Цианотиоацетамид и его производные в синтезе конденсированных серусодержащих пиридинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Доценко, Виктор Викторович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2004
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО
ДОЦЕНКО ВИКТОР ВИКТОРОВИЧ
ЦИАНОТИОАЦЕТАМИД И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ В СИНТЕЗЕ КОНДЕНСИРОВАННЫХ СЕРУСОДЕРЖАЩИХ ПИРИДИНОВ
Специальность 02.00.03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
На правах рукописи
Москва - 2004
Работа выполнена на кафедре химии Восточноукраинского национального университета им. Владимира Даля (г. Луганск)
Научный руководитель: доктор химических наук, Кривоколыско С. Г. Научный консультант: доктор химических наук, профессор,
заслуженный деятель науки РФ Литвинов В. П.
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Граник В. Г.
доктор химических наук, профессор Зык Н. В.
Ведущая организация: Институт элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН
Защита диссертации состоится 10 декабря 20(8У г.ча<вов на заседании диссертационного совета К 002.222.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 47.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.
Автореферат разослан 2004 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета К 002.222.01
доктор химических наук
Введение
Актуальность проблемы: Разработка препаративно удобных, экономичных и экологически безопасных методов синтеза функционально замещенных конденсированных гетеро цикл о в, потенциально обладающих практически важными свойствами, постоянно находится в центре внимания исследователей. Учитывая этот факт и то, что би- и полициклические азины, содержащие фрагмент "пиридиновое ядро -атом серы", обладают широчайшим спектром биологической активности, от антибактериальной и вплоть до разработка новых методов синтеза конденсированных серусодержащих пиридинов и получение ранее неизвестных соединений данного ряда представляются весьма перспективной и актуальной задачей.
Цель диссертационной работы. Настоящее исследование посвящено изучению направленного синтеза ранее неизвестных конденсированных серусодержащих пиридинов, а также разработке новых препаративных методов получения последних, исходя из и его циклических аналогов - частично гидрированных 3-цианопиридин-2( 1Н)-тионов.
Научная новизна и практическая ценность. Разработаны новые подходы и методы синтеза ряда конденсированных серусодержащих соединений пиридинового ряда, числе ранее неизвестных.
Впервые изучено взаимодействие цианотиоацетамида с 2-анилинометилиде-новыми производными циклических соединений (димедона,
циклогексан-1,3-Д"Она, кислоты Мельдрума), которое приводит к образованию 6-меркапто-3-цианопиридин-2(1Я)-он-3-карбоновой кислоты и производных 3-циано-
Установлено, что алкилирование полученных соединений протекает региоселективно по атому серы и является препаративным способом получения новых производных пиридина, хинолина, тиено[2,3-Ь]пиридина, тиено[2,3-/>]\инолина и тиазоло[3,2-а]пнридина.
Разработан метод синтеза 4,5^циоксо-1-циано-3,4,5,6-тетрагидро[1]бензогшра-
но[3,4-с]пиридин-2-тиолата триэтиламмония, основанный на реакции цианотиоацет-амида с З-Этоксикарбонилкумарина, изучено метилирование полученного продукта.
Осуществлен однореакторный синтез ранее неизвестного З-циано-4-цикло-гексанспиро-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохинолин-2-тиона на основе реакции цианотио-ацетамида с
Разработана оригинальная методология получения замещенных 6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-Ъ]пиридинов, основанная на трехкомпонент-циклоконденсации
тиолатов Л^-метилморфолиния, ацетона и малононитрила. Определены особенности протекания реакции
пиридин-2-тиолатов ^-метилморфолиния и пиперидиниевых солей 4-арил-б-гид-рокси-6-фенил-3-циано-5-этоксикарбонилпиперидин-2-тионов с малононитрилом и ацетоном. Изучены альтернативные подходы к синтезу производных пиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-6]пиридина.
Установлено, что взаимодействие 4-арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидро-
пиридин-6-тиолатов ^-метилморфолиния с малононитрилом или 2-амино-1,1,3-три-цианопропеном в кипящем этаноле приводит к образованию производных ранее неизвестной гетероциклической системы - 5Я-пиридо[2',3' : 2,3]тиопирано[4,5-Ъ]пиридина.
На основе реакции двойной конденсации Манниха 4-арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тиолатов М-метилморфолиния с первичными аминами и формальдегидом впервые синтезированы производные новой гетероциклической системы -
Исследовано взаимодействие 3-амино-2-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидротиено-[2,1-Ъ]пиридинов с активными карбонильными соединениями, приводящее к ранее неизвестным производным гекса- и октагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-ё]пирими-дина.
Практическая ценность работы заключается, прежде всего, в разработке доступных и препаративно удобных, в том числе и принципиально новых методов
синтеза конденсированных серусодержащих производных пиридина - аналогов биологически активных веществ и перспективных гетерофункциональных синтонов, исходя из доступного реагента - цианотиоацетамида и его структурных аналогов, частично гидрированных производных 3-цианопиридин-2(1Д)-тиона. Ряд предложенных методов основывается на поликомпонентных опе-ро11-реакциях и может быть использован для получения соединений в условиях комбинаторного синтеза.
Апробация работы: Результаты диссертационного исследования обсуждались на Третьей и Четвертой Всеукраинских конференциях студентов и аспирантов "Современные проблемы химии" (Киев, 2002, 2003), на Международной конференции "Химия азотсодержащих гетероциклов СМСИ-2003" (Харьков, 2003), на Второй Международной конференции "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов" (Москва, 2003), и на Международной конференции студентов и аспирантов "Современные направления развития химии" (Одесса, 2004).
Публикации: Содержание диссертации изложено в 11 статьях и 8 тезисах в сборниках докладов научных конференций.
Структура и объем работы: Диссертационная работа изложена на 167 страницах и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы из 225 наименований и приложения, содержит 15 таблиц и 9 рисунков.
Основное содержание работы -
Цианотиоацетамид, впервые описанный в 1956 году, за свою почти полувековую историю успел зарекомендовать себя в качестве удобного реагента для получения разнообразнейших кислород-, серу- и азотсодержащих гетероциклов - в том числе и производных пиридина. В течение последних двадцати лет химия циано-тиоацетамида и его циклических производных активно развивалась усилиями ряда научных групп (А. А. Краузе, Г. Я. Дубурс (Латвия), в. Е. Н. Е^еггле, Р. АЬ<5е1-Ьаи1* М. Н. Е1г^сЛ (Египет)). Многие фундаментальные результаты в этой области получены тандемом научных коллективов под руководством проф. В. П. Литвинова (ИОХ им. Н. Д. Зелинского РАН) и проф. Ю. А. Шаранина (Луганский госпединститут им. Т. Г. Шевченко). Настоящее исследование является логическим продолжением цикла работ данной научной школы. Помимо цианотиоацетамида, в качестве модельных соединений для получения конденсированных серусодержащих пиридинов мы выбрали его производные -гидропиридин-6-тиолаты Л-метилморфолиния.
1. Взаимодействие цианотиоацетамида с аннлинометил иденовыми производными циклических 1,3-Д»карбонильных соединений
До настоящего времени были известны лишь отдельные примеры, описывающие циклоконденсацию цианотиоацетамида с енаминодикарбонильными соединениями. Необходимо отметить, что данное взаимодействие протекает неоднозначно - в зависимости от условий реакции, конечными продуктами являются либо 3-циано-пиридин-2(1Л)-тионы, либо 4,5-дизамещенные 2-тиоксо-1,2-дигидроникотинамиды. Анилинометилиденовые производные (2), легко доступные
трехкомпонентной конденсацией анилина, триэтилортоформиата и соответствующего ранее в реакцию с тиоамидом (1) не вводились. Мы установили, что взаимодействие цианотиоацетамида (1) с енаминодикетонами (2) легко протекает в мягких условиях КОН, 20 и приводит, после подкисления реакцион-
ной смеси HCI, к 5-оксо-3-циано-5Д7^-тетрагидрохинолин-2(1//)-тионам (3) с высокими выходами (80-82%).
Необходимо отметить, что тион (За) ранее был получен с выходом 70% в результате поликомпонентного взаимодействия цианотиоацетамида (1), 1,3-циклогек-сандиона и диметилацеталя ДМФА сухой ДМФА, инертная атмосфера).1
Кроме того, синтез хинолин-2(1//)-тионов (За,Ь), основанный на реакции тиоамида (1) с Л,Л-диметиламинометилиденовыми производными 1,3-циклогександиона EtOH, кипячение), описан в вышедшей недавно работе,2 причем без ссылок на результаты наших, более ранних исследований. По сравнению с данными упомянутых работ, предложенный нами метод гораздо проще и удобнее в препаративном отношении, гарантирует более высокие выходы продуктов, не требуя при этом использования такого высокотоксичного реагента, как диметилацеталь ДМФА. К числу явных достоинств предложенного метода также следует отнести отсутствие необходимости проведения синтеза в жестких условиях и в инертной атмосфере.
1 АЪи-ЗЬапаЬ Р. А.. ЯйсАтне А. О.. ТЬотрзоп 1 Я., ЧУакейеМ В. 3. ЗугШтЬ. Лг 5. 1995. Р. 557-560 А1-Мои5а\»! Б , ЛЬсШМюНк М. М., ЬЬп Е., ЕЫа^ М. Н. / Нем асу с1. СЛт. УоЫО.ЗООЗ. Р. 689-695
Взаимодействие соединений (3) с алкилгалогенидами (4) приводит, в зависимости от строения последних и условий реакции, к сульфидам (5) или тиено[2,3-¿]хинолинам (6). Бромирование соединения (5Ь) в МеОН происходит в положение 6 тетрагидрохинолинового ядра с образованием бромида (7).
Аналог енаминодикетонов (2), анилинометилиденовое производное кислоты Мельдрума (8), вступает в реакцию с тиоамидом (1) с образованием ранее неизвестно» б-меркапто-3-цианопиридин-2(1Н)-он-3-карбоновой кислоты (9).
= СОМН2(а);СОШРЬ(Ь);
Соединение (9) региоселективно алкилируется по атому серы с образованием сульфидов (10); в том случае, когда заместитель Я обладает выраженными акцепторными свойствами, процесс алкилирования сопровождается циклизацией интер-медиатов типа (10) по Торпу, и конечными продуктами являются тиено[2,1-Ь]пири-
дины (П). Соединение (10ф под действием йода подвергается циклизации в производное тиазоло[3,2-я]пиридина (12). Строение соединений (3, 5-7, 9-12) подтверждено данными элементного анализа, ИК-спектрофотометрии и Н ЯМР-спектроскопии. Для выяснения направления галогенциклизации пиридина (10ф и однозначного установления структуры образовавшегося продукта, строение соединения (12) изучено с помощью метода РСА (рис. 1). Рис I. ОощиЬ ти") машкуш соеОинення {121
2. Синтез 4,5-диоксо-1-цнано-3,4,5,6-тетрагндро-[1|бенэопнрано|3,4-с|пнридин-2-тнолата триэтиламмония и его метилирование
Различные кумарины с функциональными заместителями в положении 3 и метиленактивные нитрилы успешно применяются в синтезе производных бензо-пирано[3,4-с]пиридина. Учитывая имеющиеся данные о биологической активности подобных соединений, мы разработали метод получения ранее неизвестного [1]бензопирано[3,4-с]пиридин-2-тиолата триэтиламмония (13) и изучили его метилирование. Так, кипячение смеси 3-этоксикарбонилкумарина (14), тиоамида (1) и Е1эЫ в -РЮН приводит к образованию тиолата (13) с выходом 46 %:
Проведение этой реакции в этаноле ведет к снижению выхода тиолата (13) до 28.5 %. При замене триэтиламина на iV-метилморфолин в аналогичных условиях (EtOH, кипячение) также был получен соответствующий тиолат, однако выход последнего составил всего 9 %. Метилирование соли (13) избытком Mel в этаноле при кратковременном нагревании протекает региоселективно по атому серы с образованием соединения (15) с умеренным выходом (52%). Строение соединений (13, 15) подтверждено данными элементного анализа и спектральных исследований.
3. Синтез
До настоящего времени был известен единственный пример получения спиро-сочлененных производных основанный на взаимодей-
ствии димедона с циклогексилиденцианотиоацетамидом. Продолжая наши исследования в области синтеза серусодержащих азаспиранов, мы обнаружили необычную реакцию, открывающую новые возможности для получения
хинолина и его аналогов.Так, нагревание тиоамида (1) с двукратным приводит к образованию
хинолин-2-тиона (17), строение которого однозначно установлено на основании спектральных данных и результатов РСА (ряс. 2) Выяснение с»!Нтетичео
Рн1- 2 Обитый мои-ку1ысо1><)1шсшы(17) кого потекцихпа и мехам^змадзыюй реакции составит предмет наших дальнейших исследовании.
4. Поликомпонентные циклоконденсацин на основе пиридин I ионов
и-тиолатов
4.1. Синтез 4-за1мещенных2-амино-9-(гет)арнл-7-оксо-3-циано-6,7,8,9-тетрагндропиридо{3',2' : 4,5]тиено[3,2-6]пиридинов
Известны лишь единичные примеры синтеза частично гидрированных производных : Развивая исследования в области химии мы задались целью разработать простые синтетические методы, которые позволили бы осуществить синтез новых частично гидрированных производных дипиридотиофена. Установлено, что трехкомпонент-ное взаимодействие тиолатов (18), малононитрила (19) и ацетона (20) в кипящем этаноле приводит к образованию продуктов циклоконденсацин - ранее неизвестных 6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-6]пиридинов (21) с выходами 2751% (метод А). Попытки модифицировать этот метод заменой тиолатов (18) их предшественниками - аддуктами Михаэля (22) (метод В), введением в реакцию
-см
I (б
17
tf
вместо динитрила (19) продукта его конденсации с ацетоном - 2-метил-1,1-дициано-пропена (23) (метод С), или поликомпонентной циклоконденсацией 2-хлорбензаль-дегида (24а), тиоамида (1), кислоты Мельдрума (25), ацетона (20), и динитрила (19) (метод Б) ведут, при увеличении времени протекания реакции к снижению выхода целевых продуктов, что предположительно связано с увеличением вероятности протекания побочных процессов.
I 25
18: R = 2-С1С6Н4 (а); 2,3-(МеО>АНз (Ь); I-нафтил (с); 4-ЕЮС6Н4 (d); 3,4-(MeO)2CfcHj (е); 2,5-(МеОЬС6Н3 (f); 4-МеС6Н4 (g); ЗАЗ^МеО^СбН, (h); 2-тиенил (i); 2-МеОС6Н4 0); 3,4-(0CH20)C6Hj (k); Ph (I); 2-MeC6H4 (m); В «* А'-метилморфолин.
Установлено, что образование соединений (21) не происходит в отсутствие кислорода. В свете этих данных мы полагаем, что схема превращения включает следующие стадии: тиолат (18) в условиях реакции окисляется кислородом до соответствующего бис(пирид-2-ил)дисульфида (26), который реагирует с анионом 2-метил-1,1-дицианопропена (23) (образуется in situ из динитрила (19) и ацетона) с расщеплением .^-^-связи и образованием дицианоаллилсульфида (27) и тиолата (18). Последний снова окисляется до дисульфида, а соединение (27) вступает в каскадную реакцию: первоначально образующийся в основной среде продукт изомеризации по Торпу (28) подвергается дальнейшей циклизации, что приводит к форми-
рованию дипиридотиофеновой системы. Для подтверждения предложенной схемы механизма мы провели независимый синтез соединений (21), исходя из ацетона (20), малононитрила (19) и дисульфидов (26) (метод Е). Обнаружено, что кипячение дисульфидов (26а,Ь) с избыточными количествами малононитрила (19) и ацетона (20) в этаноле в присутствии М-метилморфолина приводит к образованию соединений (21а,]). Выходы последних составляют 62-77%, а время протекания реакции уменьшается до 8 ч, что позволяет считать метод Е оптимальным.
(л) 02, EtOH, (in situ)-, (b) 12, EtOH-HiO, 24 ч, 90-100%; В = Л'-метилморфолин/ 18: R = 2-C1C6HLj (a); 2-MeOC6H4 (j); 26: R = 2-ClC6H4 (a); 2-MeOC6H4 (b);
Спектральные данные подтверждают строение дипиридотиофенов (21). В ИК-спектрах последних наблюдаются полосы поглощения, соответствующие колебаниям NH- и NHi-групп, сопряженной нитрильной (v 221 1-2193 см"', плечо v 2200-2178 см'1) и карбонильной группы при 1692-1670 см"'. В 'Н ЯМР спектрах соединений (21) обнаруживается характерная картина CH(R)-CH2 фрагмента тетрагидропириди-нового цикла: два дублета дублетов в области ô 2.66-3.32 м.д. для C(8)Hi и дублет дублетов (или псевдотриплет) в области ô 4.41-5.34 м. д. для С(9)Н. Уширенный синглет аминогруппы находится в области ô 6.04-6.35 м. д., сигнал NH-группы - в области ô 10.91-11.15 м. д., синглет С(4)Ме наблюдается при 2.43-2.54 м. д. Для однозначного доказательства строения полученных продуктов, структура дипиридо-тиофена (21а) (в виде сольвата с EtOH) изучена с привлечением метода РСА (рис. 3). В ходе дальнейших исследований мы установили, что в реакцию
нентной конденсации с динитрилом (19) и ацетоном (20) в тех же условиях вступает структурный аналог соединений (18) - тиолат (29). В качестве конечного продукта с низким выходом (13%) получено производное 6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-£]пи-ридина (30). Помимо ацетона, в эту реакцию Рысзобщии ew> момкуиы соединении (21а). также можетбыть введен ацетофенон(31). Так, длительное кипячение смеси последнего с динитрилом (19) и тиолатом (18а) приводит к образованию дипиридотиофена (32) (выход 22%).
18а, 29,30,32:Я = 2-С1С6Н
4.2. Синтез этиловых эфнров2-амино-9-арил-4-метил-7-феннл-3-цнаноп1фндо[3',2' : 4,5]тиено|3,2-£]пирндин-8-карбоновых кислот
Продолжая исследования циклоконденсации производных 3-цианопиридин-с малононитрилом и ацетоном, мы изучили поведение в условиях этой реакции пиперидиниевых солей 4-арил-6-гидрокси-6-фенил-3-циано-5-этоксикарбо-нилпиперидин-2-тионов, полученных по известной методике.3 Так, взаимодействием тиолатов (33), динитрила (19) и ацетона (20) в кипящем этаноле синтезированы ранее неизвестные этиловые эфиров 3-цианопиридо[3',2' :
-1 Крдузе А. А„ Лнешшьл Э. Э.. Пелчер Ю. Э.. КалмеЗ. А., Дубур Г. Я. ХГС. № 1, 1987, С. 75-80
8-карбоновых кислот (34) (метод А). Данное превращение, вероятно, протекает по схеме каскадной гетероциклизации, предложенной выше для аналогичной реакции тиолатов (18) с ацетоном и малононитрнлом. Необходимо отметить, что на одном из этапов процесса происходит отщепление молекулы Н->0 и последующая ароматизация тетрагидропиридинового скелета исходной молекулы кислородом воздуха. Возможность протекания подобной реакции окисления для тиолатов (33) отмечалась ранее в работе.3 Соединения (34) также могут быть получены взаимодействием 3,4-дигидропиридин-2(1//)-тиона (35) с ацетоном (20) и малононитрилом (19) в присутствии пиперидина (метод В), или поликомпонентной конденсацией альдегидов (24), тиоамида (1), этилбензоилацетата (36), кетона (20) и динитрила (19) (метод С).
В = пиперидин или N-метилморфолин (метод Q. 24,34: R = 2-CIC<,H4 (a); Ph (b); 4-С1С6Н4 (с); 33: R = 2-С1С6Н4 (a); Ph (b).
В обоих случаях тиолаты (33) генерируются in situ, и далее реакция протекает, очевидно, по схеме метода А. Выходы дипиридотиофенов по всем трем методам сопоставимы и, как правило, не превышают 25%, однако любой из предложенных подходов, в особенности поликомпонентный способ С, подкупает своей простотой и доступностью. Строение дипиридотиофенов (34) подтверждено результатами элементного анализа и спектральных исследований. В соединений (34) присутствуют полосы поглощения аминогруппы, сопряженной цианогруппы (v 2112-2108 см'1), а также интенсивные полосы v (С=О) в области 1725-1720 см'1. В В
ЯМР-Спектрах, помимо сигналов протонов ароматических заместителей и сложно-эфирной группы, наблюдаются синглет в области б 2.61-2.64 м. д. (С(4)Ме) и уширенный пик при
4.3. Конденсация замещенных 3-ЦИан0-1,4-ДИГИДр0П1фНДИН-2-ТИ0ЛаТ0В
с и
Взаимодействие 5-арилкарбамоил4-(гет)арил-6-метил-3-циано-1,4-дигидро-
пиридин-2-тиолатов ^V-Метилморфолиния (37) с малононитрилом (19) и кетоном (20) имеет ряд особенностей, отличающих его от рассмотренных выше реакций подобного типа. Так, в результате кипячения смеси ТИОЛЗТа (37а), динитрила (19) и кетона (20) в этаноле образуется трициклический продукт (38), тогда как в случае тиолатов (37b-d) были выделены только продукты дегидрирования последних - пиридин-2(1//)-ТИОНЫ (39). Данный факт можно объяснить тем, что структурно близкие тио-латы (37) обладают различной устойчивостью к окислению; последняя, как отмечалось ранее,4 зависит от строения (гет)арильного заместителя в положении 4 дигид-ропиридинового цикла. Таким образом, предпочтительным направлением окисления тиолата (37а) оказывается образование дисульфида (40), представляющегося наиболее вероятным дальнейшего каскадного процесса образования дипиридотиофеновой системы. Ароматизация дигидропиридинового цикла происходит, очевидно, уже на стадии гетероциклизации. В случае тиолатов (37b-d) окислению подвергается частично гидрированный пиридиновый цикл. Предположительно, в ходе данного превращения образуются 3,4-ДИГИДр0Пиридин-2(1//)-ТИС>НЫ (41), легкость дегидрирования которых доказана экспериментально.4 Строение соединений (38) и (39) подтверждено спектральными данными.
Характерными сигналами в 'Н ЯМР-спектре, свидетельствующими о дипири-дотиофеновой структуре соединения (38), являются синглет С(4)Ме в области б 2.61 м. д., а также уширенный пик аминогруппы при б 5.75 м. д. В Н ЯМР-спектрах ПНридИН-2(1//)-ТИОНОВ (39) присутствует синглет в области б 2.46-2.53 м. д.
4 Крнвоьолыско С Г Дис . дикт хнм наук МГУ М , 2001 — 346 с
(С(6)Ме), сигналы экзоциклической МЫ-группы (б 9.42-9.99 м. д.) а также уширенный пик эндоциклической МЫ-группы (5 14.10-14.25 м. д.).
37: Я = 2-С1С6Н4, И1 = РЬ (а); РЬ, РЬ (Ь); РЬ, 2-МеС6Н4 (с); 2-фурил, 2-МеОСбН, (д). 39: Я = РЬ, Я1 = РЬ (а); РЬ, 2-МеС6Н4 (Ь); 2-фурил, 2-МеОС6Н4 (с). В = ^-метилморфолин
В то же время, реакция 1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-2-тиолатов (42) с динит-рилом (19) и ацетоном (20) протекает с сохранением исходной частично гидрированной структуры и приводит к образованию производных пирид0[2',3' : 4,5]тиено-[2,1-Ь]хннолина (43).
42 45 Ме
42, 43: Я = Ме, Я1 = 4-С1С6Н4 (а); Н , 2-тиенил (Ь); Н, 4-НО-3-МеОС6Н3 (с). В =Дг-метилморфолин.
Строение соединений (43) доказано с помощью спектральных методов исследования. Согласно данным ИК-спектрометрии, в структуре полициклических продуктов (43) присутствуют полосы поглощения N11- и ЫНз-Групп в области V 3510-3270 см'1, сопряженных нитрильной (V 2204-2198 СМ*') и карбонильной (V 16351640 см"') функций. Характерными сигналами в 'Н ЯМР-спектрах соединений (43) являются синглет в области б 2.45-2.48 м. д. (С(4)Ме) и уширенный синглет аминогруппы при б 6.15-6.47 м. д., а также указывающие на сохранение в ходе реакции
1,4-дигидропиридинового фрагмента сигналы протона С(11)Н в области 6 5.27-5.60 м. д. и находящийся в слабом поле синглет протона МН-группы (6 10.23-! 0.54 м. д.).
4.4. Синтез 2,4-днамино-10-арил-5-нмино-8-оксо-3-Ц11ано-7,8,9,10-тетрагидро-5#-пирндо[2',3': 2,3}тиошфано(4,5-7>]пнрид1шов
Представляются интересными результаты нашего исследования взаимодействия тиолатов (18) с малононитрилом в отсутствие ацетона. Установлено, что кипячение тиолатов (18) с динитрилом (19) в этаноле приводит к образованию производных новой гетероциклической системы - 5Я-пиридо[2,,3' : 2,3]тиопИрано-[4,5-6]пиридина (44) с выходами до 30% (метод А).
Исходя из строения полученных продуктов, мы предположили, что на начальной стадии процесса конденсации происходит динитрила (19) в
основной среде с образованием 2-амино-1,1,3-трицианопропена (45). Для подтверждения данной гипотезы последний был получен в индивидуальном виде и введен в реакцию вместо динитрила (19). Оказалось, что тиолаты (18) действительно реагируют при кипячении в этаноле с димером (45), образуя те же продукты (44), причем с более высокими (до 60%) выходами (метод В). В этом случае наличие в реакционной среде даже десятикратного молярного избытка ацетона относительно тиолатов
к
В = Лг-метилморфолин.
18: Я = 2-С1С6Н4 (а); 3,4-(МеО)2САН; (е); РЬ (I); 4-МеОСьН4 (п). 44: Я = 2-С1С6Н4 (а); 3,4-(МеО)2С6Нл (Ь); РЬ (с); 4-МеОС6Н4 (с1).
(18) не влияет на направление реакции. Взаимодействие димера (45) с солями (18) может осуществляться по двум направлениям: одно из них включает атаку КС-группы тиолата (18) анионом 2-амино-1,1,3*трицианопропена с образованием С-С-связи и последовательным формированием Тиопиранового и пиридинового циклов (путь а), второе основано на нуклеофильной атаке тиолат-ионом молекулы (18)
Рис, 4. Общий вид лючекуды (44а)
4.5. Синтез 3,8-дизамещенных 6-оксо-9-циано-23>4,6,7,8-гексагндропиридо[2,1-
А](1 Д5]тиадиазннов
Одним из наиболее часто реализуемых на практике методов синтеза конденсированных производных является двойная конденсация меркаптоазолов и -азинов с первичными аминами и формальдегидом. Таким образом были синтезированы производные
:
диазина, имида30[2,1-^][1,3,5]тиадиазина. О перспективности разработок в этой области свидетельствует тот факт, что многие из полученных таким образом веществ являются активными бактерицидами и фунгицидами. В связи с этим нами изучено химическое поведение модельных объектов, пиридинтиолатов (18), в условиях реакции Манниха. Установлено, что кратковременное нагревание тиолатов (18) с первичными аминами (46) и избытком 37% водного НСНО в ИОН приводит к образованию производных новой гетероциклической системы - пиридо[2,1-¿][1,3,5]тиадиазина (47) с хорошими выходами (60-95%).
несопряженнон нитрильной группы димера (45) с образованием и дальнейшей каскадной
гетероциклизацией (путь Строение соединений (44) подтверждено данными Н ЯМР-Спектр0СК0Г1ИИ, масс-спектрометрии, элементного
анализа, а также данными рентгеноструктурного исследования для соединения (44а) (рис. 4.).
К числу достоинств данного метода следует отнести простоту выполнения синтеза, доступность и вариабельность исходных реагентов, а также высокую степень чистоты получаемых соединений. В реакцию вступают как алифатические, так и арома пгческие амины. Порядок смешивания реагентов не оказывает заметного влияния на выходы конечных продуктов. Предполагаемый механизм реакции может включать первоначальное образование диметилоламина (48), который вступает в реакцию Манниха с тиолатом (18), с образованием в ходе реакции интермедиата (49). Последний далее вступает в реакцию внутримолекулярного Маминометили-рования с образованием
(47). Строение последних подтверждено данными спектральных исследований: в наблюдаются полосы поглощения сопряженной нитрильной (V 2201-2192 см'1) и карбонильной групп (V 1691-1678 см"1). В 'Н ЯМР-спектрах обнаруживается характерная картина
кольца: два дублета дублетов протонов метиленовой группы (6 2.59-2.77 м. д., 2./= 15.8-16.1, V = 5.2-6.1; 6 2.98-3.11 м. д., V = 7.0-7.2), и уширенный псевдотриплет метанового протона при 6 4.08-4.34 м. д. Сигналы Гш. 5 общи» ык) чтец ш (47М протонов тиадиазинового цикла находятся в области 6 4.50-
5.14 м. д. и разрешаются, как правило, в виде сложного мультиплета. Для однозначного установления направления циклизации и строения полученных продуктов кристаллы соединения (47Ь) были изучены с помощью метода РСА (рис. 5).
5. в синтезе производных
4,5]тиено[3,2ч/1пири,мидш1а
Согласно многочисленным литературным данным, З-амино-2-карбамоил-являются удобными исходными реагентами в синтезе производных пиридс>[3',2' : 4,5]тиен0[3,2"</]пиримидина. Среди последних обнаружены бактерициды, фунгициды, иммуномодуляторы, соединения с антианафилактической и антиаллергической, противосудорожной, анальгетической и противовоспалительной активностью. Вместе с тем, реакции аннелирования частично гидрированных аналогов тиено[2,1-Ь]пиридина, приводящие к конденсированным производным пиримидина, практически не изучены. В связи с этим, мы разработали метод превращения тиолатов (18) в 3-амино-2-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-^]пириди-ны и исследовали взаимодействие последних с рядом активных карбонильных соединений. Установлено, что при обработке тиолатов (18) а-хлорацетамидом (50) в ДМФА в присутствии КОН в результате последовательно протекающих реакций S-алкилирования и циклизации интермедиатов по Торпу с хорошими выходами (7791%) образуются ранее неизвестные тетрагидротиено[2,1-Ь]пиридины (51).
-С1С6Н4 (а); 4-МеСьК, 51: К = 2-С1ВД (а);
Тиенопиридин (51а) вступает в реакцию с хлорангидридами карбоновых кислот или с муравьиной кислотой при нагревании с образованием производных гекса-гидропиридо[3\2' : 4,5]тиено[3,2-^пиримидин-4,7-диона (52). При взаимодействии соединений (51) с избытком цнклогексанона в кипящей АсОН получены спиро-
Строение тиеноазинов (51-53) подтверждено результатами элементного анализа и данными спектральных исследований. В ИК-Спектрах синтезированных соединений обнаруживаются полосы поглощения валентных колебаний амино- (для 51) и иминогрупп (для 51-53) в интервале V 3450-3150 см"', а также карбонильных групп при 1680-1650 см"'. В Н ЯМР-СПектрах всех синтезированных образцов наблюдается картина, характерная для фрагмента СН1-СН(Я) тетрагидропиридино-вого кольца: три дублета дублетов для СН2 (6 2.59-2.64 и 2.89-3.17 м. д.) и СН (6 4.27-4.87 м. д.); в ряде случаев сигналы указанных протонов проявляются в виде уширенных псевдодублетов. Из числа сигналов, подтверждающих пиридотиенопи-строение соединений (52), наиболее характерным является синглет протона ^3)Н (6 12.24-12.67 м. д.). Наличие Спироппримидинового фрагмента в структуре соединений (53) подтверждено наличием мультиплета в области 6 1.111.87 м. д. ((СН2)5) и синглетов двух МИ-групп при 6 5.72-6.16 и 6 7.07-7.15 м. д. (М(1)И и ^3)Н соответственно).
Выводы
1. Впервые изучено взаимодействие цианотиоацетамида с 2-анилинометилидено-производными циклических соединений (димедона,
1,3-циклогександиона, кислоты Мельдрума) в присутствии КОН, которое приводит к образованию кислоты и производных 3-циано-5,6,7,8-гексагидрохинолин-2(1Я)-тиона. Алкилирование полученных соединений протекает региоселективно по атому серы и является
удобным способом получения ранее неизвестных гетерофункциональных производных пиридина, хинолина, тиено[2,1-Ь]пиридина, ТИено[2,3-£]хинолина и тиа-золо[3,2-я]пиридина.
2. Реакция цианотиоацетамида с 3-этоксикарбонилкумарином в присутствии три-этиламина приводит к образованию 4,5-диоксо-1-циано-3,4,5,6-тетрагидро[1 ]-
бензопирано[3,4-с]пиридин-2-тиолата триэтиламмония. Обработка последнего избытком метилйодида приводит к выделению продукта региоселективного 5"-метилирования.
3. Установлено, что реакция цианотиоацетамида с избытком 1-(4-морфолино)-циклогексена в диоксане приводит к образованию ранее неизвестного З-циано-4-циклогексанспиро-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохинолин-2-тиона.
4. Разработан общий метод синтеза 2-амино-9-(гет)арил-4-метил-7-оксо-3-циано-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-6]пиридинов, основанный на трех-компонентной циклоконденсации
пиридин-6-тиолатов ГУ-метилморфолиния, малононитрила (или 2-метил-1,1-ди-цианопропена) и ацетона. Производные ПНридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-£]пиридина также были получены независимыми методами - конденсацией предшественников упомянутых тиолатов, или их производных - бис(пирид-2-ил)дисульфи-дов, с ацетоном и малононитрилом.
5. Взаимодействие 4-(2-хлорфенил)-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тиолата с ацетофеноном и малононитрилом приводит к образованию 4,9-диарнлзамещенного 6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено-[3,2-£]пиридина.
6. Реакция пиперидиниевых солей 4-арил-6-гидрокси-6-фенил-3-циано-5-этокси-карбонилпиперидин-2-тионов с малононитрилом и ацетоном вследствие протекания побочного процесса ароматизации частично гидрированного пиридинового цикла приводит к ранее неизвестным этиловым эфирам 3-цианопиридо[3',2' :
кислот. Последние также образуются в результате обработки соответствующего 3,4-дигидр0пиридин-2( 1//)-ТИОНЗ мало-нонитрилом и ацетоном, или в ходе реакции ароматических
альдегидов, малононитрила и ацетона в
основной среде.
7. Взаимодействием
с или в
кипящем этаноле получены производные ранее неизвестной гетероциклической системы
8. Впервые получены производные новой гетероциклической системы - пиридо-[2,1-6][1,3,5]тиадиазина. Разработан препаративно удобный метод синтеза последних, основанный на трехкомпонентной конденсации Манниха 1,2,3,4-тетра-гидропиридин-6-тиолатов УУ-метилморфолиния с формальдегидом и первичными алифатическими и ароматическими аминами.
9. Изучено взаимодействие 3-амино-2-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,1-Ь]пи-ридинов с активными карбонильными соединениями карбо-новых кислот, муравьиной кислотой, циклогексаноном), приводящее к образованию производных гекса- и
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. Нестеров В.Н., Кривоколыско С.Г., Дяченко В.Д., Доценко В.В., Литвинов В.П. Синтез, свойства и строение
тиолатов аммония // Изв. АН. Сер. хим. - 1997. № 5. - С. 1029-1034.
2. Кривоколыско С.Г., Доценко В.В., Литвинов В.П. Новые многокомпонентные конденсации, приводящие к серосодержащим 1,2,3,4-тетращдропирвдин-2-онам //ХГС.-2000.№ 9.-С. 1271-1273.
3. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П., А.Н. Первый многокомпонентный синтез трициклических гидрированных пиридинов // Изв. АН. Сер. хим. - 2002, № 2. - С. 339-340.
4. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н., Литвинов В.П. Анилиномети-лиденовые производные циклических соединений в синтезе
новых серосодержащих пиридинов и хинолинов // Изв. АН. Сер. хим. - 2002. № 8.-С. 1432-1436.
5. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. Синтез гекса- и октагидропи-ридо[3',2' :4,5]тиено[3,2-£/|аиримидинов//ХГС.-2003.№ 1.-С. 117-119.
6. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н., Литвинов В.П. Конденсированные серосодержащие пиридиновые системы. Сообщение 1. Синтез и строение производных и тетрагидропиридотиопира-нопиридинонов // Изв. АН. Сер. хим. - 2003. № 4. - С. 918-925.
7. Доценко В.В., Кривоколыско СП, Чернега А.Н., Литвинов В.П. Цианотиоацет-амид в синтезе спиросочлененных хинолинтионов // Изв. АН. Сер. хим. - 2003. № 5.-С. 1142-1144.
8. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н., Литвинов В.П. Синтез и строение производных пиридо[2,1-А][1,3,5]тиадиазина // ДАН. - 2003. - Том 389, № 6. -С. 763-767.
9. Victor V. Dotsenko, Sergey G. Krivokolysko and Victor P. Litvinov. Multicomponent one-pot synthesis ofpyrido[3\2': 4,5]thieno[3,2-6]pyridines as a the novel approach to condensed pyridines // Mendeleev Commun. - 2003. - Vol. 13. № 6. - P. 267-268.
1 O.Victor V. Dotsenko, Sergey G. Krivokolysko, Victor P. Litvinov. A novel approach to the synthesis of partially hydrogenated dipyridothiophenes // Mendeleev Commun. -2004.-Vol. 14. № 1.-P. 30-31.
11. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. Конденсированные серосодержащие пиридиновые системы. Сообщение 2. Синтез 4,5-диоксо-1-циано-3,4,5,6-тетрагидро[1]бензопирано[3,4-с]пиридин-2-тиолата триэтиламмония и его метилирование // ХГС. - 2004. (в печати).
12.Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Chernega A.N., Litvinov V.P. The convenient polycomponent synthesis of pyrido[3',2': 4,5]thieno[3,2-6]pyridines and pyrido[2',3' : 2,3]thiopyrano[4,5-6]pyridines. Тез. докл. Третьей Всеукр. конф. студентов и аспирантов проблеми Киев, 2002. - С.
13.Dotsenko V. V., Frolov К. A., Krivokolysko S. G., Chernega A. N.. Litvinov V. P. The facile synthesis of pyridines and quinolines unknown before derived from 2-(Af-phenyl-
amino)inethylene-l,3-dicarbonyl compounds. Тез. докл. Третьей Всеукр. КОнф. студентов и аспирантов "СучасН! проблеми Х1М¡'Г, Киев, 2002. - С. 104-105.
14.Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P. New properties of tetrahydropyri-dinethiolates. Abstr. Pap. International Conference "Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles (CNCH-2003)". Kharkov, 2003. - P. 48
15.Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P. The novel approach to dipyridothio-phenes. Abstr. Pap. International Conference "Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles (CNCH-2003)". Kharkov, 2003. - P. 176.
16.Дс>ценК0 В.В., КриВ0К0ЛЫСК0 С.Г., Литвинов В.П. Синтез конденсированных серусодержащих гетероцикЛОВ на основе частично гидрированных пиридинов и хинолинов. Сб. трудов Второй Междунар. конф. "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов". М.: IBS PRESS, 2003. - Т. I. -С.230-236.
17.Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. Пнридо[3',2': 4,5]тиено[3,2-6]-пиридины и Пиридо[2',3' : 2,3]ти0пиран0[4,5-£]пиридины. Мат. Второй Между-нар. конф. "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих ге-тероциклов". М.: IBS PRESS, 2003. - Т. 2. - С.
18.Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Верех Е.И., Литвинов В.П. Удобный одно-реакторный синтез ПИридо[2,1-6][1,3,5]тиадиазинов. Тез. докл. Четвертой Всеукр. конф. студентов и аспирантов "Сучасшпроблеми xiMil". КиТв, 2003. - С . 130-131.
19.Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. Новый общий метод синтеза производных The International students and postgraduate students conference "The Modern Ways of Chemistry Development". Одесса,
2004.-С. 26.
Подписано к печати 26.10.2004 г. Формат издания 145 х 215 Формат бумаги 60x90/16. Печать офсетная. Тираж 100 экз Заказ № 907.
Ротапринт ВНУ. Украина, 91034, г. Луганск, кв. Молодежный, 20 А
Р210 О 8
Введение.
Глава 1. Тиено[2,3-6]пиридины в синтезе поликонденсированных серусодержащих азинов (обзор литературных данных).
1.1. Пиридотиенопиридины.
1.2. Пиридотиенопиримидины.
1.3. Пиридотиенотриазины.
1.4. Пиридотиенооксазины.
1.5. Прочие конденсированные структуры, полученные на основе тиено [2,3 -Ь]пиридинов.
Глава 2. Цианотиоацетамид и его производные в синтезе конденсированных серусодержащих пиридинов (обсуждение результатов исследования).
2.1. Взаимодействие цианотиоацетамида с анилинометилиденовыми производными циклических 1,3-дикарбонильных соединений.
2.2. Синтез 4,5-диоксо-1-циано-3,4,5,6-тетрагидро-[1]бензопирано[3,4-с]пиридин-2-тиолата триэтиламмония и его метилирование.
2.3. Синтез 3-циано-4-циклогексанспиро-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохинолин-2-тиона.
2.4. Поликомпонентные циклоконденсации на основе пиридинтионов и -тиолатов.
2.4.1. Синтез 4-замещенных 2-амино-9-(гет)арил-7-оксо-3-циано-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2': 4,5]тиено[3,2-6]пиридинов.
2.4.2. Синтез этиловых эфиров 2-амино-9-арил-4-метил-7-фенил-3-циано-пиридо[3',2': 4,5]тиено[3,2-6]пиридин-8-карбоновых кислот.
2.4.3. Конденсация замещенных 3-циано-1,4-дигидропиридин-2-тиолатов ТУ-метилморфолиния с малононитрилом и ацетоном.
2.4.4. Синтез 2,4-диамино-10-арил-5-имино-8-оксо-3-циано-7,8,9,10-тетрагидро-5Я-пиридо[2',3': 2,3]тиопирано[4,5-Ь]пиридинов.
2.4.5. Синтез 3,8-дизамещенных 6-оксо-9-циано-2,3,4,6,7,8-гексагидропиридо [2,1 -6] [ 1,3,5 ]тиадиазинов.
2.5. Тетрагидротиено[2,3-£]пиридины в синтезе производных пиридо[3',2':
4,5]тиено[3,2-г/]пиримидина.
Глава 3. Экспериментальная часть.
Выводы.
Актуальность проблемы. Проблема разработки препаративно удобных, экономичных и экологически безопасных методов синтеза функционально замещенных конденсированных гетероциклов, потенциально обладающих практически важными свойствами, постоянно находится в центре внимания исследователей. Учитывая этот факт и то, что би- и полициклические азины, содержащие фрагмент "пиридиновое ядро - атом серы", обладают широчайшим спектром биологической активности, от антибактериальной и фунгицидной вплоть до антиСПИДовой, разработка новых методов синтеза конденсированных серусодержащих пиридинов и получение ранее неизвестных соединений данного ряда представляются весьма перспективной и актуальной задачей.
Цель работы. Настоящее исследование посвящено изучению направленного синтеза ранее неизвестных конденсированных серусодержащих пиридинов, а также разработке новых препаративных методов получения последних, исходя из цианотиоацетамида и его циклических производных - частично гидрированных 3-цианопиридин-2(1//)-тионов.
Научная новизна и практическая ценность работы. Разработаны новые подходы и методы синтеза ряда конденсированных серусодержащих соединений пиридинового ряда, в том числе ранее неизвестных.
Впервые изучено взаимодействие цианотиоацетамида с 2-анилиномети-лиденовыми производными циклических 1,3-дикарбонильных соединений (димедона, 1,3-циклогександиона, кислоты Мельдрума), которое приводит к образованию 6-меркапто-3-цианопиридин-2(1Я)-он-3-карбоновой кислоты и производных 3-циано-5,6,7,8-гексагидрохинолин-2( 1Я)-тиона. Установлено, что алкилирование полученных соединений протекает региоселективно по атому серы и является препаративным способом получения новых гетеро-функциональных производных пиридина, хинолина, тиено[2,3-6]пиридина, тиено[2,3-6]хинолина и тиазоло[3,2-я]пиридина.
Разработан метод синтеза 4,5-диоксо-1-циано-3,4,5,6-тетрагидро[1]бензо-пирано[3,4-с]пиридин-2-тиолата триэтиламмония, основанный на реакции 3-этоксикарбонилкумарина с цианотиоацетамидом, изучено метилирование полученного продукта.
Осуществлен однореакторный синтез ранее неизвестного З-циано-4-циклогексанспиро-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохинолин-2-тиона на основе реакции цианотиоацетамида с 1-(4-морфолино)циклогексеном.
Разработана оригинальная методология получения замещенных 6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-6]пиридинов, основанная на трехкомпо-нентной циклоконденсации 4-(гет)арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидро-пиридин-6-тиолатов А^-метилморфолиния, ацетона и малононитрила. Определены особенности протекания реакции 5-арилкарбамоил-4-(гет)арил-6-метил-3-циано-1,4-дигидропиридин-2-тиолатов А^-метилморфолиния и пиперидиниевых солей 4-арил-6-гидрокси-6-фенил-3-циано-5-этоксикарбонилпиперидин-2-тио-нов с малононитрилом и ацетоном. Изучены альтернативные подходы к синтезу производных пиридо[3',2': 4,5]тиено[3,2-£]пиридина.
Установлено, что взаимодействие 4-арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетра-гидропиридин-6-тиолатов А^-метилморфолиния с малононитрилом или 2-амино-1,1,3-трицианопропеном в кипящем этаноле приводит к образованию производных ранее неизвестной гетероциклической системы, 5Я-пиридо[2',3' : 2,3]тио-пирано[4,5-6]пиридинов.
На основе реакции двойной конденсации Манниха 4-арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тиолатов 7У-метилморфолиния с первичными аминами и формальдегидом впервые синтезированы производные новой гетероциклической системы - пиридо[2,1-6] [1,3,5]тиадиазина.
Исследовано взаимодействие 3-амино-4-арил-2-карбамоил-6-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-Ь]пиридинов с активными карбонильными соединениями, приводящее к ранее неизвестным производным гекса- и октагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-£/]пиримидина.
Практическая ценность работы заключается, прежде всего, в разработке доступных и препаративно-удобных, в том числе и принципиально новых методов синтеза конденсированных серусодержащих производных пиридина -аналогов биологически активных веществ и перспективных гетерофункцио-нальных синтонов, исходя из доступного реагента, цианотиоацетамида и его производных пиридинового ряда. Ряд предложенных методов основывается на поликомпонентных о«е-/?о/-реакциях и может быть использован для получения соединений в условиях комбинаторного синтеза.
Апробация работы. Результаты диссертационного исследования обсуждались на III и IV Всеукраинских конференциях студентов и аспирантов "Современные проблемы химии" (Киев, 2002 и 2003), Международной конференции по химии азотсодержащих гетероциклов "CNCH-2003" (Харьков, 2003), Второй Международной конференции "Химия и биологиче ая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов" (Москва, 2003), Международной конференции студентов и аспирантов "Современные направления развития химии" (Одесса, 2004).
Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 167 страницах машинописного текста и состоит из литературного обзора, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы из 225 наименований, содержит 9 рисунков и 15 таблиц. В литературном обзоре и в обсуждении результатов исследования принята независимая нумерация соединений. Основные результаты диссертации опубликованы в 19 работах.
ВЫВОДЫ
1. Впервые изучено взаимодействие цианотиоацетамида с 2-анилинометили-деновыми производными циклических 1,3-дикарбонильных соединений (димедона, 1,3-циклогександиона, кислоты Мельдрума) в присутствии КОН, которое приводит к образованию 6-меркапто-3-цианопиридин-2(1#)-он-3-карбоновой кислоты и производных 3-циано-5,6,7,8-гексагидрохинолин-2(1#)-тиона. Алкилирование полученных соединений протекает регио-селективно по атому серы и является удобным способом получения ранее неизвестных гетерофункциональных производных пиридина, хинолина, тиено[2,3-&]пиридина, тиено[2,3-6]хинолина и тиазоло[3,2-я] пиридина.
2. Реакция цианотиоацетамида с 3-этоксикарбонилкумарином в присутствии триэтиламина приводит к образованию 4,5-диоксо-1-циано-3,4,5,6-тетра-гидро[ 1 ]бензопирано[3,4-с]пиридин-2-тиолата триэтиламмония. Обработка последнего избытком метилйодида приводит к выделению продукта региоселективного ^-метилирования.
3. Установлено, что реакция цианотиоацетамида с избытком 1-(4-морфолино)-циклогексена в диоксане приводит к образованию ранее неизвестного 3-циано-4-циклогексанспиро-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохинолин-2-тиона.
4. Разработан общий метод синтеза 2-амино-9-(гет)арил-4-метил-7-оксо-3-циано-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-6]пиридинов, основанный на трехкомпонентной циклоконденсации 4-(гет)арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тиолатов А^-метилморфолиния, малононитрила (или 2-метил-1,1-дицианопропена) и ацетона. Производные пиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-£]пиридина также были получены независимыми методами -конденсацией предшественников упомянутых тиолатов, или их производных - бис(пирид-2-ил)дисульфидов, с ацетоном и малононитрилом.
5. Взаимодействие 4-(2-хлорфенил)-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропири-дин-6-тиолата 7^-метилморфолиния с ацетофеноном и малононитрилом приводит к образованию 4,9-диарилзамещенного 6,7,8,9-тетрагидропиридо-[3',2': 4,5]тиено[3,2-6]пиридина.
6. Реакция пиперидиниевых солей 4-арил-6-гидрокси-6-фенил-3-циано-5-этоксикарбонилпиперидин-2-тионов с малононитрилом и ацетоном вследствие протекания побочного процесса ароматизации частично гидрированного пиридинового цикла приводит к ранее неизвестным этиловым эфирам 3-цианопиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-6]пиридин-8-карбоновых кислот. Последние также образуются в результате обработки соответствующего 3,4-дигидропиридин-2(1Я)-тиона малононитрилом и ацетоном или в ходе поликомпонентной реакции ароматических альдегидов, цианотиоацетамида, этилбензоилацетата, малононитрила и ацетона в основной среде.
7. Взаимодействием 4-арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тио-латов ]У-метилморфолиния с малононитрилом или 2-амино-1,1,3-трициано-пропеном в кипящем этаноле получены производные ранее неизвестной гетероциклической системы - 7,8,9,10-тетрагидро-5Я-пиридо[2',3' : 2,3]тио-пирано[4,5-6]пиридина.
8. Впервые получены производные новой гетероциклической системы - пири-до[2,1-6][1,3,5]тиадиазина. Разработан удобный препаративный метод синтеза последних, основанный на трехкомпонентной конденсации Манниха 1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тиолатов Л^-метилморфолиния с формальдегидом и первичными алифатическими и ароматическими аминами.
9. Изучено взаимодействие 3-амино-2-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-6]пиридинов с активными карбонильными соединениями (муравьиной кислотой, хлорангидридами карбоновых кислот, циклогексаноном), приводящее к образованию производных гекса- и октагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-</]пиримидина.
1. Barker J. М. The Thienopyridines // Advances in Heterocyclic Chemistry. 1977. -Vol. 21.-P. 65-118.
2. Пароникян E. Г., Норавян А. С., Вартанян С. А. Синтез, превращения и фармакологические свойства тиенопиридинов // Хим.-фарм. журн. 1987. № 5.-С. 536-545.
3. Литвинов В. П., Промоненков В. К., Шаранин Ю. А., Шестопалов А. М. 3-Циано-2(1Я)-пиридинтионы и -селеноны // Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. Органическая химия. 1989. - Т. 17. - С. 72-157.
4. Litvinov V. P., Rodinovskaya L. A., Sharanin Yu. A., Shestopalov А. М., Senning A. Advances in the chemistry of 3-cyanopyridin-2(l//)-ones, -thiones, and -selenones // Sulfur Reports. 1992. - Vol. 13. - P. 1-155.
5. Артемов B.A., Иванов В.Л., Литвинов В.П. Производные 7-галогенкротоно-вых кислот удобные реагенты в синтезе гетероциклов // ХГС. - 2000. № 4. - С. 435-470.
6. Литвинов В. П., Кривоколыско С. Г., Дяченко В. Д. Синтез и свойства 3-цианопиридин-2(1Я)-халькогенонов // ХГС. 1999. № 5. - С. 579-609.
7. Литвинов В. П. Частично гидрированные пиридинхалькогеноны // Изв. АН. Сер. хим. 1998. № 11. - С. 2123-2141.
8. Литвинов В. П. Многокомпонентная каскадная гетероциклизация перспективный путь направленного синтеза полифункциональных пиридинов // Успехи химии. - 2003. - Том 72. № 1. - С. 75-92.
9. Кайгородова Е. А., Василии В. К., Крапивин Г. Д. Аминотиено2,3-6.пири-дины в синтезе конденсированных гетероциклов // Рукопись деп. в ВИНИТИ, № 1901-В2001. 140 с. // РЖХим. 02.04-19Ж.213 ДЕП.
10. Дабаева В. В., Норавян А. С., Енокян Б. Д., Мадакян В. Н. Тиенохинолины // Хим. журн. Армении. 1997. - Т. 50. № 3-4. - С. 83-97.
11. Klemm L. Н., Weakley Т. J. R., Myungok Yoon, Clegg R. S. A comparsion of crystallographic and NMR data for thieno2,3-b : 4,5-b'.dipyridine and its mono-perchlorate salt // J. Heterocycl. Chem. 2000. - Vol. 37. № 4. - P. 763-766.
12. Peinador C., Carmen Veiga M., Ojea V., Quintela J.M. A ready entry to substituted derivatives of pyrido3",2" : 4,,5,.thieno[2',3': 5,6]pyrido[2,3-d]pyrimidines, a new tetraheterocyclic system // Heterocycles. 1994. - Vol. 38. №9.-P. 2065-2072.
13. Carmen Veiga M., Quintela J. M., Peinador C. A synthesis for some new thieno2,3-6 : 4,5-6'.dipyridines // Ibid. 1996. - Vol. 43. № 1. - P. 91-100.
14. Coppo F. Т., Fawzi M. M. Substituted ethyl 2-acyl-3-amino-6-methylthieno2,3-6.pyridine-4-carboxylates as synthons for novel heterocycles // J. Heterocycl. Chem. 1997. - Vol. 34. № 3. - P. 729-732.
15. Artyomov V. A., Ivanov V. L., Shestopalov А. М., Litvinov V. P. 2-Bromo-l-arylethylidenemalononitriles convenient reagents for the regioselective synthesis of fused pyridines // Tetrahedron. - 1997. - Vol. 53. № 39. - P. 13351-13360.
16. Родиновская Л. А., Шестопалов A. M. Синтез замещенных 4-гидрокси-1//-тиено2,3-£ ; 4,5-6.дипиридин-2-онов // Изв. АН. Сер. хим. 2000. № 2. - С. 347-353.
17. Родиновская JI. А., Шестопалов А. М., Громова А. В. Эфиры 4-(3-циано-пиридин-2-илтио)ацетоуксусной кислоты в синтезе гетероциклов // Там же. 2003. № 10. - С. 2069-2080.
18. Моряшова С. И., Саламандра Л. К., Федоров А. Е., Родиновская Л. А., Шестопалов А. М., Семенов В. В. Региоселективный синтез и свойства 6-тиенил-3-цианопиридин-2(1Я)-тионов // Там же. 1998. № 2. - С. 365-368.
19. Чунихин К. С., Родиновская Л. А., Шестопалов А. М. Синтез 6-замещенных 5-нитро-3-цианопиридин-2(1//)-тионов // Там же. 2003. № 2. - С. 428-430.
20. Иванов В. Л., Артемов В. А., Шестопалов А. М., Литвинов В. П. 4-Бром-этилкротонат в синтезе пиридо3',2': 4,5.тиено[3,2-6]пиридин-2(1//)-онов // ХГС. 1998. № 2. - С. 263-266.
21. Пташиц Г. М., Артемов В. А., Литвинов В. П. Каскадные реакции о-замещенных бензилбромидов. 1. о-Цианобензилбромид в синтезе конденсированных аминоизохинолинов. Там же. С. 82.
22. Erian A. W., Sherif S. М. Studies on azinethiones: a novel synthesis of bis(azinyl) trithiocarbonates and multi-fused thienoazines // Heterocycles. 1995. - Vol. 41. №10.-P. 2195-2202.
23. Ahmed G. A. Synthesis of new thieno2,3-b.pyridine and pyrazolo[5,4-6]pyridine derivatives // Zagazig J. Pharm. Sei. 1994. - Vol. 3. № 2. - P. 148-152 // Chem. Abstr.- 1995. -Vol. 122.-105751m.
24. Nandeeshaiah S. К., Ambekar S. Y. Synthesis of 2-aryl-1,2,3,4-terahydro-pyrido2',3': 4,5.thieno[2,3-6]quinolin-4-ones // Indian J. Chem. B. 1994. - Vol. 33. № 4. - P. 375-376.
25. Dunn A. D., Norrie R. Novel thienopyridines // J. Prakt. Chem./Chem.-Ztg. -1992. Vol. 334. № 6. - P. 483-486 // Chem. Abstr. - 1993. - Vol. 118. - 59548t.
26. Mohareb R. M. Phenyl isothiocyanate in heterocyclic synthesis: novel synthesis of thiazoles, thieno2,3-6.pyridine, thiophene and thieno[3,2-c]pyridazine derivatives // Monatsh. Chem. 1992. - Vol. 123. № 4. - P. 341-347.
27. Mohareb R. M., Aziz S. I., El-Saka I. A convenient one step synthesis of thiophene, thieno3,2-6.pyridazine, thieno[3,2-6]pyridine and thiazole derivatives //Sulfur Lett.- 1991.-Vol. 13.№5.-P. 229-239//РЖХим. 1993.2Ж235.
28. Abdel Hafez A. A., El Dean A. M. K., Hassan A. A., El-Kashef H. S. Synthesis and biological activity of some new pyrimidothienoquinolines // Bull. Fac. Sci., Assiut Univ. B. 1994. - Vol. 23. № 1. - P. 93-107 // Chem. Abstr. - 1995. -Vol. 123. - 83232j.
29. Hussein A. M., Abu-Shanab F. A., Ishak E. A. Polycyclic pyridines: synthesis of pyridothienopyrimidines, pyridothienotriazines and pyridothienotriazepines // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 2000. - Vol. 159. - P. 55-68.
30. Awad I. M. A., Abdel-Rahman A. E., Bakhite E. A. Synthesis and biological activity of some new heterocyclic quinoline derivatives // Ibid. 1991. - Vol. 57. №3-4.-P. 293-301.
31. Leistner S., Vieweg S., Faust G., Laban G. Verfahren zur Herstellung von 3-(funktionalisiert alkylthioalkyl)pyrido3',2': 4,5.thieno[3,2-^pyrimidin-4(3//)-onen. Пат. 293825 (1991). ГДР // РЖХим. 1992. 15 О 87 П // Chem. Abstr. -1992.-Vol. 116. 59394y.
32. Leistner S., Vieweg S., Faust G. Verfahren zur Herstellung von S-(pyrido3',2': 4,5.thieno[3,2-<i]pyrimidin-4(3//)-on-3-yl-alkyl)isothiuroniumhydrohalogeniden. Пат. 293826 (1991). ГДР //РЖХим. 1992. 15 О 88 П.
33. Leistner S., Vieweg S., Drößler K., Laban G. Verfahren zur Herstellung von 3-(io-mercaptoalkyl)pyrido3',2': 4,5.thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3//)-onen. Пат. 293827 (1991). ГДР // РЖХим. 1992. 15 О 89 П.
34. Vieweg H., Leistner S., Wagner G., Böhm N., Krasselt U., Grupe R., Lohmann D., Laban G. Verfahren zur Herstellung von 3-(fünktionalisiert) Alkyl-pyrido3',2' : 4,5.thieno[3,2-cf]pyrimidm-4(3//)-onen. Пат. 257830 (1988). ГДР // РЖХим. 1989. 1 О 124 П.
35. Vieweg H., Leistrier S., Wagner G., Krasselt U., Lohmann D., Laban G. Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-3,4-dihydropyrido3',2': 4,5.thieno[3,2-^pyrimidin-2-carbonsäurealkylestern. Пат. 258014 (1988). ГДР // РЖХим. 1989. 1 О 126 П.
36. Verfahren zur Herstellung von 4-Alkoxy-pyrido3',2': 4,5.thieno[3,2-c/]pyrimidin-2-carbonsäurealkylestern. Пат. 258016 (1988). ГДР //РЖХим. 1989. 1 О 128 П.
37. Кадушкин А. В., Соловьева Н. П., Граник В. Г. Диэтилацеталь ДМФА -одноуглеродный компонент в синтезе изомерных пиридотиенопиримидинов // Хим.-фарм. журн. 1993. - Т. 27. № 3. - С. 40-43.
38. Abu-Shanab F. A. Synhtesis of 2,3,4,6-tetrasubstituted pyridines as precursors to bicycles and polycycles // J. Chem. Res. Synop. 1999. № 7. - P. 430-431.
39. Artyomov V. A., Rodinovskaya L. A., Shestopalov A. M., Litvinov V. P. N-Cyanochloroacetamidine a convenient reagent for the regioselective synthesis of fused diaminopyrimidines I I Tetrahedron. - 1996. - Vol. 52. № 3. - P. 1011-1026.
40. Artycmov V. A., Rodinovskaya L. A., Shestopalov A. M., Litvinov V. P. Synthesis of 2,4-diaminopyrido3,,2,: 4,5.thieno[3,2-af]pyrimidines // Mendeleev Commun. 1993. № 4. - P. 149-151.
41. Артемов В. А., Шестопалов А. М., Литвинов В. П. Синтез 2,7-нафтиридинов рециклизацией триметилформилпиперидона // ХГС. 1996. № 4. - С. 512515.
42. Иванов В. JL, Артемов В. А., Шестопалов А. М., Литвинов В. П. УУ-Ацетил-хлорацетамид в синтезе функционально замещенных пиридо3',2': 4,5.тие-но[3,2-аГ]пиримидин-4(ЗЯ)-онов // ХГС. 1997. № 6. - С. 837-840.
43. Дабаева В. В., Норавян А. С., Мадакян В. Н., Енокян Б. Д. Синтез новых конденсированных тиено2,3-6.пиридинов, содержащих пиримидиновое и имидазольное кольца // ХГС. 1997. № 6. - С. 847-850.
44. Ghorab M M., Hassan A. Y., Nassar О. M. Synthesis of novel heterocyclic compounds for antitumor and radioprotective activities // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1998. - Vol. 134-135. - P. 447-462.
45. Bakhite E. A. Synthesis and reactions of some new 3-amino-2-substituted thieno2,3-6.quinolines // Collect. Czech. Chem. Commun. 1992. - Vol. 57. № 11.-P. 2359-2366.
46. Abdel Hafez A. A., El Dean A. K., Hassan A. A., El-Kashef H. S., Rault S., Robba M. Synthesis of some pyrimido4,,5,: 4,5.thieno[2,3-6]quinolines and related heterocycles // J. Heterocycl. Chem. 1996. - Vol. 33. № 2. - P. 431-438.
47. Geies A. A., Abdel Hafez A. A., Lancelot J. C., El-Kashef H. S. Synthesis of some new thieno2,3-6.[l,6]naphthyridines and related compounds // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1993. - Vol. 66. № 12. - P. 3716-3723.
48. Дабаева В. В., Норавян А. С., Енокян Б. Д. Синтез дигидро-10//-пирано3',4' : 5,6.пиридо[3,2 : 4м,5"]тиено[3",2"-с/]оксазинов[3,1] и -пиримидинов//ХГС. 1995. №2.-С. 250-253.
49. Bakhite Е. A., Abbady М. S., Radwan S. М. Synthesis of some new рупп^о4',5': 4,5.thieno[2,3-6]quinoline derivatives "// Collect. Czech. Chem. Commun. 1993. - Vol. 58. № 6. - P. 1457-1462.
50. Boehm N., Krasselt U., Leistner S., Wagner G. Reaction of 4-oxo-4#-pyrido3',2' : 4,5.thieno[3,2-i/]-l,3-oxazines with amines // Pharmazie. 1992. - Vol. 47. № 12.-P. 897-901 //Chem. Abstr. - 1993. - Vol. 118. - 233974г.
51. Abdel Hafez А. А., /\hmed R. A., Geies A. A., El-Kashef Н. S. Synthesis and some reactions of thieno2,3-i/.pyrimidines and ^-substituted mercaptopyridines // Collect. Czech. Chem. Commun. 1993. - Vol. 58. № 8. - P. 1931-1936.
52. Bakhite E. A., Radwan S. M., El-Saghier A. M. M. Synthesis of some new S-substituted thio- and thieno2,3-Z>.benzo[/z]quinoline derivatives // Indian J. Chem. B. 1995. - Vol. 34. № 2. - P. 97-101.
53. Abdel-Fattah A. M. A novel synthesis of thieno2,3-6.pyridine, pyridothienotriazine and pyridothienopyrimidine derivatives // Ibid. 2000. - Vol. 156. - P. 53-68 // P)KXhm. 01.04-19K.328 // Chem. Abstr. - 2000. - Vol. 133. - 266821b.
54. El-Dean A. M. K. Synthesis of some (phenylazo)pyridothienopyrimidines // Ibid. 1994. - Vol. 90. № 1-4. - P. 85-93.
55. Leistner S., Vieweg S., Vieweg H., Strohschiedt T. Single-step preparation of condensed 3-(chloroalkyl)pyrimidin-4(3//)-ones from carbo- or heterocyclic 2-aminocarboxylic acid (Af-hydroxyalkyl)amides and Vilsmeier reagent. 28.
56. Polycyclic azines with heteroatoms in 1- and 3-positions // Pharmazie. 1991. -Vol. 46. № 6. - P. 415-418 // Chem. Abstr. - 1992. - Vol. 116. - 106193u.
57. Abdel-Rahman A. E., Bakhite E. A., Abdel-Moneam M. I., Mohamed T. A. Synthesis and antibacterial activities of some new thieno2,3-6.quinolines // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1992. - Vol. 73. № 1-4. - P. 219-227.
58. Khattab A. F., El-Sakka I. A., Yassin S. M., El-Essawy F. A. G. Synthesis and reactions of some fused furo- and thienopyridine derivatives // Sulfur Lett. 1995. - Vol. 19. № 1. - P. 23-28 // Chem. Abstr. - 1996. - Vol. 124. - 317096t.
59. Geies A. A. A convenient synthesis of dithieno2." j.[2,3-/z]quinolines and pyrimido[4',5': 4,5]thieno[2,3-Z>]thieno[2,3-/z]quinolines // Ibid. 1999. - Vol. 148. - P. 201-214 // РЖХим. 00.12-19Ж.234.
60. Яковлев M. Ю., Кадушкин А. В., Граник В. Г. Синтез производных пиридо3',2': 4,5.пирроло- и пиридо[3',2': 4,5]тиено[3,2-г/]пиримидина с использованием циклизации по Торлу-Циглеру // Хим.-фарм. журн. 1997. -Т. 31. №7.-С. 18-20.
61. Яковлев М. Ю., Романова О. Б., Гризик С. И., Кадушкин А. В., Граник В. Г. Синтез конденсированных гетероциклов на основе производных 2-хлор-З-цианопиридина // Хим.-фарм. журн. 1997. - Т. 31. № 11. - С. 44-47.
62. El-Dean А. М. К. Reactions of 3-aminothieno2,3-Z?.pyridine-2-carboxamides // J. Chem. Res. Synop. 1996. № 6. - P. 260-261.
63. Abdel-Rahman A. E., Awad I. M. A., Bakhite E. A. Synthesis of thieno-quinolines. Pt II. Synthesis of novel tetrahydroquinolino3',2': 4,5.thieno[3,2-oQpyrimidine derivatives // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1992. - Vol. 66. № 1-4.-P. 171-176.
64. Peinador С., Ojea V., Quintela J. M. A convenient synthesis for some new pyrido3!,2': 4,5.thieno[3,2-ßf]pyrimidine derivatives with potential biological activity // J. Heterocycl. Chem. 1992. - Vol. 29. № 7. - P. 1693-1702.
65. Abu-Shanab F. A., Elkholy Y. M., Elnagdi M. H. Enaminones as building blocks in organic synthesis: synthesis of new polyfunctional pyridines, condensed pyridines, and penta substituted benzene // Synth. Commun. 2002. - Vol. 32. № 22.-P. 3493-3502.
66. Abdel-Rahman A. E., Awad I. M. A., Bakhite E. A. Synthesis of some new heterocyclic compounds containing thieno2,3-6.quinoline moiety // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1991. - Vol. 60. № 3-4. - P. 189-199.
67. Родиновская JI. А., Белухина E. В., Шестопалов A. M., Литвинов В. П. Взаимодействие 3-амино-2-карбамоил-5,6-триметилен- и З-амино-2-карбамоил-5,6-гексаметилентиено2,3-6.пиридинов с уксусным ангидридом // Изв. АН. Сер. хим. 1994. № 1. - С. 181-182.
68. Родиновская Л. А., Белухина Е. В., Шестопалов А. М., Литвинов В. П. Региоселективный синтез 5,6-полиметилен-3-цианопиридин-2(1//)-тионов и конденсированных гетероциклов на их основе // Изв. АН. Сер. хим. 1994. № 3. - С. 489-496.
69. Кайгородова Е. А., Конюшкин Л. Д., Камбулов Е. Ю., Крапивин Г. Д. Производные новой гетероароматической системы 11-тиа-46,6,10,12-тетраазаиндено2,1 -я.флуорена // ХГС. - 1997. № 6. - С. 856.
70. Камбулов Е. Ю., Василии В. К., Кайгородова Е. А., Конюшкин Л. Д., Крапивин Г. Д. Синтез и свойства производных новой гетероциклической системы бензо4,5.имидазо[1,2-с]пиридо[3',2': 4,5]тиено[2,3-е]пиримидина// ХГС. 2003. № 2. - С. 287-294.
71. Peinador С., Moreira М. J., Quintela J. М. An efficient iminophosphorane-mediated synthesis for pyrido3',2': 4,5.thieno[3,2-i/]pyrimidine derivatives // Tetrahedron. 1994. - Vol. 50. № 22. - P. 6705-6714.
72. Tilak R. Т., Ambekar S. Y. Dimroth rearrangement of pyrimido4',5' : 4,5.thieno[2,3-6]quinolines // J. Indian Chem. Soc. 1990. - Vol. 67. № 3. - P. 260-263.
73. Родиновская Л. А., Шестопалов A. M., Белухина E. В., Литвр »в В. П. Синтез 6-метил-3-циано-5-этилпиридин-2(1Я)-тиона и конденсированных гетероциклов на его основе // ХГС. 1995. № 6. - С. 851-857.
74. Hassanein A. Z. А. В. Synthesis and reactions of some indenopyridine and thieno2,3-6.indeno[2,1 -ejpyridine derivatives // Synth. Commun. 2000. - Vol. 30. №21. - P. 3883-3895 //РЖХим. 01.05-19Ж.231.
75. Dave C. G., Shah P. R., Shah A. B. Synthesis and reactions of 2-carbethoxy-3-aminothieno2,3-6.pyridines // Indian J. Chem. B. 1992. - Vol. 31. № 8. - P. 492-494.
76. Dave С. G., Shah А. В., Shah P. R. Synthesis and S-methylation of 2-thioxopyrido3',2': 4,5.thieno[3,2-i/]pyrimidin-4(3//)-ones with and without aphase-transfer catalyst // J. Heterocycl. Chem. 1997. - Vol. 34. № 3. - P. 937940.
77. Guerrera F., Salerno L., Sarva M. C., Siracusa M. A. Synthesis and antifungal activity of pyrido3',2': 4,5.thieno[3,2-£/]-l,2,3-triazine derivatives // Farmaco. -1993. Vol. 48. № 12. - P. 1725-1733 // Chem. Abstr. - 1994. - Vol. 121. -57467d.
78. Wagner G., Vieweg Н., Leistner S. Synthesis of 11 -aryl-7,8,9,10-terahydro-l,2,3-triazino4',5': 4,5.thieno[2,3-6]quinolines with abntianaphylactic activity // Pharmazie. 1993. - Vol. 48. № 8. - P. 576-578 // Chem. Abstr. - 1994. - Vol. 120. - 134330n.
79. Wagner G., Leistner S., Vieweg H., Krasselt U., Prantz J. Synthesis of some new pyrido3',2': 4,5.thieno[3,2-i/]-l,2,3-triazines with antianaphylactic activity // Ibid. 1993. - Vol. 48. № 7. - P. 514-518 // Chem. Abstr. - 1993. - Vol. 119. — 271114р.
80. Василии В. К., Кайгородова Е. А., Липунов М. М., Крапивин Г. Д. Новая гетероароматическая система бензо4,53имидазо[1,2-с.пиридо[3',2': 4,5]тиено[2,3-е][1,2,3]триазин // ХГС. - 2002. № 5. - С. 713-714.
81. Wagner G., Vieweg H., Leistner S. Synthesis of JV-(2-carboxy-4-aryl-5,6,7,8-tetrahydrothieno2,3-6.quinolin-3-yl)acet- and propioneamidines // Pharmazie. -1993. Vol. 48. № 1. - P. 63-64 // Chem. Abstr. - 1993. - Vol. 119. - 28075c.
82. Vieweg H., Krasselt U., Böhm N., Prantz J., Wagner G. Synthese neuer 4-oxo-4#-pyrido3,,2': 4,5.thieno[3,2-öG(l,3)oxazine // Ibid. 1990. - Vol. 45. № Ю. -P. 731-733.
83. Elkholy Y. M. Studies with polyfunctionally substituted heterocycles: syntheses of polyfunctionally substituted isoquinolines // ХГС. 2002. № 11. - C. 1525-1530.
84. Elghandour A. H. H., Ibrahim M. K. A., Ali F. M. M., Elshikh S. M. M. Nitriles in heterocyclic synthesis: synthesis of new ethyl substituted poly-functional hetero-aromatics // Indian J. Chem. B. 1997. - Vol. 36. № 1. - P. 7982.
85. Sherif S. M., Wardakhan W. W., Mohareb R. M. /3-Enaminonitriles in heterocyclic synthesis: a novel one-pot synthesis of thiophenes and their fused derivatives // Ibid. 1996. № 8. - P. 356-357.
86. Srivastava R. P., Bhaduri N. N., Bhaduri A. P. Synthetic applications of 2-chloro-3-formylquinoline // J. Heterocycl. Chem. 1987. - Vol. 24. № 1. - P. 219-222.
87. Temciuc E., Hornfeldt A.-B., Gronowitz S. Cycloaddition reactions of some dithienopyridines and their methylides with DMAD // Polish J. Chem. 1994. -Vol. 68.-P. 2343-2351.
88. Briel D., Dumke S., Oik B. Synthesis of pyrazolo3,4-</.thieno[2,3-£]pyridines and dithieno[2,3-6 : 2',3'-tf]pyridines // J. Chem. Res. Synop. 1992. № 5. - P. 144-145.
89. El-Sayed A. M. One-pot synthesis of pyridines, thienopyridines, pyrrolo-thienopyridines and (l,8)naphthyridines under phase-transfer catalysis conditions // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 2000. - Vol. 163. - P. 29-40 // P)KXhm. 01.10-193K.290.
90. El-Dean A. M. K. Synthesis of new pyridyl quinoxalinemethyl sulfides // Ibid. 1995. - Vol. 105. № 1-4. - P. 77-82 // Chem. Abstr. - 1995. - Vol. 123. -339792y.
91. Авакян А. П., Казарян С. Г., Геворгян Г. А., Норавян А. С. Синтез и биологическая активность новых производных тиено2,3-6.пиридина. Тез. докл. XX Всеросс. конф. по орг. химии и технологии орг. соед. серы. -Казань, 1999.-С. 203.
92. Mohareb R. М. One-pot synthesis of polyfunctionally substituted thiophenes: thieno2,3-6.pyridine and thieno[3,4-6]pyridazine derivatives // Gazz. Chim. Ital. 1992. - Vol. 122. № 4. - P. 147-150.
93. Attaby F. A., Ibrahim L. I., Eldin S. M., El-Louh А. К. K. Reactions with cyanothioacetamide derivatives: synthesis and reactions of some pyrazolo3,4-6.pyridine derivatives // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1992. - Vol. 73. № 1-4.-P. 127-135.
94. Attaby F. A., Eldin S. M., Bassyouni W. M., Elneairy M. A. A. Reactions with cyanothioacetamides and its derivatives: synthesis and reactions of several new thieno- and azolopyridine derivatives // Ibid. 1996. - Vol. 119. - P. 1-10.
95. Attaby F. A., Eldin S. M., Abdel R. M. Reactions with cyanothioacetamide derivatives: synthesis and reactions of some pyridines and thieno2,3-6.pyridine derivatives // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1995. - Vol. 106. № 1-4. -P. 21-28.
96. Attaby F. A., Elneairy M. A. A., Elsayed M. S. Synthesis and antimicrobial evaluation of several new pyridine, thienopyridine and pyridothienopyrazole derivatives // Ibid. 1999. - Vol. 149. - P. 49-64 // РЖХим. 00.13-19Ж.244.
97. Attaby F. A., Elneairy M. A. A., Elsayed M. S. Synthesis and antimicrobial evaluation of new pyridine, thienopyridine and pyridothienopyrazole derivatives // Arch. Pharmacal. Res. 1999. - Vol. 22. № 2. - P. 194-201.
98. Abu-Shanab F. A., Elnagdi M. H., Ali F. M., Wakefield B. J. c^a-Dioxoketene dithioacetals as starting materials for the synthesis of polysubstituted pyridines // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1994. № 11. - P. 1449-1452.
99. Василии В. К., Кайгородова Е. А., Крапивин Г. Д. Новая гетероаромати-ческая система изоксазоло3',4': 4,5.тиено[2,3-6]пиридин // ХГС. - 2000. № 4. - С. 565-566.
100. Василии В. К., Кайгородова Е. А., Крапивин Г. Д., Ненько Н. И., Федюн Е. В. 6-Метил-8-метоксиметил-3-фенилизоксазоло3',4': 4,5.тиено[2,3
101. Ь. пиридин, проявляющий росторегулирующую и антистрессовую активность. Пат. 2196772 (2002). Россия // РЖХим. 03.07-190.343 П.
102. Erian A. W., Abu-Shanab F. A. An easy direct conversion of pyridine- and pyrimidine-thiones into multi-fused heterocyclic compounds // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1998. - Vol. 71. № 10. -P. 2387-2391.
103. Наумов О. А. Региоселективный метод синтеза и строение конденсированных пиранов. Тез. докл. Второй междунар. конф. молодых ученых "Актуальные тенденции в орг. синтезе на пороге новой эры". Санкт-Петербург, 1999. - С. 91 // РЖХим. 03.01-19Ж.214.
104. Шестопалов А. М., Наумов О. А. Синтез замещенных 2-амино-7,9-диметил-3-циано-4#-пирано2',3': 4,5.тиено[2,3-6]пиридинов // Изв. АН. Сер. хим. 2003. № 6. - С. 1306-1311.
105. El-Kashef H. S., El-Dean A. M. K., Geies A. A., Lancelot J. C., Dallemagne P., Rault S. New fused pyrazines. Synthesis of pyrido3',2' : 4,5.thieno[2,3-e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine derivatives // J. Heterocycl. Chem. 2000. - Vol. 37. № 6.-P. 1521-1526.
106. Пташиц Г. M., Артемов В. А., Литвинов В. П. Каскадные реакции о-замещенных бензилбромидов. 3. о-Нитробензилбромид в синтезе конденсированных циннолинов. Тез. докл. XX Всеросс. конф. по орг. химии и технологии орг. соед. серы. Казань, 1999. - С. 84.
107. Артемов В. А., Иванов В. Л., Кошкаров А. В., Шестопалов А. М., Литвинов В. П. Синтез новой гетероциклической системы пиридо3',2': 4,5.тиено[2,3-с]циннолинов // ХГС. - 1998. № 1. - С. 104-109.
108. Castle R. N., Luo J.-K. The synthesis of two novel tricyclic pyridazine ring systems: Pap. Int. Symp. Chem. And Pharmacol. Pyridazines, Vienna, July 2-4, 1990: Abstr. Sci. Contrib. // Sci. Pharm. 1990. - Vol. 58. № 2. - P. 203 // РЖХим. 1991.3 Ж 291.
109. Luo J.-K., Castle R. N. The synthesis of two novel fused thienopyrido-pyridazines // J. Heterocycl. Chem. 1991. - Vol. 28. № 1. - P. 205-208.
110. Köditz J., Rudorf W.-D., Härtung H., Heinemann F. Synthesis and reactions of pyridinethiones // Liebigs Ann. Chem. 1993. № 9. - P. 1003-1007.
111. E. G. Howard. Alpha-cyanothioamides. Пат. 2733260 (1956). США.
112. Шаранин Ю. А., Промоненков В. К., Литвинов В. П. Малононитрил (часть II) // Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. Органическая химия. 1991. -Т. 20. Часть И.-С. 1-123.
113. Litvinov V. P. Advances in the chemistry of hydrogenated 3-cyanopyridine-2(l#)-thiones and -selenones // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1993. -Vol. 74.-P. 139-156.
114. Литвинов В. П. Амиды циануксусной кислоты и их тио- и селенокарбо-нильные аналоги перспективные реагенты тонкого органического синтеза // Успехи химии. - 1999. - Т. 69. № 9. - С. 817-844.
115. Нестеров В. Н., Кривоколыско С. Г., Дяченко В. Д., Доценко В. В., Литвинов В. П. Синтез, свойства и строение 4-арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тиолатов аммония // Изв. АН. Сер. хим. 1997. № 5. -С. 1029-1034.
116. Дяченко В. Д., Кривоколыско С. Г., Литвинов В. П. Новый метод синтеза 4-арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тиолатов iV-метилмор-фолиния //Там же. 1997. № 10.-С. 1852-1856.
117. Родиновская Л. А., Промоненков В. К., Шаранин Ю. А., Литвинов В. П., Шестопалов А. М. /З-Енаминокарбонильные соединения в синтезе 3-циано-2(1#)-пиридонов // Итоги науки и техники. Органическая химия. 1989. - Т. 17. - С. 3-71.
118. Литвинов В. П., Якунин Я. Ю., Дяченко В. Д. Нуклеофильное винильное замещение в синтезе гетероциклов // ХГС. 2001. № 1. - С. 41-80.
119. Abu-Shanab F. A., Redhouse A. D., Thompson J. R., Wakefield В. J. Synthesis of 2,3,5,6-tetrasubstituted pyridines from enamines derived from N,N-dimethylformamide dimethyl acetal // Synthesis. 1995. № 5. - P. 557-560.
120. Abu-Shanab F. A., Aly F. M., Wakefield B. J. Synthesis of substituted nicotinamides from enamines derived from МД-dimethylformamide dimethyl acetal // Synthesis. 1995. № 9. - P. 923-925.
121. Zacharias G., Wolfbeis O. S., Junek H. Über Anilinomethylenverbindungen der Cyclohexandione. Beiträge zur Cnemie der Enaminoketone, 9. Mitt. // Monatsh. Chem. 1974. - Vol. 105. № 6. - S. 1283-1291.
122. Juraszyk Н., Enenkel H.-J., Minck К. О., Schliep H.-J., Piulats J. Pyridones. Заявка 3406329 (1985). ФРГ // РЖХим. 1986. 13 О 94 П.
123. Al-Mousawi S., Abdelkhalik M. M., John E., Elnagdi M. H. Enaminones as building blocks in heterocyclic chemistry: a new approach to polyfunctionally substituted cyclohexenoazines // J. Heterocycl. Chem. 2003. - Vol. 40. - P. 689695.
124. Allen F. H., Kennard O., Watson D. G., Brammer L., Orpen A. G., Tailor R. Tables of bond lengths determined by X-ray and neutron diffraction. Part 1. Bond lengths in organic compounds // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1987. № 12. -S.1-S.19.
125. Наумов В. А., Катаева О. H. Молекулярное строение органических соединений кислорода и серы в газовой фазе. М.: Наука, 1990. - 192 с.
126. Burke-Laing М., Laing М. Structures of nitrogen-containing aromatic compounds. III. Benzalazine, redetermination and refinement // Acta Crystallogr. Sect. B. 1976. - Vol. 32. Part 12. - P. 3216-3224.
127. Kuleshova L. N., Zorkiy P. M. Hydrogenbond length in homomolecular organic crystals // Ibid. 1981. - Vol. 37. Part 7. - P. 1363-1366.
128. Ismail N. A., Khalifa F. A., Magd El Din A. A. Reactions with coumarins: synthesis of several new annelated pyridine and pyrrolylcoumarin derivatives // Heterocycles. 1991. -Vol. 32. №6. -P. 1101-1107.
129. Khodeir M., Nabil M. Nitriles in heterocyclic synthesis: synthesis of pyridine, pyrone, benzoc.coumarin and pyrido[3,4-c] coumarin derivatives // Indian J. Chem. B. 1993. - Vol. 32. № 7. p. 783-785 // РЖХим. 1995. 5 Ж 157.
130. Ismail N. A., Mohamed M. S. Cyclization of ethyl cyanoacetate and 3,5-dichlorosalicylaldehyde with ketones by means of ammonium acetate // J. Serb. Chem. Soc. 1986. - Vol. 51. № 5. - P. 249-257 // РЖХим. 1987. 3 Ж 256.
131. Elgemeie G. E. H., Elghandour A. H. H. Activated nitriles in heterocyclic synthesis. Novel synthesis of 5-imino-5#-l.benzopyrano[3,4-c]pyridine-4(3#)-thiones and their oxo analogues // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990. - Vol. 63. № 4. -P. 1230-1232.
132. Connor D. Т., Miller S. R., Unangst P. C., Wise L. D. Antipsychotic method utilizing certain tetrahydrochromeno3,4-c.pyridin-5-ones. Пат. 5760050 (1998).
133. США // Chem. Abstr. 1998. - Vol. 129. - 41081c.
134. Зефиров Н. С., Палюлин В. А. Количественная характеристика формы циклов в структурных и стереохимических исследованиях // Докл. АН СССР.- 1980.-Том 252. № 1.с. 111-115.
135. Коваль И. В. Химия дисульфидов // Успехи химии. 1994. - Том 63. № 9.1. С. 776-792.
136. Получение и свойства органических соединений серы // В. А. Альфонсов, Л. И. Беленький, Н. Н. Власова и др. / Под ред. Л. И. Беленького. М.: Химия, 1998.-560 с.
137. Sarhan А. Е. А. О., El-Sherief Н. А. Н., Mahmoud А. М. A convenient one-pot synthesis of 2-Z>enzimidazolylthioacetophenones and thiazolo3,2-a.benzimid-azoles // Tetrahedron. 1996. - Vol. 52. № 31. - P. 10485-10496.
138. Краузе А. А., Лиепиньш Э. Э., Пелчер Ю. Э., Калме 3. А., Дубур Г. Я. Синтез и свойства пиперидиниевых солей 6-окси-4,6-диарил-5-этоксикарбо-нил-3-цианопиперидинтионов // ХГС. 1987. № 1. - С. 75-80.
139. Кривоколыско С. Г. Многокомпонентные конденсации в синтезе серосодержащих гидрированных пиридинов: Дис. . докт. хим. наук. М., 2001.-346 с.
140. Krapcho P. A. Regioisomeric benzothiopyranopyridines having antitumor activity. Пат. 9849172 (1998). Междунар. регистр. // Chem. Abstr. 1998. -Vol. 129. - 330719w.
141. Krapcho P. A. Pyrido-thiopyranoindazoles with antitumor activity. Пат. 5935969 (1999). США //РЖХим. 00.14-190.97 П.
142. Wang Zhongyi, Shi Haoxin, Shi Haijian. Novel synthesis of condensed heterocyclic systems containing 1,2,4-triazole ring // Synth. Commun. 2001. -Vol.31.№ 18.-P. 2841-2848.
143. Shi Hao-Xin, Shi Hai-Jian, Wang Zhong-Yi. Synthesis and bioactivity of chiral 3,5-disubstituted s-triazolo3,4-6.-2,4-dihydro-1,3,5-thiadiazines // Youji Huaxue. 2000. - Vol. 20. № 3. - P. 344-347 // Chem. Abstr. - 2000. - Vol. 133. - 120280c.
144. Shi Haijian, Shi Haoxin, Wang Zhongyi. Efficient one-pot synthesis of s-triazolo3,4-6.[l,3,5]thiadiazines containing a chiral side chain by double Mannich type reaction // J. Heterocycl. Chem. 2001. - Vol. 38. № 4. - P. 929932.
145. Wang Zhong-Yi, You Tian-Pa, Shi Hai-Jian, Shi Hao-Xin. Studies on double Mannich reaction of 3-aryl-5-mercapto-l,2,4-triazoles // Gaodeng Xuexiao Huaxue Xuebao. 1997. - Vol. 18. № 4. - P. 550-553 // Chem. Abstr. - 1997. -Vol. 127.-95265t.
146. Shi Haijian, Wang Zhongyi, Shi Haoxin. Synthesis and study of 3-methyl-5-ary 1-j-triazolo 3,4-6.-2H,4H-1,3,5-thiadiazines: [Pap.] 36th. IUPAC Congr.
147. Front. Chem., New Perspect. For 2000s", Geneva, Aug. 17-22, 1997 // Chimia. -1997. Vol. 51. № 7. - P. 529 // РЖХим. 1998. 13 Ж 272.
148. Hozein Z. A., Abd El-Wareth A. O. S., El-Sherief H. A. H., Mahmoud A. M. A convenient one-pot synthesis of pyrazolo3,4-6.pyridines and s-triazolo[3,4-b\[ 1,3,5]thiadiazines // Z. Naturforsch, B: Chem. Sci. 1997. - Vol. 52. № 11. -P. 1401-1412.
149. Wang Zhongyi, You Tianpa, Shi Haijian, Shi Haoxin. Synthesis of 3,6-disubstituted tetrahydro-S-triazolo3,4-6.[l,3,5]thiadiazines // Molecules. 1996. - Vol. 1. № 4. - P. 89-92. Avail URL: http://www.mdpi.net/molecules, or http://www.springerlink.com
150. Hozein Z. A. Intramolecular Mannich reaction of synthesis of imidazo2,l-Z>.-1,3,5-thiadiazines and l,2,4-triazino[3,2-Z?]-l,3,5-thiadiazines // J. Chem. Res. Synop. 2000. № 3. - P. 99.
151. Yadav Lai Dhar S., Vaish A., Sharma S. New fungitoxic fiised-ring synthetics incorporating azoles and azines in different combinations // J. Agr. Food. Chem. -1994. Vol. 42. № 3. - P. 811-813.
152. Оруджева И. M., Эфендиев Т. Э., Алиев С. М. Синтез некоторых производных 2-меркаптопиридина // ЖОрХ. 1981. - Т. 17. № 2. - С. 410-413.
153. Watkin D. J., Prout С. К., Carruthers J. R., Betteridge P. W. CRYSTALS. -Issue 10. Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, 1996.
154. Carruthers J. R., Watkin D. J. A weighting scheme for least-squares structure refinement // Acta Crystallogr. Sec. A. 1979. - Vol. 35. Part 4. - P. 698-699.
155. North А. С. Т., Phillips D. C., Mathews F. S. A semi-empirical method of adsorption correction // Ibid. 1968. - Vol. 24. Part 3. - P. 351-359.
156. Синтезы органических препаратов. Сборник 4 / Под ред. Б. А. Казанского -М.:ИЛ, 1953.-С. 282-284.
157. Синтезы органических препаратов. Сборник 12. М.: Мир, 1964. - С. 9697.
158. Кривоколыско С. Г., Дяченко В. Д., Литвинов В. П. Синтез и свойства 4-арил-3-метоксикарбонил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тио-латов iV-метилморфолиния // Изв. АН. Сер. хим. 2000. № 3. - С. 485-487.
159. Гончаренко М. П., Шаранин Ю. А., Туров А. В. Кислота Мелдрума в реакциях с арилметиленцианотиоацетамидами // ЖОрХ. 1993. - Т. 29. № 8. -С. 1610-1618.
160. Prout F. S. Amino acid catalysis in the Knoevenagel reaction // J. Org. Chem. -1953. Vol. 18. № 8. - P. 928-933.
161. Relenyi A. G., Wallick D. E., Streit J. D. Process for the preparation of Meldrum's acid. Пат. 4613671 (1986). США
162. Дяченко В. Д., Шаранин Ю. А., Кривоколыско С. Г. А^-метилморфолиний 4-арил-2(1//)-оксо-5-циано-3-этоксикарбонил-3,4-дигидропиридин-6-тиоля-ты // ЖОрХ. ' 995. Т. 31. № 1. - С. 149-150.
163. Кривоколыско С. Г., Дяченко В. Д., Нестеров В. Н., Шаранин Ю. А., Стручков Ю. Т. Синтез, строение и свойства 4-арил-6-гидрокси-3-циано-5-этоксикарбонил-3,4-дигидропиридин-2(1//)-тионов // Там же. 1999. - Т. 35. № 6. - С. 966-972.
