5-амино-2-№-амшн>)-7-фе!тл-6-Ш!аног1:азоло(4,5-Ь]тф.чди11св (9\ья).

5

Механизм образования тиено|3,2-Ь]пиридинов (6) и пшлоли|4,5-Ь]пиридииов (9) соответствует общей схеме.

Структура тиазоло[4,5-Ь]лирндшюв (9) была подтверждена метолом

РСА.

1.1,2. Синтез тридо[3',2':4,5}тиено13,2-Ь]пиридшюв

Пирндин-2(1Н)-тионы (10) реагируют с 2-бром-1-арилэтилндснмалоноиитрилами (1) в присутствии эквимольного количества пиперидина с образованием с высоким выходом пиридо(3',2':4,3]тиено(3,2-Ь]пнридино8 (12). Механизм образования этих соединений аналогичен механизму реакций, приводящих к тиено|3,2-Ь]пиридинам и тиазоло[4,5-Ь)ниридинам, рассмотренному выше. При использовании недостатка основания , в случае 4,6-димстилзамещснного исходного тиоиа (10а), из реакционной среды были выделены интермедиаты (На,б).

Ч(1а,б)

т

в. ЕЮН

10,11,12«; Ц1 - из - СНз, к2 ~ II, Л1 - 4 111^1 и 10,126: Ш - - Н, Ю - СНз. А> = 4-В|С6Щ К В1 - йЗ • П|, К? - НЛ< * 4-В.С6Н4 г: Ц1 - Н, ИЗ - <СН20, А1 Ц-В.СбЩ ЛЦ1 - Н, «2 КЗ » (СН:)4.А| 4-Ц|СьИ4

11,12 в: N - ЛЗ - СН}. - Н , Аг Ц|

Однако, при повышении температуры до 40° в присутствии-пиперидина соединения (11) претерпевают дальнейшие превращения с образованием пиридопгиенопиридинов (12).

6

Слслует отметить, что синтез описываемых превращений допускают другой, постяднйпый подход. Трициклнческая система (12) образуется в результате последовательной обработки пиршшнтиеиа (10) фенацилбромидом (протекают процессы алкилирования и циклизации по Торну-Циглеру) и малононитрилом (реакция Фридлендсра).

(Ю)

РЬСОСНгВг в КОН, ОМР

СОРИ

СНг(СМ)2 »

Ру. А

Для установления стухтуры соединений (11) и (12) были использованы методы ИК, ПМР и ,3С ЯМР спектроскопии. В ИК спектре моноцикличсского соединения (11) проявляются две полосы поглощения нитрильных групп: 2240см-1 (З-СТЯ) и 2215 см'1 (ннтрнльнай группа боковой цепи). При циклизации последняя исчезает и появляются характерные полосы поглощения аминофуппы (-3300 си*'). Химические сдвиги протонов аминогруппы в ПМР спектрах соединений (12) также лостаточно характеристичны. Они проявляются обычно я виде довольно узких синглетов в области 7 мл. Соединения (12) вступают в реакции, характерные для пнридинов, содержащих еиамнненнтрилиый фрагмент. Так, при взаимодействии пиридотиеношфилииа (12а) с формамндом происходит замыкание пиримидинового цикла с образованием 7етра циклического соединения (13).

X!:

Г I (

е ПСОМЧг. Д

02а) ~

(¡3)

1.1.3. 6,9-Дыгидрстридо13'12':4,5}ттнс13,2-Ь]пиридипы

Как ухх упоминалось в начале раздела 1.1., прианнелирование тиено[3,2-Ь|шф1Цшно1)опо фрагмента ¡зри использовании 2-бром-!-арилэт!изидснмалононитрилов происходит и достаточно мягких условиях, что позволяет распространить этот истод на синтез ранее недоступных гетероциклических систем, таких как гидрированные аналоги Ш1ридо[3,,2':4,5)тисио|3,2-Ь1пирид1:мои.

Пиперщшннезъзс соли 1,4-дигидро-3-цнанои!!ридинтио;юн-2 (14а-в) реагируют с (16) с образование!,! 6,9-дигидропиридо|3\2>:4,5|-ткено(3,2-Ь)«нркднноо (15а-о),

Как и в случае реакций пиридинтноноа (10) и солей (5,7), циклизация протекает самопроизвольно в условиях реакции и выделить промежуточно образующиеся соединения типа (2) и (3) не удается - из реакционной смеси выделены только конечные 6,9-дяпи$>ош(ридо13',2,:415| '!ено|3,2-^]ш1рндшш (15).

Аг»4-ВгСбИ4

14,15 а: Я ~ 4 МеОС6Н4, X - ОЕ(; б: К = г-СЬМ^Щ, X - Ме: а: К = 2-тиеннл. X ОЕг'

в, вон

(14а-в)

<1б)

Таким образом, осущестплсн синтез повой гетероциклической системы - 6,9-дип1лропир!1ло(3',2,:4,5]п<еко[3,2-6]пир;ип»а. Соединения

этого [сласса потенциально обладают широким спектром биологической -активности, в частности кардиотошгчесгсой.

1.1.4. Синтез пирида[3',2':4,5]тиенс[3,2-<1}пиримид1жсз

Найденный нами метод удалось распространить и на синтез пиридо(3',2,:4,5]тиено|3,2-с11пиримидтгоз.

?Мо БМо

гг™. Лг

п

(16) (16) (17)

Лг'"4-ВгСбН4

В качестве субстрата был использован 2-амнн0-6-мгпетп50-5-Ш1анопнримнднн-4(ЗН)-ткон (16). Реакция протекает в мягких условиях, что позволяет не затронуть склонную к нуклеофилыюму замещению -ЗМе группу. Выделить промежуточно образующиеся могго- и бициклическне продукты, как и в случае дигидропронзводных (14), не удалось — из реакционной смеси сразу выделяется 8-(4-бромф«Н!ш)-2,6-днамнио-4-мстилтио-7-цнанопиридо{3',2':4,51ткено|3,2-й1пнрнм!Щ1Ш (17).

1.2. Синтезы на основе З-хлоряистоуксусного эфира

Нами впервые разработан способ синтеза пирцдо[3',2':4,5]тиено[3,2-Ь1пиркдин-2,4-днонов (21) на основе каскадной гетеропиклизанин, с использованием 4-хяорзцстоуксусного эф1фа (13), формально представляющего собой гпярокенпроизводное 4-хлоркротоновой кислоты, в качестве реагента.

Калиевые соли 3-циаиопиридин-2(1Н)-тионов (10) реагируют с (¡8) в основных условиях с образованием пииелированных пирилиидионов

(21). Первая стадия - олкилнрованме по атому серы - приводит к затащенным пирканнам (19), которые могут быть выделены из реакционной смеси. В присутствии зтилата натрия они претерпевают циклизацию по Торяу-Циглеру, приводящую к тнена|2,3-Ь]нирвдинам (20). Последние & условиях реакции не выделяются, так как происходит спонтанная внутримолекулярная конденсация с образованием конечных тршшклнческих систем (21). На осносс данных ИК и ПМР спектров им приписана таутомерная форма, представленная на схеме:

№>ОЕ1

О

СОзЕ1

Аддукты малононнгрилз (цианамида) с изотиоциапагами (5,7) реагируют с 4-хлорацетоуксусным эфиром (18) с образованием тисно|3,2-Ь]пиридин-5,7-дионов (22) и тиазоло{4,5-Ь]пиридин-5,7-днопов (23). Механизм этой реакции аналогичен механизму образования пиридо(3',2':4,5)тисно(3,2-Ь1пириднидионов (21).

ХН

гаЛ

н

£«Ма

о аон

Е(ОЫа -ь-

(5,7)

(22,23)

ЙМ'

н

X

л

см

О

С02Е1

Х=С-СМ, N 10

В случае реакции аддукта малоионитрила и сероуглерода (24) с двумя эквивалентами 4-хлорацетоуксуиого эфира (18) происходит олкшшрование по двум атомам серы с дальнейшей циклизацией. Из рсаккиошюй смеси нами была выделена смесь соединений (25) и (26), которую удалось разделить. Кажаое из эпгнх соединений, а тагоке и их смесь может быть превращено в тетрациклическсе соединение (27) обработкой избытком этилата натрия.

N0___СИ

т

+ 2 а^^соза

ЕЮМз ЕЮН '

(24)

ила

ЕЮгС

(18)

в" ^в^^СОгЕ»

СМ

(25)

ЕЮгС

ЕЮМа ЕЮН

(26)

Таким образом, используя каскадную гетероциклнзацию, на основе 4-хлоранетоуксусного эфира н ентиолатнитрилов нами были получены новые классы соединений: пирцао(3'|2,:4,51тнеио|3(2-Ь]пирцдин-2,4-лиопы, тнено|3,2-Ь|пирндин-5,7-дионы, тиазоло[4,5-Ь1пнридии-5,7-лионы, ннрило-|2", 3":4',5,1тисно|3,,2,:4,5|тиено|3,2-Ь]пнрвдин-2,4,7,9-

1С1раон.

Ы СшпсиАла основе 4-бромэтилкротоцатв

В р.ксмогрснных выше примерах функциональная группа (СК или I (ННп, ро.иируюшая на последней стадии с аминогруппой находится в

Л

стерически выгодном для циклизации положении. Было интересно исследовать возможность каскадной гетероциклизации реагента, который из обладает такой конфигурацией на последней стадии. В качестве такого реагента нами был выбран (£,)-4-6ромэтилкратонат (28).

Замещенные 3-цианопиридин-2(1Н)-тионы (10 ) реагируют в основных условиях с 4-бромзтилкротонатом (28) с образованием 3-смпнэ-2-(2-1шрбэтоксивинил)тнсно[2,3-Ь]пиридинов (30).

Н

(Ю )

+ сг^^^сооа (28)

ЕЮН

В

ЕЮН

И' ^-^^-^^соой (29)

ИС1

МеОН

ООО.

(31)

(30)

(29-31): о) а1=кЗ=Р11( к2=н

(29,30): б) К1=К3=Ме, Я2=Н; в) Я2ЯЗ-(СН2)з,

Фрагмент кретоновой кислоты в соединениях (30) содержит двойную связь в транс- форме, поэтому спонтанная циклизация в основных условиях, приводящая к образованию пиридинового цикла, невозможна. В кислых условиях удалось достичь образования трехзннелированного продукта (31) с умеренным выходом из З-амино-4,6 дифснил-2-(2-карбоэтоксивинил)тиено(2,3-Ь]пиридина (30а). По-видимому, процесс образования пиридинового цикла протекает как последовательное присоединение хлороводорода по двойной связи, замыкание пиперидинонового цикла и последующая ароматизация, приводящая к образованию Шфид013',2':4,5]тиен0[3,2-Ь]пиридин-2(1Н)-она (31).

Таким образом, нами показана принципиальная возможность получения пир[|до{3',2,:4,5]тиено[3,2-Ь1пнрид1Ш-2(1Н)-о!та перспектииных соединений в синтезе биологически окпшиых веществ.

2. Синтезы ид осаазв М-*ц2глта!срзаетп?.:цдэ

3-Циинопиридин-2(Ш)-тиоиы (10) реагируют с анстнлхлораиетамидом в спирте а присутствии КОН с образованием пирило|3',2':4,5]тмено|3,2-(1]тфимиднн-4(ЗН)-оиов (35). Механизм образования пиридотиенопиримидниса (15") можно представить как последовательность стадий алкилирования по атому серы, реакции Тсриа-Циглера, приводящей к замыканию тнофенового цикла и внутримолекулярной конденсации амино и карбонильной групп с образованием пиримидиноеого цикла. В ряде случаев удается выделить 2-(Ы-ацет11Л-карбамоилмет:1лтно)-3-циаиопириднны (33а,б) в качестве интермелиатов. В то же время 3-аинио-2-(М-ацетилкарбамо!и)т1!сно|2,3-Ь]пиридииы (34), образующиеся в ходе реакции, выделить не удается, по-видимому из-за быстро протекающей реакции циклизации, при подите Я к образованию конечных трицнклнческих продуктов.

(33), (35) а: Я' я2 = Н. Я3- РЬ; б: Я * » Я3 = РЬ, Я2 » Н;

(35) в: Я' - Н , Я- - II, Я3= СН3; п Я' - Я3 « СНт И2 „ д:. » ц, 1?2яЗ -

|ПЬ>6. о: К1 н!я2яЗ ,(СЦ2)3

Теким образом, нами разработан новый, региоселектнпный метол синтеза функционально замещенных пнридотиенопиримидиионов-3 на основе полифункцнонального реагента - Ы-ацилхлорацетамила. Этот метод позволяет получать недоступные ранее соединения, содержащие нечетное число мстиленовых групп в прнконденсированном карбоиикле (например (35в)).

3. 2,Н-Д!зцааиоацстамндка

2,М-днцнаноацетамндии был получен по следующей схеме

па^г^ 1.МеОЫа(1ед[ 2. АсОН^ ^✓'х^ЮЫ ¿М8 СГ МеОН "

(36)

По данным ПМР в раствор© ДМСО преобладает таутомер (35).

Н

ысы

Щг Ж Жг

68% 28% 4%

(36) (37) (38)

3.1. Реакция с изотионианатами

^ Реакция (36) с феннлнзотиоцианатом в этаноле в присутствии эквимолярных количеств этилата натрия приводит к 4-амино-6-фенкламино-5-цианопиримидин-2-тиолату (39). Механизм этой реакции можно представить как последовательность стадий конденсации нзЬтиоцианата с активной метнленовой фуппой, замыкания тназннового цикла и рецикл изаци и типа перефуппировки Димрота:

1ч

N0

РПЫСв

МНз

(36)

ЕЮЫз> ЕЮН '

Л

т

т

"А

Н

N0

№5

МНг

^N•"4*1

I

РЬ

№

(39)

Структура соединения (39) была подтверждена ИК, ПМР а ЯМР иС спектрами.

Пиримидинтиолят (39) алк.члируется в ДМФА метил иодндои репюселективно по атому серы с образованием 3-метил производного (40)

ЫНг (39)

РЪМ М ЕМэ (40)

Соединение (40) представляет интерес в качестве неходкого для синтеза как различным образом замещенных . пнримкдииов, так и

конденсированных гетероциклических нирнмиднновый фрагмент.

систем,

включающих

12Лешшса»ия Кисрснпггдя-

2,>)-Дицианоацетамшшн (36) вступает £Г реакцию с р-дикар-бонильными соединениями в спирте в присутствии основания, образуя 3-нпапопирилин-2(1Н)-иианимины (41).

Механизм образования пиридоннмшюв можно представить как последовательность стадий конденсаций Кнсвснагеля между кислой СН2 -группой амидина (36) и карбонильной группой дикетона и замыкания пиридинового цикла:

♦ I ?

ННз (36)

(41а-в)

В случае несимметричных р-днкетонов реакция протекает

строго регноседскшвно. Ток, в случае бензоилацетона получается

«

исключительно продукт с 'метальной группой в 4-ом положении, что было подтверждено сравнением спектра ПМР соединения (416) со спектром 4~меткл-6-феннл-3-цнанопнридин-2(1Н)-тиона, строение которого однозначно установлено методом РСА. Та к у ¡а репгосслектнвность можно объяснить тем, что первоначальная конденсация протекает избирательно по наиболее активной карбонильной группе.

3-Цианопиршшн-2(1Н)-иианимнны (41) оказались удобными исходными соединениями для синтеза пирндо[2,Зч11пирим1шиноБой системы. Так при обработке соединений (41) сухим НВг в ледяной уксусной кислоте образуются пшробромкды 4-амн«о-2-бромпирндо|2,3-(Цпнримнднноо (42):

хб

Н N исм н

(41а-н)

R,

Лс01

Вг

НЕг

К N N Вг

Л,

• НЭг

Ш2СОэ

НгО

ч-

(42а,б)

(43а-в)

Реакция замыкания пиримидинового цикла протекает региоселектншю, что было подтверждено данными ИК и ТШР сискцюсконии.

При нейтрализации солей (42а,б) водным раствором соды происходит'тикже гидролиз заместителей в пиримидиновом цикле с обраюванием иирило|2,3-сПпиримидин-2,4-дионов (43а,б).

Таким образом, нами разработан новый региосслехтивный метод сшпск) пиридоуранилов на основе 2,Ы-дицнаноацетамидина и р-ликарбонильных' соединений

Выводы

1. Разработаны новые подходы к синтезу конденсированных азнно», основанные на каскадных реакциях ентиолатнитрилов с производными и аналогами 4-галогенкротоновых кислот и использовании нового полифункционального реагента - 2,М-дицианоацетамидина.

2. Разработаны новые региоселективные методы синтеза тиено13,2-Ь]пиридннов, тиазоло(4,5-Ь1пиридинов, пиридо|3\2':4,5|тнено|3,2-Ь]пирилинов, 6,9-дигидропиридо{3',2,:4,5]тиено13,2-Ь1пиридинон, нпрн-до[3',2':4,5]-шено(3,2-с1]пиримидинов, содержащих а-амино-р-ниано-пиридиновый фрагмент, на основе ентиолатнитрилов и 2-бром-1-црилзтилидснмалононитрюгав. Найдены оптимальные условии получения как конечных гетероциклических систем, гак и промежуточных продуктов зтой рсаг.ин!!.

3. Предложен метод синтезагетероциклических систем, содержащих тненопиридин-5,7-дионовыЙ фрагмент, таких как пиридо(3\2':4,5)-тиено[3,2-Ь]пиридин-2,4-дионов, тиено{3,2-Ь]пиридин-5,7-дионоп, тиа-золо[4,5-Ь1пиридин-5,7-дионов, пиридо(2и,3":4,,5'1тиено(3,,2':4,5]тисно-|3,2-Ь]пиридин-2,4,7,9-тетраонов, на основе ентиолатнитрилов и 4-хлорацетоуксусного эфира.

4. Показана принципиальная возможность синтеза пиридо|3,,2':4,5]тиено13,2-Ь1пиридин-2(1Н)-онов на основе 3-цианопирндин-2(1Н)-тионов и ("£М-бромэтилкротоната.

5. Предложен новый подход к синтезу пирндо|3',2':4,5]тиено|3,2-<11ннримшшн-4(ЗН)-онов с использованием Ы-ацстилхлорацстамида, позволяющий получать ранее недоступные соединения этого ряда.

6. На основе 2,Ы-дииианоацстамидина, синтез которого осуществлен оригинальной методикой, разработаны новые методы синтеза функционально замещенных пиримидинов, пиридин-2(1Н)-иианиминоа, а также пиридо[2,3-£1]пиримидинов

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Иванов В.Л., Артемов B.A., Шестопалов А.М., Литвинов В.П. "2,N-Дицианоацетамидин в региоселективном синтезе пиридо{2,3-(1}ураиилов" // Химия гетероциклических соединений, 1995, N.5, С. 659-663

2. И капов В.Л., Артемов В.А., Шестопалов А.М., Нестеров В.Н., Литвинов U.N. "2-Бром-1-арилиденмалононитрилы в синтезе функционально заметенных тиено12,3-Ь1пиридинов и тиазоло[4,5-Ь1пнридинов" // Тезисы докладов 19-ой Всероссийской конференции по химии н технологии органических соединений серы, Казань, 1995, С.142

3. Иванов В.Л., Артемов В.А., Шестопалов А.М., Нестеров В.Н., Литвиноз В.И. "Новый региоселективный метод синтеза функционально замещенных ш1ридо|3',2';4,5)тие1ю|3,2-Ь)пиридинов" // Тезисы докладов 19-ой Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы, Казань, 1995, C.I43

4. Иванов В.Л., Артемов В.А., Шестопалов А.М., Литвинов В.П. "Взаимодействие 2,М-диннаноацетамндина с арилизотиоцианатами -новый метод синтеза функционально замещенных пиримидинов" // Тезисы докладов участников межинститутсхого коллоквиума "Химия азотистых гстероинклов", Черноголовка, 1995, С. 103

5. Иванов Й.Л., Артемов В.А., Родиновская Л.А., Шестопалов A.M., Нестеров В.Н., Стручков Ю.Т., Литвинов В.П. "Новые подходы к синтезу функционально замещенных • пиридо[3',2':4,5]тиено(3,2-< Ь|[щрилшкн1 и их строение" // Химия гетероциклических соединений, 1996, N.1, С. 115-122

6. Иванов В.Л., Артемов В.А., Шестоиилов А.М., Нестеров В.Н., Стручков ЮТ., Литвинов В.П. "2-Бром-1-арнлиденмалононитрил в синтезе функииональнозамешешшх тиено|3,2-Ь1пиридинов и тиазоло|4,5-Ь]1П1рилинон" // Химия гетероциклических соединений, 1996, N.3, С .413-419 ' , .

7. Артсмо» В.А., Иванов В.Л., Родиновская Л.А., Шестопалов А.М., Ли шинок В.П. "Новый удобный метод синтеза замешенныч 6,9-

дкпщропиридо[3',2':4,51тиено[3,2-Ь]пиридинов и 6,9-лигидропирило-|3',2':4,5]тиено13,2^]пиримкдино8и // Химия гетероциклических соединений, 1996, N.4, С.553-556

8. Artyomov V.A., Ivonov V.L., Shestopalov A.M., Litvinov V.P. "Cascade reactions In the synthesis of fused heterocyclic systems" // 12th Symposium on Chemistry of Heterocyclic Compounds and 6th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry, Brno, Czech Republic, 1996, P5

9. Artyomov V.A., Ivanov V.L., Shestopalov A.M., Litvinov V.P. "The new pyrimidine synthesis" //12th Symposium on Chemistry of. Heterocyclic Ccwpound« and 6th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry, Brno, Czech Republic, 1996, P.6

10. Ivanov V.L., Artyomov V.A., Shestopalov A.M., Litvinov V.P. "The new method of regioselective synthesis of flised hydrogenated pyridines" // 12th Symposium on Chemistry of Heterocyclic Compounds and 6th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry, Brno, Czech Republic, 1996, P.55

I{.Иванов ВЛ.', Артемов B.A., Шестополов A.M., Литвинов В.П. "N-ацетилхлорацетамид в синтезе функционально замешенных пирндо(3',2':4,5|тиено|3,2^]пиримидин-4(ЗН)-онов" // Химия гетероциклических соединений, 1997, N.6, С. 837-840

12. Иванов В Л., Артемов В.А., Шестопалов А.М., Литвинов В.П. "Синтез

7,9-дифенилпирндо{3',2':4,5)тиено|3,2^}пиридин-2( 1 Н)-она на основе

4-бромзгтилкротонатая// Химия гетероциклических соединений, 1997, h

печати /

13.Artyomov V.A., Ivanov V.L., Shestopalov А.М., Litvinov V.P. "2-Bromo-l-arylidencmalononitriles - Convinient Reagents in the Synthesis Fused Pyridines" // Tetrahedron, 1997, in press . 1

Mr