Синтез функционально замещенных карбо- и гетероциклов на основе мульткомпонентных реакций карбонильных соединений с производными цианоуксусной кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Шестопалов, Александр Анатольевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2004
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
РОССИЙСКАЯ АКАДКЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО
на правах рукописи
ШЕСТОПАЛОВ
Александр Анатольевич
СИНТЕЗ ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫХ КАРБО- И ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ МУЛЬТИКОМПОНЕНТНЫХ РЕАКЦИЙ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С ПРОИЗВОДНЫМИ ЦИАНОУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ.
Специальность 02.00.03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Москва - 2004
Работа выполнена в Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:
проф., д.х.н., Литвинов Виктор Петрович
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:
проф.,д.х.н., Беленький Леонид Исаакович
проф., д.х.н., Юровская Марина Абрамовна
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:
Институт биохимической физики им. Н. М. Эмануэля РАН
Защита диссертации состоится 24 декабря 2004 г. в 1000 на заседании диссертационного совета К 002.222.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Институте органической химии им. Н. Д. Зелиского РАН по адрессу: 119991, Москва, Ленинский проспект, д. 47.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.
Автореферат разослан 24 ноября 2004 года.
Ученый секретарь
диссертационного совета К 002.222.01
доктор химических наук
Реакции Ганча, Биджинелли, Уги и Гевальда известны как мультикомпонентные реакции, они прочно вошли в практику органического синтеза. Теоретические и практические исследования этих реакций привели к созданию одностадийных регио- и стереоселективных методов синтеза лекарств, пестицидов, красителей и других практически важных соединений. За последние 10-15 лет эти реакции стали важной составной частью комбинаторной химии, которая образовала самостоятельное научное направление, обеспечивающее возрастающую интенсификацию поиска новых практически важных соединений. Однако существуют и не столь известные и часто используемые мультикомпонентные реакции, синтетический потенциал которых практически не раскрыт. Так, трехкомпонентные реакции карбонильных соединений (две компоненты - одна как альдегид или кетон, а другая как СН-кислота) с производными цианоуксусной кислоты мало известны и остаются практически не изученными, а сведения об этих реакциях разрознены и до настоящего времени не обобщены.
Цель работы. Основная цель исследования заключалась в установлении регио- и стереоселективности мультикомпонентных реакций карбонильных соединений с производными цианоуксусной кислоты и на основе полученных результатов создание удобных одностадийных методов синтеза функционально замещенных карбо- и гетероциклов, в том числе труднодоступных спиросочлененных производных.
Научная новизна и практическая ценность работы. На основе сопоставления литературных данных с полученными экспериментальными данными установлено, что мультикомпонентные реакции карбонильных соединений с производными цианоуксусной кислоты можно квалифицировать как самостоятельный класс реакций, которому присущ ряд общих черт:
- многостадийность процессов, протекающих в одном реакционном сосуде,
- строгая последовательность реакций,
- высокая регио- и стереоселективность.
Схемы этих реакций также имеют общие черты и выглядят следующим образом:
I ^национальна* I библиотека
- реакция генерации нуклеофила и электрофила (реакция Кневенагеля) —* реакция Михаэля —♦ реакция 1, п-элиминирования (п =3,4,5,6);
- реакция генерации нуклеофила и электрофила (реакция Кневенагеля) реакция Михаэля —* реакция Торпа-Циглера;
- реакция генерации нуклеофила и электрофила (реакция Кневенагеля) реакция Михаэля —»реакция «гетеро» Торпа-Циглера.
Этим реакциям присуще большое структурное разнообразие продуктов, которое в значительной степени определяется структурой исходных реагентов и последней стадией процесса.
В результате всестороннего систематического исследования реакций илидов тетраметиленсульфония с альдегидами, кетонами карбо- и гетероциклического ряда и малононитрилом разработан универсальный одностадийный метод синтеза замещенных транс- (или ^ыс-)циклопропанов, в том числе труднодоступных, спиросочлененных с карбо- и гетероциклами. Установлено, что конкурирующей реакцией циклопропанированию является реакция димеризации (5-(метил)метилендицианоэтиленов в аминокарбо- и гетероциклы. Это может быть использовано для синтеза труднодоступных гидрированных изохинолинов или бензотиофенов, содержащих спиро-пиперидиновый или спиро-тетрагидротиофеновый циклы. Установлено, что -присоединение сульфониевых илидов к 1,1-дициано-1,3-бу1адиенам доминирует над транс-присоединением, что приводит к замещенным 1/мс-циклопропанам.
Установлено влияние природы заместителя и конформации замещенных пиперидин-4-онов на региоселективность их реакций с малононитрилом и цианотиоацетамидом. Показано, что мультикомпонентные реакции конформационно полужестких карбонилпиперидин-4-онов с малононитрилом и цианотиоацетамидом приводят к 2,6-диамино-3,5-дициано-спиро-4(Лг-карбонилпиперидин-4')-4#-тиопиранам. В отличие от этого аналогичные реакции алкипиперидин-4-онов протекают с образованием 6-амино-3,5-дициано-спиро-4-(№алкилпиперидин-4')-1,4-дигидропиридин-2-тиолатов.
Разработаны новые препаративные одностадийные методы синтеза функционально замещенных 2-амино- пиранов, аннелированных с различными карбо- и гетероциклами (циклогексенами, пиразолами, пиримидинами, пиранами).
Эти методы позволяют получать пираны, спиросочлененные с самыми разнообразными гетероциклами (пиперидином, тетрагидрофураном, тетрагидротиофеном, тетрагидропираном, тетрагадротиопираном, хинуклидином, индолин-2-оном).
Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003), Второй Международной конференции по мультикомпонентным реакциям, комбинаторной и смежной химии (Италия, Генуя, 2003), 18 Международном симпозиуме по органическим соединениям серы (Италия, Флоренция, 1998) и 9 Симпозиуме «Голубой Дунай» по химии гетероциклов (Татранска Ломница, Словакия, 2002).
Структура и объем работы. Материал диссертации изложен на I kj страницах, содержит 26 таблиц и 4 рисунка. Библиография включает 210 литературных ссылок. Диссертация включает в себя введение, литературный обзор "Мультикомпонентные реакции карбонильных соединений с производными цианоуксусной кислоты", обсуждение полученных результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы и приложение.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
Мультикомпонентные реакции, изученные в диссертационном исследовании, в общем, могут быть представлены следующей схемой: воздействие оснований на реакционную смесь приводит к генерации нуклеофилов и
электрофилов которые на "перекрестке реакций"
взаимодействуют с образованием различных соединений (ABC, ВАС, ВСА).
ABC
А + В + С—> ВС* С" -► ВАС
ВСА
1. Синтез 2,3-дизамещенных 1,1-дицианоциклопропанов.
Дициано(полициано)циклопропаны обладают различными видами биологической активности (наиболее ярко выражена фунгицидная), кроме того, цианогруппа является высоко реакционноспособной и особенно удобна для синтеза аминогетероциклов, а малононитрил является дешевым и удобным исходным сырьем.
В основу трехкомпонентной реакции получения 2,3-дизамещенных 1,1-дицианоциклопропанов легла методика одновременной (происходящей в одном реакторе) двойной генерации нуклеофилов (из бромидов тетраметиленсульфония) и электрофилов (из различных карбонильных соединений и малононитрила) и последующая реакция нуклеофильного присоединения-элиминирования
1.1. Синтез 2-замещенных3-арил(гетарил)-1,1-дицианоциклопропанов.
Трехкомпонентную реакцию бромидов тетраметиленсульфония 1, малононитрила и альдегидов 2 проводили при непродолжительном кипячении в этаноле в присутствии 10% избытка триэтиламина.
5а-у ва-у
1,4 И1 = РЬ (а), Ас!1 (в), 1-Ви (г).
2,3 К2 = РЬ (а), 2-Р3С-С<,Н4 (б), 3-С1-С6Н4 (в), 3-Р-С6Н4 (г), 2,4-С1гС6Н3 (д), 4-C5H4N (е), 2-С4Н38 (ж), 4-МеО-С6Н4 (з), 4-КН2С0СН20-С4Н4 (и), 2-С1-4,5-(ОСН20)-С6Н2 (к), 3,4-Р2-С6Н3 (л), 4-МеООС-С6Н4 (м), 2-МеО-СбНд (н), 2-ОСИ2-(2-С1-С6Н4)-С6Нз (о), 4-МеСОО-СбН4 (п), 2,3,4-(МеО)з-С6Н2 (р), 3-Вг-4-МеО-С6Н3 (с), 2-Р-С6Н4 (т).
5,6 Я1 = Ас!1, Я2 = РЬ (а); И.1 = Ас!1, Я2 = 2-Р3С-С6Н4 (б); И1 = Ас!1, Я2 = 3-С1-С6Н4 (в); Я1 = Ас!1, Я2 = З-Б-СбН, (г); Я1 = 1-Ви, Я2 = 4-С5ЩН (д); Я1 = Ас!1, Я2 = 4-С5Н4К (е); Я1 = Ас!1, Я2 = 2-С4Н38 (ж); Я1 = РЬ, Я2 = 2-Р-С6Н4 (з); Я1 = Ас!1, Я2 = 4-Ш2С0СН20-С6Н4 (и); Я1 = Ас!1, Я2 = 2-С1-4,5-(0СН20)-С6Н2 (к); Я1 = Ас!1, Я2 = 3,4-Р2-С6Н3 (л); Я1 =
А(1', Я2 = 2-МеО-С6Н4 (м); Я1 = А«!1, Я2 = 2,3,4-{МеО)з-С6Н2 (н); Я1 = Ас!1, Я2 = З-Вг-4-МеО-СбНз (о); Я1 = Ай\ Я2 = 2-ОСН2-(2-С1-СбН4)-СбН3 (п); Я1 = Аё1, Я2 = 4-МеСОО-С6Н4 (р); Я1 = РЬ, Я2 = 2-С1-4,5-(0СН20)-СбН2 (с); Я' = РЬ, Я2 = 4-МеООС-СбВ, (т); Я1 = РЬ, Я2 = 4-МеО-СбН4 (у).
В таких условиях реакция протекает высокостереоселективно с 53-92% выходом 2,3-транс- 1,1-д.ицианоциклопропанов 6а-у. В целом, схема процесса выглядит как цепь последовательных реакций: двойная генерация электрофилов и нуклеофилов, реакция нуклеофильного присоединения (реакция Михаэля) и далее циклизация с 1,3-элиминированием тетрагидротиофена, и, в общем, является реакцией А(1м-Е|,з.
Наиболее вероятно, что высокая стереоселективность закладывается уже на первых стадиях реакции Ас^-Е^. По-видимому, реакция Михаэля протекает в основном, как "транс "-присоединение. Кроме того, особенностью строения транс-аддукга 5 в реакции 1,3-элиминирования тетрагидротиофена является стерическое требование - нуклеофильный центр должен располагаться к
нуклеофугу (тетрагидротиофену) с тыла, аналогично переходному состоянию в реакциях вэд2. Эти два фактора и определяют высокую стереоселективность данной реакции.
Строение полученных соединений 6 изучено с помощью различных методов физико-химического анализа (элементный анализ, ИК-, ЯМР-спектроскопия и РСА). Особенностью ЯМР 'Н спектров соединений 6 являются характерные сигналы протонов С2Н и С3Н в виде двух дублетов в области 4.42 - 5.13 и 3.54 -
В литературе существуют противоречивые данные по строению 2,3-дизамещенных-1,1-дицианоциклопропанов. Так, замещенным циклопропанам, полученным из илидов пиридиния и непредельных нитрилов с Гц приписана структура транс-изомеров. В то же
время, 2,3-дизамещенным 1,1-дицианоциклопропанам, полученным из арилиденмалононитрилов и илидов трифенилфосфония с КССВ Гц
приписана структура -изомеров. Поэтому, для однозначного доказательства строения, полученных циклопропанов 6, был проведен рентгеноструктурный анализ соединения 6у.
МП
Рисунок 1. Молекулярная структура 2,3-отра«с-циклопропана 6у. Как видно из рисунка 1, в молекуле 6у арильные заместители расположены
по разные стороны плоскости циклопропанового кольца (торсионные углы С(6)-С(2)-С(3)-С(13) - 144.4°, Н(2А)-С(2)-С(3)-Н(ЗА) 148.2е), т.е. имеют транс-
ориентацию.
Интересно отметить, что в случае использования в этой реакции альдегида 2у, бромида тетраметиленсульфония 1в и малононитрила вместо ожидаемого циклопропана 6а при длительном стоянии реакционной смеси и при охлаждении нами был получен пиридон 7. Вероятно, это является следствием внутримолекулярной перегруппировки, которую могут претерпевать циклопропаны 6.
1.2.Синтез 2,6-дизамещенных1,1-дицианоспиро[2.5]октанов и 2-замещенных1,1-дщианоспиро[2.6]нонанов.
Для расширения границ данной реакции мы исследовали взаимодействие различных замещенных солей тетраметиленсульфония, малононитрила и разнообразных замещенных циклогексанонов или циклогептанона. Различные спиро[2.5]октаны и спиро[2.6]нонаны 9 были получены трехкомпонентной реакцией солей 1, малононитрила и циклических кетонов 8 с 32-82% выходом.
О
о n=1,2
1а,в,г 8а-г
Эа-з
1 R1 = Ph (a), Ad' (в), t-Bu (г).
8 R2 = H, n=l (a); Me, п=1 (б); t-Bu, п=1 (в); H, n=2 (u).
9 R1 = Ph, R2 = t-Bu, n=l (a); Rl = Ph, R2 = Me, n=l (6); Rl = Ad1, R2 = H, n=l (в); R1 = Ad1, R2 = Me, n=l (r); R'= t-Bu, R2 = H, n=l (д); R1 = t-Bu, R2 = Me, n=l (e); R1 = Ph, R2 = H, n=2 (ж); R1 = Ad1, R2 = H, n=2 (з).
1.3. Синтез 2-замещенных1,1-дицшно-6-аза(окси,тиа)спиро[2.5]октанов и
Введение в реакцию с солями сульфония и малононитрилом гетероциклических кетонов открыло широкие возможности получения труднодоступных ранее неизвестных циклопропанов спиросочлененных с пиперидином, пираном, тиопираном и другими гетероциклами. Исследуя эту реакцию, мы попытались первоначально получить непредельные динитрилы 11а,б путем конденсации Л-замещенных пиперидинов 10а,б с малононитрилом. Однако, уже через 2-3 минуты в реакционной смеси в этаноле при 20°С образуется декагидроизохинолины 13я,б.
спиро[пиперидин-4',8-(1,2,3,7,8-пентагидроизохинолинов)].
CN
№61
R
12а,6
R = Me (a), COOEt (б).
R
13а,6
Рисунок 2. Молекулярная структура декагидроизохинолина 13а.
Строение соединений 13 подтверждено данными ИК- и ЯМР 'Н-спектроскопии и РСА соединения 13а (рис. 2).
Эти результаты легли в основу разработки метода синтеза циклопропанов, спиросочлененных с различными гетероциклами, которые были получены мультикомпонентной реакцией сульфониевых солей, гетероциклических кетонов и
малононитрила при кипячении в ЕЮН в присутствии Е1зК с выходом 45-85%. ф»
V *
и
1а-в 14а-д 15а-н
1 Я = РЪ (а), 4-Р-С6Н4 (б), Ас!1 (в).
14 X = М-СОСЖ (а), И-СОО-^-Ви (б), К-СООСН2РЬ (в), О (г), Э (д).
15 Я = РИ, X = Х-СОС® (а); Л = С6Н5, X = К-СОО-/-Ви (б); Я = РЬ, X = К-СООСН2РЬ (в); Я = 4-Р-С6Н4, X = К-СОО-/-Ви (г); Я = 4-Р-С6Н4, X = М-СООСН2Р11 (д); Я = А«!1, X = К-СОСЖ (е); Я = Ас!1, X = И-СОО-/-Ви (ж); Я = РЬ, X = О (з); Я = 4-Р-С6Н4, X = О (и); Я = Ас1',Х = 0 (к); Я = РЬ, X = в (л);Я = 4-Р-СбН4, X = в (м); Я = Аё1, X = в (н).
Реакция сульфониевых солей с тетрагидротиеноном-3 и малононитрилом в аналогичных условиях приводит к замещенному бензотиофену 16, а не соответствующему циклопропану.
1.4. Синтез 2-замещенных-3-алкилциклопропан-1,1-дикарбонитрилов.
В отличие от описанных выше реакций, аналогичные взаимодействия сульфониевых солей 1 и малононитрила с алифатическими альдегидами, протекают не так селективно. Однако, в результате взаимодействия фенилацетальдегида (166) или изо-бутаналя (16а) с солью 1в и малононитрилом нам удалось выделить соответствующие замещенные транс-циклопропаны 17а,б с выходом 60-72%.
Реакция сульфониевой соли 1а с малононитрилом и ацетальдегидом в этаноле в присутствии триэтиламина приводит к ранее описанному 2-амино-6-фенил-3-цианофурану 18, а не к ожидаемому циклопропану.
Реакцию солей 1а,в, коричного альдегида 19 и малононитрила проводили в стандартных условиях в этаноле при непродолжительном кипячении в присутствии небольшого избытка триэтиламина. Как и в предыдущих случаях, первоначально протекает генерация илидов 4а,в и электрофильного 1,3-бутадиена 20. Дальнейшие стадии реакции включают в себя нуклеофильное цис-присоединение илида 4а,в по С2 атому 1,3-бутадиена 20 и образование цис-адцукта Михаэля 21а,б; внутримолекулярное 1,3-элиминирование тетрагцдротиофена приводит к 2-замещенным 1Д-дициано-3-[(.£)-2-фенилэтенил]-цкс-циклопропанам 22а,б (способ А).
»СбНз (а),
Отметим, что реакция протекает с сохранением симметрии, т.к. из известного транс-транс- 1,3-бутадиена 20 и солей сульфония 1а,в в аналогичных условиях образуются те же регио- и стереоизомеры циклопропанов 22а,б (способ Б).
7.5 Исследованиереакций сульфоиевыхсолей, карбонильныхсоединений и малононитрилав ионнойжидкостиЬтт][РР^.
Мультикомпонентная реакция сульфониеых солей, малононитрила и карбонильных соединений была изучена нами в ионной жидкости -гексафторфосфате 1-бугил-З-метилимидазолия ([Ьтип][РРб]). Соединения 6з,л,н,у, 9а, 15ж,к, 17а были получены при непродолжительном нагревании (70°С, 10 мин) в ионной жидкости в присутствии триэтиламина и последующем
перемешивании реакционной смеси при комнатной температуре в течение 4-5 часов. Далее конечные соединения были выделены из реакционной смеси, а раствор ионной жидкости использован повторно в том же синтезе без дополнительной очистки. Используя такую методику конечные соединения были получены с более высокими выходами, чем при синтезе в этаноле (табл. 1). Интересной особенностью этой реакции является то, что ионная жидкость впоследствии может быть регенерирована и использована повторно для других синтезов.
Таблица 1. Выход циклопропанов 6з,л,н,у, 9а, 15ж,к, 17а в ионной жидкости и этаноле.
Соединение Выход в ионной жидкости [Ьггпт][РРб] (%) Выход в этаноле (%)
Первый эксперимент Второй эксперимент* Третий эксперименть Суммарный выход после 3-х экспериментов
6з 72 118е 94 94 82
6л 86 97 94 92 84
6н 74 102е 82 86 73
6у 77 98 95 90 77
9а 76 95 82 81 73
15ж 70 77 76 72 63
15к 62 73 70 68 55
17а 64 93 87 81 60
'Выход, полученный в образце ионной жидкости, использовавшейся в первом эксперименте. ьВыход, полученный в образце ионной жидкости, использовавшейся во втором эксперименте. 'Выход превышает 100% из-за совместного выпадения соединений бз и бн, оставшихся в ионной жидкости после первого эксперимента.
Таким образом, нами было показано, что подбор строго определенных исходных реагентов позволяет получать в одну стадию регио- и стереоселективно замещенные циклопропаны. Однако, на "перекрестке" этой мультикомпонентной реакции, после двойной генерации электрофилов и нуклеофилов, могут протекать и другие взаимодействия.
Вг
I* + л
СНг(СМ)з
2. Синтез замещенных пиридинов мультикомпонентной реакцией карбонильных соединений с производными цианоуксусной кислоты.
Одной из основных целей диссертационного исследования явилась разработка одностадийных методов синтеза функционально замещенных спиро-пиперидинопиридинов и 1,6-нафтиридин-2(Щ)-тионов - новых удобных реагентов для синтеза разнообразных производных пиридина.
2.1 Одностадийный синтез б-арил-3-цианоспиро-4-(1'-этилпиперидин-4')-1,2,3,4-тетрагидропиридин-2(1Н)-онов.
Продолжая исследование реакций сульфониевых солей 1, малононитрила и пиперидин-4-онов мы обнаружили, что региоселективность этой реакции изменяется при введении в нее 1-этилпиперидин-4-она. Так, нами были получены замещенные спиро-пиперидинпиридин-2(Щ)-оны 24а,б, а не ожидаемые спиро-пиперидинциклопропаны. Возможно, что в ходе этой реакции происходит гидролиз одной из нитрильных групп, присутствующей в этаноле водой под действием сильноосновного #-этилпиперидин-4-она, что и изменяет дальнейший ход реакции.
Е(
Е1
Н 24а, б
1а,б
23а
Я = С6Н5,4-Р-С6Н4.
2.2. Синтез замещенных 3,5-дициано-спиро-пиперидинпиридинтиолатови 2,6-диамино-3,5-дициано-4Н-спиро-пиперидштиопиранов.
Изменение одной или нескольких компонент мультикомпонентной реакции карбонильных соединений с производными цианоуксусной кислоты приводит к изменению региоселективности, что позволяет получать самые разнообразные органические соединения.
Так, взаимодействие пиперидин-4-онов с цианотиоацетамидом и цианоуксусным эфиром в этаноле в присутствии триэтиламина протекает при 20°С с образованием замещенных спиро-пиперидинпиридинов 27а-г с выходом 92-95 %.
По данным ЯМР 'н спектроскопии полученные соединения 27 в ДМСОс^ находятся в форме бетаинов, что свидетельствует о большой основности пиперидинового фрагмента; так соединения 27 были получены с выходом 90-92% и в отсутствие триэтиламина.
В отличие от этого, М-ацетил или Л'-этоксикарбонилпиперидин-4-оны 14а,е, не имеющие основного фрагмента, реагируют с цианотиоацетамидом (25) и цианоуксусным эфиром 26 в аналогичных условиях (ЕЮН, 20°С) только в присутствии избытка основания - метилморфолина с образованием солей спиро-пиперидинпиридинтиолатоз 2 8а, б.
Заменяя в этой реакции цианоуксусный эфир на малононитрил мы расширили ассортимент получаемых соединений. Трехкомпонентная реакция
А^-алкшшиперидин^-онов 23, цианотиоацетамвда и малононитрила протекает в этаноле без добавления основных катализаторов при 20°С с образованием пиридинов 29а-д с выходом 75-92%.
,РЬСН2(д).
Замена Л-алкилпиперидин-4-онов 23 на Л-ацетил- или Л-алкоксикарбонилпиперидин-4-оны 14а,б,е в реакции с цианотиоацетамидом и малононитрилом неожиданно привела к изменению региоселективности. В результате реакции в этаноле в присутствии Л-метилморфолина в качестве катализатора при 20°С были получены тиопираны 30, а не ожидаемые пиридины 29.
Такая разница в реакционной способности Л-замещенных пиперидин-4-онов 23 и 14 обусловлена относительной конформационной устойчивостью этих соединений и соответствующих интермедиатов. Известно, что Л-алкилпиперидин-4-оны предпочтительно находятся в конформации кресло и могут претерпевать конформационные переходы с инверсией связей у атома азота и аксиалыю-экваториальной переориентацией заместителей. Полный конформационный переход а—»е предполагает инверсию по всем связям гетероцикла. Однако, р-я сопряжение К-С(0)-Я фрагмента в Л-ацетил- и Л-алкоксикарбонилпиперидин-4-онах 14 препятствует инверсии связей у атома азота и более дальних связей в гетероцикле.
Такие конформационные отличия соединений 23 и 14, вероятно, приводят к различной региоселективности реакций этих Л-замещенных пиперидин-4-онов с
цианотиоацетамидом и малононитрилом. Вероятно, что реакции N алкилпиперидин-4-онов 23 с цианотиоацетамидом и малононитрилом также протекают через образование тиопирана типа 30, но конформационные переходы ^алкилпиперидинового цикла и его высокая основность приводят к рециклизации и последующему образованию спиро-пиперидинов 29 уже при 20°С.
31 32 33 29
2.3. Одностадийный синтез замещенных3-циано-5,6,7,8-тетрагидро[1,6]-нафтиридин-2(1Н)-тионов.
Замена малононитрила на тиофеновый альдегид, в вышеописанных мультикомпонентных реакциях, привела к изменению региоселективности. Мультикомпонентная реакция 1-метилпиперидин-4-она, цианотиоацетамида и тиофеновых альдегидов 34а,б в этаноле в присутствии триэтиламина в качестве катализатора и в качестве окислителя промежуточных интермедиатов
протекает с образованием замещенных 3-циано-5,6,7,8-тетрагидро[1,6]нафтиридин-2(Щ)-тионов 35.
3. Синтез замещенных 2-амино-4Д-пиранов.
Замещенные 2-амино-4Я-пираны вызывают большой интерес из-за возможности их практического применения в качестве лекарств, пестицидов, красителей и других практически важных соединений. Они являются удобными реагентами для синтеза функционально замещенных гетероциклов.
3.1. Синте.з.замещенных2-амино-спиро-гетероцикло-4Н-беп.зо[Ь]пирате.
Мультикомпонентная реакция пиперидин-4-онов, производных цианоуксусной кислоты и димедона или 1,3-циклогександиона использована нами для синтеза ранее неизвестных 2-амино-спиро-4(пилеридин-4')-4Я-бензо[Ь]пиранов.
39 40 41а-к
36 я', Я2 = Н (а); Я1 = Н, Я2 = Ме (б); Я1, Я2 = Ме (в).
41 Я1, Я2 = Н, Я3 = СОМе (а); Я1 Я2 = Н, СОС® (б); Я1, Я2 = Н, СОО-Г-Ви (в); Я1, Я2 = Н, СООСН2Р11 (г); Я1 = Н, Я = Ме, Я3 = СОМе (д); Я1, Я2 = Ме, Я3 = СН2РЬ (е); СОМе (ж); СООЕ1 (з); СОО-(-Ви (и); СООСН2РЬ (к).
Вероятно, как и в предыдущих случаях, такая строгая последовательность реакций: реакция Кневенагеля —* реакция Михаэля —» реакция гетеро-Торпа-Циглера —* 1,3-сигматропный сдвиг, обуславливают высокую региоселективность процесса и высокий выход соединений 41 (72-96%).
3.2.Одностадийный синтез б-амино-5-циано-2Н,4Н-дигидропиразоло[3,4-b]пиранов спиросочлененных сЛ-, О- и S-содержащимигетероциклами.
С целью разработки методов синтеза потенциально биологически активных веществ - замещенных пиразоло[3,4-Ь]пиранов, спиросочлененных с различными гетероциклами, мы исследовали мультикомпонентную реакцию малононитрила, пиразолин-5-онов и гетероциклических кетонов.
Мультикомпонентная реакция ди- и триалкилпиперидин-4-онов 42, пиразолин-5-она 43 и малононитрила протекает при непродолжительном кипячении в этаноле без добавления основного катализатора. Роль катализатора выполняет достаточно основные замещенные пиперидин-4-оны 42.
По-видимому, в основной среде первоначально происходит двойная генерация нуклеофила 44 и электрофила 45, который протонирован и выполняет роль основания. Дальнейшее присоединение по реакции Михаэля приводит к цвитериону аддукта 46. Дальнейшая циклизация по реакции Торпа-Циглера приводит к образованию цвитериона 47 и далее иминопирана 48. 1,3-Сигматропный сдвиг в котором приводит к пиразоло[3,4-£]пиранам 49.
47 48 49а, 6
80,88 Я = Н (а), Ме (б).
Разработанный нами одностадийный метод является универсальным и использован для синтеза 3-трифторметилпиразолопиранов 50, 3-арилтиометиленпиразолопиранов 51, спиро-4-(Л?-ацил, Л?-алкоксикарбонилпипери-дин-4')пиразолопиранов 52, спиро-4-(хинуклидин-3')пиразолопиранов 53, N замещенных пиразолопиранов 54, а также пиразолопиранов, спиросочлененных с 2-метилтетрагидрофураном 55, тетрагидротиофеном 56, тетрагидропираном 57 и тетрагидротиопираном 58.
50 51 52 53
Строение полученных соединений подтвержденно данными элементного анализа, ИК-, ЯМР-спектроскопии и РСА (рис. 3).
55 (Я=Е1) 58 (Я=Ме)
Рисунок 3. Молекулярная структура пиразолопиранов 55 и 58.
3.3. Одностадийныйметод синтезазамещенных7-амино-4Н-пирано[2,3-й]пиримидтов.
С целью поиска новых обезболивающих веществ ранее в две стадии были получены 7-амино-5-арил-2,4-диоксо-1,3,5-тригадро-6-циано-4#-пирано[2,3-
^]пиримидины. Первоначально синтезировали арилиденмалононитрилы из альдегидов и малононитрила по реакции Кневенагеля. Затем проводили реакцию арилиденмалононитрилов с барбитуровой кислотой в водном диоксане в присутствии органического основания.
Для создания одностадийного метода синтеза 2-амино-4#-пиранов, аннелированных с пиримидиновым циклом, мы исследовали трехкомпонентные реакции альдегидов, малононитрила и барбитуровой кислоты или 4,6-дигидроксипиримидина.
Вероятно, эти реакции протекают по аналогичной схеме, как цепь последовательных взаимодействий: реакция Кневенагеля —» реакция Михаэля —* реакция гетеро-Тропа-Циглера.
3.4. Одностадийный синтез замещенных 2-амшо-7-метил-5-оксо-4,5-дигидротрано[4,3-
Щпиратв.
Нами разработан новый одностадийный метод синтеза замещенных 2-амино-4,5-дигидропирано[4,3-¿]пиранов, заключающийся в трехкомпонентной реакции 4-гидроксипиранона-2 64, производных цианоуксусной кислоты 63 и ароматических или алифатических альдегидов. Соединения 65 были получены с высоким выходом при кипячении в EtOH в присутствии Е1зК
Я-СНО + мссн2г +
ОН
Ме'
В
СГ -О "ВН* Ме-
63а-в
64
О 65а-и
СМ мн2
63 65
г = ОЧ (а), СООЕ: (б), СОО(СН2)2ОМе (в), СООСНМе2 (г). Я = 2-Р-5-МеО-С6Н3> Ъ = Ш (а); Я = 2-Р-СбШ, Ъ = Ш (б); Я = 2,4-Р2-С<,Н3) Ъ = СИ (в); Я = 4-СР3-С6Н4, Ъ = СОО(СН2)2ОМе (г); Я = 4-СРз-СбН4, Ъ = СООСНМе2 (д); Я = 3,4-РГС6Н3, Ъ = СИ (е); Я = 4-СР33-С6Н4, г = СЫ (ж); Я = СНМе2> г = СИ (з);
Я = СН2СНМе2,г = С1Ч(и)._
Реагенты и условия: (А) ЕЮН, Е^, Л; (Б) [Ьтш>][РР6], Е^Ы, 80-90°С; (В)[Ь!шт][РР4],80-90°С.
В отличие от реакции в ЕЮН (способ А) реакция пиранона 64 и
малононитрила с ароматическими альдегидами в [bmim][PF6] протекает без
добавления основного катализатора (способ Б). По-видимому, роль катализатора в
данном случае играет сама ионная жидкость. Однако в случае алифатических альдегидов для протекания реакции необходимо добавление в систему в качестве катализатора Et3N. Используя методику насыщения ионной жидкости (трехкратное проведение реакции в одном и том же образце [bmiгa][PF6]) нам удалось поднять выход целевых соединений по сравнению с аналогичными превращениями в EtOH на 10-14%.
Аналогичной реакцией соединений 63 и 64 с изатином 66 были получены спиро-4-(индолин-3')пирано[4,3-6]пираны 67.
64 63 66 67а-в
67 Z = CN (а), СООМе (б), COOCH?Ph (в).
Реагенты и условия: (i) EtOH, EtjN, А или (ii) [bmim][PF6], Et3N, 70°C.
При проведении этой реакции в этаноле и ионной жидкости выходы спиро-гетероциклов 67 сопоставимы и достигают 92-97%.
3.5. Одностадийный синтеззамещенных4Н,8Н-дигидропирано[3,2-b]пиран-4-онов.
Коевая кислота, выделенная впервые из Aspergillus oryzae, была ранее использована в реакциях с арилиденмалононитрилами для получения замещенных 6-амино-2-гидроксиметил-8-арил-4Я,8Я-дигидропирано[3,2-b]пиран-4-онов, аналогов ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека (HIV). Мы изучили реакции койевой кислоты 68 с малононитрилом и карбонильными соединениями, и разработали одностадийный метод синтеза замещенных 4Я,8Я-дигидропирано[3,2-й] пиран-4-онов 69-71.
Соединения 69-71 получены в одну стадию (без предварительного синтеза и выделения непредельных нитрилов) при непродолжительном кипячении эквимолярных количеств исходных реагентов и соответствующих карбонильных соединений в этаноле в присутствии каталитических количеств триэтиламина.
I
10а 11а Мв 13а
Спиросочлененные гетероциклы 70,71 получены нами впервые. Достоинством разработанного метода является не только высокий выход соединений 59-71 (83-97 %), но и то, что соединение 70 может быть синтезировано только трехкомпонентной реакцией. Известно, что синтез непредельного нитрила На из малононитрила и пиперидин-4-она 10а заканчивается образованием изохинолина 13а.
ВЫВОДЫ
1. В результате систематического изучения регио- и стереоселективности мультикомпонентных реакций карбонильных соединений с производными цианоуксусной кислоты разработаны новые одностадийные методы синтеза функционально замещенных карбо- и гетероциклов.
2. Создан новый универсальный одностадийный метод синтеза замещенных транс- (или цис-) циклопропанов, в том числе труднодоступных спиросочлененных с карбо- и гетероциклами, на основе мультикомпонентной
реакции тетраметиленсульфониевых илидов, карбонильных соединений и малононитрила.
3. Установлено, что конкурирующими реакциями циклопропанирования являются реакции димеризации /?-метиленнепредельных нитрилов, реакции расширения функциональных циклопропанов и реакции нуклеофильного замещения-циклизации сульфониевых солей и малононитрила, что может быть использовано для синтеза труднодоступых гидрированных изохинолинов, бензотиофенов, пиридинов, содержащих спирогетероциклы, или для синтеза 2-амино-3-цианофурана.
4. Установлено, что цис-присоединение сульфониевых солей к 1,1-дициано-1,3-бутадиенам доминирует над транс-присоединением, что приводит к замещенным цыс-циклопропанам.
5. Установлено влияние природы заместителя и конформации ^-замещенных пиперидин-4-онов на региоселективность мультикомпонентных реакций. Реакции #-карбонилпиперидин-4-онов, имеющих р—»71 электронное сопряжение в цикле, с малононитрилом и цианотиоацетамидом приводят к 2,6-диамино-3,5-дицианоспиро-4-(Л-карбонилпиперидин-4')- 4-тиопиранам. Аналогичные реакции #-алкил пиперидин-4-онов протекают с образованием 6-амино-3,5-дициано-4-(#-алкилпиперидин-4')-1,4-дигидропиридин-2-тиолатов.
6. На основе мультикомпонентных реакций циклических 1,3-дикетонов или пиразолин-5-онов, малононитрила и гетероциклических кетонов разработаны региоселективные одностадийные методы синтеза 2-аминоспиро-4-(пиперидин-4' или индолин-3')-4Я-бензо[Ь]пиранов или 6-амино-5-циано-2//,4Я-дигидропиразоло[3,4-Ь]пиранов, спиросочлененных с пиперидином, хинуклидином, тетрагидрофураном, тетрагидротиофеном, тетрагидропираном и тетрагидротиопираном.
7. Разработаны новые одностадийные методы синтеза аннелированных 2-амино-4Я-пиранов с пиримидином, пираном или коевой кислотой, включая спиросочлененные с гетероциклами, базирующиеся на мультикомпонентной реакции карбнильных соединений, производных цианоуксусной кислоты и барбитуровой кислоты, 4,6-дигидроксипиримидинов, 4-гидроксипиран-2-она или коевой кислоты.
8. Установлено, что использование ионной жидкости [bmin^fPFs] в мультикомпонентных реакциях, в отличие от этанола, приводит к увеличению выхода целевых продуктов, а в некоторых случаях способствует протеканию конденсации Кневенагеля и обуславливает региоселективность процессов.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. Shestopalov A.M., Emeliyanova Y.M., Shestopalov A.A., Rodinovskaya L.A., Niazimbetova Z.I., Evans D.H. One-Step Synthesis of Substituted 6-Amino-5-cyanospiro-4-(piperidine-4')-2#,4#-dihydropyrazolo[3,4-6]pyrans. Organic Lett., 2002,4(3), 423.
2. Shestopalov A.A., Rodinovskaya L.A., Shestopalov A.M., Zlotin S.G., Nesterov V.N. A convenient one-pot synthesis of substituted 1,1-dicyanocyclopropanes from sulfonium salts, malononitrile, and carbonyl compounds, Synlett, 2003,15,2309.
3. Anatoliy M. Shestopalov, Yuliya M. Emeliyanova, Aleksandr A. Shestopalov, Lyudmila A. Rodinovskaya, Zukhra I. Niazimbetova, and Dennis H. Evans. Cross condensation of derivatives of cyanoacetic acid and carbonyl compounds. Part 1. One-stage synthesis of substituted 6-amino-spiro-4-(A'-R-piperidine-4')-2.ff,4.ff-pyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitriIes. Tetrahedron, 2003,59,7491.
4. Шестопалов А. М., Злотин С. Г., Шестопалов А. А., Мортиков В. Ю., Родиновская Л. А. Кросс-реакции производных цианоуксусной кислоты и карбонильных соединений. Сообщение 2. Одностадийный синтез замещенных 2-амино-7-метил-5-оксо-4,5-дигидропирано[4,3-6]пиранов в этаноле и ионной жидкости [bmim] [PF6]. Изв. АН. Сер. хим., 2004,3,546.
5. Шестопалов А. А., Родиновская Л. А., Шестопалов А. М., Литвинов В. П. Одностадийный синтез замещенных 4,8-дигидропирано[3,2-6]пиран-4-онов. Изв. АН. Сер. хим., 2004,3,690.
6. Шестопалов А. А., Родиновская Л. А., Шестопалов А. М., Литвинов В. П. Одностадийный метод синтеза замещенных 7-амино[2,3^]пиримидинов. Изв. АН. Сер. хим., 2004,10,2242.
7. Шестопалов А.А., Громова А.В., Родиновская Л.А., Никишин К.Г., Литвинов В.П., Шестопалов А.М. Одностадийный синтез 6-метил-4-тиенил-3-циано-
5,6,7,8-тетрагидро[1,6]нафтиридин-2(1Н)-тионов
и
аннелированных
гетероциклов на их основе. Изв. АН. Сер. хим., 2004,10,2252.
8. Шестопалов А. А., Родиновская Л. А., Шестопалов А. М, Литвинов В. П. Кросс-реакции производных цианоуксусной кислоты и карбонильных соединений. Сообщение 3. Одностадийный синтез замещенных 2-амино-5-оксо-4,5-дигидропирано[3,2-с]хроменов. Изв. АН. Сер. хим., 2004, в печати.
9. Shestopalov A., Mortikov V., Fedorov A., Shestopalov A., Rodinovskaya L. Cross-condensation of cyanothioacetamide. 18-th International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Florence, Italy.- August, 1998.- P-129.
10. Shestopalov A., Rodinovskaya L., Shestopalov A. Cross-reactions of heterocyclic ketones, derivates of cyanoacetic acid and carbonyl compounds. Synthesis of spiro-carbo(hetero)cycloheterocycles. 9th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry. Tatranska Lomnica, Slovak Republic, 16-20 June 2002, PO-120, p. 194.
11. Шестопалов А.А., Злотин С.Г., Шестопалов A.M., Родиновская Л.А.. Кросс реакции карбонильных соединений СН-кислот и производных цианоуксусной кислоты. Исследование этих реакций в ионной жидкости [bmim][PF6] и этаноле. XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Казань, 2126 сентября 2003, с. 422.
12. Rodinovskaya L.A., Shestopalov A.M., Gromova A.V., Shestopalov A.A. Three-component condensation of cyanothioacetamide, aldehydes and ketones - one-step synthesis of 3-cyanopyridine-2(lH)-thiones and their hydrogenated analogues. 2nd International Conference on Multi Component Reactions, Combinatorial and Related Chemistry, Genova, Italy, 14-16 April 2003, P30, p. 82.
13. Shestopalov A.A., Zlotin S.G., Shestopalov A.M., Rodinovskaya L.A.. Three-component condensation of sulfonium salts, carbonyl compounds and malononitrile. investigation of this reaction in ionic liquid. T International Conference on Multi Component Reactions, Combinatorial and Related Chemistry, Genova, Italy, 14-16 April 2003, P31, p. 83.
14. Shestopalov A.M., Rodinovskaya L.A., Shestopalov A.A., Gromova A.A.. Cross-reactions of carbonyl compounds, CH-acids and derivates of cyanoacetic acid. T1 International Conference on Multi Component Reactions, Combinatorial and Related Chemistry, Genova, Italy, 14-16 April 2003, P32.D. 84.
Принято к исполнению 23/11/2004 Исполнено 24/11/2004
Заказ № 481 Тираж: 100 экз.
ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095) 747-64-70 (095)318-40-68 www.autoreferat.ru
92 635 8
Введение
1. Мультикомпонентные реакции карбонильных соединений с производными цианоуксусной кислоты (литературный обзор)
1.1. Введение
1.2. Синтез карбоциклов мультикомпонентной реакцией карбонильных соединений и производных цианоуксусной кислоты
1.2.1. Синтез циклопропанов
1.2.2. Синтез замещенных пяти- и шестичленных карбоциклов
1.3. Синтез гетероциклов мультикомпонентной реакцией
1.3.1. Реакции рециклизации вырожденных карбо- и гетероциклов — практический ретросинтетический подход к созданию новых мультикомпонентных методов получения пяти- и шестичленных гетероциклов
1.3.1.1. Рециклизация замещенных 4-амино-1,3-дитиациклогексенов
1.3.1.2. Рециклизация 4-арил-2,6-диамино-3,5-дициано-4#-тиопиранов
1.3.1.3. Рециклизация замещенных 4-амино-1,3-циклогексадиенов
1.3.1.4. Реакция стерически напряженных тетрагидропиридинов
1.3.2. Синтез пятичленных гетероциклов
1.3.2.1. Мультикомпонентная реакция Гевальда. Синтез замещенных 2-аминотиофенов
1.3.2.2. Синтез 5-аминодигидротиофенов
1.3.2.3. Синтез фуранов, тиазолов и других пятичленных гетероциклов
1.3.3. Синтез шестичленных гетероциклов
1.3.3.1. Синтез замещенных и аннелированных 4#-пиранов и 4#-тиопиранов
1.3.3.2. Синтез 2-аминопиридинов
1.3.3.3. Синтез замещенных 3-цианопирвдин-2(1Я)-(онов)тионов
1.3.3.4. Синтез конденсированных гетероциклов
2. Обсуждение экспериментальных данных
2.1. Синтез 2,3-дизамещенных 1,1 -дицианоциклопропанов
2.1.1. Синтез бромидов тетраметиленсульфония
2.1.2. Синтез 2-замещенных З-арил(гетарил)-1,1 -дицианоциклопропанов
2.1.3. Синтез 2,6-дизамещенных 1Д-дицианоспиро[2.5]октанов и 2-замещенных 1,1-дицианоспиро[2.6]нонанов
2.1.4. Синтез 2-замещенных 1,1-дициано-6-аза(окси,тиа)спиро[2.5]октанов и спиро[пиперидин-4',8-(1,2,3,7,8-пентагидроизохинолинов)]
2.1.5. Синтез 2-замещенных-3-алкилциклопропан-1,1-дикарбонитрилов
2.1.6. Исследование реакций сульфониевых солей, карбонильных соединений и малононитрила в ионной жидкости [bmim] [PFe]
2.2. Синтез замещенных пиридинов мультикомпонентной реакцией карбонильных соединений с производными цианоуксусной кислоты
2.2.1. Одностадийный синтез 6-арил-3-цианоспиро-4-(Г-этилпиперидин-4')
1,2,3,4-тетрагидропиридин-2(1#)-онов
2.2.2; Мультикомпонентная реакция 1-замещенных пиперидин-4-онов, цианотиоацетамида и производных цианоуксусной кислоты. Синтез замещенных 3,5-дициано-спиро-пиперидинпиридинтиолатов и 2,6-диамино-3,5-дициано-4#-спиро-пиперидинтиопиранов
2.2.3. Одностадийный синтез замещенных 3-циано-5,6,7,8-тетрагидро[1,6]нафтиридин-2(1Я)-тионов
2.3. Синтез замещенных 2-амино-4//-пиранов
2.3.1. Мультикомпонентная реакция гетероциклических кетонов, малононитрила и циклических 1,3-дикетонов. Синтез замещенных 2-амино-спиро-гетероцикло-4#-бензо[6]пиранов
2.3.2. Мультикомпонентная реакция гетероциклических азотсодержащих кетонов, 5-пиразолонов и малононитрила. Одностадийный синтез 6-амино-5 -циано-2Я,4Я-дигидропиразо л о [3,4-Ь] пиранов спиросочлененных с пиперидином, хинуклидином и 2-оксоиндолом
2.3.3. Мультикомпонентная реакция гетероциклических кислород- или серусодержащих кетонов, пиразолин-5онов и малононитрила. Одностадийный синтез 6-амино-5-циано-2Я,4Я-дигидропиразоло-[3,4-6]пиранов спиросочлененных с тетрагидрофураном, тетрагидротиофеном, тетрагидропираном и тетрагидротиопираном
2.3.4. Одностадийный метод синтеза замещенных 7-амино-4Я-пирано[2,3-^пиримидинов
2.3.5. Одностадийный синтез замещенных 2-амино-7-метил-5-оксо-4,5-дигидропирано[4,3-6]пиранов
2.3.6. Одностадийный синтез замещенных 4Я,8Я-дигидропирано[3,2-Ь]пиран-4-онов
3. Экспериментальная часть
Выводы
Реакции Ганча, Биджинелли, Уги и Гевальда известны как мультикомпонентные реакции, они прочно вошли в практику органического синтеза. Теоретические и практические исследования этих реакций привели к созданию одностадийных регио- и стереоселективных методов синтеза лекарств, пестицидов, красителей и других практически важных соединений. Варьирование в этих реакциях исходных реагентов позволяет получать многие тысячи разнообразных органических соединений, особенно гетероциклов. За последние 10-15 лет эти мультикомпонентные реакции стали важной составной частью комбинаторной химии, которая образовала самостоятельное научное направление, обеспечивающее возрастающую интенсификацию поиска новых практически важных соединений. Однако существуют и не столь известные и часто используемые мультикомпонентные реакции, синтетический потенциал которых практически не раскрыт. Если реакциям Ганча, Биджинелли, Уги, Гевальда посвящаются периодически выходящие обзоры и обобщения, а реакциям Уги и Биджинелли посвящены международные: конференции,, то мультикомпонентные реакции; карбонильных соединений (две компоненты — одна как альдегид или кетон, а другая как СН-кислота) с производными цианоуксусной кислоты мало известны и остаются практически не изученными. Сведения об этих реакциях разрознены и до настоящего времени не обобщены.
Цель работы. Основная цель исследования заключалась в установлении регио- и стереоселективности мультикомпонентных реакций карбонильных соединений с производными цианоуксусной кислоты и на основе полученных результатов создание удобных одностадийных методов синтеза функционально замещенных карбо- и гетероциклов в том числе труднодоступных спиросочлененных производных.
На основе мультикомпонентных. реакций сульфониевых илидов, карбонильных соединений и малононитрила предполагалось создать одностадийный метод синтеза транс- или i/wc-1,1-дицианоциклопропанов, включая циклопропаны, спиросочлененные с карбоциклами и N, О, S-содержащими гетероциклами.
Разработка одностадийных: методов синтеза функционально замещенных спиро-пиперидинопиридинов, спиропиперидинотиопиранов и замещенных 1,6-нафтиридин-2(1//)тионов на. основе мультикомпонентных реакций, замещенных пиперидин-4-онов и производных цианоуксусной кислоты (цианоуксусный эфир, малононитрил, цианотиоацетамид), также явилась одной из задач настоящей работы.
Одной из важнейших целей исследования явилась разработка одностадийных региоселективных методов синтеза функционально замещенных 2-амино-4#-пиранов, аннелированных с различными карбо- и гетероциклами (циклогексеном, пиразолом, пиримидином, пираном), а также пиранов, спиросочлененных с гетероциклами (пиперидином, тетрагидрофураном, тетрагидротиофеном, хинуклидином или индолин-2-оном). Это позволило бы избежать многостадийности многих способов синтеза разнообразных органических соединений, и в ряде случаев устранить необходимость предварительного синтеза и выдения арилиденмалононитрилов - сильнейших лакриматоров, работа с которыми вносит определенные ограничения? в органический синтез.
Для некоторых реакций мы планировали использовать в качестве растворителя ионную жидкость, что позволило бы создать экологически чистые и безопасные методы синтеза практически полезных соединений.
Всестороннее изучение побочных направлений мультикомпонентных реакций карбонильных соединений с производными цианоуксусной кислоты, хотя и является второстепенной задачей, однако ее решение открывает новые научные перспективы.
Научная новизна и практическая ценность работы. На основе сопоставления литературных данных с полученными экспериментальными данными установлено, что мультикомпонентные реакции карбонильных соединений с производными цианоуксусной кислоты можно квалифицировать как самостоятельный класс реакций, которому присущ ряд общих черт:
- многостадийность процессов, протекающих в одном реакционном сосуде,
- строгая последовательность реакций,
- высокая регио- и стереоселективность.
Схемы этих реакций также имеют общие черты и выглядят следующим образом:
- реакция генерации нуклеофила и электрофила (реакция Кневенагеля) —* реакция Михаэля —> реакция 1,п-элиминирования (п = 3,4,5,6);
- реакция генерации нуклеофила и электрофила (реакция Кневенагеля) —* реакция Михаэля —> реакция Торпа-Циглера;
- реакция генерации нуклеофила и электрофила (реакция Кневенагеля) —► реакция Михаэля —> реакция «гетеро» Торпа-Циглера.
Этим реакциям присуще большое структурное разнообразие продуктов реакции, которое в значительной степени определяется структурой исходных реагентов и последней стадией процесса.
В результате всестороннего систематического исследования реакций илидов тетраметиленсульфония с альдегидами, кетонами карбо- и гетероциклического ряда и малононитрилом разработан универсальный одностадийный метод синтеза замещенных транс- (или г/ис-)циклопропанов, в том числе труднодоступных спиросочлененных с карбо- и гетероциклами. Установлено, что конкурирующей реакцией циклопропанированию является реакция димеризации /?-(метил)метилендицианоэтиленов в аминокарбо- и гетероциклы. Это может быть использовано для синтеза труднодоступных гидрированных изохинолинов, бензотиофенов, содержащих спиро-пиперидиновый или спиро-тетрагидротиофеновый циклы. Установлено, что цис-присоединение сульфониевых илидов к 1,1-дициано-1,3-бутадиенам доминирует над транс-присоединением, это приводит к замещенным i/wc-циклопропанам.
Установлено влияние природы, заместителя и конформации //-замещенных пиперидин-4-онов на региоселективность их реакций с малононитрилом и цианотиоацетамидом. Показано, что мультикомпонентные реакции конформационно полужестких //-карбонилпиперидин-4-онов с малононитрилом и цианотиоацетамидом приводят к 2,6-диамино-3,5-дициано-спиро-4(//-карбонилпиперидин-4')-4Я-тиопиранам. В отличие от этого аналогичные реакции //-алкипиперидин-4-онов протекают с образованием 6-амино-3,5-дициано-спиро-4-(//-алкилпиперидин-4')-1,4-дигидропиридин-2-тиолатов.
Разработаны новые препаративные одностадийные методы синтеза функционально замещенных 2-амино-4#-пиранов, аннелированных с различными карбо- и гетероциклами (циклогексенами, пиразолами, пиримидинами, пиранами), которые позволяют получать пираны, спиросочлененные с самыми разнообразными гетероциклами; (пиперидином, тетрагидрофураном, тетрагидротиофеном, тетрагидропираном, тетрагидротиопираном, ХИНуКЛИДИНОМ, ИНДОЛИН-2тОНОМ).
Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на XVII Менделеевском г съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003), Второй Международной конференции по мультикомпонентным реакциям, комбинаторной и смежной химии (Италия, Генуя, 2003), 18 Международном симпозиуме по органическим соединениям серы (Италия, Флоренция, 1998) и 9 Симпозиуме «Голубой Дунай» по химии гетероциклов (Татранска Ломница, Словакия, 2002).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 статей в центральных научных журналах и тезисы 6 докладов.
Нумерация соединений, использованная в литературном обзоре и в обсуждении результатов исследования самостоятельная и независимая. Собственные работы автора подчеркнуты.
Выводы.
1. В результате систематического изучения регио- и стереоселективности мультикомпонентных реакций карбонильных соединений' с производными цианоуксусной кислоты разработаны новые одностадийные методы синтеза функционально замещенных карбо- и гетероциклов.
2. Создан новый универсальный одностадийный метод синтеза замещенных транс- (или цис-) циклопропанов, в том числе труднодоступных спиросочлененных с карбо- и гетероциклами, на основе мультикомпонентной реакции; тетраметиленсульфониевых илидов, карбонильных соединений и малононитрила.
3. Установлено, что конкурирующими реакциями циклопропанирования являются реакции димеризации /?-метиленнепредельных нитрилов, реакции расширения функциональных циклопропанов и реакции нуклеофильного замещения-циклизации сульфониевых солей и малононитрила, что может бьггь использовано для; синтеза труднодоступых гидрированных изохинолинов, бензотиофенов, пиридинов, содержащих спирогетероциклы, или для синтеза 2-амино-З-цианофурана.
4. Установлено, что i/ыс-присоединение сульфониевых солей к 1,1-дициано-1,3-бутадиенам доминирует над транс-присоединением, что приводит к замещенным цис-циклопропанам.
5. Установлено влияние природы заместителя и конформации //-замещенных пиперидин-4-онов на региоселективность мультикомпонентных реакций. Реакции N-карбонилпиперидин-4-онов, имеющих р—электронное сопряжение в; цикле, с малононитрилом и цианотиоацетамидом приводят к 2,6-диамино-3,5-дицианоспиро-4-(//-карбонилпиперидин-4')-4#-тиопиранам. Аналогичные реакции W-алкилпиперидин-4-онов протекают с образованием 6-амино-3,5-дициано-4-(//-алкилпиперидин-4')-1,4-дигидропиридин-2-тиолатов.
6. На основе мультикомпонентных реакций циклических 1,3-дикетонов или пиразолин-5-онов, малононитрила и гетероциклических кетонов разработаны региоселективные одностадийные методы синтеза 2-аминоспиро-4-(пиперидин-4' или индолин-3 ')-4Я-бензо[6]пиранов или < 6-амино-5-циано-2Я,4//"-дигидропиразоло[3,4-6]пиранов, спиросочлененных с пиперидином, хинуклидином, тетрагидрофураном, тетрагидротиофеном, тетрагидропираном и тетрагидротиопираном.
7. Разработаны новые одностадийные методы синтеза аннелированных 2-амино-4Я-пиранов с пиримидином, пираном или коевой кислотой, включая спиросочлененные с гетероциклами, базирующиеся на мультикомпонентной реакции карбнильных соединений, производных цианоуксусной кислоты и барбитуровой кислоты, 4,6-дигидроксипиримидинов, 4-гидроксипиран-2-она или коевой кислоты.
8. Установлено, что использование ионной жидкости [bmim][PF6] в мультикомпонентных реакциях, в отличие от этанола, приводит к увеличению выхода целевых продуктов, а в некоторых случаях способствует протеканию конденсации Кневенагеля и обуславливает региоселективность процессов.
1. Second International Conference on Multi Component Reactions, Combinatorial and Related Chemistry. Genova, Italy, 14-16 April 2003, 166 p.
2. Вацуро K.B., Мищенко ГЛ. Именные реакции в органической химии. М., «Химия», 1976, 528 с.
3. Goldman S., Stoltefuss J. 1,4-Dihydropyridines: Effects of chirality and conformation on the calcium antagonist and calcium agonist activites. Angew. Chem. Int. Ed. Engl 1991, 30(12), 1559.
4. Sausins A., Duburs G. Synthesis of 1,4-dihydropyridines by cyclocondensation reactions. Heterocycles. 1998,27(1), 269.
5. Sausins A., Duburs G. Reactions of 1,4-dihydropyridines. Heterocycles. 1998,27(1), 291.
6. Kappe C.O. Biologically active dihydropyrimidones of the Biginelli-type a literature survey. Eur. J. Med. Chem. 2000,35(12), 1043.
7. Ugi I. J. Prakt. Chem. 2000,3, 339.
8. Бабичев Ф.С., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П., Промоненков В.К., Воловенко Ю.М. Внутримолекулярное взаимодействие нитршъной и С-Н, О-Н и S-H-групп. Киев, Наукова думка, 1985,200 с.
9. Шаранин Ю.А., Промоненков В.К., Литвинов В.П. Малононитил. Итоги науки и техники, Сер. «Органическая химия». 1991, 20, (1,2).
10. Литвинов В.П. Частично гидрированные пиридинхалькагеноны. Изв. АН. Сер. хим. 1998,11,2123.
11. Шаранин Ю.А., Гончаренко М.П., Литвинов В.П. Взаимодействие карбонильных соединений с а,Р-непредельными нитрилами удобный путь синтеза карбо- и гетероциклов. Успехи химии. 1998, 67(5), 422.
12. Литвинов В.П. Многокомпонентная каскадная гетероциклизация — перспективный путь направленного синтеза полифункциональных пиридинов. Успехи химии. 2003, 72(1), 75.
13. Шаранин Ю.А., Промоненков В.К. Конденсированные пиридины. Итоги науки и техники, Сер. «Органическая химия». 1990,16,232.
14. Литвинов В.П., Шестопалов A.M., Шаранин Ю.А., Мортиков В.Ю. Ил иды пиридиния в синтезе циклопропанов. Докл. АН СССР. 1989,309(1), 115.
15. Шестопалов A.M., Литвинов В.П., Родиновская Л.А., Шаранин Ю.А. Регио- и стереоселективный синтез тетрагидроиндолизинов, тетрагидропиридин-6-олатов и циклопропанов на основе илидов пиридиния и непредельных нитрилов. Изв. АН СССР. Сер. хим. 1991, /,146.
16. Литвинов В.П., Шестопалов A.M. Илиды пиридиния в органическом синтезе. Часть 4. Илиды пиридиния в реакциях нуклеофильного присоединения-элиминирования (AdN-E). Журн. орган, химии, 1997, 33(7), 975.
17. Самет А.В., Шестопалов A.M., Семенов В.В. Новый удобный метод синтеза спиро2.5.октан-1,1-дикарбонитрилов. Изв. АН. Сер. хим. 1998, 6, 1262.
18. Kojima S., Fujitomo К., Shinohara Y., Shimizu M., Ohkata 1С. Stereoselective formation of activated cyclopropanes with pyridinium ylides bearing a (-)-8-phenylmethyl group as the chiral auxiliary. Tetrahedron Lett. 2000,41, 9847.
19. Nikishin G.I., Elinson M.N., Lizunova T.L., Ugrak B.I. Electrochemical transformation of malononitrile and ketones into 3,3-disubstituted-l,l,2,2-tetracyanocyclopropanes. Tetrahedron Lett. 1991,32(23), 2655.
20. Elinson M.N., Feducovich S.K., Zakharenkov А.А., Buchuev S.G., Pashchenko D.V., Nikishin G.I. Electrochemical transformation of malonates and alkylidenemalonates into 3-substituted cyclopropane-1,1,2,2-tetracarboxylates. Mendeleev Commun. 1998, 15.
21. Boche G., walbirsky Н.М. Cyclopropane Derived Intermediates. John Wiley and Sous Inc., N.Y., 1990.
22. Salaun J., Baird M.S. Biologically active cyclopropanes and cyclopropenes. Curr. Med. Chem: 1995,2(1), 511.
23. Gewald K., Schill W. Zur addition von alkylidenmalononitrilen an aktivierte C-C-doppellindungen. J. Prakt. Chem. 1971,313(4), 678.
24. Penades S., Kisch H., Tortschanoff K., Margaretha P., Polansky O.E. Addition von enaminen an elektrisch neutrale organische lewissauren. Monatsh; Chem. 1973, 104(2), 447.
25. Шаранин Ю.А., Баскаков Ю.А., Абраменко Ю.Т., Пуцыкин Ю.Г., Васильев А.Ф., Назарова Е.Б. Циклизация нитрилов III; Синтез о-цианоанилинов по реакции Торпа. Журн. орган, химии. 1980,16(10), 2192.
26. Andrsen O.R., Pedersen Е.В. A spontaneous ring clousure reaction as a new route to isoquiniline derivatives. Hetrocycles. 1982,19(8), 1467.
27. Гудриниеце Э.Ю., Ригерте Б.А. Способ получения 2,6-дициано-3,5-диметиланилина. Бюллетень Изобретений, А.С. 521260 (СССР). 1976,26.
28. Промоненков В.К., Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M. Взаимодействие 1,1,1-трифтор-3-(теноил-2-)-ацетона с малононитрилом и бензилиденмалоно-нитрилом. Сборник "Пестициды" под. ред. Кондратьева Ю.А., Промоненкова В.К. М., НИИТЭХИМ. 1979,31.
29. Родиновская JI.A. /?-Енаминкарбонильные соединения в синтезе 3-циано-2(1//)-пиридинов, -тионов; и -селенонов. Диссертация кандидата химических наук. М., ИОХ РАН, 1985.
30. Шаранин Ю.А., Родиновская Л. А., Промоненков В.К., Шестопалов А.М. Взаимодействие 2-бензоилциклогексанона и соответствующего ему енамина с малононитрилом. Жури, орган, химии. 1983,19(8), 1781.
31. Шаранин Ю.А., Лопатинская Х.Я. Новый простой метод получения замещенных цианоанилинов. Жури, орган. Химии. 1975,12(3), 691.
32. Green В., Khaidem I.S., Crane R.I., Newas S.S. Unusual Knovenagel condensation of 16a-substitutid-16-methylene-17-ketosteroids. Tetrahedron. 2002, 32(24), 2997.
33. Maitrane D., Reddy G.V., Rama Rao V.V.V.N.S., Ravi Kanth S., Shanthan Rao P., Narsaiah B. A simple and facile method for the synthesis of novel 5,7-trifluoromethyl -substituted 4(3#)-quinazoline regioisomers. J. Fluorine Chem. 2002,118,13.
34. Hartke K., Matusch R. Aminopentalencarbonitrile, eine Gruppe stabilen Pentalene. Angew. Chem. 1972, 84(2), 61.
35. Hartke K., Matusch R. Aminopentalencarbonitrile und Aminopyridincarbonitrile. Chem. Ber. 1972,105(8), 2584.
36. Fatiadi A.J. New application of malononitrile in organic chemistry. Pt; 1. Synthesis. 1978, 3, 165.
37. Ghosh P.B., Ternal B. The reaction of 4- and 5-acethyloxazoles with malononitrile. J. Org. Chem. 1972,37(7), 1047.
38. Самет А.В., Чернышева Н.Б., Шестопалов A.M., Семенов В.В. Взаимодействие левоглюкозинона с малононитрилом. Изв. АН. Сер. хим. 1999, /,211.
39. Шестопалов А.М. Кватернизированные азины в синтезе карбо- и гетероциклических соединений. Диссертация доктора химических наук. М., ИОХ РАН, 1991.
40. Shestopalov A.M., Niazimbetova Z.I., Evans D.H., Niyazymbetov M.E. Synthesis of 2-amino-4-aryl-3-cyano-6-methyl-5-ethoxycarbonyl-4^-pyrans. Heterocycles. 1999, 51(5), 1101:
41. Peters J.A. Synthesis of bicyclo3.3.1.nonanes. Synthesis. 1983,3, 169.
42. Martin-Leon N., Quinteiro M., Seoane C., Soto J. On the cyclization to the elusive amino-4Я-ругап ring some new facts. Libigs Ann. Chem. 1990,1, 101.
43. Hartke K., Matuch R., Fallert M. Condensation of malononitrile with levulinaldehyde and succinaldehyde. Synthesis. 1986,8, 677.
44. Чарушин В.Н., Чупахин О.Н., Петрова Г.М. Реакции //-алкилазииевых кетонов 2. Взаимодействие хиноксалиниевых солей с малононитрилом и цианоуксуым эфиром. Химия гетероцикл. соедин. 1981,2,255.
45. Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Промоненков В.К. Рециклизация 4-амино-6-арил-5-циано-1,3-дитиа-4-циклогексен-2-спироалканов в 4-арил-3-циано-5,6-полиметиленпиридин-2(1//)-тионы. Ждрн. орган, химии. 1982,18(3), 1782.
46. Mayer R., Jentzch J. Schwefel-Hetrocyclen. 9. Reaktionen geminaler Dithiole mit Malonsauredinitril, Alkyliden- und Arylidenmalonsauredinitrilen. J. Prakt. Chem. 1962,4, 211.
47. Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Промоненков В.К. Новый синтез замещенных пиридин-2(1//)-тионов и гетероциклических соединений на их основе. Журн. орган. химии. 1982,18(9), 2003.
48. Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Промоненков В.К. Реакции циклизации нитрилов XII. Новый синтез замещенных 4-(фур-2-ил)-3-цианопиридин-2(1#)-тионов и 3-амино-4-(фур-2-ил)-тиено2,3-6.пиридинов на их основе. Журн. орган. Химии. 1984, 20(9), 2002.
49. Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Промоненков В.К., Родиновская JI.A. Реакции i циклизации нитрилов 10. Енаминонитрилы 1,3-дитиа-4-циклогексена и рециклизация их в производные пиридина и тиазола. Журн. орган, химии. 1984,20(7), 1539;
50. Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Промоненков В.К. Реакции циклизации нитрилов ХШ. 2,2-Диалкил-4-амино-6-арил-3-цианопиридин-2(1//)-тионов и гетероциклических продуктов их превращения. Журн. орган, химии. 1984, 20(9), 2012.
51. Шаранин Ю.А., Шестопалов А.М., Литвинов В.П., Мортиков В.Ю., Родиновская Л.А., Гончаренко М.П., Промоненков В.К. Реакции циклизации нитрилов XXI.
52. Замещенные 3-циано-4-(3- и 4-пиридил)-2(1//)-пиридинтионы. Журн. орган, химии. 1986,22(9), 1962.
53. Litvinov V.P., Sharanin Yu.A., Shestopalov A.M. Conversion of 4-amino-6-aryl-2,2-dialkyl-5-cyano-l,3-dithia-4-cyclohexenes into substituted 4-aryl-3-cyanopyridine-2(l//)-thiones. Sulfur Letters. 1985, 3(4), 99.
54. Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Нестеров B.H., Меленчук С.Н., Промоненков
55. B.К., Шкловер В.Е., Стручков Ю.Т., Литвинов В.П. Реакции циклизации нитрилов XXXIII. Синтез, строение 4-арил-2,6-диамино-3,5-дициано-4#-тиопиранов и рециклизация их в 6-амино-4-арил-3,5-дициано-2(1//)-пиридинтионы. Журн. орган, химии. 1989, 25(6), 1323.
56. Шаранин Ю.А., Промоненков В.К., Шестопалов A.M., Нестеров В.Н., Меленчук
57. C.Н., Шкловер В.Е., Стручков Ю.Т. Реакции циклизации нитрилов XXX. Синтез структура и свойства 6-амино-4-арил(гетарил)-3,5-дициано-2(1//)-пиридинтионов. Журн. орган, химии. 1989,25(3), 622.
58. Меленьчук С.Н., Шестопалов А.М., Шаранин Ю.А., Мортиков В.Ю., Промоненков В.К., Литвинов В.П. Тез. докл. Всесоюзной конференции "Химия и технология пиридинсодержащих пестицидов". Черноголовка, 1988,101.
59. Elnagdi М., Harb A.F., Elghandour А.Н.Н., Hussein А.Н.М., Metwally S.A.M. Nitriles in organic synthesis: Synthesis of new polyfunctionally substituted pyridine and pyrido3,2-c.pyridine derivatives. Gazz. Chim. Ital. 1992,122(2), 299.
60. Mirek J., Adamczyk М., Mokrosz М. Syntheses with Unsaturated Nitriles I. Selective hydrolysis of l-amino-2,6,6-tricyano-l,3-cyclohexadienes to 2,6,6-tricyano-2-cyclohexenones. Synthesis. 1980, 4, 296.
61. Шаранин Ю.А. Нитрилы в синтезе функционально замещенных карбо- и гетероциклических соедиений. Диссертация доктора химических наук. М., ИОХ АН СССР, 1988.
62. Тафеенко В.А., Абраменко Ю.Т., Иващенко А.В. Рентгеноструктурное исследование 1-амино-3,5-дифенилциклогекса-1,3-диен-2,6,6-трикарбонитрила. Журн. орган, химии. 1989,25(3), 482.
63. Абраменко Ю.Т., Иващенко А.В., Ногаева К.А., Андронова; Н.А., Пуцыкина Е.Б. Димеризация 2-арилпропен-1,1 -дикарбонитрилов. Журн. орган, химии. 1986, 22(2), 264.
64. Абраменко Ю.Т., Иващенко А.В., Ногаева К.А., Шаранин Ю.А. Рециклизация 1-амио-3,5-диарил-2,6,6-трициано-1,3-циклогексадиенов в производные пиридина. Химия гетероцикл. соедин. 1986, 5,621.
65. Шаранин Ю.А., Хорошилов Г.Е., Нефедов О.М., Литвинов В.П., Шестопалов A.M. Реакции циклизации нитрилов ХХХ11. Новый подход к синтезам замещенных 2-дицианометшьЗ-цианопиридинов. орган, химии. 1989,25(6), 1315.
66. Абраменко Ю.Т., Баскаков Ю.А., Шаранин Ю.А., Васильев А.Ф., Назарова Е.Б.,. Киселева Н.А., Власов О.Н. Димеризация нитрила а-циан-/?-метилкоричной кислоты. Журн. Всес. химич. общества. 1979,24(4), 408.
67. Абраменко Ю.Т., Баскаков Ю.А., Шаранин Ю.А.,. Киселева Н.А., Власов О.Н., Пуцьпсин Ю.Г., Негребецкий В.В. Синтез и превращения циклических нитрилов. Журн. Всес. химич. общества. 1979,24(4), 409.
68. Шестопалов A.M., Родиновская Л. А., Литвинов В.П., Шаранин Ю.А. Стереоселективный синтез 3,4-транс-1,2,3,4-тетрагидропиридинов на основе илидов1 пиридиния. Докл. АН СССР. 1990,314(4), 870.
69. Шестопалов А.М., Литвинов В.П., Шаранин Ю.А., Промоненков В.К. Илиды пиридиния в синтезе пиридинов. Итоги науки и техники, Сер. «Органическая химия». 1989, 77,253.
70. Gewald К. 2-Amino-thiophene aus a-oxo-mercaptanen und methylenaktiven nitrilen. Chem. Ber. 1965,98, 3571.
71. Gevald K., Schinke E., Boetcher H. Heterocyclen aus CH-aciden Nitrilen, VIII. 2-Amino-thiophene aus methylenaktiven nitrilen, carbonylverbindungen und schwefel. Chem. Ber. 1966, 99, 94.
72. Мет-Кон О. Тиофены. Общая органическая химия. Под. Ред. Бартона Д., Оллиса У .Д. Т.9. Кислородсодержащие, серусодержащие и другие гетероциклы. /Под ред. Сэммса П.Г. пер. с англ./ под ред. Кочеткова Н.К. М., Химия, 1985,229.
73. Гевальд К. Методы синтеза и реакции 2-аминотиофенов. Пятичленные ароматические гетероциклы. Рига «Зинатне», 1979, 85.
74. Gronowitz S. "Tiophene and its Derivatives, Part 1", Ed. Gronowitz S. Jon Wiley & Sons, N.Y., 1985,213 р.
75. Litvinov V.P., Sharanin Yu.A., Babichev F.S. Cyclization of nitriles as synthetic route to 2-and 3-aminothiophenes. Sulfur Reports. 1986,1(2), 97.
76. Narris R.K. Preparation of aminothiophenes. Chem. Heterocycl. Compounds. 1986, 44 (Pt. 2), 631.
77. Paulmier C. Synthesis and reactivity 3-aminothiophenes. Sulfur Reports. 1996,19,215.
78. Литвинов В.П. Амиды цианоуксусой кислоты и их тио- и селенокарбонильные аналоги — перспективные реагенты тонкого органического синтеза. Успехи химии. 1999,65,817.
79. Sabins R.W., Rangnekar D.W., Sonawane N.D. 2-Aminothiophenes by the Gevald reaction. J. Het. Chem. 1999,36,333.
80. Shestopalov A.M., Bogomolova O.P., Litvinov V.P. Stereoselective synthesis of trans-2,3-disubstitutid 5-amino-4-cyano-2,3-dihydrithiophenes. Synthesis. 1991,4,277.
81. Samet A.V., Shestopalov A.M., Nesterov V.N., Semenov V.Y. An improved stereoselective synthesis of 5-acyl-2-amino-4-aryl-3-cyano-4,5-dihydrothiophenes. Synthesis. 1997, 6,623.
82. Самет А.В., Шестопалов A.M., Нестеров В.Н., Семенов В.В. Реакции илидов серы с а,/^-непредельными тиоамидами: синтез дигидротиофенов и циклопропанов. Изв. АН. Сер. хим. 1998, 127.
83. Шестопалов A.M., Никишин К.Г. Стереоселективный метод синтеза замещенных транс-4,5-дигидро-2-аминотиофенов. Химия гетероцикл. соедин. 1998, 9, 1267.
84. Никишин К.Г. Синтез строение и свойства вицинальных меркаптонитрилов гетероциклического ряда. Диссертация кандидата химических наук. М., ИОХ РАН, 2001.
85. Junek Н., Sterk Н., Hornischer В. Synthesis mit nitrilen. Mitt. 22; Cyclisiemde additionsreactionen von malononitril an 1,4-chinone. Monatsh. Chem. 1968,99(6), 2359.
86. King T.J., Newall C.E. The chemistry of colour reactions.The Criven reaction J. Chem. Soc. 1965,2,974.
87. Derkosch J., Specht J. Die kontitution der Machael-l,3-addukte von cyanessigsaureathylester an kanjugierte synteme. Monatsh. Chem. 1961,92(3), 542.
88. Katritzky A.R., Derkosch J. Uben das NMR-spektram eines benofuranaminocarbonsaure esters. Monatsh. Chem. 1962, 93(2), 541.
89. Conter C.E., Petty J.J. Spectrophotometry determination of 1,4-naphthoquinone in phthalic anhydrine. Liebigs Ann: Chem. 1963, 35(6), 663.
90. Wood J.H., Colbum C.S., Cox L., Gerland H.C. 2,5-Dihydroxy-^-benzenediacrtic acid and related compounds from of 1,4-benzoquinone. J. Amer. Chem. Soc. 1944, 66(9), 1540.
91. Gadreau C., Foucaud A. Action des phosphorannes sur les nitriles actives. Formation d'iminophosphorannes et iminophosphorannes transposes. Tetrahedron. 1977, 33(11), 1273.
92. Junek H;, Hornischer В., Hambock H. Synthesen mit nitrilen. Mitt 23. Die aminotrope 1,2-arylverschiebung bei benzyl-malononitril-kondensationsprodukten. Monatsh. Chem. 1969, 100(2), 503.
93. Ducer J.W.,. Gunter M.J. The reactions. of malononitrile with a-diketones and related studies. Austral. J. Chem. 1974, 27(10), 2229.
94. Rober H., Matasch R., Hartke K. Zur reaction von 1,2-diketonen mit malononitrile unter piperidinkatalyse. Chem.Ber. 1975,108(10), 3247.
95. Шаранин Ю.А., Промоненков B.K., Литвинов В.П. Малононитрил. Итоги науки и техники. Сер. «Органическая химия». 1991,20 (II), 123 с.
96. Gewald К., Schindler К. Cyclisierungen mit Cyanothioacetamid in Gegenwart von Schwefel. J. Prakt. Chem. 1980,2,223.
97. Gewald К. Schwefel-hetrocyclen 13. Reaction von malononitril mit schwefel-kohlenstoff und schwefel. Z. Chem. 1963,3(1), 26.
98. Gewald K. Reaction von schwefelkohlustoff und senfolen mit methylenaktiven nitrilen und schwefel. Angew. Chem. 1965, 77(20), 916.
99. Gewald K. Gemeinsame einwirkung von schwefel und schwefelkohlenstoff auf methylenaktive nitrile. J.Prakt. Chem. 1966,31(314), 214.
100. Soderback: E. Kondensation von Schwefelkohlenstoff mit cyanacetamid. Acta Chem. Scand. 1970,24(1), 228.
101. Fleig H., Hagen H. Пат. Ger.Offen. 2609864,1977 (РЖ Хим., 1978, 150470П).
102. Емельянова Ю.М. Синтез, структура и химические свойства замещенных 2-амино-4Я-пиранов. Диссертация кандидата хим. наук. М., ИОХ РАН, 2002.
103. Наумов О.А. Синтез замещенных аннелированных 2-амино-4Я-пиранов и дицианоанилинов. Диссертация кандидата химических наук. М., ИОХ РАН, 2003.
104. Shestopalov A.M., Niazimbetova Z.I., Evans D.H., Niyazymbetov M.E. Synthesis of 2-атто-4-агу1-3-суапо-6-теЛу1-5-еЙюхусагЬопу1-4Я-ругаш. Heterocycles. 1999, 51(5), 1101.
105. Geber D., Stoyanov E.V. Synthesis of functionalized 4H-pyran and Cyclohexanone derivatives via three-component reactions of dimethyl acetonedicarboxylate, aromatic aldehydes and malononitrile. Synthesis. 2003,2,227.
106. Konkoy C.S., Fick D.B., Cai S.X., Lan N.C., Keana J.F. Substituted 5-oxo-5,6,7,8-1е1гаЬус1го-4Я-1-Ьет;оругаш and benzothiopyrans and their use as potentiators of AMPA. PCT Int. Appl.WO 2000075123 A1 20001214,2000, 54 p.,
107. Шестопалов >А.М;, Якубов А.П.,. Цыганов *Д.В., Емельянова Ю.М., Нестеров В.Н. Синтез замещенных 6-амино-4-арил-5-циано-2Я,4Я-пирано2,3-с.пиразолов.
108. Кристаллическая и молекулярная структура 6-амино-3-метил-4(2\4',6'-триэтилфенил)-5-циано-277,477-пирано2,3-с.пиразола. Химия гетероцикл. соедин. 2002,10, 1345.
109. Шестопалов А.М., Наумов О.А. Синтез замещенных 2-амино-7,9-диметил-3-циано-4#-пирано2',3':4,5.тиено[3,2-Ь]пиридинов. Изв. АН. Сер: хим. 2003, б, 1306.
110. Бабичев Ф.С., Шаранин Ю.А., Промоненков В.К., Литвинов В.П., Воловенко Ю.М. Внутримолекулярное взаимодействие нитрилъной и аминогрупп. Киев, Наукова думка, 1987,240 с.
111. Attia A., Michael М. Azachalcones. Part 2. Reactions of 3,3-diazachalcones. Pharmazie. 1982, 37(8), 551.
112. Zoorob H.H., Ismail E.S. Synthesis of pyridine derivatives. Michael condensation with ethyl. cyanoacetate, cyanoacetamide and acetoacetamide Z. Naturforsch, 1976, 31B(12), 1680.
113. Каминский B.A., Шевчук Г.Я., Тиличенко M.H. Синтез пиридиниевых солей из а,р-ненасьпценных кетонов, первичных аминов и соединений с подвижным водородным атомом. Химия гетероцикл. соедин: 1985,8, 1060.
114. Hishmat О.Н., Zohair M.M.Y., Miky J.A.A. A new approach for the synthesis of some pyridine and pyridone derivatives. Zeitschrift fuer Naturforschung, Teil В: Anorganische Chemie, Organische Chemie. 1983, 38B(12), 1690.
115. Sakurai A., Midorikawa H. The cyclization of malononitirle and ketones by ammonium acetate. Bull. Chem. Soc. Jap. 1968, 41(2), 430.
116. Яхонтов JI.H., Краснокутская Д.М. Успехи в химии дизамещенных пиридинов. Успехи химии. 1981, 50(6), 1072.
117. Alvarez-Insua A.S., Lora-Tamayo М., Soto J.L. Synthesis of heterocyclic compounds. П. Simple one-step synthesis of pyridines from aldehydes and malononitrile. J. Het. Chem. 1970, 7(6), 1305.
118. Sakurai A., Midorikawa H. Cyclization of ethyl acetoacetate and ketones by ammonium acetate. Bull. Chem. Soc. Jap. 1968, 41(1), 165.
119. Родиновская Л.А., Промоненков B.K., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П., Шестопалов
120. A.М. /?-Енаминокарбонильные соединения в синтезе 3-циано-2( 1 #)-пиридонов. Итоги науки и техники. Сер. «Органическая химия». 1989,17, 3.
121. Литвинов В.П., Промоненков В.К., Шаранин. Ю.А., Шестопалов А.М. З-Циано-2(1#)-пиридинтионы и -селеноны. Итоги науки и техники. Сер. «Органическая химия». 1989,77,72.
122. Litvinov V.P., Rodinovskaya L.A., Sharanin Yu.A., Shestopalov A.M., Senning A. Advances in the chemistry of 3-cyanopyridin-2(l#)-ones, -thiones, and -selenones. Sulfur Reports. 1992,73(1), 1.
123. Кривоколыско С.Г., Дяченко В.Д., Литвинов В.П. Синтез и свойства 5-ацетил-З-циано-4-изобутил-6-метил-3,4-дигадропиридин-2(1Я)-тиона. Химия гетероцикл. соедин. 1999,579.
124. Шестопалов А.М., Никишин К.Г. Одностадийный синтез 4,6-диарил-З-цианопиридин-2(1Я)-тионов. Химия гетероцикл. соедин. 1998,9,1271.
125. Шестопалов A.M., Промоненков В.К., Шаранин Ю.А., Родиновская Л.А., Шаранин С.Ю. Реакции циклизации нитрилов 9. Синтезы на основе 2-арил-3-ароил-1,1-дицианопропанов. Журн. орган, химии. 1984,20(7), 1517.
126. Шаранин Ю.А., Промоненков В.К., Шестопалов A.M. 2-Арил-3-(2-теноил)-1,1-дицианопропаны и производные пиридинов на их основе. Журн. орган, химии. 1982,. 18(3), 630:
127. Промоненков В.К., Шестопалов А.М., Шаранин Ю.А., Родиновская Л.А., Литвинов
128. B.П., Золотарев Б.М., Соковых В.Д., Розынов Б.В., Крымский Я.Я. Реакциициклизации нитрилов XVII. Методы получения и масс-спектрометирическое изучение 4,6-диарил-3-циано-2(1Н)-пиридинтионов. Журн. орган, химии. 1985, 21(9), 1963.
129. Шестопалов А.М., Родиновская Л.А., Литвинов В.П., Шаранин Ю.А. Стереоселективный синтез 3,4-транс-1,2,3,4-тетратидропиридинов на основе илидов пиридиния. Докл. АН СССР. 1990, 314(4), 870.
130. Шестопалов А.М., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П. Стереохимия взаимодействия; илидов пиридиния с а,/?-непредельными нитрилами. Химия гетероцикл. соединений.1990, 3,363.
131. Шестопалов A.M., Богомолова О.П., Литвинов В.П. Стереоселективный синтез и таутомерные превращения пиридилзамещенных 3,4-транс-1,2,3,4-тетрагидропиридинов. Изв. АН СССР. Сер. хим. 1991, 7, 1630.
132. Родиновская Л.А., Шестопалов А.М., Литвинов В.П. Атропо- и стереоселективный синтез замещенных синперипланарных изомеров 4-(2-нитрофенил)-3,4-транс-1,2,3,4-тетрагидропиридинов. Докл. АН СССР. 1993,330(5), 597.
133. Shestopalov А.М., Litvinov V.P., Rodinovskaya L.A., Sharanin Yu.A. Stereoselective synthesis of trans-4,5-substituted 1,4,4,6-tetrahydropyridine-2-(olates)thiolates. Synthesis.1991, 5,402.
134. Шестопалов A.M., Богомолова О.П., Родиновская Jl.A., Литвинов В.П., Шаранин Ю.А. Конкурирующая амбидентность в реакциях Adn-Е илидов пиридиния с непредельными нитрилами. Докл. АН СССР-1991,317(1), 112.
135. Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Литвинов В.П., Буйницкий Б., Миколайчик М. Атропоселективность реакций илидов пиридиния с непредельными нитрилами. Докл. АН СССР. 1992,323(6), 1116.
136. Шестопалов А.М., Шаранин Ю.А., Промоненков В К. Стереохимические аспекты образования замещенных гидрированных 3-(1-пиридинио)-6-пиридинтиолатов и синтез 4,6-диарил-3-циано-2(1Я)-пиридинтионов на их основе. Химия гетероцикл. соединений. 1990,3, 370.
137. Родиновская Л.А., Чунихин К.С., Шестопалов A.M. Изучение трехкомпонентной реакции а-нитрокарбонильных соединений, ароматических альдегидов и цианотиоацетамида. Химия гетероцикл. соединений. 2002,4,507.
138. Дяченко В.Д., Кривоколыско С.Г., Шаранин Ю.А. Новый путь к 6-амино-4-арил-3,5-дицианопиридин-2(1Я)-тиоам. Жури, орган, химии. 1997,33,1084.
139. Дяченко В.Д., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. Синтез и некоторые свойства 4-алкил-5-циано-6-меркапто-3,4-дигидропиридин-2(1//)-онов. Изв. АН. Сер. хим. 1997, 1852.
140. Родиновская JI.A., Богомолова О.П., Шестопалов A.M., Литвинов В.П. Регио- и стереоселективный синтез алкалоида табака никотилина и его функционально замещенных аналогов. Докл. АН СССР. 1992,324(3), 585.
141. Gompper R., Kutter Е., Torpfl W. Ketenderivate 4. Nene thiophene und thieno2,3-&.thiophene. Liebigs Ann. Chem. 1962, 659(1), 90.
142. Wamhoff H., Thiemig Н.А. Heterocyclic enamino esters. 38. Comparative investigations on heterocyclic enamino nitriles. Synthesis of heterocondensed pyrimidines. Chem. Ber. 1985,118(11), 4473.
143. Zayed E.M., Elbannany A.A.A., Ghozlan S.A.S. Activated nitriles in heterocyclic; synthesis. Novel synthesis of pyrazoles, pyridones and pyrrolo2,3-£.pyridones. Org. Prep, and Proced. Int. 1985,17(1), 70.
144. Svetlik J., Turecek F., Hanus V. Formation of oxygen-bridged heterocycles in the Hantzsch synthesis with 4-(2-hydroxyphenyl)-3-buten-2-one. J: Chem. Soc., Perk. Trans. 1. 1988, 7, 2053.
145. Roman S.V., Dyachenko V.D., Litvinov V.P. Synthesis of 1,6-naphthyridines containing a cyclic amine residue using the cascade heterocyclization method. Chem. Het. Сотр. 1999, 1435.
146. Доценко B.B., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П., Чернега А.Н. Первый многокомпонентный синтез трициклических гидрированных пиридинов. Изв. АН. Сер. хим. 2002,2,339.
147. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н., Литвинов В.П. Анилинометилиденовые производные циклических 1,3-дикарбонильных соединений в синтезе новых серосодержащих пиридинов и хинолинов. Изв. АН. Сер. хим. 2002, 8, 1432.
148. Яновская Л.А., Домбровский В.А., Хусид А.X. Циклопропаны с функциональными группами. М., Наука, 1980,223 с.
149. Freeman F. Properties and reactions of ylidenemalononitriles. Chem. Rev., 1980,80(4), 329.
150. Shestopalov A.A., Rodinovskaya L.A., Shestopalov A.M., Zlotin S.G., Nesterov V.N. A convenient one-pot synthesis of substituted 1,1-dicyanocyclopropanes from sulfonium salts, malononitrile, and carbonyl compounds. Synlett. 2003,15,2309.
151. Гордон А., Форд P. Спутник химика. M., Мир, 1976, 300.
152. Kojima S., Fujiomo К., Shinohara Y., Shimizu M., Ohkata K. Stereoselective formation of activated cycloprropanes with pyridinium ylides bearing a (-)-8-phenylmethyl group as the chiral anailiary. Tetrahedron Lett. 2000," 41, 9847.
153. Шестопалов A.M., Промоненков B.K., Шаранин Ю.А., Родиновская JI.A., Шаранин С.Ю. Реакции циклизации нитрилов 9. Синтезы на основе 2-арил-3-ароил-1,1-дицианопропанов. Журн. орган, химии. 1984,20(7), 1517.
154. Ren Z., Ding W., Cao W., Wong S., Huang Z. Stereoselective synthesis of cis-\-carbomethoxy-2-aryl-3,3-dicyanocyclopropanes. Synthetic Comm. 2002,32, 3134.
155. Rowland R.S., Taylor R. Intermolecular Nonbonded Contact Distances in Organic Crystal Structures: Comparison with Distances Expected from van der Waals Radii. J. Phys. Chem. 1996,100,7384.
156. Allen F.H., Kennard O., Watson D.G., Brammer L., Orpen A.G., Taylor R. Tables of bond lengths determined by x-ray and neutron diffraction. Part 1. Bond lengths in organic compounds. J. Chem. Soc., Perk. Trans. 2. 1987,12, SI.
157. Самет A.Bi, Нестеров B.H., Шестопалов A.M., Семенов В.В. Строение продуктов взаимодействия диметилсульфонийфенацилида с бензалиденцианоацетамидом. Изв. АН. Сер. хим.1999, 7, 1322.
158. Freeman F. Reactions of malononitrile derivatives. Synthesis. 1981,12, 925.
159. Темникова Т.Н., Шаранин Ю.А., Караван B.C. Перегруппировка фенацилмалононитрила в 2-амино-3-циано-5-фенилфурап. Журн. орган, химии. 1967, 3, 596.
160. Hagiwara Н., Sayuri Т., Okabe Т., Hoshi .T., Suzuki Т., Suzuki Н., Shimizu К., Kitayama Y. Conjugate addition of unmodified aldehydes: recycle of heterogeneous amine catalyst and ionic liquid. Green Chemistry. 2002,4(5), 461.
161. Kryshtal G.V., Zhdankina G.M., Zlotin S.G. Synthesis of unsaturated esters from dialkoxyphosphoryl esters and aldehydes in the ionic liquid bmim.[PF6]. Mendeleev Comm. 2002,5,176.
162. Shestopalov A., Mortikov V., Fedorov A., Shestopalov A., Rodinovskaya L. Cross-condensation of cyanothioacetamide. 18-th International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Florence, Italy, August 1998, P-129.
163. Илиел Э., Аллинжер H., Энжиал С., Моррисон Г. Конформационный анализ. М., Мир, 1969,592.
164. Потапов В.М. Стереохимия. М., Химия, 1988,463.
165. Матье Ж., Панико Р. Курс теоретических основ органической химии. М., Мир, 1975, 540.
166. Shestopalov A.M., Emeliyanova Y.M., Shestopalov A.A., Rodinovskaya L.A., Niazimbetova Z.I., Evans D.H. One-Step Synthesis of Substituted 6-Amino-5-cyanospiro-4-(piperidine-4')-2#,4#-dihydropyrazolo3,4-6.pyrans. Organic Lett. 2002,4(3), 423.
167. The Merck Index. Edit. О'Neil M.J. Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, NJ, USA, 2001,10248 p.
168. Шаранин Ю.А., Клокол Г.В. Реакции циклизации нитрилов. XVI. Реакции арилиден производных малононитрила и этилцианоацетата с барбитуровой кислотой. Журнал органической химии. 1984,20(11), 2448.
169. Шестопалов А.А., Родиновская JI.A., Шестопалов A.M., Литвинов В.П. Одностадийный метод синтеза замещенных 7-амино2,3-*/.пиримидинов. Изв. АН. Сер. хим. 2004,10,2242.
170. Piao M.Z., Imafiiku К. Convenient Synthesis of Amino-substituted Pyranopyranones. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5301.
171. Mehnert С.Р., Dispenziere N.C., Cook R.A. Preparation of C9-aldehyde via aldol condensation reactions in ionic liquid media. Chemical comm. 2002,15, 1610.
172. Mehnert C.P., Dispenziere N.C. Process for conducting aldol condensation reactions in ionic liquid media, particularly imidazolium and pyridinium salts. PCT Int. Appl. WO 2003002502 A1 20030109, 2003,32 p.
173. Wang S„ Milne G.W., Yan X., Posey I.J., Nicklaus M.C., Graham L., Rice W.G. Discovery of novel, non-peptide HIV-l protease inhibitors by pharmacophore searching. J. Med. Chem. 1996,39(10), 2047
174. Шестопалов А.А., Родиновская Л.А., Шестопалов A.M., Литвинов В.П. Одностадийный синтез замещенных 4,8-дигидропирано3,2-6.пиран-4-онов. Изв. АН Сер. хим. 2004, 3, 690.
